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2025年２月28日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第９回議事録
日時
令和７年２月28日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、矢部 大介専門委員、石原 寿光専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○ アウィクリ注に係る分析枠組みについて
議事
〇費用対効果評価専門組織委員長
アウィクリ注に係る分析枠について御議論いただきます。
まずは事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品の検証作業に係る分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者 入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でアウィクリ注に係る企業分析についての企業意見の説明をお願いいたします。
続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
ありがとうございます。
〇〇でございます。本日は、陳述の機会をいただき、ありがとうございます。
インスリン イコデク、商品名アウィクリの費用対効果評価における分析枠組みについて御説明いたします。
資料の２ページ目となっているスライドを御覧ください。
対象疾患であります糖尿病の概要です。
糖尿病は、インスリン作用の不足に基づく慢性の高血糖状態を主徴とする代謝性疾患です。
１型糖尿病は、膵ランゲルハンス島β細胞の破壊・消失が原因である。２型糖尿病は、インスリン分泌低下や抵抗性を伴うもので、遺伝因子や環境因子も関与します。
高血糖状態が持続すると、網膜症や腎症といった細小血管合併症、さらには脳梗塞や心筋梗塞といった大血管合併症のリスクが増加します。
国民健康栄養調査によりますと、糖尿病が強く疑われる者、糖尿病の可能性を否定できない者の患者数は、それぞれ約1,000万人と推計されています。
次を御覧ください。
糖尿病治療の目標は、高血糖に起因する代謝異常を改善しつつ、特有の合併症の発症や進行を防ぎ、糖尿病がない人と変わらないQOLと寿命を実現することです。
インスリン依存状態では、直ちにインスリン療法が開始されます。
インスリン非依存状態では、食事療法や運動療法から始まり、必要に応じて薬物を用いた治療が行われています。
４ページ目、２型糖尿病の治療に関して補足いたします。
左側の図のとおり、２型糖尿病は進行性の複雑な病態を呈します。
右図にございますように、インスリンの適用となる患者さんの中には、インスリン抵抗性とインスリン分泌の相対的な低下を伴う場合と、インスリン依存に近い場合があります。
インスリン適用となる２型糖尿病の患者さんには、病態、病期を考慮した治療が必要となります。
５ページ目です。
弊社製品について御説明いたします。
インスリン イコデク、商品名アウィクリ注フレックスタッチです。
効能及び効果は、インスリン療法が適応となる糖尿病で、トレシーバを最類似薬とした類似薬効比較方式（Ⅰ）で薬価算定いただきました。
治療方法の改善を根拠に、有用性加算（Ⅱ）をいただいております。
用法・用量は、１週間に１回の皮下投与です。投与量については、詳細は資料中に記載しておりますが、インスリン治療歴がある場合には、必要に応じて初回時増量が推奨されています。
作用機序は、他のインスリン製剤と同様、インスリンレセプターを介した生理活性です。
６ページ目です。
インスリン イコデクは、分子設計により、皮下組織でインスリンが持続的に放出され、週１回の注射で血糖コントロールを可能にするよう設計されています。
インスリン イコデクは投与後、血中アルブミンと可逆的に結合し、不活性な貯蔵体（デポー）を形成します。デポー後はゆっくりとインスリンが乖離し、血糖降下作用を発揮します。２回程度の投与の間に、血中のデポーが蓄積するとともに、血糖降下作用が増加します。３、４回の投与で定常状態が達成され、血糖降下作用の最大となります。血中に多数のデポーが存在することから、インスリン イコデクは、緩徐かつ持続的に放出され、１週間を通じて効果的、安定的な血糖降下が可能となります。
７ページ目です。
本剤の臨床上の意義についてです。
糖尿病においては、長期予後改善のため、適切な時期の治療強化が重要とされますが、インスリンでは、これがなされないこと、いわゆるクリニカルイナーシャが臨床上の課題として挙げられています。
補足資料の２枚目にもございますとおり、遅延は２年に及ぶという研究もあり、注射、特に連日注射への懸念が大きな理由とされています。
インスリン イコデクは、週１回の注射であることから、時期を得たインスリン導入を可能にすることが期待されます。
これは、糖尿病診療ガイドラインにも記載されております。
また、GLP-1受容体作動薬を用いた研究では、糖尿病において週１回注射は連日注射と比較して良好な注射遵守、注射継続が示唆されております。
