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2024年８月23日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第4回議事録
日時
令和６年８月23日（金）13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、鳥海 弥寿雄専門委員、岡本 渉専門委員、福田 敬専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
中田医療技術評価推進室長 他
議題
○ トルカプ錠に係る分析枠組みについて
議事
○費用対効果評価専門組織委員長
続きまして、トルカプ錠に係る分析枠組みについて、御議論いただきます。
まずは、事務局及び公的分析から、説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品の検証作業に係る分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、トルカプ錠に係る分析枠組み案についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
始めてください。
○意見陳述者
○○です。意見陳述のお時間をいただき、誠にありがとうございます。
トルカプ錠の分析枠組みについて、意見を述べさせていただきます。各スライドの右上に番号をつけておりますので、御参照ください。
スライド２を御覧ください。本剤の概要は、記載のとおりで、薬理作用はAKT阻害作用、効能・効果は内分泌療法後に増悪したAKT1など特定の遺伝子変異を有するホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能または再発乳がんです。
スライド３を御覧ください。対象患者の治療概要です。転移・再発乳がんは、根治が困難で、薬物療法が中心となり、本剤が適用となるホルモン陽性・HER2陰性の場合、内分泌療法から開始されます。赤枠でお示ししたとおり、本剤は、二次以降の内分泌療法として使用されます。
スライド４を御覧ください。国内の診療ガイドラインでは、一次治療として、CDK4/6阻害薬の併用療法が強く推奨されており、標準療法として約８割の患者に使用されています。CDK4/6併用療法後の二次治療としては、mTOR阻害薬であるエベロリムスのみが具体的な薬剤として挙げられ、三次治療以降では、エベロリムス＋エキセメスタンの併用療法が推奨されております。
スライド５を御覧ください。海外の主要な診療ガイドラインである米国NCCNガイドラインでも、一次治療としてCDK4/6併用療法が推奨されています。その後の二次治療としては、本邦では未承認のalpelisib、本剤、エベロリムスの併用療法が推奨されており、CDK4/6は、一次治療で未使用の場合のみ、使用が推奨されています。
スライド６を御覧ください。本剤は、主要な耐性機序の一つである、PI3K/AKT/PTEN経路にあるAKTに結合してがん細胞を抑制する、世界初のAKT阻害薬です。フルベストラントと本剤を併用することで、ホルモン受容体関連経路とPI3K/AKT/PTEN経路の両方を阻害して高い効果が期待され、その点が評価されて、薬価算定において35％の加算評価がなされております。
スライド７を御覧ください。国際共同第Ⅲ相試験、CAPItello-291のデザインを示しております。
スライド８を御覧ください。CAPItello-291試験の遺伝子変異陽性集団において、プラセボ群に対して本剤群のPFSで有意な延長が示されました。
スライド９を御覧ください。PFSの主要解析時点におけるOSのデータとなりますが、プラセボ群に対して本剤群で優れる傾向が示されております。
スライド10を御覧ください。CAPItello-291試験の全体集団における有害事象をまとめております。
スライド11にお進みください。こちらのスライドから、分析枠組みに関する内容となります。分析対象集団は、効能・効果のとおりで、弊社とC2Hで合意いたしました。一方、比較対照技術については、分析ガイドライン4.1への該当性が論点となり、4.1に従えばエベロリムス併用療法が選定されると考える弊社と、4.1では決められないため4.2に基づいてCDK4/6併用療法を提案するC2Hとの間で、分析前協議では合意に至りませんでした。
スライド12を御覧ください。ただいま申し上げた分析ガイドラインにおける比較対照技術の選定要件をまとめております。まず、4.1で臨床的に幅広く使用され、本剤によって代替されるものを比較対照技術にすることになっており、4.1.1で、「臨床的に幅広く使用されている」とは、診療ガイドラインに記載があるなど臨床的に標準的な治療法として用いられていることを意味するとあります。4.2では、4.1において一意に決めることが難しい場合という条件がついた上で、その他の要素も考慮するとされていますので、まず、4.1に従って選定することが大原則となっています。
