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2024年11月22日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第６回議事録
日時
令和６年11月22日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、髙橋 祐二専門委員、山野 嘉久専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○ ブリィビアクト錠に係る分析枠組みについて
議事
○費用対効果評価専門組織委員長
まずは、ブリィビアクト錠に係る分析枠組みについて御議論いただきます。
まず、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者 入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですけれども、10分以内で、ブリィビアクト錠に係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
改めまして、本日は御多用の中、お時間をいただきありがとうございます。
意見陳述者より、費用対効果評価品目であるブリィビアクト錠の意見陳述を始めさせていただきたいと思います。
まず、お手元の資料２ページを御覧ください。
本日はブリィビアクト錠、一般名ブリーバラセタム、以下「本剤」と呼ばせていただきますが、こちらの対象疾患であるてんかんの概要、次に本剤の概要を踏まえ、費用対効果評価の分析枠組みについてC2Hと合意した点、合意に至らなかった点について発表いたします。
３ページ目を御覧ください。
本邦におけるてんかんの発症率は10万人に72人と言われておりまして、約70万～80万人の患者がいると推計されております。
４ページ目を御覧ください。
てんかんでは様々な治療薬があるにもかかわらず、実に３人に１人は十分な発作管理ができておらず、依然アンメットニーズも存在する疾患であると言われております。
次の５ページ目を御覧ください。
また、てんかんにより生じる発作には様々な分類があるのですが、本剤の効能である部分発作はてんかん発作全体の約57％を占めると言われております。
次の６ページ目を御覧ください。
それでは、部分発作とは何かというお話ですが、大脳の一部分が異常な電気興奮を起こすことで発作が引き起こされます。そして、その興奮が両側大脳半球に進展し、全身性のけいれん発作が認められると、二次性全般化発作と呼ばれます。こちらの二次性全般化発作に関しましても、本剤の効能・効果に含まれております。
それでは、次の７ページ目を御覧ください。
本邦の最新のてんかん診療ガイドライン2018におきまして、新規に発症した部分発作に対する治療薬は第一、第二選択薬として分類されております。
通常、第一選択薬の中から単剤療法で開始いたしまして、発作が抑制されず、仮に無効と判断された場合、別の薬剤を第一または第二選択薬群から切り替えて、次の薬剤を投与することとなっております。
以上がてんかんの疾患概要となります。
それでは、次の本剤の概要につきまして８ページ目を御覧ください。
本剤ブリィビアクト錠、一般名ブリーバラセタムは、25mg、50mgの２規格を有するフィルムコート錠で、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）を対象として１日50mgを２回に分けて経口投与することとされております。
次のページを御覧ください。
作用機序といたしまして、シナプス小胞タンパク質2A（SV2A）に対しまして特異的に高い親和性と選択性を持った結合により、発作抑制作用を発揮いたします。
また、下の図を御覧いただきますと、てんかんにおける様々な薬剤とその多様な作用点について示されておりますが、ほかの薬剤が複数の作用点を重複する中、本来はSV2Aのみを対象としているのが大きな特徴となっているかなと存じます。
では、次の10ページ目を御覧ください。
本剤は多数の臨床試験を行っておりますが、本日は薬事申請時の主たる試験でございますアジア人の第Ⅲ相国際共同試験でございますEP0083試験、一番左の赤枠内の試験につきまして説明をさせていただきます。
では、次の11ページ目を御覧ください。
本試験EP0083試験の目的は、抗てんかん薬１剤または２剤の併用にもかかわらず、部分発作を有する成人のてんかん患者に併用療法としてブリィビアクトを投与したときの有効性をプラセボと比較して評価することになります。
被験者例数は448例となっておりまして、本剤の50mg群、200mg群、それからプラセボ群の３群を用いた試験となります。
有効性と安全性については次ページ以降で説明いたします。
次の12ページを御覧ください。
主要評価項目は、治療期間の28日当たりの部分発作回数のプラセボ群に対する減少率であり、本剤の両用量群においてプラセボに対して統計的に有意差をもって有効であることを示しております。
次の13ページ目を御覧ください。
副次評価項目である治療期間の部分発作回数の50％レスポンダーレートにおきましても、同様に有意差をもってプラセボに対して有効であることを示すことができております。
以上が有効性についてとなります。次の14ページを御覧ください。
本剤の治験薬投与後に発現した有害事象は、50mg群で57％、200mg群で60％、プラセボ群で58％でした。
次の15ページ目を御覧ください。
本剤の重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現割合を示しております。結果は御覧いただいているとおりでございますが、死亡例が本剤50mg群で１例あるものの、治験薬とは関連なしと判断されております。
以上が本剤の概要についてとなります。
続きまして、分析枠組みについて、次の16ページを御覧ください。
まずはC2Hと合意した枠組み内容についてとなりますが、分析対象集団をてんかんの部分発作を有する（ａ）単剤療法による治療を受ける患者、（ｂ）併用療法による治療を受ける患者の２集団とすることに合意しております。
また、分析対象集団（ａ）における単剤療法による治療を受ける患者の比較対照技術をレベチラセタムとすることにも合意しております。
ほかにも、公的医療費の立場以外の分析の有無をなしとすること、効果指標としてQALY以外を使用する場合、そのほかについても該当なしで、いずれも合意しております。
次の17ページを御覧ください。
最後のページとなりますが、現在C2Hと合意に至っていない内容は、分析対象集団（ｂ）併用療法による治療を受ける患者の比較対照技術となります。C2Hは比較対照技術をレベチラセタムプラス薬物療法としておりますが、我々意見陳述者は●●または●●の中で最も安価なもの（第３世代の抗てんかん薬の中で最も安価なもの）プラス薬物療法とすることを主張しております。
