令和２年度第７回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会議事録

○医薬安全対策課長 それでは、令和２年度第７回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会を開会いたします。お忙しい中、どうもありがとうございます。本日の調査会は新型コロナウイルスの感染拡大防止の観点から、一般傍聴は制限させていただき、報道関係者の皆様に限り傍聴可としておりますが、カメラ撮りは冒頭から禁止とさせていただいております。議事録については、後日厚生労働省のホームページに掲載いたします。
また、審議の方法についても、対面ではなくＷｅｂ開催としており、先生方には外部より審議に御参加いただくことになります。そのため、対面での進行と一部異なる部分がありますので、議事に先立ち、進行方法等について事務局より説明させていただきます。
○事務局 議事の進行方法はいつもどおりですが、改めて御説明申し上げます。
まず、ハウリング防止のため、御発言時以外はマイクをミュートにしていただきますようお願いいたします。御意見、御質問を頂く際にはミュートを解除し、初めに御自身のお名前を頂いた上で御発言願います。発言のタイミングが重なったり、音声のみでの判別が難しいほど混雑した際には、一度発言を控えていただき、調査会長から順に発言者を御指名いただきます。会議中、マイクの調子が悪くなるなど、他の出席者にとって聞きづらい状態が続く先生におかれましては、音声の代わりにメッセージに御意見等を頂くようお願いする場合がございます。その他、システムの動作不良等がございましたら、会議の途中でも結構ですので、事前にお伝えしている事務局の電話番号まで御連絡をお願いいたします。また、もし事務局のサーバーがダウンするなどのトラブルが発生した際には、事務局から一斉にメールにて御案内いたしますので、御確認をお願いいたします。御協力のほど、何卒よろしくお願いいたします。ここからの議事進行については、調査会長の五十嵐委員にお願いいたします。
○五十嵐座長 調査会長の五十嵐が座長を務めさせていただきます。よろしくお願いいたします。Ｗｅｂ開催で、いろいろと御不自由かもしれませんが、御協力をお願いしたいと思います。何か問題がありましたら、御連絡ください。
それでは、議事に入る前に、委員の出欠状況等について、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局 本日の委員の出欠状況ですが、６名中６名の委員に御出席いただいております。規定に基づきまして、本日の会議は成立することを御報告申し上げます。
続きまして、参考人の先生を御紹介いたします。議題１「要指導医薬品フェキソフェナジン(小児用量)のリスク評価について」の関係で、京都第二赤十字病院副院長・耳鼻咽喉科部長の出島健司先生に御出席いただいております。
○五十嵐座長 続いて、審議参加に関する遵守事項について、御説明をお願いいたします。
○事務局 本日御出席の委員及び参考人の方々につきまして、議題１の対象品目、競合品目の製造販売業者からの過去３年度における寄附金・契約金などの受取状況を報告いたします。
対象品目・対象企業及び競合品目・競合企業については、事前にリストを各委員・参考人にお送りして確認を頂いているところですが、柿崎委員より、サノフィ株式会社より50万円以下のお受け取り、望月委員より大正製薬株式会社より50万円以下のお受け取り、出島参考人より、サノフィ株式会社より50万円以下のお受け取りと御申告いただいているところです。
よって、全ての委員におかれましては、意見陳述、議決のいずれにも加わることができます。また、参考人につきましても、意見陳述が可能なことを確認しているところでございます。なお、これらの申告状況につきましては、追ってホームページにて公表させていただきます。
続きまして、事務局より薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について御報告いたします。薬事分科会規程においては、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定されております。今回、全ての委員の方々より、薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいておりますので、御報告申し上げます。