９ページ目は、主な臨床試験の概要となっております。いずれもインスリン イコデクを既存の連日投与基礎インスリン、Basalインスリンと比較しております。
ONWARDS１から５試験は、それぞれインスリン治療歴の異なる成人２型糖尿病患者を対象としております。
ONWARDS１、３、５試験では、インスリン治療歴なし、ONWARDS２試験では、インスリン治療歴あり、ONWARDS４では、Basal-Bolus療法歴ありの患者について実施しております。
ONWARDS６試験は、Basal-Bolus療法歴のある成人１型糖尿病患者を対象としました。
いずれの試験でも主要評価項目であります、ベースラインからのヘモグロビンA1C変化量について、対照としたBasalインスリンとの非劣性が証明されました。
９ページ目には、2024年11月21日時点での諸外国における医療技術評価機関による評価概要を記載しております。
カナダでは、条件つきで推奨を得ております。
最後となります、10ページ目、分析前協議において合意された費用対効果評価における分析枠組み案です。
まず、分析対象集団についてですが、本剤は、１型糖尿病と２型糖尿病を適用としますが、１型糖尿病と２型糖尿病では成因が異なるため、それぞれについて集団を設定することが適切とされました。
また、２型糖尿病においては、病態が異なるため、（ｂ）インスリン療法の治療歴がない患者、（ｃ）基礎インスリン療法の治療歴がある患者、（ｄ）基礎追加インスリン療法の治療歴がある患者の３つの集団が設定されました。
比較対照技術は、インスリン グラルギン300単位となっております。理由については、以下のとおりです。
インスリン イコデクは、持効型溶解インスリン製剤、いわゆるBasalインスリンに分類されることから、既存のBasalインスリン製剤と比較することが適切です。
これら既存のBasalインスリン製剤間では、有効性が異なるという明確なエビデンスは存在しませんが、低血糖発現頻度については、インスリン グラルギン300単位と、インスリン デグルデクが少ないとされています。
一方で、インスリン グラルギン300単位とインスリン デグルデクでは、有効性、安全性に明確な差がないとされています。
このため、より安価なインスリン グラルギン300単位が比較対照技術として選定されました。
分析の立場は、公的医療の立場のみ。
効果指標は、質調整生存年、QALYとなっております。
弊社の陳述は以上でございます。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方から御質問はございますでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。○○です。
こういう慢性疾患のときに、いつも考えるのですけれども、治験の段階で、例えば、注射頻度とか、そういう問題はアドヒアランスの向上という、ある種、利便性の向上という製品が結構出てくると思うのですけれども、治験の段階では、やはり被験者は、アドヒアランスはほぼ100％になるようなデザインでやられているのですか、それとも治験の段階でも比較対照群と比べて、アドヒアランスが向上しているというところも拾っている形になっているのでしょうか、教えていただけますでしょうか。
○意見陳述者
質問に御回答申し上げてよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
お願いします。
○意見陳述者
ありがとうございます。
治験というのは、やはりアドヒアランスを見るという目的には、若干、その目的にどうしてもそぐわない部分がございますので、治験で検証するところには限界も、正直申しましてございます。
ただ、直接なアドヒアランスではないのですけれども、糖尿病に関しての治療満足度スコアというものがございまして、こちらは、ONWARDS１試験とONWARDS５試験において測定しておりまして、統計的に有意な差は見られております。直接、御質問にお答えするデータではなくて、誠に恐縮ですけれども、参考までに。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、お願いいたします。
○○○委員
このアウィクリの効果の持続というのが、アルブミンに結合するということで発揮されるということだと思うのですが、アルブミンの血中濃度がインスリンの動態にどういう影響を及ぼすのかということが１つ。
あと、１人の患者さんでも、例えば、感染症等でアルブミンの血中濃度が下がったときに、どういう影響を受けるのかということを教えていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
お願いします。
○意見陳述者
ありがとうございます。
弊社の○○が、お答え申し上げたいと思います。
○意見陳述者
お世話になっております、○○と申します。
まず、アルブミンの血中濃度の影響でございますけれども、臨床試験第Ⅲ相試験に参加された患者様におきましては、比較的アルブミン濃度が保たれている患者様が多く参加されておりました。
