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2025年12月26日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第９回議事録
日時
令和７年12月26日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、赤沢 学委員、木﨑 孝委員、大寺 祥佑委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、後藤 温委員、野口 晴子委員、能登 真一委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、髙橋 祐二専門委員、野﨑 博之専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
梅木医療技術評価推進室長 他
議題
○ ケサンラ点滴静注に係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について
議事
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、次に、ケサンラ点滴静注について御議論いただきます。ケサンラ点滴静注に係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について御議論いただきます。
まず、対象品目について、企業分析が提出されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
それでは、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、ケサンラ点滴静注に係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
それでは、始めてください。
○意見陳述者
企業より意見陳述を始めさせていただきます。
スライド２ページを御覧ください。
まず、分析の枠組みを御案内します。アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症のうち、集団（ａ）をMMSEスコアが22～28点の患者、集団（ｂ）を20～21点の患者としました。集団（ａ）の比較対照はレカネマブ＋非薬物療法±ドネペジルの併用であり、集団（ｂ）の比較対照は非薬物療法±ドネペジルの併用でありました。分析の立場は、基本が公的医療の立場としましたが、公的医療・介護の立場に関する分析も行うこととしました。その他、諸条件はガイドラインのとおりであります。
スライド３ページを御覧ください。
レカネマブに対する本剤の追加的有用性を評価いたしました。本剤とレカネマブを直接比較した試験はございません。また、それぞれの薬剤の承認申請に係る治験について、患者背景が異なることから、間接比較を行うことも不適切であると結論づけました。よって、現時点において両者の有効性・安全性の差を示すことはできないと考えます。以上のことから、本剤は比較対照と比べ追加的有用性が示されていないと結論づけました。
スライド４ページを御覧ください。
非薬物療法±ドネペジルの併用と本剤を比較し、追加的有用性を評価いたしました。非薬物療法±ドネペジルの併用は、本剤の第Ⅲ相臨床試験の比較対照であるプラセボ群に相当する治療でありました。この臨床試験につき、集団（ｂ）に対応するMMSE20～21の患者集団におけるサブグループ解析を行いましたところ、有効性指標であるiADRSでは全体集団と同様の傾向が見られ、また、同じく有効性指標の一つであるCDR-SBでは統計学的有意差が確認されています。以上のことから、本剤は比較対照と比べ追加的有用性があると結論づけました。
スライド５ページを御覧ください。
集団（ａ）では、本剤の追加的有用性を認めなかったため、費用最小化分析を行いました。結果、本剤では費用削減が見込まれると結論づけました。その主な理由を考察します。
本剤は、最適使用推進ガイドラインの規定により、12か月時のPET検査の結果によっては、通常18か月の投与期間より早く、すなわち、12か月時点で投与を完了できる可能性がございます。一方で、比較対照薬のレカネマブは早期完了の規定はなく、18か月の投与期間となっております。この差が薬剤費の差として表れたものであります。
スライド６ページを御覧ください。
集団（ｂ）においては、費用効果分析を行い、増分費用効果費（ICER）が約216万円/QALYであることが分かりました。
スライド７ページに、御参考のため、集団（ｂ）の分析における費用内訳を示します。
スライド８ページを御覧ください。
本剤に先立ち、費用対効果評価が行われたレカネマブの分析においては、投与終了後に有効性が全くないという前提で公的分析が行われました。
その根拠は主に２つあり、１つ目は「現時点においてエビデンスが示されていない」、２つ目は「ADNIコホートとの間接比較は患者の選択バイアスなどの影響が含まれている可能性が否定できない」でした。
スライド９ページを御覧ください。
レカネマブと異なり、本剤においては、投与終了後の有効性が存在することのエビデンスをお示しできます。これはレカネマブの臨床試験と本剤の臨床試験のデザインの差によります。