スライド13にお進みください。日本の診療ガイドラインは、2022年版が最新であり、本剤を推奨する記載はまだございませんが、図のとおり、NCCNガイドラインでは、CDK4/6併用療法後に推奨されていたエベロリムス及びalpelisibと並んで、2024年版から、本剤が追記されました。本邦未承認のalpelisibを除けば、同じ位置づけで本剤によって代替される治療法はエベロリムスのみとなります。これに対して、CDK4/6併用療法は、国内外いずれの診療ガイドラインでも、一次治療もしくはCDK4/6未使用時の二次治療として使用される標準治療という位置づけであり、本剤によって代替されるものではありません。最後に、CDK4/6併用療法後に別のCDK4/6を再投与する、いわゆるリチャレンジも一定程度行われていますが、有効性や臨床的意義に対する見解が定まっておらず、国内外、いずれの診療ガイドラインでも推奨されていませんので、分析ガイドライン4.1が定める臨床的に標準的な治療法には該当いたしません。
スライド14にお進みください。エベロリムスが作用するmTORは、本剤が標的とするAKT Pathwayの下流にあり、薬理学的観点でエベロリムスと本剤は類似しています。実臨床において薬理作用は薬剤選択の重要な要素であることを踏まえますと、本剤によって代替されるものはエベロリムスになると考えます。一方、CDK4/6は細胞周期の促進を阻害する薬剤で本剤やエベロリムスとはその作用も全く異なりますので、本剤によって積極的に代替される治療法ではありません。
そこで、専門医のお立場から、○○先生に御意見をいただきます。
先生、よろしくお願いいたします。
○意見陳述者（専門家）
よろしくお願いいたします。私は、乳がんを専門としている内科医をしております。また、○○をしておりましたので、内容についてもお話ししたいと思っております。
今回の対象集団は、ホルモン受容体陽性・HER2陰性の進行・再発乳がんで、基本的に、最初に使う治療はホルモン療法＋CDK4/6阻害剤が、世界標準、国内・海外を問わず標準治療で一次治療としてはほぼ決まってしまっています。CDK4/6阻害薬は、分子標的治療薬なのですが、ホルモン療法の最終作用点のCDK4/6阻害薬で、位置づけとしては、一番強いホルモン療法、ホルモン療法として最大で強力なものという扱いになっています。一方、今回のトルカプ、アフィニトールと言われるエベロリムス、日本では使えないのですが、alpelisibという薬は、シグナル伝達阻害薬と言われる別系統の分子標的治療薬の集団になります。これらは、ホルモン療法を一生懸命にやっていくと、女性ホルモンによる乳がんの増殖はできなくなるので、別の動力源を探すためにシグナル伝達系と言われる別の経路を使って増殖し始めますので、そこを抑えるための薬という扱いです。車でいうと、エンジンを止める治療をずっとしていたら、モーターが動き始めたので、モーターのほうをトルカプやエベロリムスなどで抑えるといった、別系統のエンジン、動力源を抑える薬が、この分子標的治療薬の中でのシグナル伝達阻害薬の位置づけになります。通常は、CDK4/6阻害薬をホルモン療法でやった後に、二次治療として、分子標的治療薬としては、シグナル伝達阻害薬を使うという経路が基本ですので、トルカプの対照薬としては当然シグナル伝達阻害薬であるべきで、日本で使えるシグナル伝達阻害薬は、アフィニトール、すなわち、エベロリムスということになりますので、そちらが妥当だろうなと思います。
また、１つのCDK4/6阻害薬を使った後に別のCDK4/6阻害薬を使うことはあるのですが、これはあくまでもホルモン療法としてあくまでもエンジンを抑える治療をやっていく中の一環ですので、それは一つの治療の流れの中にありますから、二次治療としては、別系統、シグナル伝達阻害薬を使うことになります。
以上、考えますと、現在の実臨床下においては、このトルカプの相手は同じシグナル伝達阻害薬であるエベロリムスを使った治療ということになるかと思います。
私からの意見は、以上です。
○意見陳述者
先生、ありがとうございました。
続いて、スライド15を御覧ください。これまでの説明並びに先生の御意見を踏まえますと、分析ガイドライン4.1に従って、エベロリムス＋エキセメスタンが比較対照技術になると考えますが、仮にC2Hが根拠にされている4.2の要件を考慮したとしても、CDK4/6併用療法は比較対照技術になり得ないことを表にお示ししております。
最後、スライド16に、弊社が考える枠組みとその根拠をまとめております。なお、現時点で本剤の最終評価結果が確定した海外のHTA機関はございませんが、英国においては、NICEとの間で、本剤の評価における比較対照は、CDK4/6ではなく、エベロリムス及びalpelisibの２剤とすることが合意されたと聞いております。
弊社からの説明は、以上となります。御審議のほどお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々及び企業から、御質問、御意見がございましたら、お願いいたします。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
企業の方は、御退室をお願いします。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、トルカプ錠に係る分析枠組みについて、御議論をお願いしたいと思います。