●●または●●を選定した理由は以下となります。
まず、併用療法は単剤療法で効果がない患者が対象であり、９月、10月にいただいておりますC2Hの見解にも書かれているように、重症度などの患者の背景や状態が多様となっております。そのため、標準療法と呼べるようなものは存在しておらず、また、作用機序など単一の理由で処方薬を決めることも難しいため、実臨床においては患者個々の状態や症状に最も適した薬剤を選ぶことが重要であると考えております。
このような状況におきましては、比較対照技術として代表的な１剤を決定するのは極めて難しく、追加費用の正当性を最も公平に評価することが可能となる最も安価な薬剤を比較対照技術とするのが適切かつ通例であり、過去、多くの同様の事例が報告されていると考えております。
また、抗てんかん薬の開発の歴史は長く、最も広く受け入れられている分類に従いますと、1857年に抗てんかん薬として臭化物が初めて導入されて以降、薬剤の開発及び承認の時期に基づき第１世代、第２世代、第３世代と区分されており、世代を重ねるごとに生涯にわたり服薬が必要となるてんかん患者に対する長期の有効性や安全性の改善が示されております。さらに、ほかの抗てんかん薬や併用薬との相互作用が少ないなどの報告もございまして、患者の生活の質（QOL）を大幅に向上させることが期待されております。
そのため、費用対効果の分析におきましては、技術的な進歩が一致しており、公平な比較が可能となるよう、比較対照技術は評価対象技術である本剤ブリーバラセタムと同じ世代の中から選ぶのが望ましいと考えております。
したがって、本剤は第３世代に属するため、同じく第３世代で本邦におきましても部分発作を有するてんかん患者に用いられている●●または●●の中で最も安価なものを選定するのが比較対照技術の合理的な選定方法であると考えております。
以上で発表を終了させていただきます。御清聴ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
今、臨床試験のほうの御説明をしていただいたのですが、聞き逃していたら申し訳ありません。これは実薬対照の試験だと思いますが、実薬対照でされない理由というのは何かあるのでしょうか。
○意見陳述者
プラセボ対照群の試験となっておりますが、実薬対照というのは。
○○○委員
なぜプラセボ対照で試験をされるというか計画されるのか。標準治療なり既存の治療があれば、それとの比較で追加的な有用性などを示すのが一般的かなと思ったものですから、これをプラセボ対照でされている理由を教えてください。
○意見陳述者
ありがとうございます。
本剤と申しますか、てんかんに関しましては治療選択薬というのが非常に多岐にわたっているということがございまして、第一選択薬の複数薬剤、それから、第二選択複数薬剤の中から併用療法を選ぶということになりますので、明確に患者さんのバックグラウンドによって治療が決まるという背景から、一つの実薬としての対照群を選択するということが難しいため、プラセボプラスいわゆる標準療法との比較というふうに試験をデザインさせていただいております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
では、先に○○委員、お願いします。
○○○委員
分析対象集団（ｂ）についてお伺いしたいのですけれども、企業の方々が考えられていることも理解できますが、実際に現状の医療現場の中で●●あるいは●●と併用されている抗てんかん薬の使用頻度に関する情報で現在お持ちのものは何かあるのでしょうか。
○意見陳述者
現在、我々としてデータとして持ち合わせているものはございません。
○○○委員
まだその辺りは調べられてはいないと。
○意見陳述者
さようでございます。
○○○委員
そうですか。
ちょっと気になった点としては、今回、提示されているピボタル試験では、レベチラセタムの使用が禁止されて実施されているので、本試験での抗てんかん薬との併用状況も含めて比較対照技術の設定についてのお考えをお聞きしたかった次第です。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、お待たせしました。
○○○委員
９ページですね。作用機序のところを御説明いただいたのですけれども、SV2Aに作用すると言われたように思います。その図で、ブリーバラセタムの上にレベチラセタムと書いてあるのですけれども、どちらも同じところに作用するように見えるのですが、レベチラセタムに対してブリーバラセタムの作用機序が優れているとか、両者は違うというところとか、何かあるのでしょうか。
○意見陳述者
御質問いただきありがとうございます。
まず一つ大きな違いといたしましては、レベチラセタムはSV2A以外にも作用点を持っているというところになります。例えばカルシウムチャンネルであるとか。
○○○委員
本当ですね。カルシウムチャンネルのところも一番下に書いてありますね。
○意見陳述者
あと、下の緑色の部分です。AMPA receptorとあるところ、こちらにも作用点があります。
○○○委員
ポストシナプスもありますね。
○意見陳述者
はい。
１つ言われていることといたしまして、実臨床上のデータなどでもあるのですけれども、一例ですが、AMPA receptorというものに作用いたしますと、実は精神症状、例えば攻撃性であるとか、そういったものが強く出てくるということがありまして、そういったものを防ぎつつ、我々はSV2Aに対して特異的に結合することにより、有効性を担保しながらも、そのようないわゆる攻撃的な、ともすれば介護者と自分自身を傷つけてしまうといった社会的にも少し問題が出てくるような有害事象というのを抑えていくことができるということを一つの特徴として考えております。
○○○委員
それがさっきのピボタル試験の副作用のところで、パーセントしか見ていなかったのですけれども、中身として狙った作用機序、SV2Aに非常に特異的だというものがここに表れているのでしょうか。
○意見陳述者
さようでございまして、現れておりますし、あとはリアルワールドのデータなどに関しましてもそのようなデータというのは出ています。つまり、レベチラセタムから例えばブリーバラセタムに切り替えたときに、いわゆる精神症状と呼ばれるようなものが減っていると。
○○○委員
ごめんなさい。これはブリィビアクトとプラセボを比べているものだから、さっきのイーケプラと比べたわけではないわけですね、失礼しました。
○意見陳述者
低めに出ているということでした。
○○○委員