「根拠１」と書かせていただきましたが「現時点においてエビデンスが示されていない」という御指摘に関しては、本剤では第Ⅲ相臨床試験の長期観察データがあり、投与終了後の有効性が確認されておりますので、本分析にはこの御指摘は当たらないと考えました。
「根拠２」と書かせていただいた「ADNIコホートとの間接比較は患者の選択バイアスなどの影響が含まれている可能性が否定できない」という点に関してですが、レカネマブの試験が盲検を解除して、長期観察期間に移行するものであったことを考えると、長期観察期間への参加の有無に投与群及び18か月目までの治療効果の情報が用いられますので、この意味では、レカネマブの分析においては選択バイアスの影響があった可能性が否定できません。一方で、本剤の第Ⅲ相臨床試験は、盲検化を維持したままクロスオーバーで長期観察期間に継続するデザインになっております。
よって、長期観察期間への移行の意思決定に選択バイアスが発生するとは考えられませんので、本剤においてはこの指摘は当たらないことが分かります。このことから、本分析においてはドナネマブには投与終了後の有効性が認められるものであると考え、分析を行っております。
スライド10ページに、本剤の第Ⅲ相試験の概念図を示します。
この試験の全期間を通し、盲検を維持しておりますので、治療期間から治療終了後、観察に移行する際の患者の脱落において選択バイアスが入ることは考えられないというのがスライド９ページでの御説明でした。
スライド11ページを御覧ください。
赤線で示しますのが、本剤の第Ⅲ相試験であるTRAILBLAZER-ALZ 2試験の実薬群のデータです。18か月目までが実薬による治療期間で、その後、36か月まで盲検を維持したままプラセボが投与され、36か月まで観察されたというデータでございます。
一方で、青線でお示ししますのが、第Ⅲ相試験のプラセボ群と背景を合わせる調整を行ったADNIコホートのデータです。本剤の有効性は、18か月目まで拡大を続けていたことに加え、治療期間を終えた後も36か月目までさらなる拡大を示したことが確認されます。本図において青線で示しました比較対照データは、０か月時点から36か月時点までの全ての期間を通してADNIコホートのデータであり、レカネマブの分析で示された同様の図と異なる内容であることを強調させていただきます。
レカネマブでは、18か月時点より前は臨床試験データを、その後はADNIコホートを用いて、続きをするような形での評価を行っておりました。図の構成はレカネマブ本剤の両者で類似しておりますが、その内容は異なるものであり、レカネマブの分析に対する公的分析の御指摘は本剤の分析には当たらないものであります。
よって、本剤においては、投与終了後の効果が継続するエビデンスがお示しできており、費用効果分析では、その想定を基に分析を行いました。
スライド12ページでは、当社の臨床開発医師の○○より、臨床の立場から、本分析における想定のまとめを申し上げます。
○○さん、お願いします。
○意見陳述者
それでは、私からまとめを申し上げます。スライド12ページを御覧ください。
本剤は、脳内アミロイドβプラークを標的として、これを除去する薬剤です。アミロイドβプラークの除去がPET検査で確認された場合には投与を完了できることが添付文書及び最適使用推進ガイドラインに規定されております。一方、レカネマブの主な標的はプラークではなく、その前段階の中間凝集体であるプロトフィブリルであり、プラーク除去確認に基づく投与完了は添付文書や最適使用推進ガイドラインにも規定されておりません。こうした違いを踏まえまして、レカネマブとの比較で実施した費用最小化分析では費用削減が確認されております。
投与終了後の効果の維持について、レカネマブの費用対効果評価では投与終了後の効果維持は認められておりませんが、本剤には投与完了後の効果維持を支持するエビデンスがあります。本剤の第Ⅲ相試験では、18か月の主要評価終了後に、さらに18か月の長期継続投与期間が設定され、外部対照群との比較が実施されております。長期継続投与期間の開始時点で既に約７割の方が本剤の投与を完了した状況でも、外部対照群との臨床的評価指標の差は拡大を続けたという結果から、投与完了後の効果維持は認められるべきと考えております。
なお、レカネマブの第Ⅲ相試験では、主要評価後の継続投与はオープンラベルで実施されておりました。しかしながら、本剤は最後まで二重盲検が維持されておりまして、試験への参加の継続ですとか、臨床評価に関するバイアスが入りにくい設計であったという点も、この結果の妥当性を支える要素と考えております。
以上で、企業の意見陳述を終了いたします。御清聴ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
○○○委員
御質問してもよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。お願いします。
○○○委員
恐れ入ります。今、お示ししていただいたスライドの10ページ目の18か月後のクロスオーバーの図が描かれていると思うのですけれども、157名が18か月以降もドナネマブが投与されていたと読めます。その次のスライドを見ますと、18か月以降の赤線の部分が実薬群の線になっているかと思うのですけれども、先ほど157名がこの線の推定値を提供していると理解してよろしいでしょうか。この点を教えていただければと思います。
○意見陳述者
ありがとうございます。
