- ホーム >
- 政策について >
- 審議会・研究会等 >
- 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 >
- 2026年４月27日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第１回議事録
2026年４月27日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第１回議事録
日時
令和８年４月24日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、赤沢 学委員、木﨑 孝委員、大寺 祥佑委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、後藤 温委員、野口 晴子委員、能登 真一委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、髙橋 祐二専門委員、野﨑 博之専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
梅木医療技術評価推進室長 他
議題
○ ケサンラ点滴静注に係る総合的評価について
議事
○費用対効果評価専門組織委員長
早速ケサンラ点滴静注について、公的分析による再分析結果が提出されておりますので、公的分析からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容及び公的分析による再分析結果の審査、並びに費用対効果評価案の策定について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは事務局から説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、まず、本品目に関わる公的分析の再分析結果に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長の○○です。
早速ですが、10分以内でケサンラ点滴静注の総合的評価について御説明をお願いいたします。続いて質疑応答をさせていただきます。では、始めてください。
○意見陳述者
企業より意見陳述を始めさせていただきます。
スライド２と３には公的分析での指摘事項に対する当社の考えをまとめております。詳細は各論で御説明しますので、スライド４にお進みいただきたくお願いいたします。
スライド４、MMSEが20と21の患者集団の割合、これは患者集団（ａ）と（ｂ）の割合に関連するものであります。企業分析では第Ⅲ相臨床試験のデータを用いて提出いたしました。科学院はNDBからレケンビとケサンラの市場シェアを推計し、第Ⅲ相臨床試験の分布からMMSE22以上の患者割合を半減させるという方法で、髄薬であるレケンビの存在を勘案した数値を推定しています。NDBにはMMSEのデータは含まれておりませんので、市場シェアのソースとしてのみ活用している形です。この方法は実データに依拠していない仮説を含むところがあります。一方で、当社のデータも臨床試験のデータでありますので、実臨床とは一致しないところもあり、両者いずれの方法にも課題があります。
さらに科学院の提出したデータは、2025年８月までのデータによるものでありまして、本剤の上市後１年未満のデータであります。その後、本剤の市場シェアは拡大しております。つきましては、より新しく実臨床を反映したデータとして年齢調査のデータがございますので、これを提出して推計することを提案いたします。
スライド５、あらかじめ規定された分析枠組みに従い、患者集団（ｂ）としてMMSE20～21の患者集団で分析を行いました。このため、有効性、被験者背景等、全ての分析をサブグループ解析によって行いました。MMSE20～21のサブグループは、本分析において十分なサンプルサイズを確保しております。全体集団・部分集団解析のいずれを用いる方法も一長一短がございます。つまり、どちらの集団を用いるかは後付けでどのようにでも正当化され得ます。よって、通常の医学研究では後付けでそれを決めることは、いいところ取りの解析になるので望ましくなく、あらかじめ研究計画を作成、それに従った分析を行うのが筋です。分析枠組みはそのために、あらかじめ規定されているのではないでしょうか。
よって、当社はあらかじめ決められた分析の枠組みに従い、MMSE20と21のサブグループに基づく有効性を用いるべきであると主張します。
スライド６、科学院の指摘によりますと、中等度以上の患者は本剤の投与対象ではなく、本剤が投与されていないはずであるゆえに、中等度以降は有効性を認めないというものでありました。治療を終えた後の有効性については、この後のスライドでお示しいたしますが、そちらの結論により、中等度以上に進行した場合の有効性も18か月間は認めるべきと考えます。
スライド７、提示します図は科学院がハザード比のイメージとして提示したものですが、ハザード比の図であるのであれば、縦軸はハザード以外にはあり得ません。また、この図は統計学的に誤りがあり、企業分析・公的分析の設定を正しく示せていません。
意見陳述者（専門家）○○先生に本日は同席いただいておりますので、○○先生、コメントをいただいてもよろしいでしょうか。
○○○先生
コメントさせていただきます。
まず、この図なのですけれども、ハザード比のイメージとして図示しているとした場合、縦軸がハザードでないことが適切ではありません。仮にこれを生存曲線のイメージであると捉えたとしても公的分析の内容を正しく説明するものではありません。
また、縦軸を図のとおり、CDR-SBの個人の推移と考えた場合でも、右図はハザード比が１の状況を表しておらず、ハザード比が１になるためには、投与終了時点でCDR-SBの差が一気にゼロに近づくような極端な図になるはずです。
以上になります。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございました。
スライド８、ハザードを正しく図示した場合、企業と科学院の設定はそれぞれこれらの図のようになります。科学院の設定ですと、投与中止時に実薬の有効性は即時にプラセボと同じとなるため、投与中止時に本剤群のハザードが急激に増加する想定になります。
スライド９、これは本剤の第Ⅲ相臨床試験における累積ハザード、すなわちイベント発生の割合を図示したものであります。この場合のイベントは症状の悪化が確認されたことを言います。科学院の設定であれば、18か月目の時点で本来のハザード、すなわちイベント発生の発生速度は継続するはず、しかし、そのような傾向は見られず、一定の有効性が投与完了の18か月後以降も維持されていることが見て取れます。専門組織の医療統計の御専門の先生から、スライド７～９枚目のハザードに関する論点については、御議論をいただきたくお願い申し上げます。
スライド10、今までの説明からは科学院の想定が臨床試験のデータの観測と明らかに矛盾することが御理解いただけたと思います。一方で、企業分析も臨床試験データを長期間に外挿しているという点で限界があることは認めるべき事実であります。
つきましては、代替の提案として、実際の臨床試験で有効性を観察した期間、すなわち９枚目のスライドでイベント発生率を図示いたしました36か月間についてのみ、ある程度の有効性があると想定する分析を提案します。投与期間18か月は効果が一定であるという想定は科学院の合意を得ているものですが、これに加え、投与完了後、18か月をかけて効果が減弱していく。最終的に治療開始36か月後にプラセボと同一の効果になるという想定です。NICEは投与完了後の2.5年間は一定の効果を認め、その後、治療効果の減弱に５年間を要して、最終的に治療開始後９年後にプラセボと同一となるという想定を認めております。これと比較いたしますと、圧倒的に本剤の有効性を低く見積もった想定です。
スライド11、企業の新たな提案を図示いたします。科学院の想定では18か月時点でのハザードの急増があるはずですが、臨床試験のデータはこれを裏付けていません。一方で、企業の新たな提案では、そのような急激な変化は想定しておらず、また、二重盲検比較試験で、盲検下での有効性を観察した範囲に限り有効性を認めるという想定になっています。また、NICEの分析よりも科学院の想定に近くなっていることを申し添えます。
スライド12、御参考までに各シナリオにおけるICERを御提示しています。
スライド13、本剤のHTAを議論するに当たり、レケンビでのHTAでの結論を無視できないものと承知しております。レケンビでは18か月の完全な有効性が認められ、その後の有効性は認められておりません。一方で、今回の企業提案は、ここに18か月の治療効果減衰期間を追加するものであります。レケンビと本剤では第Ⅲ相臨床試験の二重盲検期間に差異があり、レケンビは18か月、本剤は36か月でありました。この御提案は、二重盲検期間については、せめて何らかの有効性を認めていただきたいということであります。
スライド14、レケンビと本剤の差につきまして標的部位についても触れます。本剤はレケンビより凝集の進んだアミロイドプラークを除去するという特性があります。本剤による治療完了後の脳の状態は治療前とは異なります。治療を完了した後に、治療前の状態に戻るにはある程度の時間がかかると考えることに論理的矛盾はありません。
