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令和４年度第10回医薬品等安全対策部会安全対策調査会 議事録
日時
令和４年８月30日（火） 14:00～16:00
場所
厚生労働省 共用第９会議室
（オンライン会議場）
（オンライン会議場）
議事
○医薬安全対策課長 それでは、定刻より若干早いのですけれども、令和４年度第10回「薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会」を開催いたします。
本日御出席の委員の先生方、それから参考人の先生方におかれましては、お忙しいところ、どうもありがとうございます。
今回の会議の公開については、新型コロナウイルスの感染拡大防止の観点からユーチューブによるライブ配信で行うこととしておりますので、御理解、御協力のほどお願いいたします。議事録については、後日、厚生労働省ホームページに掲載いたします。
また、今回もウェブ開催としており、対面での進行と一部異なる部分がございます。議事に先立ちまして、審議の進行方法等について事務局より説明させていただきます。
○事務局 事務局より御説明申し上げます。
まず、ハウリング防止のため、御発言時以外はマイクをミュートにしていただきますようお願いいたします。御意見、御質問いただくときは、ミュートを解除し、初めにお名前をお知らせください。発言のタイミングが重なったりした際には、調査会長から順に発言者を御指名いただきます。その他システムの動作不良などがございましたら、会議の途中でも結構ですので、事前にお伝えしている事務局の電話番号まで御連絡をお願いいたします。また、もし事務局のサーバーがダウンするなどのトラブルが発生した場合には、事務局から一斉にメールで御案内いたしますので、御確認いただければ幸いです。御不便等をおかけするかもしれませんが、何とぞ御理解、御協力のほどお願い申し上げます。
事務局からは以上です。
それでは、ここからの議事進行につきましては、調査会長の岡先生にお願いしたいと思います。よろしくお願いいたします。
○岡座長 調査会長の岡です。座長を務めさせていただきますので、よろしくお願いいたします。
今回もウェブ開催ということで事務局から御説明がありましたけれども、これまでの御説明に御質問、御意見等ございませんでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、議事に入る前に委員の出欠状況等について事務局から御説明をお願いします。
○事務局 それでは、委員の出欠状況について御報告させていただきます。本日、伊藤委員より御欠席との御連絡を頂いております。調査会の６名中５名の委員の先生方に御出席いただいておりますので、薬事・食品衛生審議会の規定により、定足数に達していることを御報告申し上げます。本日の会議は成立するということになります。
続きまして、本日、参考人として参加いただく先生を御紹介いたします。
議題１「リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用に関する『使用上の注意』の改訂について」の関係で、一般社団法人日本循環器学会より東京大学医学部附属病院高度心不全治療センター准教授、波多野将先生、日本HIV学会より独立行政法人国立病院機構大阪医療センター薬剤部、矢倉裕輝先生に御出席いただいております。なお、波多野参考人より14時半頃に御退席されるということで御連絡を頂いております。
以上です。
○岡座長 続きまして、審議参加に関する遵守事項について御説明をお願いします。
○事務局 本日御出席の委員及び参考人の方々につきまして、議題１の対象品目、競合品目の製造販売業者からの過去３年度における寄附金、契約金などの受け取り状況を御報告いたします。
対象品目・対象企業及び競合品目・競合企業について、
石井委員より、バイエル薬品株式会社、ヤンセンファーマ株式会社より50万円以下のお受け取り、
岡委員より、日本新薬株式会社より50万円以下のお受け取り、
柿崎委員より、アッヴィ合同株式会社より50万円を超えて500万円以下のお受け取り、ギリアド・サイエンシズ株式会社、ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社より50万円以下のお受け取り、
舟越委員より、バイエル薬品株式会社、アッヴィ合同株式会社より50万円以下のお受け取り、
波多野参考人より、バイエル薬品株式会社、ヤンセンファーマ株式会社、日本新薬株式会社より50万円を超えて500万円以下のお受け取り、ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社より50万円以下のお受け取り、
矢倉参考人より、ヤンセンファーマ株式会社、ギリアド・サイエンシズ株式会社、ヴィーブヘルスケア株式会社より50万円以下のお受け取りと申告いただいております。
全ての委員におかれまして、意見陳述、議決のいずれにも加わっていただくことができることを確認しております。また、参考人につきましても、意見陳述が可能であることを確認しているところでございます。
なお、これらの申告につきましては、追ってホームページで公表させていただきます。
続きまして、所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について報告させていただきます。