こちらは、157名だけの結果ではなくて、二重盲検期間の最初のところにドナネマブ群に割りつけられた方全てが次のスライドの11ページの赤線に含まれている集団ということになります。つまり、最初にドナネマブに割りつけられたとしても、最初の76週の間にアミロイドPETの結果に基づいて、どんどんプラセボに切り替わっていった。ただ、その方もアーリースタート群という形でこの11ページの赤線に含まれております。
○○○委員
よく分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
続きまして、科学院から、ケサンラ点滴静注に係る企業分析についての公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。資料ですけれども、費－４－４、ケサンラのレビュー結果概要を御参照ください。
１ページ目に、製造販売業者による分析の課題と思われる部分について、４つ指摘させていただいております。
２ページ目になりますけれども、まず、論点の１つ目として、ドナネマブの投与について挙げさせていただいています。
製造販売業者の分析においては、ピボタル試験の結果に基づいて、分析対象集団（ａ）で■■％、集団（ｂ）で■■％が、アミロイドβプラークの除去が確認されたとして、52週時点で治療を中止する設定となっています。また、ポジティブストップする患者では48週、それ以外の患者では72週までドナネマブの治療が継続される設定となっております。これらは最適使用推進ガイドラインにおける定義や記述とは異なる可能性があり、これらの妥当性について検討する必要があるものと考えています。
３ページ目、こちらは論点の２番目、ドナネマブの有効性に関する推計についてであります。
（１）といたしまして、製造販売業者の分析では、ピボタル試験の臨床データに基づいて年齢や体重等の患者パラメーターあるいは患者割合の設定を行っております。２点目としましては、進行度抑制のスピードについて、製造販売業者ではMMSE20～21のサブグループのデータを用いた解析結果を示しています。しかし、これは全体集団のハザード比よりも効果が大きく、この点については明確なエビデンスが存在しません。
また、中等度ADに移行した後の有効性を軽症ADと同等と仮定していますが、中等度ADからの進行抑制効果について実際に観察されたデータは存在しません。また、製造販売業者の分析において、ドナネマブは比較対照に対して1.06年の生存期間延長となっていますが、そもそもの臨床試験において、レカネマブのプラセボに対する生存期間の延長効果は示されていません。また、仮に生存期間が延長するとしても、その程度は明らかとはなっていません。この上記の点について、公的分析としては再分析を検討させていただきたいと考えております。
また、４ページ目ですけれども、ドナネマブの治療効果の長期持続についてです。
製造販売業者の分析では、1.5年間のドナネマブによる治療後、６年間は治療効果が完全に維持され、その後は10.5年かけて減弱するという設定になっています。このことは、ドナネマブ群における治療効果が18.0年間持続し、同期間にわたってドナネマブによる疾患進行抑制の効果が得られることを意味します。
製造販売業者は、その根拠として以下を挙げています。ピボタル試験のデータと観察研究であるADNIコホートを、傾向スコアマッチングを行った解析を行うと、36か月時点までの期間においてスコアの群間差が拡大していた。10年以上にわたる長期の効果持続・減弱に関してはアミロイドβプラーク等のバイオマーカーの変化と臨床的な進行抑制の関係から推定しております。
１ページ飛ばしまして、６ページ目ですけれども、しかし、このような長期予後の予測については、公的分析としては以下のような課題があると考えています。
36か月以降のデータについては、18か月から36か月までのデータをそのまま外挿していますが、実際に観察されたデータは存在しません。同試験では18か月時点でアミロイドが除去されていない患者に対して治療継続が認められたものであり、設定が異なっています。
また、製造販売業者の用いたADNI研究との比較結果というものは不確実性が大きいものです。また、そもそも、ドナネマブの審査報告書等では、アミロイドPETで測定されている脳内のアミロイドの減少と臨床症状の変化の間には明確な相関が認められていないと記載があります。
７ページ目、こちらは御参考ですけれども、CDR-SBスコアの変化量の推移をお示ししております。
右の図においては、例えばプラセボ群において、アミロイドβの量。こちらは横一線でありますが、プラセボ、左側のCDR-SBの変化量においては減少している。一方、右側の図でドナネマブのアミロイドβの量は減少していますが、左側のCDR-SBの図では同じく減少しているということから、このアミロイドβの量と疾患の進行に対して、どのような関係があるのかということについては慎重に検討する必要があるものと考えています。
また、８ページ目、論点の３番目、QOL値についてです。
製造販売業者の分析では、同じ重症度であっても地域在住と施設入所の場合でQOLが異なるものと仮定しています。
また、介護者のQOLについても、製造販売業者はビニエット調査に基づいて取得された、アルツハイマー型認知症の重症度別の報告値を用いています。このことの妥当性について、公的分析では検討したいと考えています。
９ページ目、こちらは最新の薬価を反映した分析を行いたいという趣旨になります。
以上から、10ページ目にありますように、今後再分析を実施させていただければと考えています。
