- ホーム >
- 政策について >
- 審議会・研究会等 >
- 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 >
- 2026年５月29日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第２回議事録
2026年５月29日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第２回議事録
日時
令和８年５月29日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、赤沢 学委員、木﨑 孝委員、大寺 祥佑委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、後藤 温委員、野口 晴子委員、能登 真一委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、髙橋 祐二専門委員、野﨑 博之専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
梅木医療技術評価推進室長 他
議題
○ ケサンラ点滴静注に係る総合的評価について
議事
○費用対効果評価専門組織委員長
前回、先生方に御議論いただきましたケサンラ点滴静注に係る総合的評価に対する企業からの不服意見聴取を行った上で、再び先生方に御議論いただきたいというふうに思います。
まずは、事務局と国立保健医療科学院から説明をお願いいたします。
（事務局、国立保健医療科学院より説明）
ありがとうございました。
それでは、まず、本品目に係る総合的評価に対する不服意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○事務局
入室を確認しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長の○○です。
早速ですが、10分以内でケサンラ点滴静注の総合的評価について御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答させていただきます。
それでは、始めてください。
○意見陳述者
意見陳述を始めさせていただきます。
２枚目のスライドに企業の主張をまとめ、効果分析を行いました。この集団は、第Ⅲ相試験のサブグループに当たりますので、企業分析では分析に必要な全ての数値を第Ⅲ相試験のサブグループ解析から求めました。
一方で、公的分析は、有効性のみ全体集団のデータを、ほかのパラメータはサブグループ解析を用いました。４月の専門組織では、枠内抜粋のとおり、企業の主張である分析枠組みと解析の内容は合わせるべきという点をお認めいただきましたが、MMSE別の有効性サブグループ解析が確認できないので判断できないとのことでした。御指摘のとおり、企業分析では、費用効果分析を行わない患者集団についての解析は御提示していませんでしたので、本日、有効性のサブグループ解析の結果を提示いたします。この結果が使用可能かを御判断いただきたく、お願いいたします。
４枚目を御覧ください。MMSEカテゴリーごとの有効性を示します。より重症な集団Ｂ、つまりMMSEが20から21の患者のハザード比は■■でありました。一方、より軽症なMMSEが22以上の患者のハザード比は■■でありました。
５枚目を御覧ください。費用効果分析を行う際、その有効性にサブグループ解析と全体集団解析のどちらを用いているか、過去事例を調査いたしました。企業分析と公的分析の間で、費用効果分析の際に使うデータについて意見が相違した事例は確認されませんでした。
６枚目を御覧ください。一方で、費用効果分析の前段階の追加的有用性評価では、意見が相違した事例がございます。ウィフガートでは、企業は全体集団のデータを使って、２つの群それぞれの追加的有用性を評価しました。
これに対し公的分析は、分析枠組みどおりの部分集団で評価するべきであると主張し、公的分析の主張が専門組織に認められました。つきましては、本剤の評価に当たりましても、当社が主張しておりますとおり、分析枠組みどおりの部分集団での評価を行っていただくのが、制度の公平性・一貫性の観点から重要です。
ちなみに、４月の専門組織にて御説明いたしましたことですが、サブグループ解析を行った際に例数が極端に少なくなるなどの事情もございませんので、あえて全体集団の結果を用いねばならない理由は、今回ございません。
７枚目を御覧ください。２つ目の論点は、18か月後、すなわち本剤による治療終了後の有効性の推計についてです。専門組織から追加の分析の御指示がありましたが、科学院御提案の方法は、本剤の有効性を著しく過小に見積もるバイアスの影響を受けることが明らかです。一方で、当社が提案した方法にも限界はありますが、少なくともある程度の妥当性を担保していると考えております。
８枚目を御覧ください。科学院の提案した方法は、本剤の第Ⅲ相試験の実薬群とADNI研究を比較せよという御提案でありました。しかしながら、ADNI研究との比較は、当分析においては困難であることを御説明します。
９枚目を御覧ください。ADNI研究と本剤の第Ⅲ相試験のCDR-SBの測定頻度を表にまとめました。一番下の第Ⅲ相試験に比べ、ADNI研究では測定頻度が半分以下であることが分かります。
10枚目を御覧ください。今回評価対象となったエンドポイントは、ベースラインからの一定以上の悪化というtime to event型のエンドポイントです。こういう場合は、測定頻度の違いが比較可能性を大きく損ねることが知られており、サーベイランスバイアスと呼ばれています。
図を御覧ください。下に示します第Ⅲ相試験の測定頻度は多いので、ADNIでは測定がないタイミングでもイベントが発生することがあります。このイベントの分だけ、ADNIよりも第Ⅲ相臨床試験はイベントが過大に評価されることになります。
正確性を一部犠牲にして簡単に説明しますと、第Ⅲ相臨床試験のほうがADNIよりイベント発生を起こす機会が倍以上あるということです。意見陳述者（専門家） ○○先生から御解説をいただきたいと思います。○○先生、お願いします。
○○○教授
○○でございます。
測定頻度が両研究で異なっていることから、企業の主張しているサーベイランスバイアスが生じると考えられます。
また、イベント発生の定義がベースラインから２回連続の悪化であると伺っていますので、その定義で解析を実施する限りは、ADNI研究でのイベント発生の機会はより少なくなり、バイアスが大きくなると考えられます。
以上です。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
11枚目を御覧ください。その他の課題もあります。