薬事分科会規程第11条におきましては「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」という規定がございます。今回、全ての委員の皆様より、薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいていることを御報告させていただきます。
報告は以上です。
○岡座長 ありがとうございます。
それでは、ただいまの事務局からの御説明に対して御意見、御質問等ございますでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、事務局から本日の資料の確認をお願いいたします。
○事務局 それでは、資料の確認をさせていただきます。
資料は、あらかじめお送りさせていただいておりまして、議題１に関して資料１－１から資料１－３がございます。このほか、議事次第、資料一覧、委員・参考人名簿及び競合品目・競合企業リストがございます。お手元に用意のない委員がいらっしゃいましたら、お知らせいただければと思います。
なお、資料は厚生労働省ホームページにも掲載しておりますので、オンラインで傍聴されている方はそちらを御参照いただけますと幸いです。
以上です。
○岡座長 よろしいでしょうか。お手元にございますでしょうか。
それでは、議題１「リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用に関する『使用上の注意』の改訂について」の審議を行いたいと思います。事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 資料１－１「リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用に関する『使用上の注意』の改訂について」を御覧ください。
まず「１．品目概要」について御説明いたします。
マル１リオシグアトは、外科的治療不適応または外科的治療後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症及び肺動脈性肺高血圧症を効能・効果とする医薬品です。
マル２リトナビル、マル３ロピナビル・リトナビル、マル４アタザナビル硫酸塩は、いずれもヒト免疫不全ウイルス、すなわちHIVプロテアーゼ阻害剤であり、HIV感染症またはHIV-１感染症を効能・効果とする医薬品です。
マル１とマル２からマル４は、現在、互いに併用禁忌に設定されております。
続きまして「２．経緯」を御覧ください。
１つ目の丸に併用禁忌とされた根拠を記載しています。リオシグアトは、複数のCYP分子種により代謝され、Ｐ糖タンパク(Ｐ-gp)及びbreast cancer resistance protein(BCRP)の基質です。リオシグアトの初回審査時、HIVプロテアーゼ阻害剤と併用した場合の薬物動態試験成績は得られていませんでしたが、HIVプロテアーゼ阻害剤と同様に複数のCYP分子種、Ｐ-gp及びBCRPを阻害するケトコナゾールとの薬物相互作用試験の結果、ケトコナゾール非併用時に対する併用時のリオシグアトの曝露量が約2.5倍増加したことから、HIVプロテアーゼ阻害剤と併用した場合においても同様にリオシグアトの曝露量増加が起こる可能性があると考えられ、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用が禁忌とされました。
今般、リオシグアトの承認取得者より、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤を含む抗HIV薬との薬物動態学的相互作用を検討した臨床試験及び抗HIV薬のCYP分子種に対する阻害作用を検討したin vitro試験の結果が提出されました。
このことを踏まえて見直しを検討することといたしました。
続いて「３．調査結果」を御覧ください。
リオシグアトの承認取得者より提出された製造販売後臨床試験として実施された薬物相互作用試験及びin vitro試験等の結果、有害事象症例報告、関連する公表文献、ガイドラインの記載状況、海外添付文書の記載状況等を調査しました。
相互作用によるリオシグアトの曝露量増加に伴う低血圧等のリスク最小化策として、リオシグアトについて通常の開始用量より低用量からの開始も考慮する等がなされることを前提に、次の３つの理由により、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用禁忌を解除することは可能と判断しています。
１つ目、リオシグアト単独投与と比較して、HIVプロテアーゼ阻害剤併用時のリオシグアトの曝露量は1.3倍程度増加したものの、リオシグアトは低用量から開始して患者の状態に応じて用量調整する薬剤であることから、通常の開始用量より低用量から開始することにより安全域の確保が可能であること。
２つ目、海外の添付文書において、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤は併用禁忌とされておらず、有害事象報告、公表文献等においても併用に関して臨床上の特段の懸念がある内容は確認できなかったこと。
３つ目、製造販売後臨床試験として実施されたリオシグアトと抗HIV薬との薬物相互作用試験において、併用時の安全性に特段の問題は認められていないこと。
これらを踏まえまして「４．対応方針」ですが、添付文書について次の改訂を行ってはどうかと考えております。