臨床の御専門の先生が御出席されていますが、○○先生にまず、御意見と多少の御解説をいただけたら、大変助かります。
○○○委員
企業のおっしゃっている作用点ということから考えると、比較対照になるものがmTOR阻害剤でもいいのかと思います。ただし、意見書にも書きましたが、実際にmTOR阻害剤と、アロマターゼインヒビター、アロマシンを、一緒に、CDK4/6阻害薬が効かなかったら、使うかというと、臨床的にはあまりないと思います。企業は、CDK4/6阻害薬とは比較対照になり得ないとなっているいますが、ガイドライン上もCDK4/6阻害薬が効かなかった場合にこのトルカプが位置づけられています。当然のことながら、CDK4/6阻害薬と比較していただいて、それより効かないのだったら、元からここで使う意味がなくなってしまうので、この薬の前には大体CDK4/6阻害薬を使っているわけですから、まず、CDK4/6阻害薬と比較をしていただいたほうが、臨床的には説得力があるのではないかと思います。意見書にも書きましたけれども、両方とも、絶対にこれという示唆されているところでの議論ではないので、公的分析班のこれが絶対に正しいかと言われると、それはまたないです。しかし、企業のおっしゃっているものと公的分析案を比較しますと、私は今回公的分析班の皆さんが提案されているほうが、臨床的には、より妥当なのではないかと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、いかがでしょうか。御意見はございますでしょうか。
○○○委員
○○です。
○○先生以上のことはないのですが、私も、作用機序から考えますと、確かに類似しているとは思いますけれども、臨床的な治療の代替になり得るかということには、少し疑問があるかと感じました。こちらは意見書にも書きましたが、内分泌療法の一次療法が効かなくなったときに、二次療法は、フルベストラントを使っていないときはフルベストラントがやはりベースになってくるだろうと思いますし、CDK4/阻害薬6を二次療法で使うかということに関しては、まだ議論があるところではあると思いますが、コンセンサスが得られつつある部分であろうと考えましたので、○○先生がおっしゃるように、決めることはできないところですが、公的分析からの提案に妥当性があるかと、もしくは、フルベストラントはやはり少なくとも入るべきかと感じました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
今の御意見を踏まえながら、委員の先生方から、コメントもしくは臨床の先生方への御質問等があれば、いただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○○先生、お願いします。
○○○委員
費用の部分の評価で、薬剤費だけでいいのですけれども、比較対照技術で、企業の主張する技術の薬剤費と公的分析の薬剤費は大体どれぐらいになるのか、もし分かれば、教えていただければと思うのですが。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さんのほうで、何か見込みみたいなものを含めコメントであれば、いただいてもよろしいですか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
体重や投与量によって変動するところなのですけれども、エベロリムスもCDK4/6阻害薬も大体同じような価格であると考えているところです。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
先ほど、途中になりましたけれども、今の先生方の御意見や意見書を拝見しますと、公的分析の御提案は優先しつつも、この判断はなかなか難しいということもあります。つまり、臨床実態が動いている、ガイドラインも動いている、ようなお話もございますので、企業側の御提案もある程度見ておいたほうが良いというニュアンスかなと思います。専門組織としては、両方を一度評価をしてみて、それを机上で改めて御議論するという選択肢もあっても良いと思うのですが、それも視野に、先生方から御意見をいただけたらと考えますが、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
もう１つ、これは論点ではないですけれども、科学院が提起したもので、間接比較をするときに相当離れたものをしないといけないような話があったように思います。そういう非常に不確実性の高い比較がここに出てきて、それを基に議論することも考えると、近いところを比較することも、組織で検討する時に、もう１つ、補強材料や付加材料にはならないのでしょうかね。これは誰に聞いたらいいのか。科学院でしょうか、そこのところは、実際は公的分析班が分析するのだと思うのですけれども。
○費用対効果評価専門組織委員長
今の○○委員の御意見に追加して、もう１つ、私の意見を追加して、科学院さんにもし御回答できるのでしたらお願いしたいです。海外の評価機関、例えば、NICEはかなり遠い間接比較みたいなものでも、ある程度意思決定をされたのかどうかということ、またそれを踏まえつつ、その方法論の妥当性として日本における制約というか、実現性みたいなものについて、もし御意見があれば、いただきたいと思います。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