スライド15、本費用対効果評価の特性として、ICERの不確実性が吸収されず、その変動は直接的に薬価に影響を与えます。このことから公的分析のモデルの精査を申し出ましたところ御快諾をいただきました。御礼を申し上げますとともに、その結果を御報告します。
スライド16、公的分析の基本分析では、治療18か月までは治療効果が維持されると設定しております。一方で、モデルへの実装を見ましたところ、エクセルの入力箇所を示した表の左側のとおり、サイクル３の開始時点、すなわち12か月時点で既に治療効果が失われる設定になっており、18か月の治療効果を維持する設定ではありませんでした。これは表の右側のように変える必要がございました。極めて軽微な誤りでありましたが結果への影響は大きくありまして、ICERで1000万円の過大評価が行われていたことに加え、ICERが500万円となる薬価がおおよそ半値で算出されておりました。改めてモデル精査のお時間をいただけたことに深く感謝を申し上げるところであります。
これは公的分析が提出したものであり、品質保証等は公的分析において行われるべきであるとはいえ、企業分析の提出物を元にしたものでありました。企業分析の説明表記に不備があったことがこのことの一因と申し上げます。
以上で意見陳述を終了いたします。御清聴いただきありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。
○○○委員
○○です。先ほどの11枚目のスライドで、NICEの分析である程度時間が戻ると言われた説明あったと思います。ここで使われた根拠となる情報というのは、今回日本で示されたものとどう違うのかとか、その辺を教えてください。
○意見陳述者
御質問いただきありがとうございました。
NICEの分析で認めていただいた有効性が維持される期間につきましては、まず、アミロイドβの蓄積が治療前の元に戻るまでの期間、これは一定の期間が必要であると想定しているという１つ目の論点、もう一つが、ADNIスタディとの間接比較、外部対象との間接比較を認めていただいたというところの２点が主にあるかと思います。
一方で、この論点につきましては、我が国におきましても企業分析の報告書には説明しておりまして、その結果が我々の出しております当初の企業分析であります。今申し上げました２点の論点、アミロイドβが除去されている状態が元に戻るまでの期間は十分長いはずであるという論点と、あと、外部対象との比較、このいずれにつきましても公的分析はお認めいただいていないという状況であります。
○○○委員
11枚目のスライドを見ると、当初の企業分析はさらに赤線なので、NICEと違っているのでどうしてかなというのが質問の意図でした。
○意見陳述者
ありがとうございます。
論点といたしましては、NICEと当初の企業分析において２つあることには違いはございませんけれども、算出の中で、数値が当初の企業分析で御提示していた値とNICEと当社のUKのほうが、最終的に合意に至られた数値に違いがあったということと考えております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
○国立保健医療科学院
委員長、もしなければ、科学院から一言よろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さんに関しての御指摘ですので、そちらからもお願いいたします。
○国立保健医療科学院
個々の論点については後ほど御説明申し上げたいと思うのですけれども、15～16ページ目に公的分析のモデルを精査した結果報告を載せていただいております。この内容についてはもちろん事実関係として承知するものなのですが、そもそものきっかけというか、問題の発端としては、企業が作成していただいて御提出していただいたモデルの表記に誤りがあり、公的分析としては、それに従ったパラメーターを入れたことによって、16ページのような誤りというか、結果的な誤りが生じたものであります。
品質保証は、我々は企業の皆さんの分析モデル、あるいは分析結果が当然のごとく品質保証されているという前提で実行しているわけでありまして、企業の方々が陳述されたように、公的分析の質が担保されていない、誤りによって質が検証されていないというようなことをおっしゃっていただくのは大変困ると考えています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
御意見としていただきます。
その他、先生方いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了したいと思います。
企業の方々はお疲れさまでした。御退室ください。
○意見陳述者
ありがとうございました。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論に先立ちまして企業からの公的分析についての御意見がございましたので、科学院から何か追加で御意見はございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
先ほどの公的分析の資料、費－１－３になりますけれども、この45ページ目以降に企業からいただいたスライドについて科学院のコメントをお示ししております。
１点目、分析対象集団（ａ）（ｂ）の患者割合についてですけれども、こちらは企業の側から全例調査のデータを使用したほうがいいのではないかという御提案をいただいたところであります。我々としてもきちんとロバストなデータがあればそのような対応を取ることには異議がないところでございます。
２点目、46ページ目、MMSE20～21のサブグループデータを用いることが妥当であるという陳述をいただいております。公的分析からのコメントとしましては、繰り返しになりますけれども、重症度によってドナネマブの治療法が異なるという明確なエビデンスは存在しません。また、多くの品目においても効果に異質性がない場合は、同様の対応、サブグループではなくて全体集団の結果を使うというような対応を取っておって、結果としてICERが増加する場合も改善する場合も存在するところです。ですので、企業がおっしゃるような恣意的等の指摘は当たらないものと理解しています。
また、公的分析というのは、科学的な観点からより妥当な分析を行うという趣旨で実施しているものでありまして、企業の分析結果を悪く見せるために再分析を実施しているという記載、あるいはそういう陳述については非常に残念であると考えています。
47ページ目、本剤の治療完了後の効果について、科学院が図示しているものは科学的に不正確であるといただいています。不正確という言い方も少し品がないのですけれども、正直に申しまして指摘の趣旨が不明でありまして、指摘の図は縦軸がCDR-SBであることが明記されていて、何が問題であるか理解できないところです。また、企業側はこのCDR-SBの値を用いて重症度を定義していてモデル上の健康状態を設定しているものであります。健康状態に滞在する期間を持ってQALYを計算しているものであって、CDR-SBの数値を用いたモデルを使っていないという表現は非常に誤解を招くのではないかと考えています。
48ページ目、科学院の設定が18か月時点のハザード比についてですけれども、公的分析では、ハザード比についての議論は確かに行っていますけれども、企業分析で９ページ目に示されている図はあくまでドナネマブのハザードを示しているものでありまして、９ページの図には比較対照群の結果が記載されておらず、この図のみでは解釈が困難であると考えています。例えばプラセボ群のハザードが徐々に低下しているような状況であれば、ハザード比が一定にならないのではないかと考える次第です。
また、同様の論点ですけれども、科学院の設定が正しい場合に見られるはずの18か月時点でのハザード比の急増は発生しないというところです。その縦軸の箱のイベントが何を指すのかというのは記載されていないので分からないのですけれども、企業分析上で用いられているイベントというのはCDR-SBの２ポイントの悪化ということになります。
この２ポイントの悪化をもって健康状態が軽度、中等度等々へ推移するハザードとしているのです。公的分析報告書でも指摘させていただいていますけれども、この２ポイントの悪化というイベントと健康状態の変化というのは対応していないものになります。モデル上の健康状態の定義というのは、この表の３－１－２－１に基づいて定義されているわけでありますが、９ページ目の図のイベントの定義は２ポイントの差であるということで、全く対応していないところになります。
公的分析では、申し訳ないですけれども、代替案がないため企業側の分析を受け入れたところでありますが、企業がこのような主張を行うのであれば、上記の表に対応したような、モデル上の分類に対応したようなハザードを算出すべきであると考えています。
50ページ目、先ほどもありました実際の臨床試験データがある期間についてのみ有効性の有無を論じることを提案するというところについてです。公的分析としても当然ながら18か月時点で治療効果が一気になくなるという設定が臨床的に妥当なものであるということは認識していない、臨床を適切に反映しているとは考えていません。
しかし、治療効果の持続期間についてはデータがそもそも存在しておらず、長期予後が不明であることからそのような対応を取ったものであります。企業側からNICEの対応が例示されていますが、NICEではそもそも結果は非推奨となっておるものでありまして、企業分析の結果がどれほど精査されているのかというのは不明でありまして、必ずNICEがその設定を受け入れたものではないものと我々は考えています。