資料１－２「調査結果報告書」の27ページから35ページに現行と改訂案の記載を比較した表を添付しております。
27ページから29ページ、リオシグアトについて、HIVプロテアーゼ阻害剤を「禁忌」及び「併用禁忌」の項から削除し、「併用注意」の項において注意喚起を行う。
30ページから35ページ、各HIVプロテアーゼ阻害剤について、リオシグアトを「禁忌」及び「併用禁忌」の項から削除し、「併用注意」の項において注意喚起を行う。
併用する場合には、28ページ、29ページのとおり、リオシグアトの使用上の注意において、リオシグアトの通常の開始用量より低用量である１回0.5mg１日３回からの開始を考慮すること、または31ページ、33ページ、35ページのとおり、HIVプロテアーゼ阻害剤の使用上の注意において、リオシグアトの必要に応じた減量の考慮を行うことについて注意喚起を行う。
御説明は以上です。審議のほどよろしくお願いいたします。
○岡座長 ありがとうございます。
そうしましたら、本日御出席の参考人の先生から御意見を頂きたいと思います。
まず、波多野参考人より御意見を頂けますでしょうか。
○波多野参考人 HIVは肺動脈性肺高血圧症の原因になり得る疾患でありまして、患者数は非常に少ないのですが、そういった意味で両者の併用が必要である患者というのは非常に少ないですけれども、いるという中で言いますと、実際に併用禁忌が解除されて使えるようになるということはメリットが大きいだろうと思います。
そこに際しまして、リオシグアトの曝露量が上がるということに関しても、リオシグアトは通常１回１mgから１日３回、それを0.5mgずつ増量して最大で2.5mgと、もともと漸増するべき薬剤でありますけれども、この開始用量を0.5mgから開始するということで十分に安全性を担保できますので、今回の判断は妥当かと考えております。
以上です。
○岡座長 ありがとうございます。
続きまして、矢倉参考人より御意見を頂けますでしょうか。
○矢倉参考人 大阪医療センター薬剤部、矢倉と申します。
先ほど波多野参考人のほうからもお話がありましたとおり、HIV感染症が肺高血圧症のリスク因子であるということは周知されている、既存の事実というような背景がある中、実際のところ、発現頻度としてはそこまで高くないというところではあります。現在、当院に通院されている患者さんは約2800名ほどおりますが、肺高血圧を経験した症例は２例であります。
現在は、HIVプロテアーゼ阻害剤というものは比較的代替治療薬で、ファーストラインというような位置づけではなく、ファーストラインはインテグラーゼ阻害剤というものが使われており、これについては今回のリオシグアトと大きな薬物間相互作用は認められないというところがあります。第一選択としてはそちらの薬剤にはなるのですが、実際、HIVで問題になってくるのは耐性化というところでありまして、瞬く間にインテグラーゼのほうが耐性を獲得してしまうと、次にセカンドラインとして出てくるのはやはりHIVプロテアーゼ阻害剤というところがございますので、そういったところも勘案すると、プロテアーゼが使用可能であれば非常に有用性としてはあるのかなと考えます。
あと、併用するリトナビルはブースターとして使われているものかと思いますが、こちらにつきましては、既存のデータにもありますとおり、そこまでCmax、AUCが、この用量では明らかな曝露量が上がるというものではないですし、低用量からという形で注意喚起していただけるのであれば、臨床の現場でも使えるというところかと思いますので、実際の臨床のケースとして今後出てくる可能性もあるかと思います。併用禁忌としてしまいますと選択肢がなくなってしまうというところがございますし、致命的な問題がないと考えられますので、併用注意にしていただくというのは非常に妥当ではないかと考えております。
私のほうからは以上です。
○岡座長 ありがとうございました。
それでは、本件につきまして、御意見、御質問等ございますでしょうか。委員の先生方、いかがでしょうか。舟越委員、お願いいたします。
○舟越委員 舟越です。
矢倉参考人にお聞きしたいのですが、Pmdaの今回の資料１－２に書いてある内容で、アバカビルの場合、併用で2.5倍近くに上がるという部分で、今回のリオシグアトを0.5から始めたとしても１mgの用量を上回るというところで、Pmdaの審査の内容も少し悩んでいるような雰囲気の書きぶりになっています。実際に当院もHIVの拠点病院なのですが、アバカビルが入っている合剤のものが使われている経験が最近なくて、実際にアバカビル自体が併用される可能性というのはあるのでしょうか。
○矢倉参考人 ありがとうございます。
実際のところ、現在の初回治療のガイドラインにおける初回推奨レジメンの中で、アバカビルを含む１日１回１錠製剤、アバカビルとラミブジンとドルテグラビル、商品名トリーメクというものがございますが、こちらのほうは使われる可能性として実際にあり得るというところはございます。ただ、アバカビルの問題点として、今年のガイドラインにも明記されたのですが、心血管イベントリスク、こちらのほうを明らかに上げるというようなデータも出てきておりまして、そういった懸念されるところがあって、近年ではアバカビルについては心疾患のある症例には使わないでいくというような傾向がございます。