まず、○○先生のコメントですけれども、おっしゃるとおり、非常に遠く離れていますので、かなり不確実性が大きくなってしまうので、我々としては、もちろん先生方の御関心は理解するところなのですけれども、あまりお勧めするものではないかなと思います。分析の実施という観点ではもちろん実施することは可能ですので、御検討いただければと思っているところです。
また、費用対効果評価専門組織委員長に御指摘いただいた海外での比較対照技術についてですけれども、イギリスでは、CDK4/6阻害薬のリチャレンジをNICEが認めていないので、その結果、エベロリムス＋エキセメスタンと比較するという分析枠組みになっているものと認識しているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、このリチャレンジは、日々、臨床現場で進んできているとは思うのですけれども、どうでしょうか。先生方から見て、ある程度、きちんと見ておいたほうがいいのではないかとか、そんな御意見がございますでしょうか。
○○○委員
効果自体で変えてみるということもありますし、単剤における副作用も少し色合いが違ったりするので、そういうことでも変えてみましょうということはありますので、リチャレンジを認めないというのも少し冷たい話かという印象が、臨床上はございます。
先ほども少しお話ししましたけれども、全体的に、絶対にこうということが言えないような状態で、多くの選択肢で比較できればもちろんいいわけで、今回も、企業のおっしゃっているところ、エベロリムスの効果と比べることができれば、それはそれで、悪いことはないと思うのですけれども、こういう仕事上の時間的な制約、あるいはいろいろな人的パワーの制約もありますので、無限に広げていくと、確かに判断をするにはそのほうがいいかもしれませんけれども、現実的なところでどこかで折り合いをつけなければいけないのかなとも思っております。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、追加のコメントがございましたら、お願いできますでしょうか。
○○○委員
ありがとうございます。
○○先生の御意見に賛同させていただきます。もちろん、実臨床の観点でいえば、選択肢が幾つかあるわけで、そこをしっかりと分析できていくことがよりよい評価につながるのではないかと思いますが、リソースと勘案して決めていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
先ほど来の御議論、類似性という観点と実際の代替性みたいなものを含めながら、実臨床の状態と実際に分析枠組みとして議論できるかどうかと思って伺っておりましたが、先生方、この点に関してですが、御意見はございますでしょうか。
先生方の御意見をまとめさせていただくと、総じて、相対的でありますけれども、公的分析のほうを優先すべきということでほぼ御意見はまとまっていらっしゃるのかなと思います。あとは、基本分析以外のところで、企業が御提案しているような枠組みの分析を、その他の分析みたいな形で、オプションでやっていただくかどうかというところですが、これに関して、何か、先生方から、御意見はございますでしょうか。○○委員からは、先ほど不確実性があるというところに注意すべきという御指摘をいただいたところでありますが、いかがでしょうか。
○○委員、大変な議論になって、データが出てきてしまうと議論しにくいところもあるのでしょうが、やっておいても損はないと言うと表現は変ですけれども、テーブルに一回のせたほうがより合理的な議論に近づくという話であれば、今回はそういう方向性もあろうかと思いますが、いかがでしょうか。
○○○委員
委員長のおっしゃるとおりで、臨床の先生も言われるように、メカニズム的には企業の言うほうがいいのではないか、臨床実態では公的分析の言うことがいいのではないかということで、どちらかが圧倒的に優れている分析枠組みというわけではないということも恐らくコンセンサスだと思います。そういう中で、おっしゃるように、企業が言うものにも一定の配慮をするという委員長の御提案は、当然、しっかり考慮すべきことだと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
科学院さんに確認なのですけれども、基本分析は公的分析さんの御提案のとおりに走っていただいて、その他という形でオプション的な分析をする場合、何か留意すべき点がありますか。今回の分析枠組みでお話ししておいたほうがいいものがあれば、専門の立場から、意見をいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
もちろん、何らかの分析することは可能だと思いますので、御指示いただければと思うのですけれども、○○先生に御指摘いただいたように、結局、通知は出てしまうのですけれども、結果を解釈するときには御留意いただければと考えている次第です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。その留意点については、公的分析からのコメントをしっかりと出していただきつつ、熟慮するということになろうかと思います。