プラセボを鍵にして間接比較はできるのかもしれないですけれども、分かりました。ありがとうございました。
○意見陳述者
ですので、リアルワールドエビデンスなどでは、そのようなしっかりとしたデータというのも提示させていただくことは可能です。
○○○委員
お持ちだということですね。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員、いかがでしょうか。
○○委員、よろしいですか。
では、その他なければ、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。どうもお疲れさまでした。
ありがとうございました。
（意見陳述者 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、ブリィビアクト錠に係る分析枠組みについての御議論をお願いしたいと思います。
臨床の御専門の先生が御参加されておりますので、○○先生と○○先生、先に御意見をいただきたいのですが、○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
私の意見書に書いた点に関してもう少し何か突っ込んだ情報があるかなと思ったのですけれども、あまりなくて、基本的には公的分析のほうが適切であるという考え方は特に変わっておりません。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
私も公的分析の御意見のほうが妥当だと思っております。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他の先生方から今の意見聴取を踏まえて。
では、○○先生、お願いします。
○○○委員
今までの話のほうの考え方でよいかなと感じておりますけれども、大変失礼ながら伺いたいのは、臨床専門家の先生方の中で何か見解の相違とか、特にこのてんかんの治療薬の分類などはいろいろな考え方もあるようですし、あるいはガイドラインのほうも若干古いもののようにお見受けしましたので、臨床の専門の先生の中でこれはほぼ合意事項と考えていいのか、それともいろいろな意見が少し分かれるような面もあるのか、それをお伺いできればと思うのですが、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
てんかんのガイドラインで大まかな枠組みは示されていると思うのです。各発作系に対して第一選択、第二選択という形で分類されていて、それは大体皆それに従って診療していると考えます。ただ、第一選択もたくさん複数薬剤がありますし、第二選択も複数薬剤がありますので、その中から具体的にどれを選択するかというのは、各ドクターの方針なり患者さんのバックグラウンドによって様々であると考えます。
ただ、これは多分共通していると思うのですけれども、私が意見書で示したようなガイドラインの要するに発作系に対して何が最適なのかということと薬理作用が何かということ、あと、例えば妊娠に対する影響とかそういうことも含めた副作用がどうかということの大体３つぐらいの軸で考えるというのは、恐らく処方としては共通しているのかなと私自身は考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○先生もお願いできればと思います。
○○○委員
レベチラセタムをトライアルのときに使わなかったということから現れていると思いますけれども、基本的には同系の薬剤で有効でなかった場合に、同じ系統の薬剤、作用メカニズムのお薬をまた使うということは通常はないというのが大原則で、そこがガイドラインの根底にあると思いますので、そういう意味で、恐らくレベチラセタム以外のお薬を使ったときに無効であったというときにどれを選択するかとシチュエーションになると思いますので、そういうことを考えても、第１、第２、第３という世代というよりは、むしろそのようなより根本的な考え方のところに基づいた今回のロジックで問題ないのではないかなと私は思っております。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、いかがでしょうか。
○○○委員
よく分かりました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他の委員、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
先ほどメーカーには聞いたのですけれども、こちらの薬の方が後から出てきていることから、従来の対象になりそうな薬に比べて作用点がSV2Aだけなので、精神症状とか眠気とかそういうのが現れないと言われたと思います。またそういう効果はリアルワールドでしっかりデータを持っていると言われたのですけれども、臨床をなさっている先生方から御覧になって、眠くなったりするということでブリィビアクトに変えるとかということは結構あるものなのでしょうか。お伺いしたいのですけれども。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、今度は○○先生からお願いしてもよろしいでしょうか。
○○○委員
今、レベチラセタムを部分発作に使われているケースが我々の施設も含めて非常に多くて、一番の問題はやはり眠気とかそういうので、患者さんのQOLが落ちてしまうとかそういうふうなところが唯一の大きな欠点という感じで臨床サイドは捉えられていると思います。その意味で、今回このお薬が登場してきているので、そこに対する期待というのはあるのかなと思っております。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
○○先生もおっしゃるとおりで、レベチラセタムは非常に使いやすい薬なので、臨床の現場で使われていることが多いというのが実際で、ただ、一部の人に易怒性が出たりすることがあるので、そういったときに、有効であっても組み替えを考えるということはあり得るかもしれませんけれども、そういった状況だと思います。
それで、私はずっと企業側のコメントであまり自分自身が納得していないのが、第３世代というくくりで比較するというのは、単純に時期で第３世代と分類しているだけで、その中には例えばNaチャンネルのブロッカーで既存のものをさらに改善したというものもあれば、新しい作用点で既存の薬剤との単純な比較が難しいような薬とか、様々なものがあるので、それが一つのまとまりとして、臨床の現場で第３世代だからどうこうという使い方をされることはあまりないのではないかという印象を私は個人的には持っていますので、そのくくり自体に違和感があるということは結局払拭できませんでした。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