あと、実際の臨床現場ではどうかというところなのですけれども、今回、この資料を拝見させていただいて実は驚いたところがあります。アバカビル自体は基本的にはアルコールデヒドロゲナーゼとグルクロン酸抱合するというような形で既存から言われているところがありました。今回、CYP1A1の影響によってリオシグアトの曝露量が上がるというデータが出ましたが、恐らく臨床現場では気にせず使っているというか、ノーマークのところがありますので、その点は今後、今回の資料にも記載いただいていましたが、こちらについてはしっかり審議していただいたほうが逆にいいのではないかと考えている次第です。
○舟越委員 ありがとうございます。大変勉強になりました。
あわせて、Pmdaの方に聞きたいのですが、今回の結果を踏まえて、逆にアバカビル等を併用注意のところに申請するとか、そういったことは議論されたのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。Pmdaより御回答申し上げます。
先生の御指摘のとおり、アバカビルに関しましても、併用注意といたしまして、リトナビルと同様に低用量、１回0.5mg１日３回から開始して、十分にモニターしながら使っていただくような形で企業と調整しているところでございます。
○舟越委員 岡先生、もう一ついいですか。
○岡座長 どうぞ。
○舟越委員 追加で、リスク最小化策となりますと、アデムパスの患者指導箋のほうのRMPマークの資材にも、そこら辺は資材を全部改訂するということでよろしいのですね。
○医薬品医療機器総合機構 今、RMPマークの資材としては追加の資材は作っていなかったかと思うので、基本的には添付文書での情報提供と、今回改訂するに当たって、こういった低用量から用量を開始するという点については医療現場に十分に情報提供していくように企業には指導しているところです。
先生からの御指摘の点は専門協議でも話が出ておりまして、調査報告書の10ページ目に専門協議の結果が書いてあるのですが、その２点目におきまして、医療現場ではリオシグアトが低用量から開始するという選択肢が認識されない可能性があるので、十分に医療現場に情報提供してくださいという御指摘を頂いておりますので、こちらも踏まえて、まずは改訂時のお知らせ文書等におきまして、しっかりリスク最小化が周知されるように働きかける予定でございます。
○舟越委員 RMPマークのリスク最小化策の患者さんの指導箋は、PAHともう一つ、２種類資材が出ています。そこには一応、漸増していく薬ですということが書いてあるのですが、併せて、今回、併用注意に下げることで、併用できないというカテゴリーから併用する場合にも、漸増していく薬ですということの資材改訂をしていただけるよう留意いただけたらと思います。
○医薬品医療機器総合機構 現時点で資材実態を確認できていないのですが、内容を精査いたしまして、必要な情報提供につきましては検討させていただきます。
○舟越委員 すみません。もう一つだけですが、Pmdaの方に、資料１－２の５ページ目の1.3のvitro試験ですが、vivoの部分は試験デザイン等特に異議はないのですが、vitroの試験について、ケトコナゾールは時間依存が少ないと報告されています。プロテアーゼ阻害剤関係ですと時間依存阻害等が認められていて、そこの部分のこともvitro試験では検証とか検討されているのでしょうか。その上での結果なのかということを確認させていただきたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 先生、御指摘ありがとうございます。
今、試験のプロトコルが手元にないので、確認して御回答することでよろしいでしょうか。
○舟越委員 分かりました。
○岡座長 そのほか、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、ただいま御質問ございましたけれども、議決に移りたいと思います。
特に異論がございません場合には、事務局の御提案どおり、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の「使用上の注意」を改訂するということにしたいと思いますけれども、そういうことでよろしいでしょうか。
(委員首肯)
○岡座長 ありがとうございます。
そうしましたら、事務局案どおりということで御異議なしとさせていただきます。ありがとうございます。
それでは、本議題に関する今後の進め方について事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 御議論いただき、ありがとうございました。
リオシグアト、リトナビル、ロピナビル・リトナビル、アタザナビル硫酸塩の製造販売業者に対して、本日の審議結果のとおり、「使用上の注意」を改訂するよう指示いたします。また、本調査会での議論につきましては、安全対策部会に報告いたします。
○岡座長 事務局からの御説明について御質問等ございますでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、本議題は終了したいと思います。
波多野参考人、矢倉参考人におかれましては、貴重な御意見ありがとうございました。
予定しておりました議題は以上ですけれども、事務局から何かございますか。
○事務局 特にございません。
次回開催につきましては、改めて御連絡いたしたいと思います。
事務局からは以上です。よろしくお願いいたします。
○岡座長 それでは、本日の調査会を閉会とさせていただきます。どうもありがとうございました。
（了）