事務局さんに、念のため、確認ですが、そういう枠組みでの進め方でよろしいかどうか、立てつけ上も含めて、確認させていただきますが、いかがでしょうか。
○事務局
ありがとうございます。事務局でございます。
前例もございますので、可能かと思います。
よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
今の御議論も踏まえた形で、整理をさせていただきたいと思います。
議論に入らせていただきますので、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見を参考に、トルカプ錠に関する費用対効果評価については、公的分析案を支持する形で、トルカプ錠に係る分析枠組みについて、公的分析の提案が妥当と考え、これを基本分析として、公的分析の分析枠組み案を了承するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
ただ、附帯事項として、その他の分析を追加させていただくということで、企業案の比較対照技術とした分析も実施するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
続きまして、トルカプ錠に係る分析枠組みについて、御議論いただきます。
まずは、事務局及び公的分析から、説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品の検証作業に係る分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、トルカプ錠に係る分析枠組み案についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
始めてください。
○意見陳述者
○○です。意見陳述のお時間をいただき、誠にありがとうございます。
トルカプ錠の分析枠組みについて、意見を述べさせていただきます。各スライドの右上に番号をつけておりますので、御参照ください。
スライド２を御覧ください。本剤の概要は、記載のとおりで、薬理作用はAKT阻害作用、効能・効果は内分泌療法後に増悪したAKT1など特定の遺伝子変異を有するホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能または再発乳がんです。
スライド３を御覧ください。対象患者の治療概要です。転移・再発乳がんは、根治が困難で、薬物療法が中心となり、本剤が適用となるホルモン陽性・HER2陰性の場合、内分泌療法から開始されます。赤枠でお示ししたとおり、本剤は、二次以降の内分泌療法として使用されます。
スライド４を御覧ください。国内の診療ガイドラインでは、一次治療として、CDK4/6阻害薬の併用療法が強く推奨されており、標準療法として約８割の患者に使用されています。CDK4/6併用療法後の二次治療としては、mTOR阻害薬であるエベロリムスのみが具体的な薬剤として挙げられ、三次治療以降では、エベロリムス＋エキセメスタンの併用療法が推奨されております。
スライド５を御覧ください。海外の主要な診療ガイドラインである米国NCCNガイドラインでも、一次治療としてCDK4/6併用療法が推奨されています。その後の二次治療としては、本邦では未承認のalpelisib、本剤、エベロリムスの併用療法が推奨されており、CDK4/6は、一次治療で未使用の場合のみ、使用が推奨されています。
スライド６を御覧ください。本剤は、主要な耐性機序の一つである、PI3K/AKT/PTEN経路にあるAKTに結合してがん細胞を抑制する、世界初のAKT阻害薬です。フルベストラントと本剤を併用することで、ホルモン受容体関連経路とPI3K/AKT/PTEN経路の両方を阻害して高い効果が期待され、その点が評価されて、薬価算定において35％の加算評価がなされております。
スライド７を御覧ください。国際共同第Ⅲ相試験、CAPItello-291のデザインを示しております。
スライド８を御覧ください。CAPItello-291試験の遺伝子変異陽性集団において、プラセボ群に対して本剤群のPFSで有意な延長が示されました。
スライド９を御覧ください。PFSの主要解析時点におけるOSのデータとなりますが、プラセボ群に対して本剤群で優れる傾向が示されております。
スライド10を御覧ください。CAPItello-291試験の全体集団における有害事象をまとめております。
スライド11にお進みください。こちらのスライドから、分析枠組みに関する内容となります。分析対象集団は、効能・効果のとおりで、弊社とC2Hで合意いたしました。一方、比較対照技術については、分析ガイドライン4.1への該当性が論点となり、4.1に従えばエベロリムス併用療法が選定されると考える弊社と、4.1では決められないため4.2に基づいてCDK4/6併用療法を提案するC2Hとの間で、分析前協議では合意に至りませんでした。
スライド12を御覧ください。ただいま申し上げた分析ガイドラインにおける比較対照技術の選定要件をまとめております。まず、4.1で臨床的に幅広く使用され、本剤によって代替されるものを比較対照技術にすることになっており、4.1.1で、「臨床的に幅広く使用されている」とは、診療ガイドラインに記載があるなど臨床的に標準的な治療法として用いられていることを意味するとあります。4.2では、4.1において一意に決めることが難しい場合という条件がついた上で、その他の要素も考慮するとされていますので、まず、4.1に従って選定することが大原則となっています。