まず、ADNIは複数のプロトコルの集合体なのですが、これらのうち、18か月時点の評価を行うプロトコルは１つだけで、このプロトコルに含まれる患者割合は23.8％にすぎません。今回、18か月以降のイベント発生に関する評価を行いたいにもかかわらず、その起点たる18か月時点の評価が限られることは、評価上、大きな困難であります。また、ADNIは観察研究ですから、治験と比べ、データの欠測は多いです。
以上に上げました理由により、科学院が提案した方法は本剤の効果を著しく過小に評価するものであり、受け入れられないとの結論に至りました。ケサンラが治療期間中にプラセボよりも疾患進展を抑制することは、薬事承認を受けていることなどから既に誰もが認めるところでありますが、科学院から提案された方法はこれと逆の結論を導く。つまり、治療期間中の本剤の有効性がプラセボよりも劣るという結論を導く可能性のある方法であります。到底受け入れられないほどのバイアスを含むと結論づけております。つきましては、企業からは代替の方法として、測定間隔やフォローアップの質などの条件が群間で同一である第Ⅲ相試験内での比較を提案したものであります。
12枚目を御覧ください。本剤の第３相臨床試験は、プラセボ群の18か月以降は実薬に切り替えます。よって、本剤の第Ⅲ相臨床試験では、プラセボ18か月超等のヒトデータは取れません。しかし、治療終了後の有効性を推計せよという話であれば、それを実現するデータはございます。プラセボと比較した本剤の治療終了後の有効性を推計するため、この図のような提案をしております。第Ⅲ相試験の実薬群のうち、基準を満たした一部の患者は、18か月を待たずに治療を終了し、盲検のままプラセボに切り替えます。つまり、この切替え患者については、治療終了後のデータが同時期のプラセボ群と比較できるということです。この切替え患者の有効性をプラセボ群のそれと比較することで、治療終了後の有効性の推計が可能であると考えました。
当然、この方法には、基準を達成した患者に限っての分析であるというバイアスの存在があることと、もともとの18か月以降の有効性でという命題を、治療終了後の有効性という命題にて置き換えているという限界があります。しかしながら、科学院の御提案の方法よりは、少なくとも同じ評価頻度で比較している点などにおいて、優れた点を有すると考えます。
13枚目に企業の提案した方法による結果をお示しします。ハザード比は〇〇でありました。ちなみに、治療期間中のハザード比は0.623でしたので、若干の治療効果の減弱が見られると言えます。
14枚目を御覧ください。最後の論点として、４月の専門組織の決定事項についてお願いがあります。４月の専門組織では、第Ⅲ相試験の二重盲検期間が18か月であり、18から36か月は二重盲検とは言えないとされていますが、正しくは二重盲検期間は36か月であり、この点は意見陳述にて強調していました。
15枚目を御覧ください。ここからは４月の意見陳述資料の抜粋です。本剤の臨床試験の二重盲検期間が36か月だからこそ、治療終了後の18から36か月にも有効性をお認めいただきたいと申し上げておりました。
16枚目を御覧ください。こちらの図でも、18から36か月が二重盲検であったことを強調します。
17枚目を御覧ください。このスライドでも、本剤の二重盲検期間が36か月であることを説明し、18か月以降も幾分かの効果の減弱があるとはいえ、ゼロにはならない想定をお願いしたいと主張していました。本剤の治療終了後の有効性を議論するに当たっては、このような事情を勘案した上での御検討をいただきますよう、何とぞよろしくお願いいたします。
18枚目を御覧ください。以上の意見陳述で主張しました論点が採用されました場合のICERと、ICERが500万円となる本剤の価格を示します。
以上で意見陳述を終了いたします。御清聴いただき、ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ただいま企業から意見陳述がございましたとおり、幾つか論点いただいておりますけれども、公的分析に対する指摘ということですので、これらの指摘について、公的分析から御意見があればお願いいたします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。我々からは特にございません。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。いかがでしょうか。よろしいですか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○事務局
退室を確認しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論に先立ちまして、改めて企業から不服意見がございましたので、科学院からこちらについて追加でコメントがあればお願いいたします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
先ほど不服に対する意見案で述べさせていただいたことで十分かと思っていますので、よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。なお、御議論に当たっては、企業からの不服意見を踏まえた企業からの提案と、公的分析のさらなる追加分析の結果のどちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきますようよろしくお願いいたします。
論点、大きく３つほどございましたが、これらについて、先生方から御意見いただきたいと思います。いかがでしょうか。
○○先生、臨床のお立場から、今の企業様のほうの御説明を踏まえて、何かコメントがあればいただきたいと思います。
○○○委員
○○でございます。
これは非常に難しい問題ですけれども、まず、第１点の20～21とそれ以上でのデータの差なのですけれども、もしこれが事実だとすると、蓋然性が高いという結果になるとすると、今までアミロイドカスケード仮説で、アミロイドがたまり始めてタウがほとんどたまっていないやつは進行を抑えられるということ自体を、ちょっと考え直す必要があると思うのです。多分アメリカでは、この製薬会社は、プロドローマルADという発病前のアルツハイマーに、発病させないような治療をしようという治験を組んでいるぐらいですから、そういうことが全くおかしなことになるので、数はありますけれども、オッズ比もかなり重なっているというところもありますので、何らかのバイアスが入っていると考えるのが、僕は妥当だと思います。