そのため、私どものほうでは、第Ⅰ相試験のほうで、腎機能障害、そして肝機能障害の方に対してのPKプロファイルを見ておりますが、そのPKプロファイルを見ましたところ、腎機能障害、肝機能障害の方におかれましても、一定程度正常の方とほぼ同等のインスリンイコデク濃度を保つということが示されております。
ただ、これから実際に臨床上でお使いになられる上で、どういった副作用が出るかですとか、様々な患者様の背景がございますので、その辺りは、引き続き安全性のほうをウォッチしてまいりたいと思っております。
また、もう一つ、濃度が下がった場合の患者様に関しまして、こちらは、インスリン イコデク濃度とアルブミンの血中濃度を横軸に取りまして、やはりPKプロファイルを見ておりますけれども、第Ⅰ相試験での腎機能障害、肝機能障害の患者様におかれてのアルブミン濃度においては、大きな影響はないところが示されております。
ただ、これも極端に低下している方というのは、まだデータがございませんので、また、そちらは、引き続き、追って実臨床上のデータを見ていくことになります。
どうぞよろしくお願いいたします。
○○○委員
そうしますと、アルブミンの高いほうが、効果が長持ちするとか、別にそういうことはないという理解でいいのでしょうか。
○意見陳述者
ありがとうございます。
臨床試験上のアルブミンの濃度、そして、インスリン イコデク濃度が、アルブミンが大体2,000倍多く存在しているということになりますので、そういったところから大きな影響は、あまりないというところになっております。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方いかがでしょうか。
○○先生、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
１点、薬事承認申請時の治験のことについてお聞きしたいのですが、今回、Basalインスリンを対象とした４つぐらい非劣性試験が行われていますが、解析計画として、非劣性が示されたら、優越性の証明を行う仮説のスイッチングデザインとして事前に計画されていたのか、その点について教えていただきたいのですが、いかがでしょうか。
○意見陳述者
御質問ありがとうございます。
引き続き、○○のほうでお答えさせていただきます。
ONWARDS１、２、３、そして５試験におきましては、非劣性が検証されましたら、その後に、階層的検定手順において優越性も見るということになっておりました。
ただ、こちらが、規制当局が言う検証というところまでは、示す試験ではございませんで、弊社の中でのスペリオリティーを見るという階層的手順を踏んでおります。
ですので、非劣性を検証しましたら、弊社の定義における優越性、有意差が両群間であるというところは見ております。
また、ONWARDS４試験、そして、ONWARDS６試験というBasal-Bolus療法における２つの試験におきましては、こちらは非劣性を検証するというところまでがステップとなっております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員、いかがでしょうか。
○○先生、お願いします。
○○○委員
低血糖のことを聞きたいのですけれども、この薬は１週間以上効いているわけで、一度食事がとれなくなったりしたときは、もちろん、追加のインスリン分泌のほうは、患者さんはやめますけれども、そのまま低血糖になってしまうとか、食べられなくなったときに、そういうのは治験とかで、低血糖の症例はあったように思いますけれども、詳しいそういった状況とかが分かったら教えていただきたいと思います。
○意見陳述者
ありがとうございます。
個々の症例について、どういう結果であったかというのは開示されておりませんので、私の立場では、なかなかそこまで把握はできておりません。
ただ、ONWARDS６試験、１型糖尿病の試験において低血糖が頻発した患者様におかれましては、非重篤で入院や本剤の投与中止には至らなかったということになっております。
また、先生方から多く寄せられておりますシックデイでの対応でございますが、こちらについては治験に参加された先生方で、特にインスリン イコデクを使用された経験のある先生方にもお聞きしましたところ、従来のデイリーのBasalインスリンと変わらぬ対応をされたということをお聞きしております。
直接の回答になっておりませんが、どうぞよろしくお願いいたします。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。
今の低血糖と関連してなのですけれども、これは、基になっている臨床試験では、高齢の患者さんというのは、どれくらい入っていたのかということを、少し分かれば教えてください。
○意見陳述者
ありがとうございます。
少し、今、調べさせていただければと思いますが、75歳以上の方というのは限られておりました。ただ、臨床試験のデザインとしましては、通常ですと年齢制限を設けることが多いのですが、こちらのインスリン イコデクの試験では、年齢の上限を設けずに、患者様をリクルートさせていただいておりました。
65歳以上の患者様については、少し、今、お調べさせていただければと思います。少々お待ちいただければと思います。