○○委員、よろしいでしょうか。
○○○委員
はい。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
論点は集団（Ｂ）の比較対象薬ということで、ここまでで、議論はほぼ尽くされたのかなと思います。先生方の今までの御意見を意見書も含めてまとめますと、基本的には公的分析が妥当というようなお考えかなと思いますが、これに関してその他何か御意見、もしくは追加のお話があればと思いますが、いかがでしょうか。よろしいですか。
あと、公的分析が妥当という方向性で進めていただくに当たり、これは私のほうからの相談になります。先生方からも御意見があったとおり、かなり薬剤選択の多様性があるうえ、なおかつ患者さんのバックグラウンドで随分変わるという印象です。実際にこれから分析をして費用対効果の結果を先生方と共有して解釈をしていくときに、かなり幅広い議論をしないといけなくなる可能性があるのかなと思うので、その辺り、もう少し分析の方向性とか、もしくは前提要件みたいなものを整理できるかどうかというところを先生方と議論したいと思っているのですが、これについて科学院さんのほうから御意見があったら先にいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。いわゆるシークエンスのお話になろうかと思います。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
先ほど来、臨床の先生方からもありますように、後治療のシークエンスあるいはてんかん治療の抗てんかん薬の使用のシークエンスについては、患者さんの容態であるとか、あるいは薬剤の使用実態が多岐にわたるということから、現時点で一律の想定をつくるというのはなかなか難しいのかなと思っておりまして、また、分析モデルによっても必要な情報は異なるのかなと思っています。ただし、ブリィビアクトを使うか、レベチラセタムを使うかによって、後治療のプロセスが大きく変わるということは一般的に想定していませんので、かなりの部分がキャンセルアウトされるのではないかなと思っております。
また、もしそこから先、後治療のシークエンスが分析にクリティカルな影響を及ぼすような場合については、例えばNDB等のリアルワールドデータなどを参照することによって、状況に応じて検討していきたいなと現時点では考えているというところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
ファーストライン以降というか後治療のほうでいろいろな選択肢でパターンが出てきて、またいろいろな結果を机上に乗せて議論しないといけないのかなと少し思っていました。幾つか絞り込まれるというような予想の話も伺ったところでありますが、これに関して臨床の先生方からもしコメントがあればいただきたいと思うのですが、○○先生、何かコメントはございますでしょうか。
○○○委員
レベチラセタムを比較対照にしたらすごくシンプルになるような気も個人的にはしているのですけれども、さっき○○先生がちょっとおっしゃっていましたけれども、レベチラセタムが最初に入ったら、多分効かなかったらブリィビアクトに行くこともないですし、逆のパターンもないですし、それが２つのSV2Aですので、それ以外に何を使うかというと、最初にどちらを使うかにあまり影響されないような気もしてしまうのですけれども、これは私の個人的な意見です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。ありがとうございます。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
恐らくレベチラセタムをファーストで行っていた場合とか、あるいはレベチラセタム以外の薬剤をファーストで行った場合とかという感じで分けてデザインしていくのがいいのかなと。恐らく比較対照としてはレベチラセタムとしてシンプル化するのが判断しやすいのではないかなと思いますし、それをどこまで広げるかというのは、かえってかなり難しい考え方になってしまうのではないかなということを危惧したりします。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
そうすると、結果としてシンプルになる可能性もあろうかと思いますけれども、いずれにせよある程度日本の臨床実態として代表的な治療シークエンスを用いて、できるだけシンプルに分析結果を先生方と議論できるような形になるといいかなと考えております。
過去の品目でもかなりいろいろなパターンとか分析結果が出て、合意形成というか選択するのにかなり苦労した記憶もありますので、今回はその辺も留意した議論を進めていきたいと思っておりますので、先生方に引き続き御協力いただければと思っております。
科学院さんのほうで今の話を踏まえて何か追加でございますか。よろしいですか。
○国立保健医療科学院
大丈夫です。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、この品目について全体を通して御意見はございますでしょうか。
どうぞ。
○○○委員
あまり本質的な話ではないのですが、先ほどちょっと勘違いしていたので、伺います。この両者は同じところに効くということで、効き目が出なければ変えることはないということで、そういう場合は作用点が違うもの、例えばNaチャンネルブロッカーとかに変えるというのは分かりました。一方で、先ほど私が伺ったように、効いているのだけれども副作用が強いみたいな場合は変えることがあると言われましたが、やはり効かないから変えるというケースの方が多いわけですか。こうした薬を副作用が強い場合に、薬の量を増やすことはないと思うので、副作用が理由で、薬を変えるというのと、効かないから変えるというのではやはり効かないから変えるほうがはるかに多いのですか。教えてください。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○先生のほうからお願いします。
○○○委員
それは効かないから変えるほうが多いのではないかと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生はいかがでしょうか。
○○○委員
優先度としては、やはり効果がない場合は当然絶対変えないといけないとなります。副作用がという場合は、結構お値段とかそういうふうなのでいろいろ患者さんとコミュニケーションをして、この部分でどうしても困っているとかという感じでなってくるのではないかなと思います。
○○○委員