それから、次の18か月以降の解析については、もともとこれは４月のときの話で、追加のデータを出す。確かに、薬を切ったから急に効果がなくなるというモデルを考えるのは、不自然といえば不自然なので。ただ、それに代わるモデルがないから、それを採用しているわけですから、企業側はそれを説明できるデータを出すから解析してほしいという依頼で、多分行われているのに、依頼されている、ADNIを対象にするというのは、確かにADNIという集団がいいのかという問題が必ず出ると思いますけれども、逆に、企業側が言っているのも、効いている人たちだけを対象にしてやるというのも、それもいかがなものかと思うから、そもそもこの解析そのものをやる必要があるのかという議論に多分なってしまうのではないかというふうに思います。
３点目に関しては、これは企業側の言うとおりではないかなというふうに考えますけれども、以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、ありがとうございました。先ほどの○○先生と重なる御意見であったのかなと思って伺っておりました。
その他の先生方、今の先生のコメントも踏まえながら、御意見、御質問等があればお願いしたいと思います。いかがでしょうか。
○○委員、どうぞお願いします。
○○○委員
私は、公的、科学院の説明で納得しております。統計的な理由としては、サブグループ解析も、効果がサブグループで違うというのは、正式には信頼区間が重ならないかどうかというインターアクションの解析をやらないと検証的には分からない。ただ、それをやるためには、サンプル数がかなり大きいですので、難しいところではあるのですけれども、先ほど御指摘のとおり、信頼区間が重なっておりますので、点推定値が違うからといって効果が違うとは言えない。その場合は、全体集団の結果を用いることというのは、一定のルールがあったと記憶しておりますので、統計的に問題ないと思います。
もう一つ、ADNIのデータを使うかどうかですけれども、○○先生からサーベイランスバイアスの指摘があったのですが、生データがあれば、time to deteriorationを定義し直す際に、両方アベイラブルなデータのみを使って再定義というのもできますので、データを提出していただければバイアスは修正できると思っておりますが、ない限りは、バイアスがどのぐらい働くかどうか分かりませんので、提出しないということは企業さんの問題かなと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
的確な御説明ありがとうございました。
その他の先生、いかがでしょうか。
○○先生、お願いします。
○○○委員
内容的には、○○先生がおっしゃられたことに全く同感です。１点だけ、もう一回、公的分析に整理して説明していただきたいのですが、MMSE 20から21の集団と22以上のサブグループ解析の結果と全体集団の解析結果のいずれを用いるかについて、の企業側はサブグループ解析結果を使う考え方として、もともと分析枠組みの対象集団を、比較対照技術が異なるからMMSE 22～28点の集団（ａ）と20～21点の集団（ｂ）に分けて設定されていることが前提となっています。
つまり、分析対象集団を分けて設定しているのにもかかわらず、該当するサブグループ解析の結果を使わないで全体集団の解析結果を公的分析では使用されている点は、企業側からも指摘されていた内容になりますが、そこの考え方だけもう一度整理して教えてください。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、お願いします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
以前よりこういう対応をしてきたように考えているのですけれども、サブグループ解析の結果で、一見、推定値に差がついているように見えますけれども、それがバイチャンスというか、確率上の推定上の問題で差がついているであろうと。それは医学的な前提等を考えた上で、恐らく偶然誤差による差であろうというふうに考えられる場合は、両方プールして同一の群として扱っていることが、我々としては多いように考えています。
○○○委員
ご説明理解できますし、例数の問題とか推定精度の問題で全体集団の解析結果を使うということも理解できますが、今回、そもそもの対象集団を分けて設定している中で、全体の解析結果を使われた説明をもう少しお願いします。
○国立保健医療科学院
もしMMSEのスコアで20から21と、それ以上の集団で解釈可能な形で差がつくようなことがあれば、その差を使うべきなのかなと思っているのですけれども、今回、○○先生、おっしゃいましたけれども、医学的な部分を含めて、そこで差がつくというのは、統計上の推定誤差等に基づくものであろうということで、こういうふうに対応させていただいたのですけれども、そういう御質問じゃないですか。
○○○委員
すみません、○○でございますが、恐らくレケンビが22点以上を対象にしているので、それで20点と21点を別にしたのではないかと考えますけれども、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
分析枠組みとしては、そういう考え方で実施しているところです。
○○○委員
比較対照技術がそれぞれ異なるので、MMSEで分析対象集団を２つに分けられた点は、理解しています。おそらく、企業側が指摘しているのは、分析対象集団を初めに２つに分けたのだから、それぞれのサブグループの結果を使うべきなのではないかというところを指摘されているので、ハザード比が点推定として■■と■■であり、95％信頼区間の重なり部分はかなり大きく、例数的にはそんなに少ない例数でもないので、サブグループ解析の結果を用いたいという主張に対して、全体集団の解析結果を用いるのが根拠をもって適切である旨を説明する必要があるのではないかと思います。
企業側の意見もある程度理解できるので、そこに対してどう分析のスタンスを取っているのかという点をもう少し明確に説明してあげるほうが、よりよいのではないかという意見だけです。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、ありがとうございます。先生のおっしゃるとおりなのかなと、私も伺っておりました。
ただ、今までの議論の中では、先生方が今回は全体で分析することに一理あるというか、合理性があるというふうに解釈されていると思いますので、その点をしっかり企業側に伝えるのが宜しいと推察しています。何かあったときに組織として説明できるようにしておいたほうが良いということで、前から先生方からいろいろおっしゃっていただいているのを踏まえて、今回も分析枠組みをつくっておりますので、その分析枠組みをある程度遵守して議論していくというのが大前提と思われます。ですので、今回、そこから外れてきたことに関して、外れた理由を後からちゃんと説明できるようにしようという御指摘かなと思っております。
そこで、事務局および科学院さんも含めて、その辺り、少し脇を締めると言ったら変ですけれども、理論武装できるのであれば、しておいていただきたいなと思っておりますので、よろしくお願いいたします。