科学院からは以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
○○先生、最初に少し御解説といいますか、御意見いただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
なかなか難しい質問なのですけれども、今の仮説というものは、アミロイドがある程度たまって、タウがたまり始めると、もはや進行を止められないというスタンスなのですよ。タウがたまり、ある程度、それがそういう考え方だとすると、だから、早期に治療しなければ駄目だという話になるわけですけれども、治療を終了した後、その効果が長きにわたって続くというところは、薬の機序から考えると、除去はしなくなって、アミロイドは徐々にたまるのでしょうけれども、タウはたまり始めていたら、それで変わらないはずだから、どこからか差がどんどん縮まるはずなのではないかと思うのです。その辺が企業側のデータから伸びているものを見ると、差が気になるところと、そもそも、スコアというものはあくまでも観察した症状が0.5なのか、１なのか、1.5なのかとか、そういうものでやっていくわけですから、それをリニアに考えていいのかというところも気になっているところでございます。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
今の○○先生の御意見も伺いながら、他の先生方、御質問もしくは御意見とかがあればいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
同様な議論は全品目で進めてきたところでありますので、大体、先生方も議論のポイントといいますか、論点と、その背景に当たるデータ等を含めた解釈の共有は進んでいらっしゃり、先ほど御説明いただいた意見書に反映されているのかなと思って伺っていたところでありますが、特に御意見ありませんでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、先生方の意見書に基づいて議決に入らせていただきたいと思いますが、○○委員はCOIに引っかかると思いますので、事務局さん、御退席をいただくような形ですね。
○事務局
おっしゃるとおりです。よろしくお願いします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、決定された分析枠組みに沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データ等の科学的妥当性は妥当でないと考えられる部分があるということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後になりますが、公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性はおおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、御指摘された論点に沿って再分析を実施していただくとさせていただきます。
こちらは、全体として何か御意見、ございますでしょうか。よろしいですね。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、次に、ケサンラ点滴静注について御議論いただきます。ケサンラ点滴静注に係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について御議論いただきます。
まず、対象品目について、企業分析が提出されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
それでは、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、ケサンラ点滴静注に係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
それでは、始めてください。
○意見陳述者
企業より意見陳述を始めさせていただきます。
スライド２ページを御覧ください。
まず、分析の枠組みを御案内します。アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症のうち、集団（ａ）をMMSEスコアが22～28点の患者、集団（ｂ）を20～21点の患者としました。集団（ａ）の比較対照はレカネマブ＋非薬物療法±ドネペジルの併用であり、集団（ｂ）の比較対照は非薬物療法±ドネペジルの併用でありました。分析の立場は、基本が公的医療の立場としましたが、公的医療・介護の立場に関する分析も行うこととしました。その他、諸条件はガイドラインのとおりであります。
スライド３ページを御覧ください。
レカネマブに対する本剤の追加的有用性を評価いたしました。本剤とレカネマブを直接比較した試験はございません。また、それぞれの薬剤の承認申請に係る治験について、患者背景が異なることから、間接比較を行うことも不適切であると結論づけました。よって、現時点において両者の有効性・安全性の差を示すことはできないと考えます。以上のことから、本剤は比較対照と比べ追加的有用性が示されていないと結論づけました。
スライド４ページを御覧ください。