つまらないことを聞きました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、議決に入らせていただきますので、その前に○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、ブリィビアクト錠に係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
まずは、ブリィビアクト錠に係る分析枠組みについて御議論いただきます。
まず、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者 入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですけれども、10分以内で、ブリィビアクト錠に係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
改めまして、本日は御多用の中、お時間をいただきありがとうございます。
意見陳述者より、費用対効果評価品目であるブリィビアクト錠の意見陳述を始めさせていただきたいと思います。
まず、お手元の資料２ページを御覧ください。
本日はブリィビアクト錠、一般名ブリーバラセタム、以下「本剤」と呼ばせていただきますが、こちらの対象疾患であるてんかんの概要、次に本剤の概要を踏まえ、費用対効果評価の分析枠組みについてC2Hと合意した点、合意に至らなかった点について発表いたします。
３ページ目を御覧ください。
本邦におけるてんかんの発症率は10万人に72人と言われておりまして、約70万～80万人の患者がいると推計されております。
４ページ目を御覧ください。
てんかんでは様々な治療薬があるにもかかわらず、実に３人に１人は十分な発作管理ができておらず、依然アンメットニーズも存在する疾患であると言われております。
次の５ページ目を御覧ください。
また、てんかんにより生じる発作には様々な分類があるのですが、本剤の効能である部分発作はてんかん発作全体の約57％を占めると言われております。
次の６ページ目を御覧ください。
それでは、部分発作とは何かというお話ですが、大脳の一部分が異常な電気興奮を起こすことで発作が引き起こされます。そして、その興奮が両側大脳半球に進展し、全身性のけいれん発作が認められると、二次性全般化発作と呼ばれます。こちらの二次性全般化発作に関しましても、本剤の効能・効果に含まれております。
それでは、次の７ページ目を御覧ください。
本邦の最新のてんかん診療ガイドライン2018におきまして、新規に発症した部分発作に対する治療薬は第一、第二選択薬として分類されております。
通常、第一選択薬の中から単剤療法で開始いたしまして、発作が抑制されず、仮に無効と判断された場合、別の薬剤を第一または第二選択薬群から切り替えて、次の薬剤を投与することとなっております。
以上がてんかんの疾患概要となります。
それでは、次の本剤の概要につきまして８ページ目を御覧ください。
本剤ブリィビアクト錠、一般名ブリーバラセタムは、25mg、50mgの２規格を有するフィルムコート錠で、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）を対象として１日50mgを２回に分けて経口投与することとされております。
次のページを御覧ください。
作用機序といたしまして、シナプス小胞タンパク質2A（SV2A）に対しまして特異的に高い親和性と選択性を持った結合により、発作抑制作用を発揮いたします。
また、下の図を御覧いただきますと、てんかんにおける様々な薬剤とその多様な作用点について示されておりますが、ほかの薬剤が複数の作用点を重複する中、本来はSV2Aのみを対象としているのが大きな特徴となっているかなと存じます。
では、次の10ページ目を御覧ください。
本剤は多数の臨床試験を行っておりますが、本日は薬事申請時の主たる試験でございますアジア人の第Ⅲ相国際共同試験でございますEP0083試験、一番左の赤枠内の試験につきまして説明をさせていただきます。
では、次の11ページ目を御覧ください。
本試験EP0083試験の目的は、抗てんかん薬１剤または２剤の併用にもかかわらず、部分発作を有する成人のてんかん患者に併用療法としてブリィビアクトを投与したときの有効性をプラセボと比較して評価することになります。
被験者例数は448例となっておりまして、本剤の50mg群、200mg群、それからプラセボ群の３群を用いた試験となります。
有効性と安全性については次ページ以降で説明いたします。
次の12ページを御覧ください。
主要評価項目は、治療期間の28日当たりの部分発作回数のプラセボ群に対する減少率であり、本剤の両用量群においてプラセボに対して統計的に有意差をもって有効であることを示しております。
次の13ページ目を御覧ください。
副次評価項目である治療期間の部分発作回数の50％レスポンダーレートにおきましても、同様に有意差をもってプラセボに対して有効であることを示すことができております。
以上が有効性についてとなります。次の14ページを御覧ください。
本剤の治験薬投与後に発現した有害事象は、50mg群で57％、200mg群で60％、プラセボ群で58％でした。
次の15ページ目を御覧ください。
本剤の重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現割合を示しております。結果は御覧いただいているとおりでございますが、死亡例が本剤50mg群で１例あるものの、治験薬とは関連なしと判断されております。
以上が本剤の概要についてとなります。
続きまして、分析枠組みについて、次の16ページを御覧ください。
まずはC2Hと合意した枠組み内容についてとなりますが、分析対象集団をてんかんの部分発作を有する（ａ）単剤療法による治療を受ける患者、（ｂ）併用療法による治療を受ける患者の２集団とすることに合意しております。
また、分析対象集団（ａ）における単剤療法による治療を受ける患者の比較対照技術をレベチラセタムとすることにも合意しております。
ほかにも、公的医療費の立場以外の分析の有無をなしとすること、効果指標としてQALY以外を使用する場合、そのほかについても該当なしで、いずれも合意しております。
次の17ページを御覧ください。
最後のページとなりますが、現在C2Hと合意に至っていない内容は、分析対象集団（ｂ）併用療法による治療を受ける患者の比較対照技術となります。C2Hは比較対照技術をレベチラセタムプラス薬物療法としておりますが、我々意見陳述者は●●または●●の中で最も安価なもの（第３世代の抗てんかん薬の中で最も安価なもの）プラス薬物療法とすることを主張しております。
●●または●●を選定した理由は以下となります。