その他、今のような御指摘も含めて御意見いただきたいと思いますが、○○先生、どうぞお願いします。
○○○委員
私も今、○○先生の御意見を聞いていて、まさしくそのとおりだなと思っていて、データがあるのであればそちらで。どうせ重なるからどっちでもいいねという話よりは、データがあるなら分けてやってあげてもいいなと思いました。
私はちょっと別なのですけれども、企業が出してきたスライドの15枚目で、延長したときにハザード比が１になるよというところと、企業が新たに提案と言われたグリーンのラインの件でちょっと聞きたいのですけれども、当初はグリーンのラインというのは、今回のデータを出さないと言っているデータに基づいて、１ではないということを証明するためにデータを出してくれれば、グリーンをある程度認めてもいいのではないか。だから、追加データが欲しいという話だったと私は理解しているのですけれども、今回の企業の主張は、いや、そうではないと。臨床試験の最初から出している18か月じゃなくて、36か月のデータで、既にグリーンのラインを証明できますよという話になっているので、論点が全然かみ合っていないような気がしていて。
特に、科学院の主張では、確かに36か月まで盲検ができていますよ。それを認めますよと。ただ、今、言った観察試験のデータを出さないから認めませんよというのは、企業が言っていることと科学院の答えが全くかみ合っていないので。私の理解では、今まではグリーンのラインを証明するデータがないのだから、ハザード比を１にするしかないねという話だったと思ったのですけれども、今日の話を聞いていると、いや、そうじゃないよ。もともとデータがあったので、グリーンのラインでいいのではないかという話になっているので、その辺は整理しないと、この問題は一生解決しないような気がするのですけれども、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
これは科学院さん、もしコメントがあればお願いしてもよろしいですか。
○国立保健医療科学院
16ページ目に企業が出しているスライドの件だと思うのですけれども、こちら、前回の組織で議論したときに、これは単群の情報なので、比較対照群の情報がないので、これだけでは評価ができないのではないか。そのために、比較可能な形で36か月までのデータを出してほしいという御要望だったと理解しておりまして、この９枚目のデータで、〇〇先生がおっしゃる緑の線がジャスティファイされるかというと、恐らく違うのではないかなと思っていますけれどもね。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、どうですか。
○○○委員
いずれにしても、あのときは、確かにハザード比１はちょっと厳しいねと。グリーンはある程度妥当じゃないかという話で落ち着いたと思っていて、問題は、グリーンを確認できるデータさえ出してくれればいいよという話であったのですけれども、出せと言っている情報に関しての合意が取れていないので、そこが結構長引いている原因になっていると思うので、ちゃんと説明できるのであれば、別にどのデータでもいいのではないかなというふうに今日、思いました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
科学院さん、先方とのやり取りについて、そこに何か大きなそごがあったという感じはなかったでしょうか。大丈夫でしょうか。
○国立保健医療科学院
二度か三度、直接議論させていただいて、我々としてはこういうデータを出していただきたい。ただし、企業側としては難しい面もあるということはお聞きしたのですけれども、それでも出していただかないと、いいも悪いも言えないのでお願いしますとお願いしたのですけれども、グローバル方面の影響もあったようですが、出せないということでしたので、今回のような御説明になったというところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
そういう経緯もあったということで、○○先生の御指摘ももっともなところがありますが、一応、意見としていただきますが、どうですか。
○○○委員
○○先生もおっしゃられたとおりに、データさえあれば、少なくとも１じゃないということは再分析できるので、そこを出さないのだったら１ですよ。出すのだったら、こちらでちゃんと検証しますよという話で、それでも出さないという話であれば、そこはもうしようがないのではないかなと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今の点に関しては、○○委員のほうからも意見書に少しコメントがありましたが、○○先生から何かございますか。
○○○委員
自分のところに不利になるから出さないというのは、専門組織の在り方と整合性が取れていないと思います。一方で、サーベイランスバイアスがかかるから出したくないと言っておいて、他方で、自分たちの出したいものだけを出してくるのはどうなのでしょうか。もちろん、企業の言うようにバイアスはあるかもしれませんが、企業がこっちを使ってくださいというのは、私たちの組織に対して誠実さを欠いているような感じがします。さっき○○先生がいいことを言ってくださったのですけれども、私は企業の説明に誘導されそうになりました。観察ポイントがああなると高めに出るのではないか、と思いかけましたけれども、TTDで再定義すればそこはクリアできるというのは確かにそうだと思いました。
それも、企業にもお願いしたデータを出していただいた上で、それは企業のものも、公的分析班のものの程度の差はあれ、バイアスはあるに決まっているので、それを比較考量して、私たち組織が総合的に判断するのが本来あるべき姿だと思います。不利になるから出さない。自分達が出したものはバイアスがあるかもしれないけれども、そっちを使って欲しいうのは、ちょっとどうかなと感じております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
この議論については、先生方には、今のお話と経緯で大体御了解いただいたのかなと思います。データがなければ、こちらとしてもそれ以上議論できませんし、結果として、それが企業さんにとって不利になってしまっても、それは合理的な議論の一環で、結果としてそうなったという解釈かと思っております。
その他、先生方から、この品目について全体を通して御意見いかがでしょうか。ございましたらお願いいたします。
なければ、今回、公的分析を支持する形でまとめさせていただきますが、よろしいですか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退席）
○事務局