今、資料が出てくるまで少しお時間をいただいておりますが、大体10から20％程度だったと記憶しております。
○○○委員
ありがとうございます。十分です。
実際には、結構高齢の方で相対的な適用で使われる場合は、かなり想定されるわけですね、実際、将来的には。
○意見陳述者
はい、多くの先生方から、やはり高齢の方に、こちらのインスリン イコデクを使いたいと御意見をいただいております。
○○○委員
ありがとうございます。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、アウィクリ注フレックスタッチに係る分析枠組みについて、御議論をお願いいたします。
まず、臨床の御専門の先生の○○先生に、御見解をいただきたいと思いますが、このお薬について、いかがでしょうか。特に、費用対効果の枠組みですが。
○○○委員
この薬は、高齢社会になっている日本においても非常に有用な薬だと思います。ちょっと切ったときに、どういうタイムコースで切れていくのかなとか、そういうところの低血糖の問題とか、特に高齢者に使った場合はどうなのかとか、幾つか懸念するところが、まだあるかなということ。
費用対効果の枠組みはいいのですけれども、先ほども出ましたけれども、実際的なこの薬のいいところは、治療満足度とか、アドヒアランスとか、なかなか解析しにくいところなので、そこをどうやっていくのかなというのが、少し懸念されるところです。
患者さんは、例えば、１日４回打つというのは、食前３回と寝る前に１回打つと、寝る前に持効型インスリンを、このアウィクリと同等のインスリンを打つわけですけれども、私は、そういった患者さんが、この４回のうち１回だけなくなる、週１回なくなるだけで、そんなメリットがあるのかなと思ってよく患者さんに聞くと、それだけでも物すごく助かるということも言われるので、そういったメリットは大きいのかなと思っています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他の委員の先生方いかがでしょうか。
○○先生、意見書を幾つかいただいていたところですけれども、追加で何かございますか。
○○○委員
やはり高齢者等で使ったときに急に肺炎になったりとか、具合が悪くなる例とかがありますので、そういったときにどうなるのか、なかなか臨床試験、治験のデータだけでは予測しにくいところがあるのかなと思うので、その辺を分析のときにカバーできるのかどうなのか、そこだけ少し気になったというところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
何度もすみません。
専門先生方にお伺いしたいのですけれども、こういったある種、同等品便利になった的なものというのは、私どもの領域でも結構出てくるのですが、同等かどうかというところで、結局ドーズ問題、アンダードーズ、オーバードーズ問題というのが、どこまで緻密に先行品と比べてどうかなどという議論がよくされるのですけれども、審査報告書とかを見ると、これに関して言えば、初期とそれから最後のほうで1.4倍ぐらい濃度が、９万から12万かな、そういう感じになっていて、1.4倍差があるのですけれども、この糖尿病治療においては、この程度のドーズ差というのは、ほとんど臨床上問題ないと評価されているものなのでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
これは、○○先生、いかがですか。
○○○委員
1.4倍というのは、少し大きいかなとは思いますが、ぎりぎり入るかなと、そういうこともあるかなという感じがします。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、いかがでしょうか。よろしいですか。
○○○委員
ありがとうございます。
だから、利便性で薬がどんどん改良されて、ちょっと違うぞということは結構経験したものですから、どうかなと思って伺いました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他の委員、いかがでしょうか。
科学院さん、念のため、少しお話を伺いますけれども、先ほど高齢者というキーワードと、タイムコースで切ったとき、という話がございましたが、特段その辺りについて、今の段階で何か、考えとかがあれば、いただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
科学院からは、特にないのですけれども、臨床の先生方からお伺いすると、高齢者施設などで、自分で打てないような方にとっては、訪問看護の頻度などが減って、利便性が増すのではないかという御指摘をいただいています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他先生方からいかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