※事務局の発言に以下の誤りがあり、後日事務局にて、この取り扱いを委員に説明し、審議結果には影響しないことを確認した。
誤：全ての委員におかれまして、意見陳述、議決のいずれにも加わっていただくことができることを確認しております。
正：柿崎委員について、議題１の審議中、意見陳述は可能であるが、議決には参加できない
本日御出席の委員の先生方、それから参考人の先生方におかれましては、お忙しいところ、どうもありがとうございます。
今回の会議の公開については、新型コロナウイルスの感染拡大防止の観点からユーチューブによるライブ配信で行うこととしておりますので、御理解、御協力のほどお願いいたします。議事録については、後日、厚生労働省ホームページに掲載いたします。
また、今回もウェブ開催としており、対面での進行と一部異なる部分がございます。議事に先立ちまして、審議の進行方法等について事務局より説明させていただきます。
○事務局 事務局より御説明申し上げます。
まず、ハウリング防止のため、御発言時以外はマイクをミュートにしていただきますようお願いいたします。御意見、御質問いただくときは、ミュートを解除し、初めにお名前をお知らせください。発言のタイミングが重なったりした際には、調査会長から順に発言者を御指名いただきます。その他システムの動作不良などがございましたら、会議の途中でも結構ですので、事前にお伝えしている事務局の電話番号まで御連絡をお願いいたします。また、もし事務局のサーバーがダウンするなどのトラブルが発生した場合には、事務局から一斉にメールで御案内いたしますので、御確認いただければ幸いです。御不便等をおかけするかもしれませんが、何とぞ御理解、御協力のほどお願い申し上げます。
事務局からは以上です。
それでは、ここからの議事進行につきましては、調査会長の岡先生にお願いしたいと思います。よろしくお願いいたします。
○岡座長 調査会長の岡です。座長を務めさせていただきますので、よろしくお願いいたします。
今回もウェブ開催ということで事務局から御説明がありましたけれども、これまでの御説明に御質問、御意見等ございませんでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、議事に入る前に委員の出欠状況等について事務局から御説明をお願いします。
○事務局 それでは、委員の出欠状況について御報告させていただきます。本日、伊藤委員より御欠席との御連絡を頂いております。調査会の６名中５名の委員の先生方に御出席いただいておりますので、薬事・食品衛生審議会の規定により、定足数に達していることを御報告申し上げます。本日の会議は成立するということになります。
続きまして、本日、参考人として参加いただく先生を御紹介いたします。
議題１「リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用に関する『使用上の注意』の改訂について」の関係で、一般社団法人日本循環器学会より東京大学医学部附属病院高度心不全治療センター准教授、波多野将先生、日本HIV学会より独立行政法人国立病院機構大阪医療センター薬剤部、矢倉裕輝先生に御出席いただいております。なお、波多野参考人より14時半頃に御退席されるということで御連絡を頂いております。
以上です。
○岡座長 続きまして、審議参加に関する遵守事項について御説明をお願いします。
○事務局 本日御出席の委員及び参考人の方々につきまして、議題１の対象品目、競合品目の製造販売業者からの過去３年度における寄附金、契約金などの受け取り状況を御報告いたします。
対象品目・対象企業及び競合品目・競合企業について、
石井委員より、バイエル薬品株式会社、ヤンセンファーマ株式会社より50万円以下のお受け取り、
岡委員より、日本新薬株式会社より50万円以下のお受け取り、
柿崎委員より、アッヴィ合同株式会社より50万円を超えて500万円以下のお受け取り、ギリアド・サイエンシズ株式会社、ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社より50万円以下のお受け取り、
舟越委員より、バイエル薬品株式会社、アッヴィ合同株式会社より50万円以下のお受け取り、
波多野参考人より、バイエル薬品株式会社、ヤンセンファーマ株式会社、日本新薬株式会社より50万円を超えて500万円以下のお受け取り、ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社より50万円以下のお受け取り、
矢倉参考人より、ヤンセンファーマ株式会社、ギリアド・サイエンシズ株式会社、ヴィーブヘルスケア株式会社より50万円以下のお受け取りと申告いただいております。
全ての委員におかれまして、意見陳述、議決のいずれにも加わっていただくことができることを確認しております。また、参考人につきましても、意見陳述が可能であることを確認しているところでございます。
なお、これらの申告につきましては、追ってホームページで公表させていただきます。
続きまして、所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について報告させていただきます。
薬事分科会規程第11条におきましては「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」という規定がございます。今回、全ての委員の皆様より、薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいていることを御報告させていただきます。