退席を確認しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見を参考に、ケサンラ点滴静注に関する費用対効果を総合的に評価いたしますと、ケサンラ点滴静注に係る総合的評価について、専門組織で決定された総合的評価のとおりとするということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、専門組織で決定された総合的評価を費用対効果評価案として中央社会保険医療協議会に報告いたします。
なお、企業に対する内示及び中央社会保険医療協議会に提出する資料に関しては、委員長に一任いただくということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、事務局は○○委員を入室いただいてください。
前回、先生方に御議論いただきましたケサンラ点滴静注に係る総合的評価に対する企業からの不服意見聴取を行った上で、再び先生方に御議論いただきたいというふうに思います。
まずは、事務局と国立保健医療科学院から説明をお願いいたします。
（事務局、国立保健医療科学院より説明）
ありがとうございました。
それでは、まず、本品目に係る総合的評価に対する不服意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○事務局
入室を確認しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長の○○です。
早速ですが、10分以内でケサンラ点滴静注の総合的評価について御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答させていただきます。
それでは、始めてください。
○意見陳述者
意見陳述を始めさせていただきます。
２枚目のスライドに企業の主張をまとめ、効果分析を行いました。この集団は、第Ⅲ相試験のサブグループに当たりますので、企業分析では分析に必要な全ての数値を第Ⅲ相試験のサブグループ解析から求めました。
一方で、公的分析は、有効性のみ全体集団のデータを、ほかのパラメータはサブグループ解析を用いました。４月の専門組織では、枠内抜粋のとおり、企業の主張である分析枠組みと解析の内容は合わせるべきという点をお認めいただきましたが、MMSE別の有効性サブグループ解析が確認できないので判断できないとのことでした。御指摘のとおり、企業分析では、費用効果分析を行わない患者集団についての解析は御提示していませんでしたので、本日、有効性のサブグループ解析の結果を提示いたします。この結果が使用可能かを御判断いただきたく、お願いいたします。
４枚目を御覧ください。MMSEカテゴリーごとの有効性を示します。より重症な集団Ｂ、つまりMMSEが20から21の患者のハザード比は■■でありました。一方、より軽症なMMSEが22以上の患者のハザード比は■■でありました。
５枚目を御覧ください。費用効果分析を行う際、その有効性にサブグループ解析と全体集団解析のどちらを用いているか、過去事例を調査いたしました。企業分析と公的分析の間で、費用効果分析の際に使うデータについて意見が相違した事例は確認されませんでした。
６枚目を御覧ください。一方で、費用効果分析の前段階の追加的有用性評価では、意見が相違した事例がございます。ウィフガートでは、企業は全体集団のデータを使って、２つの群それぞれの追加的有用性を評価しました。
これに対し公的分析は、分析枠組みどおりの部分集団で評価するべきであると主張し、公的分析の主張が専門組織に認められました。つきましては、本剤の評価に当たりましても、当社が主張しておりますとおり、分析枠組みどおりの部分集団での評価を行っていただくのが、制度の公平性・一貫性の観点から重要です。
ちなみに、４月の専門組織にて御説明いたしましたことですが、サブグループ解析を行った際に例数が極端に少なくなるなどの事情もございませんので、あえて全体集団の結果を用いねばならない理由は、今回ございません。
７枚目を御覧ください。２つ目の論点は、18か月後、すなわち本剤による治療終了後の有効性の推計についてです。専門組織から追加の分析の御指示がありましたが、科学院御提案の方法は、本剤の有効性を著しく過小に見積もるバイアスの影響を受けることが明らかです。一方で、当社が提案した方法にも限界はありますが、少なくともある程度の妥当性を担保していると考えております。
８枚目を御覧ください。科学院の提案した方法は、本剤の第Ⅲ相試験の実薬群とADNI研究を比較せよという御提案でありました。しかしながら、ADNI研究との比較は、当分析においては困難であることを御説明します。
９枚目を御覧ください。ADNI研究と本剤の第Ⅲ相試験のCDR-SBの測定頻度を表にまとめました。一番下の第Ⅲ相試験に比べ、ADNI研究では測定頻度が半分以下であることが分かります。
10枚目を御覧ください。今回評価対象となったエンドポイントは、ベースラインからの一定以上の悪化というtime to event型のエンドポイントです。こういう場合は、測定頻度の違いが比較可能性を大きく損ねることが知られており、サーベイランスバイアスと呼ばれています。
図を御覧ください。下に示します第Ⅲ相試験の測定頻度は多いので、ADNIでは測定がないタイミングでもイベントが発生することがあります。このイベントの分だけ、ADNIよりも第Ⅲ相臨床試験はイベントが過大に評価されることになります。
正確性を一部犠牲にして簡単に説明しますと、第Ⅲ相臨床試験のほうがADNIよりイベント発生を起こす機会が倍以上あるということです。意見陳述者（専門家） ○○先生から御解説をいただきたいと思います。○○先生、お願いします。
○○○教授
○○でございます。
測定頻度が両研究で異なっていることから、企業の主張しているサーベイランスバイアスが生じると考えられます。
また、イベント発生の定義がベースラインから２回連続の悪化であると伺っていますので、その定義で解析を実施する限りは、ADNI研究でのイベント発生の機会はより少なくなり、バイアスが大きくなると考えられます。
以上です。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
11枚目を御覧ください。その他の課題もあります。
まず、ADNIは複数のプロトコルの集合体なのですが、これらのうち、18か月時点の評価を行うプロトコルは１つだけで、このプロトコルに含まれる患者割合は23.8％にすぎません。今回、18か月以降のイベント発生に関する評価を行いたいにもかかわらず、その起点たる18か月時点の評価が限られることは、評価上、大きな困難であります。また、ADNIは観察研究ですから、治験と比べ、データの欠測は多いです。