先生方の御意見をまとめますと、総じて現行の枠組みで御了承という話かなと思いますが、よろしければ、議決に入らせていただきます。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、アウィクリ注フレックスタッチに係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということで、よろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
アウィクリ注に係る分析枠について御議論いただきます。
まずは事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品の検証作業に係る分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者 入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でアウィクリ注に係る企業分析についての企業意見の説明をお願いいたします。
続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
ありがとうございます。
〇〇でございます。本日は、陳述の機会をいただき、ありがとうございます。
インスリン イコデク、商品名アウィクリの費用対効果評価における分析枠組みについて御説明いたします。
資料の２ページ目となっているスライドを御覧ください。
対象疾患であります糖尿病の概要です。
糖尿病は、インスリン作用の不足に基づく慢性の高血糖状態を主徴とする代謝性疾患です。
１型糖尿病は、膵ランゲルハンス島β細胞の破壊・消失が原因である。２型糖尿病は、インスリン分泌低下や抵抗性を伴うもので、遺伝因子や環境因子も関与します。
高血糖状態が持続すると、網膜症や腎症といった細小血管合併症、さらには脳梗塞や心筋梗塞といった大血管合併症のリスクが増加します。
国民健康栄養調査によりますと、糖尿病が強く疑われる者、糖尿病の可能性を否定できない者の患者数は、それぞれ約1,000万人と推計されています。
次を御覧ください。
糖尿病治療の目標は、高血糖に起因する代謝異常を改善しつつ、特有の合併症の発症や進行を防ぎ、糖尿病がない人と変わらないQOLと寿命を実現することです。
インスリン依存状態では、直ちにインスリン療法が開始されます。
インスリン非依存状態では、食事療法や運動療法から始まり、必要に応じて薬物を用いた治療が行われています。
４ページ目、２型糖尿病の治療に関して補足いたします。
左側の図のとおり、２型糖尿病は進行性の複雑な病態を呈します。
右図にございますように、インスリンの適用となる患者さんの中には、インスリン抵抗性とインスリン分泌の相対的な低下を伴う場合と、インスリン依存に近い場合があります。
インスリン適用となる２型糖尿病の患者さんには、病態、病期を考慮した治療が必要となります。
５ページ目です。
弊社製品について御説明いたします。
インスリン イコデク、商品名アウィクリ注フレックスタッチです。
効能及び効果は、インスリン療法が適応となる糖尿病で、トレシーバを最類似薬とした類似薬効比較方式（Ⅰ）で薬価算定いただきました。
治療方法の改善を根拠に、有用性加算（Ⅱ）をいただいております。
用法・用量は、１週間に１回の皮下投与です。投与量については、詳細は資料中に記載しておりますが、インスリン治療歴がある場合には、必要に応じて初回時増量が推奨されています。
作用機序は、他のインスリン製剤と同様、インスリンレセプターを介した生理活性です。
６ページ目です。
インスリン イコデクは、分子設計により、皮下組織でインスリンが持続的に放出され、週１回の注射で血糖コントロールを可能にするよう設計されています。
インスリン イコデクは投与後、血中アルブミンと可逆的に結合し、不活性な貯蔵体（デポー）を形成します。デポー後はゆっくりとインスリンが乖離し、血糖降下作用を発揮します。２回程度の投与の間に、血中のデポーが蓄積するとともに、血糖降下作用が増加します。３、４回の投与で定常状態が達成され、血糖降下作用の最大となります。血中に多数のデポーが存在することから、インスリン イコデクは、緩徐かつ持続的に放出され、１週間を通じて効果的、安定的な血糖降下が可能となります。
７ページ目です。
本剤の臨床上の意義についてです。
糖尿病においては、長期予後改善のため、適切な時期の治療強化が重要とされますが、インスリンでは、これがなされないこと、いわゆるクリニカルイナーシャが臨床上の課題として挙げられています。
補足資料の２枚目にもございますとおり、遅延は２年に及ぶという研究もあり、注射、特に連日注射への懸念が大きな理由とされています。
インスリン イコデクは、週１回の注射であることから、時期を得たインスリン導入を可能にすることが期待されます。
これは、糖尿病診療ガイドラインにも記載されております。
また、GLP-1受容体作動薬を用いた研究では、糖尿病において週１回注射は連日注射と比較して良好な注射遵守、注射継続が示唆されております。
９ページ目は、主な臨床試験の概要となっております。いずれもインスリン イコデクを既存の連日投与基礎インスリン、Basalインスリンと比較しております。
ONWARDS１から５試験は、それぞれインスリン治療歴の異なる成人２型糖尿病患者を対象としております。