非薬物療法±ドネペジルの併用と本剤を比較し、追加的有用性を評価いたしました。非薬物療法±ドネペジルの併用は、本剤の第Ⅲ相臨床試験の比較対照であるプラセボ群に相当する治療でありました。この臨床試験につき、集団（ｂ）に対応するMMSE20～21の患者集団におけるサブグループ解析を行いましたところ、有効性指標であるiADRSでは全体集団と同様の傾向が見られ、また、同じく有効性指標の一つであるCDR-SBでは統計学的有意差が確認されています。以上のことから、本剤は比較対照と比べ追加的有用性があると結論づけました。
スライド５ページを御覧ください。
集団（ａ）では、本剤の追加的有用性を認めなかったため、費用最小化分析を行いました。結果、本剤では費用削減が見込まれると結論づけました。その主な理由を考察します。
本剤は、最適使用推進ガイドラインの規定により、12か月時のPET検査の結果によっては、通常18か月の投与期間より早く、すなわち、12か月時点で投与を完了できる可能性がございます。一方で、比較対照薬のレカネマブは早期完了の規定はなく、18か月の投与期間となっております。この差が薬剤費の差として表れたものであります。
スライド６ページを御覧ください。
集団（ｂ）においては、費用効果分析を行い、増分費用効果費（ICER）が約216万円/QALYであることが分かりました。
スライド７ページに、御参考のため、集団（ｂ）の分析における費用内訳を示します。
スライド８ページを御覧ください。
本剤に先立ち、費用対効果評価が行われたレカネマブの分析においては、投与終了後に有効性が全くないという前提で公的分析が行われました。
その根拠は主に２つあり、１つ目は「現時点においてエビデンスが示されていない」、２つ目は「ADNIコホートとの間接比較は患者の選択バイアスなどの影響が含まれている可能性が否定できない」でした。
スライド９ページを御覧ください。
レカネマブと異なり、本剤においては、投与終了後の有効性が存在することのエビデンスをお示しできます。これはレカネマブの臨床試験と本剤の臨床試験のデザインの差によります。
「根拠１」と書かせていただきましたが「現時点においてエビデンスが示されていない」という御指摘に関しては、本剤では第Ⅲ相臨床試験の長期観察データがあり、投与終了後の有効性が確認されておりますので、本分析にはこの御指摘は当たらないと考えました。
「根拠２」と書かせていただいた「ADNIコホートとの間接比較は患者の選択バイアスなどの影響が含まれている可能性が否定できない」という点に関してですが、レカネマブの試験が盲検を解除して、長期観察期間に移行するものであったことを考えると、長期観察期間への参加の有無に投与群及び18か月目までの治療効果の情報が用いられますので、この意味では、レカネマブの分析においては選択バイアスの影響があった可能性が否定できません。一方で、本剤の第Ⅲ相臨床試験は、盲検化を維持したままクロスオーバーで長期観察期間に継続するデザインになっております。
よって、長期観察期間への移行の意思決定に選択バイアスが発生するとは考えられませんので、本剤においてはこの指摘は当たらないことが分かります。このことから、本分析においてはドナネマブには投与終了後の有効性が認められるものであると考え、分析を行っております。
スライド10ページに、本剤の第Ⅲ相試験の概念図を示します。
この試験の全期間を通し、盲検を維持しておりますので、治療期間から治療終了後、観察に移行する際の患者の脱落において選択バイアスが入ることは考えられないというのがスライド９ページでの御説明でした。
スライド11ページを御覧ください。
赤線で示しますのが、本剤の第Ⅲ相試験であるTRAILBLAZER-ALZ 2試験の実薬群のデータです。18か月目までが実薬による治療期間で、その後、36か月まで盲検を維持したままプラセボが投与され、36か月まで観察されたというデータでございます。
一方で、青線でお示ししますのが、第Ⅲ相試験のプラセボ群と背景を合わせる調整を行ったADNIコホートのデータです。本剤の有効性は、18か月目まで拡大を続けていたことに加え、治療期間を終えた後も36か月目までさらなる拡大を示したことが確認されます。本図において青線で示しました比較対照データは、０か月時点から36か月時点までの全ての期間を通してADNIコホートのデータであり、レカネマブの分析で示された同様の図と異なる内容であることを強調させていただきます。
レカネマブでは、18か月時点より前は臨床試験データを、その後はADNIコホートを用いて、続きをするような形での評価を行っておりました。図の構成はレカネマブ本剤の両者で類似しておりますが、その内容は異なるものであり、レカネマブの分析に対する公的分析の御指摘は本剤の分析には当たらないものであります。
よって、本剤においては、投与終了後の効果が継続するエビデンスがお示しできており、費用効果分析では、その想定を基に分析を行いました。
スライド12ページでは、当社の臨床開発医師の○○より、臨床の立場から、本分析における想定のまとめを申し上げます。
○○さん、お願いします。
○意見陳述者
それでは、私からまとめを申し上げます。スライド12ページを御覧ください。
本剤は、脳内アミロイドβプラークを標的として、これを除去する薬剤です。アミロイドβプラークの除去がPET検査で確認された場合には投与を完了できることが添付文書及び最適使用推進ガイドラインに規定されております。一方、レカネマブの主な標的はプラークではなく、その前段階の中間凝集体であるプロトフィブリルであり、プラーク除去確認に基づく投与完了は添付文書や最適使用推進ガイドラインにも規定されておりません。こうした違いを踏まえまして、レカネマブとの比較で実施した費用最小化分析では費用削減が確認されております。