最後の51ページ目、実際に36か月時点まで治療効果が継続しているというデータが存在すれば、公的分析としてはその分析を再検討する余地があるのではないかと考えています。しかし、先ほど来申し上げていますように、９ページの図等を含めて本当にドナネマブの治療効果が継続しているのかについては、現時点でいただいているデータでは判断できないと考えています。
我々からは以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
１点、私のほうから事前に確認なのですけれども、50ページ目のNICEの曲線というか、議論のところを伺います。○○委員のほうからも御質問がございましたが、企業さん側はアミロイドβが戻る期間のメカニズムの評価、あとは外部対象との比較を認めたという点について、NICEのほうが認めたというようなコメントをされていましたが、それはほぼ正しいというか、確からしいでしょうか。それとも少し誤解があったりするかというところについて、科学院さんが持っていらっしゃる情報から追加でコメントがあればいただきたいと思います。
○国立保健医療科学院
NICEの３年後以降のデータについては臨床試験のものではなくて、既存のデータ、観察研究のデータを使って外挿して９年間だという推計しているということです。
○費用対効果評価専門組織委員長
NICEの今回のデータを使うと比較的費用対効果がよくなるので、それでも結果として非推奨という方針が出ているのであれば、ここについてはさほど精査が進んでいなかったというか、落とし込まれていなかったという印象です。それが、多分科学院さんの説明だったのかなと思うのですが、そういう理解でよろしいですか。
○国立保健医療科学院
我々はそのように推測しているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。なお、御議論に当たっては、企業分析結果と公的分析の再分析結果のどちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価をすることを踏まえて御議論を進めていただきますよう、よろしくお願いいたします。
○事務局
○○先生、１点よろしいでしょうか。
○○委員が御欠席されていて、○○委員から事前に意見書で意見をいただいておりますので、今、当方より御紹介をいたしましてもよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
お願いいたします。
○事務局
○○委員からは追加分析の要否についてというところで１点意見をいただいております。
追加分析の要否については、企業分析結果やその他の論点を踏まえ、追加分析を要するというほうにチェックがついている。コメントとして、論点２、つまりドナネマブの有効性に関する推計について（集団ｂ）というところについて、企業の意見を踏まえ、当該部分については企業の設定を取り入れ、それ以外の前提条件は公的分析で用いられた設定を維持した上で感度分析を実施することが適切と考えると意見をいただいております。
事務局からは以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御議論いただきたいと思います。論点が幾つかございましたが、比較的先生方の御意見が多かったのが進行抑制効果、さらに有効性に関する推計のところ、あとは患者さんの割合というところでMMSEスコアについてが意見書のほうでは多かったと思います。この辺りを中心に御議論を進めていきたいと思います。
臨床の先生が御出席されておりますけれども、○○先生、最初にコメントをいただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
なかなか難しい問題ではあると思いますが、MMSEが悪い人のほうが効果がいいというのは、我々臨床をやっている人間からすると理解しにくいところであります。製薬会社はライバル会社を含めていろいろな臨床の講演会をやっていますけれども、前提になっているのはアミロイドカスケード仮説の中で、アミロイドがたまってきてしまって、その後、タウがたまり始めると治療してもよくならないということがモデルの趣旨です。そうなると、より重い人はアミロイドが余計たまって多分タウもかなりたまってきているので、より効果が少ないグループになるのではないかと思うのです。にもかかわらず、このデータだとMMSEが低い人は効果がいいみたいなことになってきているので、そうなると、臨床の感覚とは違うのかなということ。
それから、今回の研究では36か月を二重盲検して残りの18か月も効果があったというのであれば、それは考慮に値するのですが、企業側が提示しているレケンビの場合にはプロトフィブリルに対してで、ドナネマブは最終のところを除くから効果が持続するのだというモデルの話をしています。先ほども申し上げましたとおり、タウがある程度高まってきてしまえば、取り除いても効果がないというのが、そもそも両方の薬屋さんの講演会などでの主張になっていますので、補足説明で、１－４の14ページに出てくるような絵そのものに差があるというのを全面的に主張するのは間違いかなという気がいたします。
ですから、私としては、36か月までやったのであれば、18か月分は少しは効果が残っていると推定したモデルで分析し直すことはやってもいいと思うのですけれども、全面的に企業側の分析よりも公的な分析のほうが妥当性が高いなという、唯一妥当性を考慮するのは最後の18か月をどう捉えるかになるのではないかと考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他の先生方、御議論・御意見をいただきたいと思いますがいかがでしょうか。
○○○委員
科学院のスライドの44ページと51ページ、今、先生が御説明していただいたように、データさえあれば見てもいいとわざわざ科学院のコメントにもあるので、18か月ではなくて36か月までのデータを求めた上で再分析するということと、それこそ患者割合の（а）と（ｂ）というものもデータがあるなら出してください、それだったら考慮しますと科学院のほうで言っているので、その２点については、ある程度企業から新たなエビデンスをもらった上で、もう１回やるというのはありかなと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今いただいたところを中心に先に決めていきたいと思いますが、先生方、今のお話、特に２点について御意見とかはございますでしょうか。二重盲検を18か月間、そこについては企業側のデータを活用して追加分析をして確認をするというようなお話になろうかと思いますが、いかがでしょうか。
○○委員お願いします。
○○○委員
今の先生方の御意見は私も合意するのですが、１点、科学院に確認させてください。TRAILBLAZER-ALZ 2試験ですが、18か月以降も二重盲検下で実施していたということですが、プラセボ群の18か月以降は実薬投与に切り替わっていて、実薬投与開始24週以降に基準を満たした対象がプラセボ投与を受けるデザインでしたよね。
何が言いたいかというと、36か月までのデータが二重盲検下でデータが収集されているので利用したいということには、ある程度理解しますが、前半の18か月はプラセボ群との二重盲検並行群間比較デザイン、後半の18か月は盲検化で全例に実薬が投与され、ある一定の効果が認められた集団のみプラセボに切り替わるデザインであり、18か月以降は必ずしもプラセボ群との群間比較が可能なデザインではないという理解でよろしかったですよね。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
○○先生の御指摘のとおりでありまして、18か月から35か月の間はランダム化されたプラセボ群との結果はなくて、企業側はレカネマブのところでも出てきましたけれども、ADNIというコホートデータを使ってマッチングした上で解析していますので、RCTのデータと観察データを行ってくっつけてしまうと、どうしても観察データのほうが悪く見えてしまうという効果はあるのかなと考えています。
○○○委員
その点をもって企業分析の９ページ目のスライド、イベントの定義を明確にする必要があるものの、あくまで本剤群のイベント発生率しか示されていないので、実際に治療効果としてどれぐらいの標準治療に対しての差があるのか分からないという理解は、そのとおりかと思います。18か月以降というのが二重盲検継続期とは言いながら、プラセボとの群間比較が可能な臨床試験のデザインではないので効果過大評価してしまう懸念はありますが、実際に実薬が36か月間投与されたデータを利用することに関してはリーズナブルかと思います。
それから、スライド７、８ページのイメージ図ですが、タイトルとか、軸名などの記載については○○先生が説明された内容が科学的に正確といえます。
ただ、公的分析が提示した図は、統計が専門ではない他の先生方に大体の治療効果のイメージ図として作成されているのだろうと理解しておりました。正確なことを言えば、企業が出してきている８ページの図の方がハザードで考えれば、より適切だということは、そのとおりです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。統計的な御解説も大変ためになりました。