報告は以上です。
○岡座長 ありがとうございます。
それでは、ただいまの事務局からの御説明に対して御意見、御質問等ございますでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、事務局から本日の資料の確認をお願いいたします。
○事務局 それでは、資料の確認をさせていただきます。
資料は、あらかじめお送りさせていただいておりまして、議題１に関して資料１－１から資料１－３がございます。このほか、議事次第、資料一覧、委員・参考人名簿及び競合品目・競合企業リストがございます。お手元に用意のない委員がいらっしゃいましたら、お知らせいただければと思います。
なお、資料は厚生労働省ホームページにも掲載しておりますので、オンラインで傍聴されている方はそちらを御参照いただけますと幸いです。
以上です。
○岡座長 よろしいでしょうか。お手元にございますでしょうか。
それでは、議題１「リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用に関する『使用上の注意』の改訂について」の審議を行いたいと思います。事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 資料１－１「リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用に関する『使用上の注意』の改訂について」を御覧ください。
まず「１．品目概要」について御説明いたします。
マル１リオシグアトは、外科的治療不適応または外科的治療後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症及び肺動脈性肺高血圧症を効能・効果とする医薬品です。
マル２リトナビル、マル３ロピナビル・リトナビル、マル４アタザナビル硫酸塩は、いずれもヒト免疫不全ウイルス、すなわちHIVプロテアーゼ阻害剤であり、HIV感染症またはHIV-１感染症を効能・効果とする医薬品です。
マル１とマル２からマル４は、現在、互いに併用禁忌に設定されております。
続きまして「２．経緯」を御覧ください。
１つ目の丸に併用禁忌とされた根拠を記載しています。リオシグアトは、複数のCYP分子種により代謝され、Ｐ糖タンパク(Ｐ-gp)及びbreast cancer resistance protein(BCRP)の基質です。リオシグアトの初回審査時、HIVプロテアーゼ阻害剤と併用した場合の薬物動態試験成績は得られていませんでしたが、HIVプロテアーゼ阻害剤と同様に複数のCYP分子種、Ｐ-gp及びBCRPを阻害するケトコナゾールとの薬物相互作用試験の結果、ケトコナゾール非併用時に対する併用時のリオシグアトの曝露量が約2.5倍増加したことから、HIVプロテアーゼ阻害剤と併用した場合においても同様にリオシグアトの曝露量増加が起こる可能性があると考えられ、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用が禁忌とされました。
今般、リオシグアトの承認取得者より、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤を含む抗HIV薬との薬物動態学的相互作用を検討した臨床試験及び抗HIV薬のCYP分子種に対する阻害作用を検討したin vitro試験の結果が提出されました。
このことを踏まえて見直しを検討することといたしました。
続いて「３．調査結果」を御覧ください。
リオシグアトの承認取得者より提出された製造販売後臨床試験として実施された薬物相互作用試験及びin vitro試験等の結果、有害事象症例報告、関連する公表文献、ガイドラインの記載状況、海外添付文書の記載状況等を調査しました。
相互作用によるリオシグアトの曝露量増加に伴う低血圧等のリスク最小化策として、リオシグアトについて通常の開始用量より低用量からの開始も考慮する等がなされることを前提に、次の３つの理由により、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の併用禁忌を解除することは可能と判断しています。
１つ目、リオシグアト単独投与と比較して、HIVプロテアーゼ阻害剤併用時のリオシグアトの曝露量は1.3倍程度増加したものの、リオシグアトは低用量から開始して患者の状態に応じて用量調整する薬剤であることから、通常の開始用量より低用量から開始することにより安全域の確保が可能であること。
２つ目、海外の添付文書において、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤は併用禁忌とされておらず、有害事象報告、公表文献等においても併用に関して臨床上の特段の懸念がある内容は確認できなかったこと。
３つ目、製造販売後臨床試験として実施されたリオシグアトと抗HIV薬との薬物相互作用試験において、併用時の安全性に特段の問題は認められていないこと。
これらを踏まえまして「４．対応方針」ですが、添付文書について次の改訂を行ってはどうかと考えております。
資料１－２「調査結果報告書」の27ページから35ページに現行と改訂案の記載を比較した表を添付しております。
27ページから29ページ、リオシグアトについて、HIVプロテアーゼ阻害剤を「禁忌」及び「併用禁忌」の項から削除し、「併用注意」の項において注意喚起を行う。