投与終了後の効果の維持について、レカネマブの費用対効果評価では投与終了後の効果維持は認められておりませんが、本剤には投与完了後の効果維持を支持するエビデンスがあります。本剤の第Ⅲ相試験では、18か月の主要評価終了後に、さらに18か月の長期継続投与期間が設定され、外部対照群との比較が実施されております。長期継続投与期間の開始時点で既に約７割の方が本剤の投与を完了した状況でも、外部対照群との臨床的評価指標の差は拡大を続けたという結果から、投与完了後の効果維持は認められるべきと考えております。
なお、レカネマブの第Ⅲ相試験では、主要評価後の継続投与はオープンラベルで実施されておりました。しかしながら、本剤は最後まで二重盲検が維持されておりまして、試験への参加の継続ですとか、臨床評価に関するバイアスが入りにくい設計であったという点も、この結果の妥当性を支える要素と考えております。
以上で、企業の意見陳述を終了いたします。御清聴ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
○○○委員
御質問してもよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。お願いします。
○○○委員
恐れ入ります。今、お示ししていただいたスライドの10ページ目の18か月後のクロスオーバーの図が描かれていると思うのですけれども、157名が18か月以降もドナネマブが投与されていたと読めます。その次のスライドを見ますと、18か月以降の赤線の部分が実薬群の線になっているかと思うのですけれども、先ほど157名がこの線の推定値を提供していると理解してよろしいでしょうか。この点を教えていただければと思います。
○意見陳述者
ありがとうございます。
こちらは、157名だけの結果ではなくて、二重盲検期間の最初のところにドナネマブ群に割りつけられた方全てが次のスライドの11ページの赤線に含まれている集団ということになります。つまり、最初にドナネマブに割りつけられたとしても、最初の76週の間にアミロイドPETの結果に基づいて、どんどんプラセボに切り替わっていった。ただ、その方もアーリースタート群という形でこの11ページの赤線に含まれております。
○○○委員
よく分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
続きまして、科学院から、ケサンラ点滴静注に係る企業分析についての公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。資料ですけれども、費－４－４、ケサンラのレビュー結果概要を御参照ください。
１ページ目に、製造販売業者による分析の課題と思われる部分について、４つ指摘させていただいております。
２ページ目になりますけれども、まず、論点の１つ目として、ドナネマブの投与について挙げさせていただいています。
製造販売業者の分析においては、ピボタル試験の結果に基づいて、分析対象集団（ａ）で■■％、集団（ｂ）で■■％が、アミロイドβプラークの除去が確認されたとして、52週時点で治療を中止する設定となっています。また、ポジティブストップする患者では48週、それ以外の患者では72週までドナネマブの治療が継続される設定となっております。これらは最適使用推進ガイドラインにおける定義や記述とは異なる可能性があり、これらの妥当性について検討する必要があるものと考えています。
３ページ目、こちらは論点の２番目、ドナネマブの有効性に関する推計についてであります。
（１）といたしまして、製造販売業者の分析では、ピボタル試験の臨床データに基づいて年齢や体重等の患者パラメーターあるいは患者割合の設定を行っております。２点目としましては、進行度抑制のスピードについて、製造販売業者ではMMSE20～21のサブグループのデータを用いた解析結果を示しています。しかし、これは全体集団のハザード比よりも効果が大きく、この点については明確なエビデンスが存在しません。
また、中等度ADに移行した後の有効性を軽症ADと同等と仮定していますが、中等度ADからの進行抑制効果について実際に観察されたデータは存在しません。また、製造販売業者の分析において、ドナネマブは比較対照に対して1.06年の生存期間延長となっていますが、そもそもの臨床試験において、レカネマブのプラセボに対する生存期間の延長効果は示されていません。また、仮に生存期間が延長するとしても、その程度は明らかとはなっていません。この上記の点について、公的分析としては再分析を検討させていただきたいと考えております。
また、４ページ目ですけれども、ドナネマブの治療効果の長期持続についてです。
製造販売業者の分析では、1.5年間のドナネマブによる治療後、６年間は治療効果が完全に維持され、その後は10.5年かけて減弱するという設定になっています。このことは、ドナネマブ群における治療効果が18.0年間持続し、同期間にわたってドナネマブによる疾患進行抑制の効果が得られることを意味します。
製造販売業者は、その根拠として以下を挙げています。ピボタル試験のデータと観察研究であるADNIコホートを、傾向スコアマッチングを行った解析を行うと、36か月時点までの期間においてスコアの群間差が拡大していた。10年以上にわたる長期の効果持続・減弱に関してはアミロイドβプラーク等のバイオマーカーの変化と臨床的な進行抑制の関係から推定しております。