その他の先生方いかがでしょうか。今の論点のところについて御意見をいただきたいと思います。
科学院さん、ちなみに二重盲検下のデータではあるものの外部データとの参照で推定みたいなものがあって、厳密には過大評価の懸念もあるということですが、何かその点、過大評価を減じる方法とか、工夫とかはあり得そうでしょうか。
○国立保健医療科学院
レカネマブの分析のときも同じようにADNIというデータと比較した結果を企業さんが持ってきていただいて、それに基づいて議論したのですけれども、そのときは観察データのほうが悪い結果になりやすいので、そこは少し見ていくのが厳しいのではないかという結論であります。レカネマブのときも18か月で切ったという経緯があるという理解です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
同様の品目との兼ね合いもありますが、今のような状況も踏まえながら先生方と議論を進めていきたいと思います。いかがでしょうか。
結果に影響が大きい議論があるので、追加分析をしていただいてもいいとは思うのですけれども、過大評価で数字が独り歩きしてしまうのも気になるところなので、その辺りを科学院さんのほうで何か工夫していただきながらやっていただけるのであれば、お願いするのも一つ手かなと思って伺っていました。その他の先生方、御意見はいかがでしょうか。
もう一人の臨床の御専門の先生、○○先生は今日お休みですけれども、事務局さん、たしか○○先生のほうも企業の御意見をある程度踏まえて追加分析をテスト的にしてみるのは、それなりに意味があるような御意見だったと思いますが、それでよろしいですか。
○事務局
○○先生からも意見書で、一部ではございますが意見をいただいていて、有害事象による中止後のドナネマブの治療効果の持続についてという点では、企業分析の結果を反映させるというほうにチェックがついており、追加分析の要否についてでも企業分析結果やその他の論点を踏まえて追加分析を要するというほうに意見をいただいております。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他の先生方、御意見はいかがでしょうか。
では、いろいろと問題はありそうですけれども、企業さんのほうのおっしゃっていることもそれなりに意味がありますし、先生方の御意見は総じて、同様なお考えのようです。そこで、この追加分析のところに関しては、18か月以降の二重盲検継続下で幾つか制約がありますけれども、有効性の観察期間について一応追加分析をして、また議論するというような方向で、まずはよろしいでしょうか。
ありがとうございます。
では、そこはそういう形で進めさせていただくということで、あと、その他の論点についても幾つか御議論がございましたけれども、介護者のQOLとか、有害事象に関して、重症の治療効果とか論点がございましたが、そちらのほうの御意見はいかがでしょうか。
こちらは総じて公的分析を指示する意向が多かったと思いますが、よろしいでしょうか。では、そういうような形で今回まとめさせていただきたいと思います。
全体を通して、その他、何かこの品目についてコメントはございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
１点確認なのですけれども、追加分析の御指示をいただいた部分というのは、本件に関して18か月目以降のドナネマブとプラセボとの比較をしたデータを改めて出していただいて、それについて我々のほうで精査した上で、先生方の御判断に資するような資料を御提出すればいいという理解でよろしいですか。
○費用対効果評価専門組織委員長
その理解でよろしいと思いますし、先生方、今の内容でよろしいでしょうか。
科学院さん、そういう形でよろしいですか。
○国立保健医療科学院
我々のほうからリリーさんのほうに、こういうデータが必要だということを問い合わせますので、それに応じて随時相談させていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
事務局さん、そういう立てつけでよろしいですか。
○事務局
問題ないのですが、国立保健医療科学院に伺いたいのですけれども、通常追加分析の期間を１か月で実施いただいているところ、本件についても１か月という見込みで問題はございませんでしょうか。
○国立保健医療科学院
我々のほうとしては、データが出てくれば比較的短期にできるのではないかと思っていますけれども、企業側のデータのほうがむしろ律速になるのかなと思っておりまして、企業側に聞いてみないと分からない部分も多いのですけれども、どうしましょうか。
○事務局
ありがとうございます。
それでは、ひとまず１か月で想定をしたいと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
よろしいでしょうか。
では、今の内容に沿って議決に入らせていただきたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退席）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは議決に入らせていただきます。○○委員を除く先生方の御意見を参考に、ケサンラ点滴静注に関する費用対効果については、ハザード比のモデル変更した有効性評価等について、公的分析によるさらなる追加分析を企業様からのデータをいただきながら実施するということでよろしいでしょうか。
ありがとうございます。
それでは、公的分析には追加分析を実施して頂きたいと思います。
○○○委員
先ほどの（ａ）（ｂ）の比率というのはどうなのですか。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、そちらも一応確認いたしましょう。患者割合については、先に科学院さんにも確認をさせてもらっていますけれども（ａ）（ｂ）について、公的分析の実臨床というか、実際のスイッチングの状況なども踏まえた手法なのか、企業さん側の御意見の手法にするのかというところについて、先生方から御意見をいただきたいと思います。、まず○○委員から一旦意見をいただいてよろしいですか。
○○○委員
科学院さんの資料の中で、情報が提供できるのであれば、データを基に勘案するのも構わないと書いてあるので、そこはちゃんと信頼できるエビデンスが出せるのであれば、それを基に（ａ）（ｂ）でやるというのはありかなと思っています。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、御意見はいかがでしょうか。
科学院さんのほうにお聞きしますけれども、科学院さんがおやりになっているNDBのデータでは限界があるという、向こう側の指摘について追加で何か解説というか、コメントはございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
我々もできる限りやったのですけれども、MMSEのデータがNDBの中に含まれていませんので、かなり限界がある形になってしまっております。もし、企業さんがデータをお持ちであれば、それを使っていただくというのも一つの方法なのかなと思っています。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員がおっしゃっているのは特定使用成績調査、全例調査に近いデータのことを指していますか。
○○○委員
今言ったNDBの分類できる数がどのくらいというデータがあるのであれば、より実臨床に沿った結果かなと思います。これから変わるかもしれませんけれども、NDBも一緒なので、売り出してから１年間のデータを基にというのはありかと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
現段階でもらったら、いつまでのデータ構成になるのでしょうか。
○○委員、御存じですか。
○○○委員
企業さんは12月までと書いてあって。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、12月の時点のデータとなり、最新の実データがあったほうが正確な議論ができるというような御意見であったかと思います。
その他の先生方、今のコメントについていかがでしょうか。私のほうで誤解してそのまま進めてしまいましたが、こちらも併せて企業さんのほうにお願いして、データをいただけるのだったら、そのデータに基づいた患者割合を科学院さんのほうで整理していただいて、また、この組織で諮るというような考え方でよろしいですか。
科学院さん、その点に関して何かございますか。大丈夫ですか。
事務局さんのほうも大丈夫ですか。
○事務局
確認ですが、市販後の全例調査についても18か月後のデータと同様に提出を求めるということで間違いございませんでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
そのような理解で先生方と今進めてきたところでありますが、よろしければ、その２つについて追加分析と一緒に進めていただきたいと思います。
その他、念のために、私が失念しているところも含めて何かコメントはございますでしょうか。よろしいでしょうか。
では、先ほどの議決のほうに戻らせていただきます。追加分析をするということで、あとは今お話のあった患者割合についても、企業さんから全例調査のデータをいただいて整理をしていくという形で科学院さんのほうにお願いしたいと思っております。