まず、併用療法は単剤療法で効果がない患者が対象であり、９月、10月にいただいておりますC2Hの見解にも書かれているように、重症度などの患者の背景や状態が多様となっております。そのため、標準療法と呼べるようなものは存在しておらず、また、作用機序など単一の理由で処方薬を決めることも難しいため、実臨床においては患者個々の状態や症状に最も適した薬剤を選ぶことが重要であると考えております。
このような状況におきましては、比較対照技術として代表的な１剤を決定するのは極めて難しく、追加費用の正当性を最も公平に評価することが可能となる最も安価な薬剤を比較対照技術とするのが適切かつ通例であり、過去、多くの同様の事例が報告されていると考えております。
また、抗てんかん薬の開発の歴史は長く、最も広く受け入れられている分類に従いますと、1857年に抗てんかん薬として臭化物が初めて導入されて以降、薬剤の開発及び承認の時期に基づき第１世代、第２世代、第３世代と区分されており、世代を重ねるごとに生涯にわたり服薬が必要となるてんかん患者に対する長期の有効性や安全性の改善が示されております。さらに、ほかの抗てんかん薬や併用薬との相互作用が少ないなどの報告もございまして、患者の生活の質（QOL）を大幅に向上させることが期待されております。
そのため、費用対効果の分析におきましては、技術的な進歩が一致しており、公平な比較が可能となるよう、比較対照技術は評価対象技術である本剤ブリーバラセタムと同じ世代の中から選ぶのが望ましいと考えております。
したがって、本剤は第３世代に属するため、同じく第３世代で本邦におきましても部分発作を有するてんかん患者に用いられている●●または●●の中で最も安価なものを選定するのが比較対照技術の合理的な選定方法であると考えております。
以上で発表を終了させていただきます。御清聴ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
今、臨床試験のほうの御説明をしていただいたのですが、聞き逃していたら申し訳ありません。これは実薬対照の試験だと思いますが、実薬対照でされない理由というのは何かあるのでしょうか。
○意見陳述者
プラセボ対照群の試験となっておりますが、実薬対照というのは。
○○○委員
なぜプラセボ対照で試験をされるというか計画されるのか。標準治療なり既存の治療があれば、それとの比較で追加的な有用性などを示すのが一般的かなと思ったものですから、これをプラセボ対照でされている理由を教えてください。
○意見陳述者
ありがとうございます。
本剤と申しますか、てんかんに関しましては治療選択薬というのが非常に多岐にわたっているということがございまして、第一選択薬の複数薬剤、それから、第二選択複数薬剤の中から併用療法を選ぶということになりますので、明確に患者さんのバックグラウンドによって治療が決まるという背景から、一つの実薬としての対照群を選択するということが難しいため、プラセボプラスいわゆる標準療法との比較というふうに試験をデザインさせていただいております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
では、先に○○委員、お願いします。
○○○委員
分析対象集団（ｂ）についてお伺いしたいのですけれども、企業の方々が考えられていることも理解できますが、実際に現状の医療現場の中で●●あるいは●●と併用されている抗てんかん薬の使用頻度に関する情報で現在お持ちのものは何かあるのでしょうか。
○意見陳述者
現在、我々としてデータとして持ち合わせているものはございません。
○○○委員
まだその辺りは調べられてはいないと。
○意見陳述者
さようでございます。
○○○委員
そうですか。
ちょっと気になった点としては、今回、提示されているピボタル試験では、レベチラセタムの使用が禁止されて実施されているので、本試験での抗てんかん薬との併用状況も含めて比較対照技術の設定についてのお考えをお聞きしたかった次第です。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、お待たせしました。
○○○委員
９ページですね。作用機序のところを御説明いただいたのですけれども、SV2Aに作用すると言われたように思います。その図で、ブリーバラセタムの上にレベチラセタムと書いてあるのですけれども、どちらも同じところに作用するように見えるのですが、レベチラセタムに対してブリーバラセタムの作用機序が優れているとか、両者は違うというところとか、何かあるのでしょうか。
○意見陳述者
御質問いただきありがとうございます。
まず一つ大きな違いといたしましては、レベチラセタムはSV2A以外にも作用点を持っているというところになります。例えばカルシウムチャンネルであるとか。
○○○委員
本当ですね。カルシウムチャンネルのところも一番下に書いてありますね。
○意見陳述者
あと、下の緑色の部分です。AMPA receptorとあるところ、こちらにも作用点があります。
○○○委員
ポストシナプスもありますね。
○意見陳述者
はい。
１つ言われていることといたしまして、実臨床上のデータなどでもあるのですけれども、一例ですが、AMPA receptorというものに作用いたしますと、実は精神症状、例えば攻撃性であるとか、そういったものが強く出てくるということがありまして、そういったものを防ぎつつ、我々はSV2Aに対して特異的に結合することにより、有効性を担保しながらも、そのようないわゆる攻撃的な、ともすれば介護者と自分自身を傷つけてしまうといった社会的にも少し問題が出てくるような有害事象というのを抑えていくことができるということを一つの特徴として考えております。
○○○委員
それがさっきのピボタル試験の副作用のところで、パーセントしか見ていなかったのですけれども、中身として狙った作用機序、SV2Aに非常に特異的だというものがここに表れているのでしょうか。
○意見陳述者
さようでございまして、現れておりますし、あとはリアルワールドのデータなどに関しましてもそのようなデータというのは出ています。つまり、レベチラセタムから例えばブリーバラセタムに切り替えたときに、いわゆる精神症状と呼ばれるようなものが減っていると。
○○○委員
ごめんなさい。これはブリィビアクトとプラセボを比べているものだから、さっきのイーケプラと比べたわけではないわけですね、失礼しました。
○意見陳述者
低めに出ているということでした。
○○○委員
プラセボを鍵にして間接比較はできるのかもしれないですけれども、分かりました。ありがとうございました。
○意見陳述者
ですので、リアルワールドエビデンスなどでは、そのようなしっかりとしたデータというのも提示させていただくことは可能です。
○○○委員
お持ちだということですね。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員、いかがでしょうか。