○五十嵐座長 ただいま事務局から御説明いただきました、審議参加に関する遵守事項について、よろしいでしょうか。特に御意見はないようですので、競合品目・競合企業の妥当性を含めて御了解いただいたものとしたいと思います。
それでは、事務局から、今日の資料の確認をお願いいたします。
○事務局 資料については、あらかじめお送りさせていただいております。議題１に関して、資料１－１及び資料１-２、また、議題２に関して資料２をお送りしているところです。また、そのほか議事次第、資料一覧、委員・参考人一覧、競合品目・競合企業リストをお送りしているところです。御確認をお願いいたします。
○五十嵐座長 よろしいでしょうか。何か問題はありますでしょうか。ありがとうございました。
では、議題に入ります。まず、議題１「要指導医薬品フェキソフェナジン(小児用量)のリスク評価について」の審議を行います。事務局から説明をお願いいたします。
○事務局 まず、資料１-１「要指導医薬品のリスク評価について」を御覧ください。表に記載されている品目は、現在要指導医薬品に指定されており、この度、製造販売後調査期間の終了見込みに伴い、一般用医薬品としての適切性を確認するためのリスク評価をお願いするものです。
初めに、要指導医薬品の一般医薬品への移行の評価手順について、簡単に説明させていただきます。２ページを御覧ください。「スイッチＯＴＣ薬等のリスク評価について」は、リスク評価手続について、平成25年12月に開催された医薬品等安全対策部会において決定していただいたものです。本日の御審議は、この部会決定に基づいて実施していただくこととなります。
背景から順に御説明いたします。平成25年の当時の薬事法改正により、適正使用のために薬剤師の対面による情報提供や薬学的知見に基づく指導が必要な医薬品として、一般用医薬品とは別に「要指導医薬品」という新たな医薬品カテゴリーが設けられました。この「要指導医薬品」のうち、スイッチＯＴＣやダイレクトＯＴＣには、それぞれ一定期間の製造販売後調査の実施が義務付けられており、この調査期間が経過すると一般用医薬品に移行することとなるため、移行の際には、一般用医薬品としての販売の可否を確認するためのリスク評価を行う必要があります。
２のとおり、一般用医薬品としての販売可否に関する評価については、原則３年間の製造販売後調査の終了までに行うこととし、製造販売後２年以降の時点において、製造販売後調査の中間報告の結果などを基に、製造販売承認の拒否事由に該当する状況にないことを確認していただくこととなります。
この確認については３に記載されているとおり、本安全対策調査会にて行っていただくこととしており、また、本日の審議結果については医薬品等安全対策部会に御報告させていただくこととしております。
要指導医薬品から一般用医薬品への移行についての流れを説明いたします。４ページを御覧ください。企業は販売開始後、原則３年間の製造販売後調査を実施し、その間は要指導医薬品と区分されます。調査期間中に１年ごとに年次報告書が提出され、また、製造販売開始後２年以降経過し、特別調査の目標症例数、内服薬3,000例、外用薬1,000例を集めた時点で中間報告書が提出されます。中間報告書をもって、安全対策調査会で一般用医薬品としての販売の可否について評価いたします。
一般用医薬品への移行が認められた場合、製造販売後調査期間が終了した時点で第１類医薬品に移行します。今後、製造販売後調査終了後の１年間の間に、企業から提出される最終報告などの結果から、一般用医薬品としてのリスク区分を安全対策調査会及び部会での審議などを経て決定することになります。
繰り返しになりますが、今回お願いさせていただく評価は、４ページ中程にある１の第１類医薬品としての販売の可否についての評価になります。
次に、フェキソフェナジンの小児用量について説明いたします。資料１-２を御覧ください。販売名は「アレグラＦＸジュニア」です。効能・効果は花粉、ハウスダストなどによるくしゃみ、鼻みず、鼻づまりの緩和です。用法・用量は、７歳～11歳の小児は、１回１錠、１日２回朝夕食後、12歳～14歳の小児は、１回２錠、１日２回朝夕食後、毎回同じ時間帯に服用します。
製造販売後調査概要を御覧ください。特別調査とは、個別に薬局と契約して、モニター店舗でアンケート調査票を配って、アンケートによる調査を実施するものです。この特別調査では、調査症例数3,056症例で、副作用が32例39件ございました。このうち重篤と判断された症例はなく、内訳は傾眠９件、頭痛、咽頭乾燥、鼻出血、鼻漏、下痢が各３件等でした。