先生方、このような形でよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
ありがとうございます。
それでは、公的分析は今申し上げましたが、企業から２つのデータをもらい、追加分析を実施した上で、速やかに報告書を次回の費用対効果評価専門組織に提出するということでお願い申し上げます。
その他、この件に関して、改めて先生方に確認しておきますけれども、よろしいですか。
（首肯する委員あり）
ありがとうございます。
早速ケサンラ点滴静注について、公的分析による再分析結果が提出されておりますので、公的分析からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容及び公的分析による再分析結果の審査、並びに費用対効果評価案の策定について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは事務局から説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、まず、本品目に関わる公的分析の再分析結果に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長の○○です。
早速ですが、10分以内でケサンラ点滴静注の総合的評価について御説明をお願いいたします。続いて質疑応答をさせていただきます。では、始めてください。
○意見陳述者
企業より意見陳述を始めさせていただきます。
スライド２と３には公的分析での指摘事項に対する当社の考えをまとめております。詳細は各論で御説明しますので、スライド４にお進みいただきたくお願いいたします。
スライド４、MMSEが20と21の患者集団の割合、これは患者集団（ａ）と（ｂ）の割合に関連するものであります。企業分析では第Ⅲ相臨床試験のデータを用いて提出いたしました。科学院はNDBからレケンビとケサンラの市場シェアを推計し、第Ⅲ相臨床試験の分布からMMSE22以上の患者割合を半減させるという方法で、髄薬であるレケンビの存在を勘案した数値を推定しています。NDBにはMMSEのデータは含まれておりませんので、市場シェアのソースとしてのみ活用している形です。この方法は実データに依拠していない仮説を含むところがあります。一方で、当社のデータも臨床試験のデータでありますので、実臨床とは一致しないところもあり、両者いずれの方法にも課題があります。
さらに科学院の提出したデータは、2025年８月までのデータによるものでありまして、本剤の上市後１年未満のデータであります。その後、本剤の市場シェアは拡大しております。つきましては、より新しく実臨床を反映したデータとして年齢調査のデータがございますので、これを提出して推計することを提案いたします。
スライド５、あらかじめ規定された分析枠組みに従い、患者集団（ｂ）としてMMSE20～21の患者集団で分析を行いました。このため、有効性、被験者背景等、全ての分析をサブグループ解析によって行いました。MMSE20～21のサブグループは、本分析において十分なサンプルサイズを確保しております。全体集団・部分集団解析のいずれを用いる方法も一長一短がございます。つまり、どちらの集団を用いるかは後付けでどのようにでも正当化され得ます。よって、通常の医学研究では後付けでそれを決めることは、いいところ取りの解析になるので望ましくなく、あらかじめ研究計画を作成、それに従った分析を行うのが筋です。分析枠組みはそのために、あらかじめ規定されているのではないでしょうか。
よって、当社はあらかじめ決められた分析の枠組みに従い、MMSE20と21のサブグループに基づく有効性を用いるべきであると主張します。
スライド６、科学院の指摘によりますと、中等度以上の患者は本剤の投与対象ではなく、本剤が投与されていないはずであるゆえに、中等度以降は有効性を認めないというものでありました。治療を終えた後の有効性については、この後のスライドでお示しいたしますが、そちらの結論により、中等度以上に進行した場合の有効性も18か月間は認めるべきと考えます。
スライド７、提示します図は科学院がハザード比のイメージとして提示したものですが、ハザード比の図であるのであれば、縦軸はハザード以外にはあり得ません。また、この図は統計学的に誤りがあり、企業分析・公的分析の設定を正しく示せていません。
意見陳述者（専門家）○○先生に本日は同席いただいておりますので、○○先生、コメントをいただいてもよろしいでしょうか。
○○○先生
コメントさせていただきます。
まず、この図なのですけれども、ハザード比のイメージとして図示しているとした場合、縦軸がハザードでないことが適切ではありません。仮にこれを生存曲線のイメージであると捉えたとしても公的分析の内容を正しく説明するものではありません。
また、縦軸を図のとおり、CDR-SBの個人の推移と考えた場合でも、右図はハザード比が１の状況を表しておらず、ハザード比が１になるためには、投与終了時点でCDR-SBの差が一気にゼロに近づくような極端な図になるはずです。
以上になります。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございました。
スライド８、ハザードを正しく図示した場合、企業と科学院の設定はそれぞれこれらの図のようになります。科学院の設定ですと、投与中止時に実薬の有効性は即時にプラセボと同じとなるため、投与中止時に本剤群のハザードが急激に増加する想定になります。
スライド９、これは本剤の第Ⅲ相臨床試験における累積ハザード、すなわちイベント発生の割合を図示したものであります。この場合のイベントは症状の悪化が確認されたことを言います。科学院の設定であれば、18か月目の時点で本来のハザード、すなわちイベント発生の発生速度は継続するはず、しかし、そのような傾向は見られず、一定の有効性が投与完了の18か月後以降も維持されていることが見て取れます。専門組織の医療統計の御専門の先生から、スライド７～９枚目のハザードに関する論点については、御議論をいただきたくお願い申し上げます。
スライド10、今までの説明からは科学院の想定が臨床試験のデータの観測と明らかに矛盾することが御理解いただけたと思います。一方で、企業分析も臨床試験データを長期間に外挿しているという点で限界があることは認めるべき事実であります。
つきましては、代替の提案として、実際の臨床試験で有効性を観察した期間、すなわち９枚目のスライドでイベント発生率を図示いたしました36か月間についてのみ、ある程度の有効性があると想定する分析を提案します。投与期間18か月は効果が一定であるという想定は科学院の合意を得ているものですが、これに加え、投与完了後、18か月をかけて効果が減弱していく。最終的に治療開始36か月後にプラセボと同一の効果になるという想定です。NICEは投与完了後の2.5年間は一定の効果を認め、その後、治療効果の減弱に５年間を要して、最終的に治療開始後９年後にプラセボと同一となるという想定を認めております。これと比較いたしますと、圧倒的に本剤の有効性を低く見積もった想定です。
スライド11、企業の新たな提案を図示いたします。科学院の想定では18か月時点でのハザードの急増があるはずですが、臨床試験のデータはこれを裏付けていません。一方で、企業の新たな提案では、そのような急激な変化は想定しておらず、また、二重盲検比較試験で、盲検下での有効性を観察した範囲に限り有効性を認めるという想定になっています。また、NICEの分析よりも科学院の想定に近くなっていることを申し添えます。
スライド12、御参考までに各シナリオにおけるICERを御提示しています。
スライド13、本剤のHTAを議論するに当たり、レケンビでのHTAでの結論を無視できないものと承知しております。レケンビでは18か月の完全な有効性が認められ、その後の有効性は認められておりません。一方で、今回の企業提案は、ここに18か月の治療効果減衰期間を追加するものであります。レケンビと本剤では第Ⅲ相臨床試験の二重盲検期間に差異があり、レケンビは18か月、本剤は36か月でありました。この御提案は、二重盲検期間については、せめて何らかの有効性を認めていただきたいということであります。
スライド14、レケンビと本剤の差につきまして標的部位についても触れます。本剤はレケンビより凝集の進んだアミロイドプラークを除去するという特性があります。本剤による治療完了後の脳の状態は治療前とは異なります。治療を完了した後に、治療前の状態に戻るにはある程度の時間がかかると考えることに論理的矛盾はありません。
スライド15、本費用対効果評価の特性として、ICERの不確実性が吸収されず、その変動は直接的に薬価に影響を与えます。このことから公的分析のモデルの精査を申し出ましたところ御快諾をいただきました。御礼を申し上げますとともに、その結果を御報告します。
スライド16、公的分析の基本分析では、治療18か月までは治療効果が維持されると設定しております。一方で、モデルへの実装を見ましたところ、エクセルの入力箇所を示した表の左側のとおり、サイクル３の開始時点、すなわち12か月時点で既に治療効果が失われる設定になっており、18か月の治療効果を維持する設定ではありませんでした。これは表の右側のように変える必要がございました。極めて軽微な誤りでありましたが結果への影響は大きくありまして、ICERで1000万円の過大評価が行われていたことに加え、ICERが500万円となる薬価がおおよそ半値で算出されておりました。改めてモデル精査のお時間をいただけたことに深く感謝を申し上げるところであります。