以上に上げました理由により、科学院が提案した方法は本剤の効果を著しく過小に評価するものであり、受け入れられないとの結論に至りました。ケサンラが治療期間中にプラセボよりも疾患進展を抑制することは、薬事承認を受けていることなどから既に誰もが認めるところでありますが、科学院から提案された方法はこれと逆の結論を導く。つまり、治療期間中の本剤の有効性がプラセボよりも劣るという結論を導く可能性のある方法であります。到底受け入れられないほどのバイアスを含むと結論づけております。つきましては、企業からは代替の方法として、測定間隔やフォローアップの質などの条件が群間で同一である第Ⅲ相試験内での比較を提案したものであります。
12枚目を御覧ください。本剤の第３相臨床試験は、プラセボ群の18か月以降は実薬に切り替えます。よって、本剤の第Ⅲ相臨床試験では、プラセボ18か月超等のヒトデータは取れません。しかし、治療終了後の有効性を推計せよという話であれば、それを実現するデータはございます。プラセボと比較した本剤の治療終了後の有効性を推計するため、この図のような提案をしております。第Ⅲ相試験の実薬群のうち、基準を満たした一部の患者は、18か月を待たずに治療を終了し、盲検のままプラセボに切り替えます。つまり、この切替え患者については、治療終了後のデータが同時期のプラセボ群と比較できるということです。この切替え患者の有効性をプラセボ群のそれと比較することで、治療終了後の有効性の推計が可能であると考えました。
当然、この方法には、基準を達成した患者に限っての分析であるというバイアスの存在があることと、もともとの18か月以降の有効性でという命題を、治療終了後の有効性という命題にて置き換えているという限界があります。しかしながら、科学院の御提案の方法よりは、少なくとも同じ評価頻度で比較している点などにおいて、優れた点を有すると考えます。
13枚目に企業の提案した方法による結果をお示しします。ハザード比は〇〇でありました。ちなみに、治療期間中のハザード比は0.623でしたので、若干の治療効果の減弱が見られると言えます。
14枚目を御覧ください。最後の論点として、４月の専門組織の決定事項についてお願いがあります。４月の専門組織では、第Ⅲ相試験の二重盲検期間が18か月であり、18から36か月は二重盲検とは言えないとされていますが、正しくは二重盲検期間は36か月であり、この点は意見陳述にて強調していました。
15枚目を御覧ください。ここからは４月の意見陳述資料の抜粋です。本剤の臨床試験の二重盲検期間が36か月だからこそ、治療終了後の18から36か月にも有効性をお認めいただきたいと申し上げておりました。
16枚目を御覧ください。こちらの図でも、18から36か月が二重盲検であったことを強調します。
17枚目を御覧ください。このスライドでも、本剤の二重盲検期間が36か月であることを説明し、18か月以降も幾分かの効果の減弱があるとはいえ、ゼロにはならない想定をお願いしたいと主張していました。本剤の治療終了後の有効性を議論するに当たっては、このような事情を勘案した上での御検討をいただきますよう、何とぞよろしくお願いいたします。
18枚目を御覧ください。以上の意見陳述で主張しました論点が採用されました場合のICERと、ICERが500万円となる本剤の価格を示します。
以上で意見陳述を終了いたします。御清聴いただき、ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ただいま企業から意見陳述がございましたとおり、幾つか論点いただいておりますけれども、公的分析に対する指摘ということですので、これらの指摘について、公的分析から御意見があればお願いいたします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。我々からは特にございません。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。いかがでしょうか。よろしいですか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○事務局
退室を確認しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論に先立ちまして、改めて企業から不服意見がございましたので、科学院からこちらについて追加でコメントがあればお願いいたします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
先ほど不服に対する意見案で述べさせていただいたことで十分かと思っていますので、よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。なお、御議論に当たっては、企業からの不服意見を踏まえた企業からの提案と、公的分析のさらなる追加分析の結果のどちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきますようよろしくお願いいたします。
論点、大きく３つほどございましたが、これらについて、先生方から御意見いただきたいと思います。いかがでしょうか。
○○先生、臨床のお立場から、今の企業様のほうの御説明を踏まえて、何かコメントがあればいただきたいと思います。
○○○委員
○○でございます。
これは非常に難しい問題ですけれども、まず、第１点の20～21とそれ以上でのデータの差なのですけれども、もしこれが事実だとすると、蓋然性が高いという結果になるとすると、今までアミロイドカスケード仮説で、アミロイドがたまり始めてタウがほとんどたまっていないやつは進行を抑えられるということ自体を、ちょっと考え直す必要があると思うのです。多分アメリカでは、この製薬会社は、プロドローマルADという発病前のアルツハイマーに、発病させないような治療をしようという治験を組んでいるぐらいですから、そういうことが全くおかしなことになるので、数はありますけれども、オッズ比もかなり重なっているというところもありますので、何らかのバイアスが入っていると考えるのが、僕は妥当だと思います。
それから、次の18か月以降の解析については、もともとこれは４月のときの話で、追加のデータを出す。確かに、薬を切ったから急に効果がなくなるというモデルを考えるのは、不自然といえば不自然なので。ただ、それに代わるモデルがないから、それを採用しているわけですから、企業側はそれを説明できるデータを出すから解析してほしいという依頼で、多分行われているのに、依頼されている、ADNIを対象にするというのは、確かにADNIという集団がいいのかという問題が必ず出ると思いますけれども、逆に、企業側が言っているのも、効いている人たちだけを対象にしてやるというのも、それもいかがなものかと思うから、そもそもこの解析そのものをやる必要があるのかという議論に多分なってしまうのではないかというふうに思います。
３点目に関しては、これは企業側の言うとおりではないかなというふうに考えますけれども、以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、ありがとうございました。先ほどの○○先生と重なる御意見であったのかなと思って伺っておりました。