ONWARDS１、３、５試験では、インスリン治療歴なし、ONWARDS２試験では、インスリン治療歴あり、ONWARDS４では、Basal-Bolus療法歴ありの患者について実施しております。
ONWARDS６試験は、Basal-Bolus療法歴のある成人１型糖尿病患者を対象としました。
いずれの試験でも主要評価項目であります、ベースラインからのヘモグロビンA1C変化量について、対照としたBasalインスリンとの非劣性が証明されました。
９ページ目には、2024年11月21日時点での諸外国における医療技術評価機関による評価概要を記載しております。
カナダでは、条件つきで推奨を得ております。
最後となります、10ページ目、分析前協議において合意された費用対効果評価における分析枠組み案です。
まず、分析対象集団についてですが、本剤は、１型糖尿病と２型糖尿病を適用としますが、１型糖尿病と２型糖尿病では成因が異なるため、それぞれについて集団を設定することが適切とされました。
また、２型糖尿病においては、病態が異なるため、（ｂ）インスリン療法の治療歴がない患者、（ｃ）基礎インスリン療法の治療歴がある患者、（ｄ）基礎追加インスリン療法の治療歴がある患者の３つの集団が設定されました。
比較対照技術は、インスリン グラルギン300単位となっております。理由については、以下のとおりです。
インスリン イコデクは、持効型溶解インスリン製剤、いわゆるBasalインスリンに分類されることから、既存のBasalインスリン製剤と比較することが適切です。
これら既存のBasalインスリン製剤間では、有効性が異なるという明確なエビデンスは存在しませんが、低血糖発現頻度については、インスリン グラルギン300単位と、インスリン デグルデクが少ないとされています。
一方で、インスリン グラルギン300単位とインスリン デグルデクでは、有効性、安全性に明確な差がないとされています。
このため、より安価なインスリン グラルギン300単位が比較対照技術として選定されました。
分析の立場は、公的医療の立場のみ。
効果指標は、質調整生存年、QALYとなっております。
弊社の陳述は以上でございます。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方から御質問はございますでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。○○です。
こういう慢性疾患のときに、いつも考えるのですけれども、治験の段階で、例えば、注射頻度とか、そういう問題はアドヒアランスの向上という、ある種、利便性の向上という製品が結構出てくると思うのですけれども、治験の段階では、やはり被験者は、アドヒアランスはほぼ100％になるようなデザインでやられているのですか、それとも治験の段階でも比較対照群と比べて、アドヒアランスが向上しているというところも拾っている形になっているのでしょうか、教えていただけますでしょうか。
○意見陳述者
質問に御回答申し上げてよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
お願いします。
○意見陳述者
ありがとうございます。
治験というのは、やはりアドヒアランスを見るという目的には、若干、その目的にどうしてもそぐわない部分がございますので、治験で検証するところには限界も、正直申しましてございます。
ただ、直接なアドヒアランスではないのですけれども、糖尿病に関しての治療満足度スコアというものがございまして、こちらは、ONWARDS１試験とONWARDS５試験において測定しておりまして、統計的に有意な差は見られております。直接、御質問にお答えするデータではなくて、誠に恐縮ですけれども、参考までに。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、お願いいたします。
○○○委員
このアウィクリの効果の持続というのが、アルブミンに結合するということで発揮されるということだと思うのですが、アルブミンの血中濃度がインスリンの動態にどういう影響を及ぼすのかということが１つ。
あと、１人の患者さんでも、例えば、感染症等でアルブミンの血中濃度が下がったときに、どういう影響を受けるのかということを教えていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
お願いします。
○意見陳述者
ありがとうございます。
弊社の○○が、お答え申し上げたいと思います。
○意見陳述者
お世話になっております、○○と申します。
まず、アルブミンの血中濃度の影響でございますけれども、臨床試験第Ⅲ相試験に参加された患者様におきましては、比較的アルブミン濃度が保たれている患者様が多く参加されておりました。
そのため、私どものほうでは、第Ⅰ相試験のほうで、腎機能障害、そして肝機能障害の方に対してのPKプロファイルを見ておりますが、そのPKプロファイルを見ましたところ、腎機能障害、肝機能障害の方におかれましても、一定程度正常の方とほぼ同等のインスリンイコデク濃度を保つということが示されております。