30ページから35ページ、各HIVプロテアーゼ阻害剤について、リオシグアトを「禁忌」及び「併用禁忌」の項から削除し、「併用注意」の項において注意喚起を行う。
併用する場合には、28ページ、29ページのとおり、リオシグアトの使用上の注意において、リオシグアトの通常の開始用量より低用量である１回0.5mg１日３回からの開始を考慮すること、または31ページ、33ページ、35ページのとおり、HIVプロテアーゼ阻害剤の使用上の注意において、リオシグアトの必要に応じた減量の考慮を行うことについて注意喚起を行う。
御説明は以上です。審議のほどよろしくお願いいたします。
○岡座長 ありがとうございます。
そうしましたら、本日御出席の参考人の先生から御意見を頂きたいと思います。
まず、波多野参考人より御意見を頂けますでしょうか。
○波多野参考人 HIVは肺動脈性肺高血圧症の原因になり得る疾患でありまして、患者数は非常に少ないのですが、そういった意味で両者の併用が必要である患者というのは非常に少ないですけれども、いるという中で言いますと、実際に併用禁忌が解除されて使えるようになるということはメリットが大きいだろうと思います。
そこに際しまして、リオシグアトの曝露量が上がるということに関しても、リオシグアトは通常１回１mgから１日３回、それを0.5mgずつ増量して最大で2.5mgと、もともと漸増するべき薬剤でありますけれども、この開始用量を0.5mgから開始するということで十分に安全性を担保できますので、今回の判断は妥当かと考えております。
以上です。
○岡座長 ありがとうございます。
続きまして、矢倉参考人より御意見を頂けますでしょうか。
○矢倉参考人 大阪医療センター薬剤部、矢倉と申します。
先ほど波多野参考人のほうからもお話がありましたとおり、HIV感染症が肺高血圧症のリスク因子であるということは周知されている、既存の事実というような背景がある中、実際のところ、発現頻度としてはそこまで高くないというところではあります。現在、当院に通院されている患者さんは約2800名ほどおりますが、肺高血圧を経験した症例は２例であります。
現在は、HIVプロテアーゼ阻害剤というものは比較的代替治療薬で、ファーストラインというような位置づけではなく、ファーストラインはインテグラーゼ阻害剤というものが使われており、これについては今回のリオシグアトと大きな薬物間相互作用は認められないというところがあります。第一選択としてはそちらの薬剤にはなるのですが、実際、HIVで問題になってくるのは耐性化というところでありまして、瞬く間にインテグラーゼのほうが耐性を獲得してしまうと、次にセカンドラインとして出てくるのはやはりHIVプロテアーゼ阻害剤というところがございますので、そういったところも勘案すると、プロテアーゼが使用可能であれば非常に有用性としてはあるのかなと考えます。
あと、併用するリトナビルはブースターとして使われているものかと思いますが、こちらにつきましては、既存のデータにもありますとおり、そこまでCmax、AUCが、この用量では明らかな曝露量が上がるというものではないですし、低用量からという形で注意喚起していただけるのであれば、臨床の現場でも使えるというところかと思いますので、実際の臨床のケースとして今後出てくる可能性もあるかと思います。併用禁忌としてしまいますと選択肢がなくなってしまうというところがございますし、致命的な問題がないと考えられますので、併用注意にしていただくというのは非常に妥当ではないかと考えております。
私のほうからは以上です。
○岡座長 ありがとうございました。
それでは、本件につきまして、御意見、御質問等ございますでしょうか。委員の先生方、いかがでしょうか。舟越委員、お願いいたします。
○舟越委員 舟越です。
矢倉参考人にお聞きしたいのですが、Pmdaの今回の資料１－２に書いてある内容で、アバカビルの場合、併用で2.5倍近くに上がるという部分で、今回のリオシグアトを0.5から始めたとしても１mgの用量を上回るというところで、Pmdaの審査の内容も少し悩んでいるような雰囲気の書きぶりになっています。実際に当院もHIVの拠点病院なのですが、アバカビルが入っている合剤のものが使われている経験が最近なくて、実際にアバカビル自体が併用される可能性というのはあるのでしょうか。
○矢倉参考人 ありがとうございます。
実際のところ、現在の初回治療のガイドラインにおける初回推奨レジメンの中で、アバカビルを含む１日１回１錠製剤、アバカビルとラミブジンとドルテグラビル、商品名トリーメクというものがございますが、こちらのほうは使われる可能性として実際にあり得るというところはございます。ただ、アバカビルの問題点として、今年のガイドラインにも明記されたのですが、心血管イベントリスク、こちらのほうを明らかに上げるというようなデータも出てきておりまして、そういった懸念されるところがあって、近年ではアバカビルについては心疾患のある症例には使わないでいくというような傾向がございます。
あと、実際の臨床現場ではどうかというところなのですけれども、今回、この資料を拝見させていただいて実は驚いたところがあります。アバカビル自体は基本的にはアルコールデヒドロゲナーゼとグルクロン酸抱合するというような形で既存から言われているところがありました。今回、CYP1A1の影響によってリオシグアトの曝露量が上がるというデータが出ましたが、恐らく臨床現場では気にせず使っているというか、ノーマークのところがありますので、その点は今後、今回の資料にも記載いただいていましたが、こちらについてはしっかり審議していただいたほうが逆にいいのではないかと考えている次第です。