使用者若しくは薬剤師からの自発報告という形での一般調査では、報告された副作用は21例32件でした。このうち重篤と判断された症例はなく、未知の副作用の内訳は、発熱２件、食欲減退、振戦、熱感、咳嗽、鼻出血、鼻閉、脱毛症各１件でした。
医薬品医療機器法第68条の10第１項に基づく報告ですが、報告書のデータロック後に報告された重篤な副作用はございませんでした。資料の説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○五十嵐座長 本日は出島参考人においでいただいております。出島先生から御意見を頂けますでしょうか。
○出島参考人 京都第二赤十字病院の出島でございます。どうぞよろしくお願いいたします。意見を述べさせていただきます。
本剤はフェキソフェナジン(小児用量)30mg/錠ですが、このお薬は、現在実地臨床において幅広く医薬品として使われておりまして、非常に安全に薬物療法が行われていると理解しております。
また、販売後の調査の結果を見ますと、重篤な副作用がなかったということ、また、未知の、あるいは既知でない副作用についても、それほど頻度が高くはなく、また、もともとの鼻アレルギーの症状と関連が疑われるものも多く、もちろん重篤なものもなかったということで、今回、要指導医薬品から一般用医薬品、第１類への移行について、特段問題となる副作用はなかったと理解しております。
また、最後に、アレグラ60mg成人用は既に一般用医薬品、第２類として認められておりまして、そのことも加味いたしますと、今回のフェキソフェナジン(小児用量)につきましては、要指導医薬品から一般用医薬品第１類への移行につきましては、医学的に問題はないと考えております。
○五十嵐座長 御意見ありがとうございました。
それでは、本件につきまして、委員の先生方から御意見、御質問などはございますでしょうか。
○舟越委員 軽微な確認なのですが、資料２の８ページ目ですが、「未知・非重篤副作用別発現症例一覧表」の一番下の発熱なのですが、鼻閉と発熱について性別が２か所不明なのですが、性別も調査できなかったのでしょうか。こちらの情報を確認したいです。
○事務局 本事例については一般調査という形で集められたものですが、基本的にはコールセンターで、かかってきたものについて情報収集する形になっています。その中で、小児ですので、御家族の方からお電話があったのだと思いますが、その中で性別についてはお聞き取りすることができなかったと。また、その後の再調査についても、御了解いただけなかったということで、これ以上の情報は取れなかったと伺っております。
○舟越委員 ありがとうございました。
○五十嵐座長 そのほかはいかがでしょうか。
○伊藤委員 今回の御判断は全く問題ないと思うのですが、症例の中に高齢者というのもありまして、小児用製剤でも、用量が少ないということで、高齢者でこういった製剤を使いたいケースは多いと思うのですが、説明書の中に「高齢者は医師又は薬剤師に相談するように」という文言があるのですが、相談すれば高齢者でも使って構わないという判断でよろしいのでしょうか。実際に使われるケースがどのぐらいあるか分からないのですが、特にそれは妨げないと言うか、高齢者でも問題ないと考えてよろしいのでしょうか。
○事務局 本剤については、認められている効能・効果、用法・用量から、あくまで小児用のものという形になっておりまして、資料の12ページにもありますが、用法・用量としては、７歳未満の小児から、上でも14歳の小児という形になりますので、あくまで承認上認められているのは、これらの方々という形になります。これらを外れる方々が、個々の現場の判断によって使うということは、何か法律上否定されるものではありませんが、仮に申し上げるとしますと、例えば副作用被害が起きた場合に救済制度の対象から外れるということは、もしかしたらあるかもしれないということです。
○五十嵐座長 伊藤先生、いかがですか。
○伊藤委員 ほかにも小児用製剤というのはあるのだと思うのですが、実際に高齢者がそういうものを使用するケースが、用量的に高齢者に適切なケースというのもあると思うのですが、「小児用製剤」という言葉はしようがないのかもしれないのですが、もし安全性が確認されれば、むしろ高齢者にも便利な薬なのかなと思いましたので、コメントさせていただきました。
○事務局 御意見ありがとうございます。審査の話につきまして、この場で正確に申し上げることはできないのですが、御指摘のとおり、御高齢の方に対しても適切に使うことができるということが臨床試験等で明らかになれば、そういった用法・用量で承認されることもあるかと思いますが、そこまではなかなか難しいところもありまして、現状はこのような形になっているのかなと思っております。