ただ、これから実際に臨床上でお使いになられる上で、どういった副作用が出るかですとか、様々な患者様の背景がございますので、その辺りは、引き続き安全性のほうをウォッチしてまいりたいと思っております。
また、もう一つ、濃度が下がった場合の患者様に関しまして、こちらは、インスリン イコデク濃度とアルブミンの血中濃度を横軸に取りまして、やはりPKプロファイルを見ておりますけれども、第Ⅰ相試験での腎機能障害、肝機能障害の患者様におかれてのアルブミン濃度においては、大きな影響はないところが示されております。
ただ、これも極端に低下している方というのは、まだデータがございませんので、また、そちらは、引き続き、追って実臨床上のデータを見ていくことになります。
どうぞよろしくお願いいたします。
○○○委員
そうしますと、アルブミンの高いほうが、効果が長持ちするとか、別にそういうことはないという理解でいいのでしょうか。
○意見陳述者
ありがとうございます。
臨床試験上のアルブミンの濃度、そして、インスリン イコデク濃度が、アルブミンが大体2,000倍多く存在しているということになりますので、そういったところから大きな影響は、あまりないというところになっております。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方いかがでしょうか。
○○先生、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
１点、薬事承認申請時の治験のことについてお聞きしたいのですが、今回、Basalインスリンを対象とした４つぐらい非劣性試験が行われていますが、解析計画として、非劣性が示されたら、優越性の証明を行う仮説のスイッチングデザインとして事前に計画されていたのか、その点について教えていただきたいのですが、いかがでしょうか。
○意見陳述者
御質問ありがとうございます。
引き続き、○○のほうでお答えさせていただきます。
ONWARDS１、２、３、そして５試験におきましては、非劣性が検証されましたら、その後に、階層的検定手順において優越性も見るということになっておりました。
ただ、こちらが、規制当局が言う検証というところまでは、示す試験ではございませんで、弊社の中でのスペリオリティーを見るという階層的手順を踏んでおります。
ですので、非劣性を検証しましたら、弊社の定義における優越性、有意差が両群間であるというところは見ております。
また、ONWARDS４試験、そして、ONWARDS６試験というBasal-Bolus療法における２つの試験におきましては、こちらは非劣性を検証するというところまでがステップとなっております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員、いかがでしょうか。
○○先生、お願いします。
○○○委員
低血糖のことを聞きたいのですけれども、この薬は１週間以上効いているわけで、一度食事がとれなくなったりしたときは、もちろん、追加のインスリン分泌のほうは、患者さんはやめますけれども、そのまま低血糖になってしまうとか、食べられなくなったときに、そういうのは治験とかで、低血糖の症例はあったように思いますけれども、詳しいそういった状況とかが分かったら教えていただきたいと思います。
○意見陳述者
ありがとうございます。
個々の症例について、どういう結果であったかというのは開示されておりませんので、私の立場では、なかなかそこまで把握はできておりません。
ただ、ONWARDS６試験、１型糖尿病の試験において低血糖が頻発した患者様におかれましては、非重篤で入院や本剤の投与中止には至らなかったということになっております。
また、先生方から多く寄せられておりますシックデイでの対応でございますが、こちらについては治験に参加された先生方で、特にインスリン イコデクを使用された経験のある先生方にもお聞きしましたところ、従来のデイリーのBasalインスリンと変わらぬ対応をされたということをお聞きしております。
直接の回答になっておりませんが、どうぞよろしくお願いいたします。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。
今の低血糖と関連してなのですけれども、これは、基になっている臨床試験では、高齢の患者さんというのは、どれくらい入っていたのかということを、少し分かれば教えてください。
○意見陳述者
ありがとうございます。
少し、今、調べさせていただければと思いますが、75歳以上の方というのは限られておりました。ただ、臨床試験のデザインとしましては、通常ですと年齢制限を設けることが多いのですが、こちらのインスリン イコデクの試験では、年齢の上限を設けずに、患者様をリクルートさせていただいておりました。
65歳以上の患者様については、少し、今、お調べさせていただければと思います。少々お待ちいただければと思います。
今、資料が出てくるまで少しお時間をいただいておりますが、大体10から20％程度だったと記憶しております。
○○○委員
ありがとうございます。十分です。
実際には、結構高齢の方で相対的な適用で使われる場合は、かなり想定されるわけですね、実際、将来的には。
○意見陳述者