○○委員、よろしいですか。
では、その他なければ、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。どうもお疲れさまでした。
ありがとうございました。
（意見陳述者 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、ブリィビアクト錠に係る分析枠組みについての御議論をお願いしたいと思います。
臨床の御専門の先生が御参加されておりますので、○○先生と○○先生、先に御意見をいただきたいのですが、○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
私の意見書に書いた点に関してもう少し何か突っ込んだ情報があるかなと思ったのですけれども、あまりなくて、基本的には公的分析のほうが適切であるという考え方は特に変わっておりません。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
私も公的分析の御意見のほうが妥当だと思っております。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他の先生方から今の意見聴取を踏まえて。
では、○○先生、お願いします。
○○○委員
今までの話のほうの考え方でよいかなと感じておりますけれども、大変失礼ながら伺いたいのは、臨床専門家の先生方の中で何か見解の相違とか、特にこのてんかんの治療薬の分類などはいろいろな考え方もあるようですし、あるいはガイドラインのほうも若干古いもののようにお見受けしましたので、臨床の専門の先生の中でこれはほぼ合意事項と考えていいのか、それともいろいろな意見が少し分かれるような面もあるのか、それをお伺いできればと思うのですが、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
てんかんのガイドラインで大まかな枠組みは示されていると思うのです。各発作系に対して第一選択、第二選択という形で分類されていて、それは大体皆それに従って診療していると考えます。ただ、第一選択もたくさん複数薬剤がありますし、第二選択も複数薬剤がありますので、その中から具体的にどれを選択するかというのは、各ドクターの方針なり患者さんのバックグラウンドによって様々であると考えます。
ただ、これは多分共通していると思うのですけれども、私が意見書で示したようなガイドラインの要するに発作系に対して何が最適なのかということと薬理作用が何かということ、あと、例えば妊娠に対する影響とかそういうことも含めた副作用がどうかということの大体３つぐらいの軸で考えるというのは、恐らく処方としては共通しているのかなと私自身は考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○先生もお願いできればと思います。
○○○委員
レベチラセタムをトライアルのときに使わなかったということから現れていると思いますけれども、基本的には同系の薬剤で有効でなかった場合に、同じ系統の薬剤、作用メカニズムのお薬をまた使うということは通常はないというのが大原則で、そこがガイドラインの根底にあると思いますので、そういう意味で、恐らくレベチラセタム以外のお薬を使ったときに無効であったというときにどれを選択するかとシチュエーションになると思いますので、そういうことを考えても、第１、第２、第３という世代というよりは、むしろそのようなより根本的な考え方のところに基づいた今回のロジックで問題ないのではないかなと私は思っております。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、いかがでしょうか。
○○○委員
よく分かりました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他の委員、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
先ほどメーカーには聞いたのですけれども、こちらの薬の方が後から出てきていることから、従来の対象になりそうな薬に比べて作用点がSV2Aだけなので、精神症状とか眠気とかそういうのが現れないと言われたと思います。またそういう効果はリアルワールドでしっかりデータを持っていると言われたのですけれども、臨床をなさっている先生方から御覧になって、眠くなったりするということでブリィビアクトに変えるとかということは結構あるものなのでしょうか。お伺いしたいのですけれども。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、今度は○○先生からお願いしてもよろしいでしょうか。
○○○委員
今、レベチラセタムを部分発作に使われているケースが我々の施設も含めて非常に多くて、一番の問題はやはり眠気とかそういうので、患者さんのQOLが落ちてしまうとかそういうふうなところが唯一の大きな欠点という感じで臨床サイドは捉えられていると思います。その意味で、今回このお薬が登場してきているので、そこに対する期待というのはあるのかなと思っております。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
○○先生もおっしゃるとおりで、レベチラセタムは非常に使いやすい薬なので、臨床の現場で使われていることが多いというのが実際で、ただ、一部の人に易怒性が出たりすることがあるので、そういったときに、有効であっても組み替えを考えるということはあり得るかもしれませんけれども、そういった状況だと思います。
それで、私はずっと企業側のコメントであまり自分自身が納得していないのが、第３世代というくくりで比較するというのは、単純に時期で第３世代と分類しているだけで、その中には例えばNaチャンネルのブロッカーで既存のものをさらに改善したというものもあれば、新しい作用点で既存の薬剤との単純な比較が難しいような薬とか、様々なものがあるので、それが一つのまとまりとして、臨床の現場で第３世代だからどうこうという使い方をされることはあまりないのではないかという印象を私は個人的には持っていますので、そのくくり自体に違和感があるということは結局払拭できませんでした。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
○○委員、よろしいでしょうか。
○○○委員
はい。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