○舟越委員 ありがとうございます。大変勉強になりました。
あわせて、Pmdaの方に聞きたいのですが、今回の結果を踏まえて、逆にアバカビル等を併用注意のところに申請するとか、そういったことは議論されたのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。Pmdaより御回答申し上げます。
先生の御指摘のとおり、アバカビルに関しましても、併用注意といたしまして、リトナビルと同様に低用量、１回0.5mg１日３回から開始して、十分にモニターしながら使っていただくような形で企業と調整しているところでございます。
○舟越委員 岡先生、もう一ついいですか。
○岡座長 どうぞ。
○舟越委員 追加で、リスク最小化策となりますと、アデムパスの患者指導箋のほうのRMPマークの資材にも、そこら辺は資材を全部改訂するということでよろしいのですね。
○医薬品医療機器総合機構 今、RMPマークの資材としては追加の資材は作っていなかったかと思うので、基本的には添付文書での情報提供と、今回改訂するに当たって、こういった低用量から用量を開始するという点については医療現場に十分に情報提供していくように企業には指導しているところです。
先生からの御指摘の点は専門協議でも話が出ておりまして、調査報告書の10ページ目に専門協議の結果が書いてあるのですが、その２点目におきまして、医療現場ではリオシグアトが低用量から開始するという選択肢が認識されない可能性があるので、十分に医療現場に情報提供してくださいという御指摘を頂いておりますので、こちらも踏まえて、まずは改訂時のお知らせ文書等におきまして、しっかりリスク最小化が周知されるように働きかける予定でございます。
○舟越委員 RMPマークのリスク最小化策の患者さんの指導箋は、PAHともう一つ、２種類資材が出ています。そこには一応、漸増していく薬ですということが書いてあるのですが、併せて、今回、併用注意に下げることで、併用できないというカテゴリーから併用する場合にも、漸増していく薬ですということの資材改訂をしていただけるよう留意いただけたらと思います。
○医薬品医療機器総合機構 現時点で資材実態を確認できていないのですが、内容を精査いたしまして、必要な情報提供につきましては検討させていただきます。
○舟越委員 すみません。もう一つだけですが、Pmdaの方に、資料１－２の５ページ目の1.3のvitro試験ですが、vivoの部分は試験デザイン等特に異議はないのですが、vitroの試験について、ケトコナゾールは時間依存が少ないと報告されています。プロテアーゼ阻害剤関係ですと時間依存阻害等が認められていて、そこの部分のこともvitro試験では検証とか検討されているのでしょうか。その上での結果なのかということを確認させていただきたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 先生、御指摘ありがとうございます。
今、試験のプロトコルが手元にないので、確認して御回答することでよろしいでしょうか。
○舟越委員 分かりました。
○岡座長 そのほか、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、ただいま御質問ございましたけれども、議決に移りたいと思います。
特に異論がございません場合には、事務局の御提案どおり、リオシグアトとHIVプロテアーゼ阻害剤の「使用上の注意」を改訂するということにしたいと思いますけれども、そういうことでよろしいでしょうか。
(委員首肯)
○岡座長 ありがとうございます。
そうしましたら、事務局案どおりということで御異議なしとさせていただきます。ありがとうございます。
それでは、本議題に関する今後の進め方について事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 御議論いただき、ありがとうございました。
リオシグアト、リトナビル、ロピナビル・リトナビル、アタザナビル硫酸塩の製造販売業者に対して、本日の審議結果のとおり、「使用上の注意」を改訂するよう指示いたします。また、本調査会での議論につきましては、安全対策部会に報告いたします。
○岡座長 事務局からの御説明について御質問等ございますでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、本議題は終了したいと思います。
波多野参考人、矢倉参考人におかれましては、貴重な御意見ありがとうございました。
予定しておりました議題は以上ですけれども、事務局から何かございますか。
○事務局 特にございません。
次回開催につきましては、改めて御連絡いたしたいと思います。
事務局からは以上です。よろしくお願いいたします。
○岡座長 それでは、本日の調査会を閉会とさせていただきます。どうもありがとうございました。
（了）
※事務局の発言に以下の誤りがあり、後日事務局にて、この取り扱いを委員に説明し、審議結果には影響しないことを確認した。
誤：全ての委員におかれまして、意見陳述、議決のいずれにも加わっていただくことができることを確認しております。
正：柿崎委員について、議題１の審議中、意見陳述は可能であるが、議決には参加できない