その他の先生方、今の先生のコメントも踏まえながら、御意見、御質問等があればお願いしたいと思います。いかがでしょうか。
○○委員、どうぞお願いします。
○○○委員
私は、公的、科学院の説明で納得しております。統計的な理由としては、サブグループ解析も、効果がサブグループで違うというのは、正式には信頼区間が重ならないかどうかというインターアクションの解析をやらないと検証的には分からない。ただ、それをやるためには、サンプル数がかなり大きいですので、難しいところではあるのですけれども、先ほど御指摘のとおり、信頼区間が重なっておりますので、点推定値が違うからといって効果が違うとは言えない。その場合は、全体集団の結果を用いることというのは、一定のルールがあったと記憶しておりますので、統計的に問題ないと思います。
もう一つ、ADNIのデータを使うかどうかですけれども、○○先生からサーベイランスバイアスの指摘があったのですが、生データがあれば、time to deteriorationを定義し直す際に、両方アベイラブルなデータのみを使って再定義というのもできますので、データを提出していただければバイアスは修正できると思っておりますが、ない限りは、バイアスがどのぐらい働くかどうか分かりませんので、提出しないということは企業さんの問題かなと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
的確な御説明ありがとうございました。
その他の先生、いかがでしょうか。
○○先生、お願いします。
○○○委員
内容的には、○○先生がおっしゃられたことに全く同感です。１点だけ、もう一回、公的分析に整理して説明していただきたいのですが、MMSE 20から21の集団と22以上のサブグループ解析の結果と全体集団の解析結果のいずれを用いるかについて、の企業側はサブグループ解析結果を使う考え方として、もともと分析枠組みの対象集団を、比較対照技術が異なるからMMSE 22～28点の集団（ａ）と20～21点の集団（ｂ）に分けて設定されていることが前提となっています。
つまり、分析対象集団を分けて設定しているのにもかかわらず、該当するサブグループ解析の結果を使わないで全体集団の解析結果を公的分析では使用されている点は、企業側からも指摘されていた内容になりますが、そこの考え方だけもう一度整理して教えてください。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、お願いします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
以前よりこういう対応をしてきたように考えているのですけれども、サブグループ解析の結果で、一見、推定値に差がついているように見えますけれども、それがバイチャンスというか、確率上の推定上の問題で差がついているであろうと。それは医学的な前提等を考えた上で、恐らく偶然誤差による差であろうというふうに考えられる場合は、両方プールして同一の群として扱っていることが、我々としては多いように考えています。
○○○委員
ご説明理解できますし、例数の問題とか推定精度の問題で全体集団の解析結果を使うということも理解できますが、今回、そもそもの対象集団を分けて設定している中で、全体の解析結果を使われた説明をもう少しお願いします。
○国立保健医療科学院
もしMMSEのスコアで20から21と、それ以上の集団で解釈可能な形で差がつくようなことがあれば、その差を使うべきなのかなと思っているのですけれども、今回、○○先生、おっしゃいましたけれども、医学的な部分を含めて、そこで差がつくというのは、統計上の推定誤差等に基づくものであろうということで、こういうふうに対応させていただいたのですけれども、そういう御質問じゃないですか。
○○○委員
すみません、○○でございますが、恐らくレケンビが22点以上を対象にしているので、それで20点と21点を別にしたのではないかと考えますけれども、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
分析枠組みとしては、そういう考え方で実施しているところです。
○○○委員
比較対照技術がそれぞれ異なるので、MMSEで分析対象集団を２つに分けられた点は、理解しています。おそらく、企業側が指摘しているのは、分析対象集団を初めに２つに分けたのだから、それぞれのサブグループの結果を使うべきなのではないかというところを指摘されているので、ハザード比が点推定として■■と■■であり、95％信頼区間の重なり部分はかなり大きく、例数的にはそんなに少ない例数でもないので、サブグループ解析の結果を用いたいという主張に対して、全体集団の解析結果を用いるのが根拠をもって適切である旨を説明する必要があるのではないかと思います。
企業側の意見もある程度理解できるので、そこに対してどう分析のスタンスを取っているのかという点をもう少し明確に説明してあげるほうが、よりよいのではないかという意見だけです。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、ありがとうございます。先生のおっしゃるとおりなのかなと、私も伺っておりました。
ただ、今までの議論の中では、先生方が今回は全体で分析することに一理あるというか、合理性があるというふうに解釈されていると思いますので、その点をしっかり企業側に伝えるのが宜しいと推察しています。何かあったときに組織として説明できるようにしておいたほうが良いということで、前から先生方からいろいろおっしゃっていただいているのを踏まえて、今回も分析枠組みをつくっておりますので、その分析枠組みをある程度遵守して議論していくというのが大前提と思われます。ですので、今回、そこから外れてきたことに関して、外れた理由を後からちゃんと説明できるようにしようという御指摘かなと思っております。
そこで、事務局および科学院さんも含めて、その辺り、少し脇を締めると言ったら変ですけれども、理論武装できるのであれば、しておいていただきたいなと思っておりますので、よろしくお願いいたします。
その他、今のような御指摘も含めて御意見いただきたいと思いますが、○○先生、どうぞお願いします。
○○○委員
私も今、○○先生の御意見を聞いていて、まさしくそのとおりだなと思っていて、データがあるのであればそちらで。どうせ重なるからどっちでもいいねという話よりは、データがあるなら分けてやってあげてもいいなと思いました。