○五十嵐座長 ほかはいかがでしょうか。よろしければ議決を取りたいと思います。
このフェキソフェナジン(小児用量)につきましては、一般用医薬品とすることでよろしいでしょうか。特に反対はないようですので、そのようにさせていただきます。どうもありがとうございました。
では、この議題に関する今後の進め方について、事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 御議論いただきありがとうございました。製造販売後調査終了までの間、報告される副作用報告などを評価し、本日御審議いただいた結果に変更がないことを確認しつつ、一般用医薬品に移行する手続を進めていきます。
また、本日の結果については、次の医薬品等安全対策部会に報告いたします。どうもありがとうございました。
○五十嵐座長 そのほか、この議題に関して、委員の先生方から御意見、御質問はありますか。よろしいですか。
では、出島参考人におかれましては、今日は貴重な御意見を頂きまして、ありがとうございました。これ以降の議題につきましては、先生に御意見を求める予定はございません。途中で御退席されても差し支えありません。今日はどうもありがとうございました。
○出島参考人 ありがとうございました。失礼いたします。
○五十嵐座長 続きまして、議題２の報告事項に入ります。メトホルミン製剤の使用による健康影響評価について、事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 資料２に従い、本件について説明いたします。１の事案の概要です。本件については、令和元年12月４日に、シンガポールにおいて、メトホルミン製剤においてＮＤＭＡが検出され、自主回収に着手した旨の報告がなされております。
これを受けて厚生労働省では、同年12月９日、日本国内におけるメトホルミン製剤の製造販売業者15社に対し、メトホルミン製剤及びその原薬について、ＮＤＭＡの分析を指示しているところです。
その結果、一部の製剤ロットから基準値を上回るＮＤＭＡが検出され、令和２年４月27日に、大日本住友製薬株式会社及び日本ジェネリック株式会社が、また、同年９月16日に東和薬品株式会社及び日医工株式会社において、該当ロットの自主回収を行っております。
現時点においては、メトホルミン製剤の全ての製造販売業者における分析が終了しており、自主回収を実施した製剤以外は、基準値を上回るＮＤＭＡが検出されないことが確認されている状況です。
２のメトホルミン製剤を使用された方等へのこれまでの対応です。国内外ともに、糖尿病に対する治療の必要性を踏まえ、患者が自己判断で服用を中止しないようお願いしているところです。
３のＮＤＭＡが生成された原因です。ＮＤＭＡが生成された原因については、現在各国の規制当局が協力し、調査を進めているところです。大日本住友製薬株式会社、日本ジェネリック株式会社による分析結果及び原因調査の結果、ＮＤＭＡが原薬から検出されておらず製剤のみから検出されていることから、ＰＴＰシートの印字インクの中に含まれているニトロセルロースと原薬由来のジメチルアミンとが反応してＮＤＭＡが生成された可能性が示唆されております。これらを踏まえ、製造販売業者では、ＰＴＰシートのインク成分の変更及び出荷前の全製剤におけるＮＤＭＡの分析を行うなどして対応を取っているところです。
一方、東和薬品株式会社、日医工株式会社による分析結果及び原因調査の結果では、該当製品のＰＴＰシートではニトロセルロースを含む印字インクを使用していないこと等から、先ほどのものとは別の原因によりＮＤＭＡが検出された可能性が示唆されております。また、原薬ではＮＤＭＡが検出されていないこと等から、製剤化工程でのＮＤＭＡの生成が示唆されているところです。これらの製造販売業者においては、出荷前に全製剤でＮＤＭＡを分析するなどの対応が取られているところです。
４のメトホルミン製剤の服用による健康影響評価です。こちらについては、国立医薬品食品衛生研究所において御評価いただきました。今回はメトホルミン製剤1,500mgを10年間毎日服用したときの理論上の発がんリスクを計算しております。４ポツ目に記載したとおり、理論上の発がんリスクを計算するに当たっては、メトホルミン製剤の使用期間、１日使用量、製剤中のＮＤＭＡ含量の３つのパラメータが必要となります。これらについては、次のように取り扱っております。まず、使用期間については、糖尿病診療ガイドラインにおいて、標準的なメトホルミンの使用期間に関する記述はなく、使用実態の把握も困難であったことから、保守的に見積もりまして、ＮＤＭＡが検出された製剤の販売開始から自主回収までの期間のうち、最長となる10年を設定しております。