これは公的分析が提出したものであり、品質保証等は公的分析において行われるべきであるとはいえ、企業分析の提出物を元にしたものでありました。企業分析の説明表記に不備があったことがこのことの一因と申し上げます。
以上で意見陳述を終了いたします。御清聴いただきありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。
○○○委員
○○です。先ほどの11枚目のスライドで、NICEの分析である程度時間が戻ると言われた説明あったと思います。ここで使われた根拠となる情報というのは、今回日本で示されたものとどう違うのかとか、その辺を教えてください。
○意見陳述者
御質問いただきありがとうございました。
NICEの分析で認めていただいた有効性が維持される期間につきましては、まず、アミロイドβの蓄積が治療前の元に戻るまでの期間、これは一定の期間が必要であると想定しているという１つ目の論点、もう一つが、ADNIスタディとの間接比較、外部対象との間接比較を認めていただいたというところの２点が主にあるかと思います。
一方で、この論点につきましては、我が国におきましても企業分析の報告書には説明しておりまして、その結果が我々の出しております当初の企業分析であります。今申し上げました２点の論点、アミロイドβが除去されている状態が元に戻るまでの期間は十分長いはずであるという論点と、あと、外部対象との比較、このいずれにつきましても公的分析はお認めいただいていないという状況であります。
○○○委員
11枚目のスライドを見ると、当初の企業分析はさらに赤線なので、NICEと違っているのでどうしてかなというのが質問の意図でした。
○意見陳述者
ありがとうございます。
論点といたしましては、NICEと当初の企業分析において２つあることには違いはございませんけれども、算出の中で、数値が当初の企業分析で御提示していた値とNICEと当社のUKのほうが、最終的に合意に至られた数値に違いがあったということと考えております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
○国立保健医療科学院
委員長、もしなければ、科学院から一言よろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さんに関しての御指摘ですので、そちらからもお願いいたします。
○国立保健医療科学院
個々の論点については後ほど御説明申し上げたいと思うのですけれども、15～16ページ目に公的分析のモデルを精査した結果報告を載せていただいております。この内容についてはもちろん事実関係として承知するものなのですが、そもそものきっかけというか、問題の発端としては、企業が作成していただいて御提出していただいたモデルの表記に誤りがあり、公的分析としては、それに従ったパラメーターを入れたことによって、16ページのような誤りというか、結果的な誤りが生じたものであります。
品質保証は、我々は企業の皆さんの分析モデル、あるいは分析結果が当然のごとく品質保証されているという前提で実行しているわけでありまして、企業の方々が陳述されたように、公的分析の質が担保されていない、誤りによって質が検証されていないというようなことをおっしゃっていただくのは大変困ると考えています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
御意見としていただきます。
その他、先生方いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了したいと思います。
企業の方々はお疲れさまでした。御退室ください。
○意見陳述者
ありがとうございました。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論に先立ちまして企業からの公的分析についての御意見がございましたので、科学院から何か追加で御意見はございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
先ほどの公的分析の資料、費－１－３になりますけれども、この45ページ目以降に企業からいただいたスライドについて科学院のコメントをお示ししております。
１点目、分析対象集団（ａ）（ｂ）の患者割合についてですけれども、こちらは企業の側から全例調査のデータを使用したほうがいいのではないかという御提案をいただいたところであります。我々としてもきちんとロバストなデータがあればそのような対応を取ることには異議がないところでございます。
２点目、46ページ目、MMSE20～21のサブグループデータを用いることが妥当であるという陳述をいただいております。公的分析からのコメントとしましては、繰り返しになりますけれども、重症度によってドナネマブの治療法が異なるという明確なエビデンスは存在しません。また、多くの品目においても効果に異質性がない場合は、同様の対応、サブグループではなくて全体集団の結果を使うというような対応を取っておって、結果としてICERが増加する場合も改善する場合も存在するところです。ですので、企業がおっしゃるような恣意的等の指摘は当たらないものと理解しています。
また、公的分析というのは、科学的な観点からより妥当な分析を行うという趣旨で実施しているものでありまして、企業の分析結果を悪く見せるために再分析を実施しているという記載、あるいはそういう陳述については非常に残念であると考えています。
47ページ目、本剤の治療完了後の効果について、科学院が図示しているものは科学的に不正確であるといただいています。不正確という言い方も少し品がないのですけれども、正直に申しまして指摘の趣旨が不明でありまして、指摘の図は縦軸がCDR-SBであることが明記されていて、何が問題であるか理解できないところです。また、企業側はこのCDR-SBの値を用いて重症度を定義していてモデル上の健康状態を設定しているものであります。健康状態に滞在する期間を持ってQALYを計算しているものであって、CDR-SBの数値を用いたモデルを使っていないという表現は非常に誤解を招くのではないかと考えています。
48ページ目、科学院の設定が18か月時点のハザード比についてですけれども、公的分析では、ハザード比についての議論は確かに行っていますけれども、企業分析で９ページ目に示されている図はあくまでドナネマブのハザードを示しているものでありまして、９ページの図には比較対照群の結果が記載されておらず、この図のみでは解釈が困難であると考えています。例えばプラセボ群のハザードが徐々に低下しているような状況であれば、ハザード比が一定にならないのではないかと考える次第です。
また、同様の論点ですけれども、科学院の設定が正しい場合に見られるはずの18か月時点でのハザード比の急増は発生しないというところです。その縦軸の箱のイベントが何を指すのかというのは記載されていないので分からないのですけれども、企業分析上で用いられているイベントというのはCDR-SBの２ポイントの悪化ということになります。
この２ポイントの悪化をもって健康状態が軽度、中等度等々へ推移するハザードとしているのです。公的分析報告書でも指摘させていただいていますけれども、この２ポイントの悪化というイベントと健康状態の変化というのは対応していないものになります。モデル上の健康状態の定義というのは、この表の３－１－２－１に基づいて定義されているわけでありますが、９ページ目の図のイベントの定義は２ポイントの差であるということで、全く対応していないところになります。
公的分析では、申し訳ないですけれども、代替案がないため企業側の分析を受け入れたところでありますが、企業がこのような主張を行うのであれば、上記の表に対応したような、モデル上の分類に対応したようなハザードを算出すべきであると考えています。
50ページ目、先ほどもありました実際の臨床試験データがある期間についてのみ有効性の有無を論じることを提案するというところについてです。公的分析としても当然ながら18か月時点で治療効果が一気になくなるという設定が臨床的に妥当なものであるということは認識していない、臨床を適切に反映しているとは考えていません。
しかし、治療効果の持続期間についてはデータがそもそも存在しておらず、長期予後が不明であることからそのような対応を取ったものであります。企業側からNICEの対応が例示されていますが、NICEではそもそも結果は非推奨となっておるものでありまして、企業分析の結果がどれほど精査されているのかというのは不明でありまして、必ずNICEがその設定を受け入れたものではないものと我々は考えています。
最後の51ページ目、実際に36か月時点まで治療効果が継続しているというデータが存在すれば、公的分析としてはその分析を再検討する余地があるのではないかと考えています。しかし、先ほど来申し上げていますように、９ページの図等を含めて本当にドナネマブの治療効果が継続しているのかについては、現時点でいただいているデータでは判断できないと考えています。
我々からは以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