論点は集団（Ｂ）の比較対象薬ということで、ここまでで、議論はほぼ尽くされたのかなと思います。先生方の今までの御意見を意見書も含めてまとめますと、基本的には公的分析が妥当というようなお考えかなと思いますが、これに関してその他何か御意見、もしくは追加のお話があればと思いますが、いかがでしょうか。よろしいですか。
あと、公的分析が妥当という方向性で進めていただくに当たり、これは私のほうからの相談になります。先生方からも御意見があったとおり、かなり薬剤選択の多様性があるうえ、なおかつ患者さんのバックグラウンドで随分変わるという印象です。実際にこれから分析をして費用対効果の結果を先生方と共有して解釈をしていくときに、かなり幅広い議論をしないといけなくなる可能性があるのかなと思うので、その辺り、もう少し分析の方向性とか、もしくは前提要件みたいなものを整理できるかどうかというところを先生方と議論したいと思っているのですが、これについて科学院さんのほうから御意見があったら先にいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。いわゆるシークエンスのお話になろうかと思います。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
先ほど来、臨床の先生方からもありますように、後治療のシークエンスあるいはてんかん治療の抗てんかん薬の使用のシークエンスについては、患者さんの容態であるとか、あるいは薬剤の使用実態が多岐にわたるということから、現時点で一律の想定をつくるというのはなかなか難しいのかなと思っておりまして、また、分析モデルによっても必要な情報は異なるのかなと思っています。ただし、ブリィビアクトを使うか、レベチラセタムを使うかによって、後治療のプロセスが大きく変わるということは一般的に想定していませんので、かなりの部分がキャンセルアウトされるのではないかなと思っております。
また、もしそこから先、後治療のシークエンスが分析にクリティカルな影響を及ぼすような場合については、例えばNDB等のリアルワールドデータなどを参照することによって、状況に応じて検討していきたいなと現時点では考えているというところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
ファーストライン以降というか後治療のほうでいろいろな選択肢でパターンが出てきて、またいろいろな結果を机上に乗せて議論しないといけないのかなと少し思っていました。幾つか絞り込まれるというような予想の話も伺ったところでありますが、これに関して臨床の先生方からもしコメントがあればいただきたいと思うのですが、○○先生、何かコメントはございますでしょうか。
○○○委員
レベチラセタムを比較対照にしたらすごくシンプルになるような気も個人的にはしているのですけれども、さっき○○先生がちょっとおっしゃっていましたけれども、レベチラセタムが最初に入ったら、多分効かなかったらブリィビアクトに行くこともないですし、逆のパターンもないですし、それが２つのSV2Aですので、それ以外に何を使うかというと、最初にどちらを使うかにあまり影響されないような気もしてしまうのですけれども、これは私の個人的な意見です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。ありがとうございます。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
恐らくレベチラセタムをファーストで行っていた場合とか、あるいはレベチラセタム以外の薬剤をファーストで行った場合とかという感じで分けてデザインしていくのがいいのかなと。恐らく比較対照としてはレベチラセタムとしてシンプル化するのが判断しやすいのではないかなと思いますし、それをどこまで広げるかというのは、かえってかなり難しい考え方になってしまうのではないかなということを危惧したりします。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
そうすると、結果としてシンプルになる可能性もあろうかと思いますけれども、いずれにせよある程度日本の臨床実態として代表的な治療シークエンスを用いて、できるだけシンプルに分析結果を先生方と議論できるような形になるといいかなと考えております。
過去の品目でもかなりいろいろなパターンとか分析結果が出て、合意形成というか選択するのにかなり苦労した記憶もありますので、今回はその辺も留意した議論を進めていきたいと思っておりますので、先生方に引き続き御協力いただければと思っております。
科学院さんのほうで今の話を踏まえて何か追加でございますか。よろしいですか。
○国立保健医療科学院
大丈夫です。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、この品目について全体を通して御意見はございますでしょうか。
どうぞ。
○○○委員
あまり本質的な話ではないのですが、先ほどちょっと勘違いしていたので、伺います。この両者は同じところに効くということで、効き目が出なければ変えることはないということで、そういう場合は作用点が違うもの、例えばNaチャンネルブロッカーとかに変えるというのは分かりました。一方で、先ほど私が伺ったように、効いているのだけれども副作用が強いみたいな場合は変えることがあると言われましたが、やはり効かないから変えるというケースの方が多いわけですか。こうした薬を副作用が強い場合に、薬の量を増やすことはないと思うので、副作用が理由で、薬を変えるというのと、効かないから変えるというのではやはり効かないから変えるほうがはるかに多いのですか。教えてください。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○先生のほうからお願いします。
○○○委員
それは効かないから変えるほうが多いのではないかと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生はいかがでしょうか。
○○○委員
優先度としては、やはり効果がない場合は当然絶対変えないといけないとなります。副作用がという場合は、結構お値段とかそういうふうなのでいろいろ患者さんとコミュニケーションをして、この部分でどうしても困っているとかという感じでなってくるのではないかなと思います。
○○○委員
つまらないことを聞きました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、議決に入らせていただきますので、その前に○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、ブリィビアクト錠に係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