はい、多くの先生方から、やはり高齢の方に、こちらのインスリン イコデクを使いたいと御意見をいただいております。
○○○委員
ありがとうございます。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、アウィクリ注フレックスタッチに係る分析枠組みについて、御議論をお願いいたします。
まず、臨床の御専門の先生の○○先生に、御見解をいただきたいと思いますが、このお薬について、いかがでしょうか。特に、費用対効果の枠組みですが。
○○○委員
この薬は、高齢社会になっている日本においても非常に有用な薬だと思います。ちょっと切ったときに、どういうタイムコースで切れていくのかなとか、そういうところの低血糖の問題とか、特に高齢者に使った場合はどうなのかとか、幾つか懸念するところが、まだあるかなということ。
費用対効果の枠組みはいいのですけれども、先ほども出ましたけれども、実際的なこの薬のいいところは、治療満足度とか、アドヒアランスとか、なかなか解析しにくいところなので、そこをどうやっていくのかなというのが、少し懸念されるところです。
患者さんは、例えば、１日４回打つというのは、食前３回と寝る前に１回打つと、寝る前に持効型インスリンを、このアウィクリと同等のインスリンを打つわけですけれども、私は、そういった患者さんが、この４回のうち１回だけなくなる、週１回なくなるだけで、そんなメリットがあるのかなと思ってよく患者さんに聞くと、それだけでも物すごく助かるということも言われるので、そういったメリットは大きいのかなと思っています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他の委員の先生方いかがでしょうか。
○○先生、意見書を幾つかいただいていたところですけれども、追加で何かございますか。
○○○委員
やはり高齢者等で使ったときに急に肺炎になったりとか、具合が悪くなる例とかがありますので、そういったときにどうなるのか、なかなか臨床試験、治験のデータだけでは予測しにくいところがあるのかなと思うので、その辺を分析のときにカバーできるのかどうなのか、そこだけ少し気になったというところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
何度もすみません。
専門先生方にお伺いしたいのですけれども、こういったある種、同等品便利になった的なものというのは、私どもの領域でも結構出てくるのですが、同等かどうかというところで、結局ドーズ問題、アンダードーズ、オーバードーズ問題というのが、どこまで緻密に先行品と比べてどうかなどという議論がよくされるのですけれども、審査報告書とかを見ると、これに関して言えば、初期とそれから最後のほうで1.4倍ぐらい濃度が、９万から12万かな、そういう感じになっていて、1.4倍差があるのですけれども、この糖尿病治療においては、この程度のドーズ差というのは、ほとんど臨床上問題ないと評価されているものなのでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
これは、○○先生、いかがですか。
○○○委員
1.4倍というのは、少し大きいかなとは思いますが、ぎりぎり入るかなと、そういうこともあるかなという感じがします。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、いかがでしょうか。よろしいですか。
○○○委員
ありがとうございます。
だから、利便性で薬がどんどん改良されて、ちょっと違うぞということは結構経験したものですから、どうかなと思って伺いました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他の委員、いかがでしょうか。
科学院さん、念のため、少しお話を伺いますけれども、先ほど高齢者というキーワードと、タイムコースで切ったとき、という話がございましたが、特段その辺りについて、今の段階で何か、考えとかがあれば、いただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
科学院からは、特にないのですけれども、臨床の先生方からお伺いすると、高齢者施設などで、自分で打てないような方にとっては、訪問看護の頻度などが減って、利便性が増すのではないかという御指摘をいただいています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他先生方からいかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
先生方の御意見をまとめますと、総じて現行の枠組みで御了承という話かなと思いますが、よろしければ、議決に入らせていただきます。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、アウィクリ注フレックスタッチに係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということで、よろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