１点、私のほうから事前に確認なのですけれども、50ページ目のNICEの曲線というか、議論のところを伺います。○○委員のほうからも御質問がございましたが、企業さん側はアミロイドβが戻る期間のメカニズムの評価、あとは外部対象との比較を認めたという点について、NICEのほうが認めたというようなコメントをされていましたが、それはほぼ正しいというか、確からしいでしょうか。それとも少し誤解があったりするかというところについて、科学院さんが持っていらっしゃる情報から追加でコメントがあればいただきたいと思います。
○国立保健医療科学院
NICEの３年後以降のデータについては臨床試験のものではなくて、既存のデータ、観察研究のデータを使って外挿して９年間だという推計しているということです。
○費用対効果評価専門組織委員長
NICEの今回のデータを使うと比較的費用対効果がよくなるので、それでも結果として非推奨という方針が出ているのであれば、ここについてはさほど精査が進んでいなかったというか、落とし込まれていなかったという印象です。それが、多分科学院さんの説明だったのかなと思うのですが、そういう理解でよろしいですか。
○国立保健医療科学院
我々はそのように推測しているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。なお、御議論に当たっては、企業分析結果と公的分析の再分析結果のどちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価をすることを踏まえて御議論を進めていただきますよう、よろしくお願いいたします。
○事務局
○○先生、１点よろしいでしょうか。
○○委員が御欠席されていて、○○委員から事前に意見書で意見をいただいておりますので、今、当方より御紹介をいたしましてもよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
お願いいたします。
○事務局
○○委員からは追加分析の要否についてというところで１点意見をいただいております。
追加分析の要否については、企業分析結果やその他の論点を踏まえ、追加分析を要するというほうにチェックがついている。コメントとして、論点２、つまりドナネマブの有効性に関する推計について（集団ｂ）というところについて、企業の意見を踏まえ、当該部分については企業の設定を取り入れ、それ以外の前提条件は公的分析で用いられた設定を維持した上で感度分析を実施することが適切と考えると意見をいただいております。
事務局からは以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御議論いただきたいと思います。論点が幾つかございましたが、比較的先生方の御意見が多かったのが進行抑制効果、さらに有効性に関する推計のところ、あとは患者さんの割合というところでMMSEスコアについてが意見書のほうでは多かったと思います。この辺りを中心に御議論を進めていきたいと思います。
臨床の先生が御出席されておりますけれども、○○先生、最初にコメントをいただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
なかなか難しい問題ではあると思いますが、MMSEが悪い人のほうが効果がいいというのは、我々臨床をやっている人間からすると理解しにくいところであります。製薬会社はライバル会社を含めていろいろな臨床の講演会をやっていますけれども、前提になっているのはアミロイドカスケード仮説の中で、アミロイドがたまってきてしまって、その後、タウがたまり始めると治療してもよくならないということがモデルの趣旨です。そうなると、より重い人はアミロイドが余計たまって多分タウもかなりたまってきているので、より効果が少ないグループになるのではないかと思うのです。にもかかわらず、このデータだとMMSEが低い人は効果がいいみたいなことになってきているので、そうなると、臨床の感覚とは違うのかなということ。
それから、今回の研究では36か月を二重盲検して残りの18か月も効果があったというのであれば、それは考慮に値するのですが、企業側が提示しているレケンビの場合にはプロトフィブリルに対してで、ドナネマブは最終のところを除くから効果が持続するのだというモデルの話をしています。先ほども申し上げましたとおり、タウがある程度高まってきてしまえば、取り除いても効果がないというのが、そもそも両方の薬屋さんの講演会などでの主張になっていますので、補足説明で、１－４の14ページに出てくるような絵そのものに差があるというのを全面的に主張するのは間違いかなという気がいたします。
ですから、私としては、36か月までやったのであれば、18か月分は少しは効果が残っていると推定したモデルで分析し直すことはやってもいいと思うのですけれども、全面的に企業側の分析よりも公的な分析のほうが妥当性が高いなという、唯一妥当性を考慮するのは最後の18か月をどう捉えるかになるのではないかと考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他の先生方、御議論・御意見をいただきたいと思いますがいかがでしょうか。
○○○委員
科学院のスライドの44ページと51ページ、今、先生が御説明していただいたように、データさえあれば見てもいいとわざわざ科学院のコメントにもあるので、18か月ではなくて36か月までのデータを求めた上で再分析するということと、それこそ患者割合の（а）と（ｂ）というものもデータがあるなら出してください、それだったら考慮しますと科学院のほうで言っているので、その２点については、ある程度企業から新たなエビデンスをもらった上で、もう１回やるというのはありかなと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今いただいたところを中心に先に決めていきたいと思いますが、先生方、今のお話、特に２点について御意見とかはございますでしょうか。二重盲検を18か月間、そこについては企業側のデータを活用して追加分析をして確認をするというようなお話になろうかと思いますが、いかがでしょうか。
○○委員お願いします。
○○○委員
今の先生方の御意見は私も合意するのですが、１点、科学院に確認させてください。TRAILBLAZER-ALZ 2試験ですが、18か月以降も二重盲検下で実施していたということですが、プラセボ群の18か月以降は実薬投与に切り替わっていて、実薬投与開始24週以降に基準を満たした対象がプラセボ投与を受けるデザインでしたよね。
何が言いたいかというと、36か月までのデータが二重盲検下でデータが収集されているので利用したいということには、ある程度理解しますが、前半の18か月はプラセボ群との二重盲検並行群間比較デザイン、後半の18か月は盲検化で全例に実薬が投与され、ある一定の効果が認められた集団のみプラセボに切り替わるデザインであり、18か月以降は必ずしもプラセボ群との群間比較が可能なデザインではないという理解でよろしかったですよね。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
○○先生の御指摘のとおりでありまして、18か月から35か月の間はランダム化されたプラセボ群との結果はなくて、企業側はレカネマブのところでも出てきましたけれども、ADNIというコホートデータを使ってマッチングした上で解析していますので、RCTのデータと観察データを行ってくっつけてしまうと、どうしても観察データのほうが悪く見えてしまうという効果はあるのかなと考えています。
○○○委員
その点をもって企業分析の９ページ目のスライド、イベントの定義を明確にする必要があるものの、あくまで本剤群のイベント発生率しか示されていないので、実際に治療効果としてどれぐらいの標準治療に対しての差があるのか分からないという理解は、そのとおりかと思います。18か月以降というのが二重盲検継続期とは言いながら、プラセボとの群間比較が可能な臨床試験のデザインではないので効果過大評価してしまう懸念はありますが、実際に実薬が36か月間投与されたデータを利用することに関してはリーズナブルかと思います。
それから、スライド７、８ページのイメージ図ですが、タイトルとか、軸名などの記載については○○先生が説明された内容が科学的に正確といえます。
ただ、公的分析が提示した図は、統計が専門ではない他の先生方に大体の治療効果のイメージ図として作成されているのだろうと理解しておりました。正確なことを言えば、企業が出してきている８ページの図の方がハザードで考えれば、より適切だということは、そのとおりです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。統計的な御解説も大変ためになりました。
その他の先生方いかがでしょうか。今の論点のところについて御意見をいただきたいと思います。
科学院さん、ちなみに二重盲検下のデータではあるものの外部データとの参照で推定みたいなものがあって、厳密には過大評価の懸念もあるということですが、何かその点、過大評価を減じる方法とか、工夫とかはあり得そうでしょうか。
○国立保健医療科学院