私はちょっと別なのですけれども、企業が出してきたスライドの15枚目で、延長したときにハザード比が１になるよというところと、企業が新たに提案と言われたグリーンのラインの件でちょっと聞きたいのですけれども、当初はグリーンのラインというのは、今回のデータを出さないと言っているデータに基づいて、１ではないということを証明するためにデータを出してくれれば、グリーンをある程度認めてもいいのではないか。だから、追加データが欲しいという話だったと私は理解しているのですけれども、今回の企業の主張は、いや、そうではないと。臨床試験の最初から出している18か月じゃなくて、36か月のデータで、既にグリーンのラインを証明できますよという話になっているので、論点が全然かみ合っていないような気がしていて。
特に、科学院の主張では、確かに36か月まで盲検ができていますよ。それを認めますよと。ただ、今、言った観察試験のデータを出さないから認めませんよというのは、企業が言っていることと科学院の答えが全くかみ合っていないので。私の理解では、今まではグリーンのラインを証明するデータがないのだから、ハザード比を１にするしかないねという話だったと思ったのですけれども、今日の話を聞いていると、いや、そうじゃないよ。もともとデータがあったので、グリーンのラインでいいのではないかという話になっているので、その辺は整理しないと、この問題は一生解決しないような気がするのですけれども、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
これは科学院さん、もしコメントがあればお願いしてもよろしいですか。
○国立保健医療科学院
16ページ目に企業が出しているスライドの件だと思うのですけれども、こちら、前回の組織で議論したときに、これは単群の情報なので、比較対照群の情報がないので、これだけでは評価ができないのではないか。そのために、比較可能な形で36か月までのデータを出してほしいという御要望だったと理解しておりまして、この９枚目のデータで、〇〇先生がおっしゃる緑の線がジャスティファイされるかというと、恐らく違うのではないかなと思っていますけれどもね。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、どうですか。
○○○委員
いずれにしても、あのときは、確かにハザード比１はちょっと厳しいねと。グリーンはある程度妥当じゃないかという話で落ち着いたと思っていて、問題は、グリーンを確認できるデータさえ出してくれればいいよという話であったのですけれども、出せと言っている情報に関しての合意が取れていないので、そこが結構長引いている原因になっていると思うので、ちゃんと説明できるのであれば、別にどのデータでもいいのではないかなというふうに今日、思いました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
科学院さん、先方とのやり取りについて、そこに何か大きなそごがあったという感じはなかったでしょうか。大丈夫でしょうか。
○国立保健医療科学院
二度か三度、直接議論させていただいて、我々としてはこういうデータを出していただきたい。ただし、企業側としては難しい面もあるということはお聞きしたのですけれども、それでも出していただかないと、いいも悪いも言えないのでお願いしますとお願いしたのですけれども、グローバル方面の影響もあったようですが、出せないということでしたので、今回のような御説明になったというところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
そういう経緯もあったということで、○○先生の御指摘ももっともなところがありますが、一応、意見としていただきますが、どうですか。
○○○委員
○○先生もおっしゃられたとおりに、データさえあれば、少なくとも１じゃないということは再分析できるので、そこを出さないのだったら１ですよ。出すのだったら、こちらでちゃんと検証しますよという話で、それでも出さないという話であれば、そこはもうしようがないのではないかなと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今の点に関しては、○○委員のほうからも意見書に少しコメントがありましたが、○○先生から何かございますか。
○○○委員
自分のところに不利になるから出さないというのは、専門組織の在り方と整合性が取れていないと思います。一方で、サーベイランスバイアスがかかるから出したくないと言っておいて、他方で、自分たちの出したいものだけを出してくるのはどうなのでしょうか。もちろん、企業の言うようにバイアスはあるかもしれませんが、企業がこっちを使ってくださいというのは、私たちの組織に対して誠実さを欠いているような感じがします。さっき○○先生がいいことを言ってくださったのですけれども、私は企業の説明に誘導されそうになりました。観察ポイントがああなると高めに出るのではないか、と思いかけましたけれども、TTDで再定義すればそこはクリアできるというのは確かにそうだと思いました。
それも、企業にもお願いしたデータを出していただいた上で、それは企業のものも、公的分析班のものの程度の差はあれ、バイアスはあるに決まっているので、それを比較考量して、私たち組織が総合的に判断するのが本来あるべき姿だと思います。不利になるから出さない。自分達が出したものはバイアスがあるかもしれないけれども、そっちを使って欲しいうのは、ちょっとどうかなと感じております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
この議論については、先生方には、今のお話と経緯で大体御了解いただいたのかなと思います。データがなければ、こちらとしてもそれ以上議論できませんし、結果として、それが企業さんにとって不利になってしまっても、それは合理的な議論の一環で、結果としてそうなったという解釈かと思っております。
その他、先生方から、この品目について全体を通して御意見いかがでしょうか。ございましたらお願いいたします。
なければ、今回、公的分析を支持する形でまとめさせていただきますが、よろしいですか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退席）
○事務局
退席を確認しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見を参考に、ケサンラ点滴静注に関する費用対効果を総合的に評価いたしますと、ケサンラ点滴静注に係る総合的評価について、専門組織で決定された総合的評価のとおりとするということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、専門組織で決定された総合的評価を費用対効果評価案として中央社会保険医療協議会に報告いたします。
なお、企業に対する内示及び中央社会保険医療協議会に提出する資料に関しては、委員長に一任いただくということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、事務局は○○委員を入室いただいてください。