１日使用量については、自主回収が行われた製剤の添付文書における用法・用量は、維持用量として、通常１日750～1,500mg、最大2,250mgが設定されております。一方で、データベースを用いた使用実態調査においては、１日1,500mg以下の使用がほとんどであったことから、１日1,500mgを設定しております。
製剤中のＮＤＭＡ含量については、10年間という長期の投与を想定しており、単一製剤ロットの使用は想定されないことから、自主回収が行われた各製剤についてロットごとの分析結果の平均値を算出しました。その中で、最大の平均値を示した製剤規格の含量の0.0817ppmを用いております。
これらに基づき、メトホルミン製剤1,500mgを10年間毎日服用したときの理論上の発がんリスクを計算した結果、およそ55万人に１人が、過剰にがんを発がんする程度のリスクと評価されております。この値については、ＩＣＨ-Ｍ７ガイドラインにおいて、およそ10万人に１人のがんの増加のリスクは許容可能とされており、今回のメトホルミン製剤1,500mgを10年間毎日服用したときの理論上の発がんリスクは許容される程度に収まっていると考えております。
最後にその他の参考情報として、４点挙げています。１点目は、自主回収を送った製造販売業者４社のメトホルミン製剤の年間推定使用患者数については、各製造販売業者が算出した使用患者数に基づきますと、2019年度では約148万人と推定されております。また、ＰＭＤＡに2020年７月末までに報告された国内副作用症例報告ですが、因果関係は明確ではありませんが、メトホルミン製剤でがんに関連する報告として、173件が報告されております。また、研究報告としては、発がんに関連するものとして21件が報告されている状況です。
文献報告の網羅的な調査のために、各先発医薬品の製造販売業者である大日本住友製薬株式会社により、国内外の文献データベースを用いて、メトホルミンの発がんリスクとの関連を検討した文献調査が行われております。文献調査の結果、国内文献として35件、海外文献として25件が抽出されております。その内容を調査した結果、メトホルミンには発がんリスクの増加と低下の両方を示唆する研究結果が報告されており、交絡因子(高齢、肥満、運動不足、アルコール多飲等)がございますが、これらの影響を考慮すると、現時点の情報からメトホルミンによる発がんリスクを結論することは困難であると、当該製造販売業者による考察が行われている状況です。参考情報を含めて、御説明は以上になります。
○五十嵐座長 それでは、委員の先生方、議題２について、何か御意見、御質問等はございますでしょうか。
○柿崎委員 メトホルミン製剤以外でジメチルアミンを含む薬品で、ＰＴＰシートの印字インクがニトロセルロースという組合せという製剤は、ほかにもあると思うのですが、そういった印字インクに対する注意喚起というのは行わなくてもいいのでしょうか。
○事務局 メトホルミンの印字インクについても、現在、原因の調査を進行しておりまして、まだ確定的なものではありませんので、ほかの製品についての注意喚起等のアナウンスは、現状ではしていない状況です。
○事務局 追加で補足させていただきます。明確な注意喚起はしていないのですが、大日本住友の件で、ここは原因の可能性があるという段階において、同業他社を含めてそういう可能性があるということは、公表情報としては出しているところです。ただ、原因の１つの可能性という段階なので、それをすべからく調べろというところまでは言っておりませんが、各社の状況に合わせて、そのケースを踏まえて、リスク評価というものをされていると理解しています。
○柿崎委員 分かりました。
○五十嵐座長 ほかはいかがでしょうか。
○伊藤委員 リスクは少ないということで、今回は問題ないと思うのですが、いつもお話していますが、ＮＤＭＡの問題がどんどん出てきますので、是非メーカーだけではなくて、国のほう、国衛研等で原因の調査とかを進めていただいて、今回、特にメーカーによって公表された時期が半年ずれたりしますと、恐らく現場ではかなり混乱してしまうのではないかと思いますので、是非、国のほうでそういう対応をしていただけたらいいのではないかと思います。