レカネマブの分析のときも同じようにADNIというデータと比較した結果を企業さんが持ってきていただいて、それに基づいて議論したのですけれども、そのときは観察データのほうが悪い結果になりやすいので、そこは少し見ていくのが厳しいのではないかという結論であります。レカネマブのときも18か月で切ったという経緯があるという理解です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
同様の品目との兼ね合いもありますが、今のような状況も踏まえながら先生方と議論を進めていきたいと思います。いかがでしょうか。
結果に影響が大きい議論があるので、追加分析をしていただいてもいいとは思うのですけれども、過大評価で数字が独り歩きしてしまうのも気になるところなので、その辺りを科学院さんのほうで何か工夫していただきながらやっていただけるのであれば、お願いするのも一つ手かなと思って伺っていました。その他の先生方、御意見はいかがでしょうか。
もう一人の臨床の御専門の先生、○○先生は今日お休みですけれども、事務局さん、たしか○○先生のほうも企業の御意見をある程度踏まえて追加分析をテスト的にしてみるのは、それなりに意味があるような御意見だったと思いますが、それでよろしいですか。
○事務局
○○先生からも意見書で、一部ではございますが意見をいただいていて、有害事象による中止後のドナネマブの治療効果の持続についてという点では、企業分析の結果を反映させるというほうにチェックがついており、追加分析の要否についてでも企業分析結果やその他の論点を踏まえて追加分析を要するというほうに意見をいただいております。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他の先生方、御意見はいかがでしょうか。
では、いろいろと問題はありそうですけれども、企業さんのほうのおっしゃっていることもそれなりに意味がありますし、先生方の御意見は総じて、同様なお考えのようです。そこで、この追加分析のところに関しては、18か月以降の二重盲検継続下で幾つか制約がありますけれども、有効性の観察期間について一応追加分析をして、また議論するというような方向で、まずはよろしいでしょうか。
ありがとうございます。
では、そこはそういう形で進めさせていただくということで、あと、その他の論点についても幾つか御議論がございましたけれども、介護者のQOLとか、有害事象に関して、重症の治療効果とか論点がございましたが、そちらのほうの御意見はいかがでしょうか。
こちらは総じて公的分析を指示する意向が多かったと思いますが、よろしいでしょうか。では、そういうような形で今回まとめさせていただきたいと思います。
全体を通して、その他、何かこの品目についてコメントはございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
１点確認なのですけれども、追加分析の御指示をいただいた部分というのは、本件に関して18か月目以降のドナネマブとプラセボとの比較をしたデータを改めて出していただいて、それについて我々のほうで精査した上で、先生方の御判断に資するような資料を御提出すればいいという理解でよろしいですか。
○費用対効果評価専門組織委員長
その理解でよろしいと思いますし、先生方、今の内容でよろしいでしょうか。
科学院さん、そういう形でよろしいですか。
○国立保健医療科学院
我々のほうからリリーさんのほうに、こういうデータが必要だということを問い合わせますので、それに応じて随時相談させていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
事務局さん、そういう立てつけでよろしいですか。
○事務局
問題ないのですが、国立保健医療科学院に伺いたいのですけれども、通常追加分析の期間を１か月で実施いただいているところ、本件についても１か月という見込みで問題はございませんでしょうか。
○国立保健医療科学院
我々のほうとしては、データが出てくれば比較的短期にできるのではないかと思っていますけれども、企業側のデータのほうがむしろ律速になるのかなと思っておりまして、企業側に聞いてみないと分からない部分も多いのですけれども、どうしましょうか。
○事務局
ありがとうございます。
それでは、ひとまず１か月で想定をしたいと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
よろしいでしょうか。
では、今の内容に沿って議決に入らせていただきたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退席）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは議決に入らせていただきます。○○委員を除く先生方の御意見を参考に、ケサンラ点滴静注に関する費用対効果については、ハザード比のモデル変更した有効性評価等について、公的分析によるさらなる追加分析を企業様からのデータをいただきながら実施するということでよろしいでしょうか。
ありがとうございます。
それでは、公的分析には追加分析を実施して頂きたいと思います。
○○○委員
先ほどの（ａ）（ｂ）の比率というのはどうなのですか。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、そちらも一応確認いたしましょう。患者割合については、先に科学院さんにも確認をさせてもらっていますけれども（ａ）（ｂ）について、公的分析の実臨床というか、実際のスイッチングの状況なども踏まえた手法なのか、企業さん側の御意見の手法にするのかというところについて、先生方から御意見をいただきたいと思います。、まず○○委員から一旦意見をいただいてよろしいですか。
○○○委員
科学院さんの資料の中で、情報が提供できるのであれば、データを基に勘案するのも構わないと書いてあるので、そこはちゃんと信頼できるエビデンスが出せるのであれば、それを基に（ａ）（ｂ）でやるというのはありかなと思っています。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、御意見はいかがでしょうか。
科学院さんのほうにお聞きしますけれども、科学院さんがおやりになっているNDBのデータでは限界があるという、向こう側の指摘について追加で何か解説というか、コメントはございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
我々もできる限りやったのですけれども、MMSEのデータがNDBの中に含まれていませんので、かなり限界がある形になってしまっております。もし、企業さんがデータをお持ちであれば、それを使っていただくというのも一つの方法なのかなと思っています。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員がおっしゃっているのは特定使用成績調査、全例調査に近いデータのことを指していますか。
○○○委員
今言ったNDBの分類できる数がどのくらいというデータがあるのであれば、より実臨床に沿った結果かなと思います。これから変わるかもしれませんけれども、NDBも一緒なので、売り出してから１年間のデータを基にというのはありかと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
現段階でもらったら、いつまでのデータ構成になるのでしょうか。
○○委員、御存じですか。
○○○委員
企業さんは12月までと書いてあって。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、12月の時点のデータとなり、最新の実データがあったほうが正確な議論ができるというような御意見であったかと思います。
その他の先生方、今のコメントについていかがでしょうか。私のほうで誤解してそのまま進めてしまいましたが、こちらも併せて企業さんのほうにお願いして、データをいただけるのだったら、そのデータに基づいた患者割合を科学院さんのほうで整理していただいて、また、この組織で諮るというような考え方でよろしいですか。
科学院さん、その点に関して何かございますか。大丈夫ですか。
事務局さんのほうも大丈夫ですか。
○事務局
確認ですが、市販後の全例調査についても18か月後のデータと同様に提出を求めるということで間違いございませんでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
そのような理解で先生方と今進めてきたところでありますが、よろしければ、その２つについて追加分析と一緒に進めていただきたいと思います。
その他、念のために、私が失念しているところも含めて何かコメントはございますでしょうか。よろしいでしょうか。
では、先ほどの議決のほうに戻らせていただきます。追加分析をするということで、あとは今お話のあった患者割合についても、企業さんから全例調査のデータをいただいて整理をしていくという形で科学院さんのほうにお願いしたいと思っております。
先生方、このような形でよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
ありがとうございます。
それでは、公的分析は今申し上げましたが、企業から２つのデータをもらい、追加分析を実施した上で、速やかに報告書を次回の費用対効果評価専門組織に提出するということでお願い申し上げます。
その他、この件に関して、改めて先生方に確認しておきますけれども、よろしいですか。
（首肯する委員あり）
ありがとうございます。