１ページ飛ばしまして、６ページ目ですけれども、しかし、このような長期予後の予測については、公的分析としては以下のような課題があると考えています。
36か月以降のデータについては、18か月から36か月までのデータをそのまま外挿していますが、実際に観察されたデータは存在しません。同試験では18か月時点でアミロイドが除去されていない患者に対して治療継続が認められたものであり、設定が異なっています。
また、製造販売業者の用いたADNI研究との比較結果というものは不確実性が大きいものです。また、そもそも、ドナネマブの審査報告書等では、アミロイドPETで測定されている脳内のアミロイドの減少と臨床症状の変化の間には明確な相関が認められていないと記載があります。
７ページ目、こちらは御参考ですけれども、CDR-SBスコアの変化量の推移をお示ししております。
右の図においては、例えばプラセボ群において、アミロイドβの量。こちらは横一線でありますが、プラセボ、左側のCDR-SBの変化量においては減少している。一方、右側の図でドナネマブのアミロイドβの量は減少していますが、左側のCDR-SBの図では同じく減少しているということから、このアミロイドβの量と疾患の進行に対して、どのような関係があるのかということについては慎重に検討する必要があるものと考えています。
また、８ページ目、論点の３番目、QOL値についてです。
製造販売業者の分析では、同じ重症度であっても地域在住と施設入所の場合でQOLが異なるものと仮定しています。
また、介護者のQOLについても、製造販売業者はビニエット調査に基づいて取得された、アルツハイマー型認知症の重症度別の報告値を用いています。このことの妥当性について、公的分析では検討したいと考えています。
９ページ目、こちらは最新の薬価を反映した分析を行いたいという趣旨になります。
以上から、10ページ目にありますように、今後再分析を実施させていただければと考えています。
科学院からは以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
○○先生、最初に少し御解説といいますか、御意見いただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
なかなか難しい質問なのですけれども、今の仮説というものは、アミロイドがある程度たまって、タウがたまり始めると、もはや進行を止められないというスタンスなのですよ。タウがたまり、ある程度、それがそういう考え方だとすると、だから、早期に治療しなければ駄目だという話になるわけですけれども、治療を終了した後、その効果が長きにわたって続くというところは、薬の機序から考えると、除去はしなくなって、アミロイドは徐々にたまるのでしょうけれども、タウはたまり始めていたら、それで変わらないはずだから、どこからか差がどんどん縮まるはずなのではないかと思うのです。その辺が企業側のデータから伸びているものを見ると、差が気になるところと、そもそも、スコアというものはあくまでも観察した症状が0.5なのか、１なのか、1.5なのかとか、そういうものでやっていくわけですから、それをリニアに考えていいのかというところも気になっているところでございます。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
今の○○先生の御意見も伺いながら、他の先生方、御質問もしくは御意見とかがあればいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
同様な議論は全品目で進めてきたところでありますので、大体、先生方も議論のポイントといいますか、論点と、その背景に当たるデータ等を含めた解釈の共有は進んでいらっしゃり、先ほど御説明いただいた意見書に反映されているのかなと思って伺っていたところでありますが、特に御意見ありませんでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、先生方の意見書に基づいて議決に入らせていただきたいと思いますが、○○委員はCOIに引っかかると思いますので、事務局さん、御退席をいただくような形ですね。
○事務局
おっしゃるとおりです。よろしくお願いします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、決定された分析枠組みに沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データ等の科学的妥当性は妥当でないと考えられる部分があるということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後になりますが、公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性はおおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、御指摘された論点に沿って再分析を実施していただくとさせていただきます。
こちらは、全体として何か御意見、ございますでしょうか。よろしいですね。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