スライド13にお進みください。日本の診療ガイドラインは、2022年版が最新であり、本剤を推奨する記載はまだございませんが、図のとおり、NCCNガイドラインでは、CDK4/6併用療法後に推奨されていたエベロリムス及びalpelisibと並んで、2024年版から、本剤が追記されました。本邦未承認のalpelisibを除けば、同じ位置づけで本剤によって代替される治療法はエベロリムスのみとなります。これに対して、CDK4/6併用療法は、国内外いずれの診療ガイドラインでも、一次治療もしくはCDK4/6未使用時の二次治療として使用される標準治療という位置づけであり、本剤によって代替されるものではありません。最後に、CDK4/6併用療法後に別のCDK4/6を再投与する、いわゆるリチャレンジも一定程度行われていますが、有効性や臨床的意義に対する見解が定まっておらず、国内外、いずれの診療ガイドラインでも推奨されていませんので、分析ガイドライン4.1が定める臨床的に標準的な治療法には該当いたしません。
スライド14にお進みください。エベロリムスが作用するmTORは、本剤が標的とするAKT Pathwayの下流にあり、薬理学的観点でエベロリムスと本剤は類似しています。実臨床において薬理作用は薬剤選択の重要な要素であることを踏まえますと、本剤によって代替されるものはエベロリムスになると考えます。一方、CDK4/6は細胞周期の促進を阻害する薬剤で本剤やエベロリムスとはその作用も全く異なりますので、本剤によって積極的に代替される治療法ではありません。
そこで、専門医のお立場から、○○先生に御意見をいただきます。
先生、よろしくお願いいたします。
○意見陳述者（専門家）
よろしくお願いいたします。私は、乳がんを専門としている内科医をしております。また、○○をしておりましたので、内容についてもお話ししたいと思っております。
今回の対象集団は、ホルモン受容体陽性・HER2陰性の進行・再発乳がんで、基本的に、最初に使う治療はホルモン療法＋CDK4/6阻害剤が、世界標準、国内・海外を問わず標準治療で一次治療としてはほぼ決まってしまっています。CDK4/6阻害薬は、分子標的治療薬なのですが、ホルモン療法の最終作用点のCDK4/6阻害薬で、位置づけとしては、一番強いホルモン療法、ホルモン療法として最大で強力なものという扱いになっています。一方、今回のトルカプ、アフィニトールと言われるエベロリムス、日本では使えないのですが、alpelisibという薬は、シグナル伝達阻害薬と言われる別系統の分子標的治療薬の集団になります。これらは、ホルモン療法を一生懸命にやっていくと、女性ホルモンによる乳がんの増殖はできなくなるので、別の動力源を探すためにシグナル伝達系と言われる別の経路を使って増殖し始めますので、そこを抑えるための薬という扱いです。車でいうと、エンジンを止める治療をずっとしていたら、モーターが動き始めたので、モーターのほうをトルカプやエベロリムスなどで抑えるといった、別系統のエンジン、動力源を抑える薬が、この分子標的治療薬の中でのシグナル伝達阻害薬の位置づけになります。通常は、CDK4/6阻害薬をホルモン療法でやった後に、二次治療として、分子標的治療薬としては、シグナル伝達阻害薬を使うという経路が基本ですので、トルカプの対照薬としては当然シグナル伝達阻害薬であるべきで、日本で使えるシグナル伝達阻害薬は、アフィニトール、すなわち、エベロリムスということになりますので、そちらが妥当だろうなと思います。
また、１つのCDK4/6阻害薬を使った後に別のCDK4/6阻害薬を使うことはあるのですが、これはあくまでもホルモン療法としてあくまでもエンジンを抑える治療をやっていく中の一環ですので、それは一つの治療の流れの中にありますから、二次治療としては、別系統、シグナル伝達阻害薬を使うことになります。
以上、考えますと、現在の実臨床下においては、このトルカプの相手は同じシグナル伝達阻害薬であるエベロリムスを使った治療ということになるかと思います。
私からの意見は、以上です。
○意見陳述者
先生、ありがとうございました。
続いて、スライド15を御覧ください。これまでの説明並びに先生の御意見を踏まえますと、分析ガイドライン4.1に従って、エベロリムス＋エキセメスタンが比較対照技術になると考えますが、仮にC2Hが根拠にされている4.2の要件を考慮したとしても、CDK4/6併用療法は比較対照技術になり得ないことを表にお示ししております。
最後、スライド16に、弊社が考える枠組みとその根拠をまとめております。なお、現時点で本剤の最終評価結果が確定した海外のHTA機関はございませんが、英国においては、NICEとの間で、本剤の評価における比較対照は、CDK4/6ではなく、エベロリムス及びalpelisibの２剤とすることが合意されたと聞いております。
弊社からの説明は、以上となります。御審議のほどお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々及び企業から、御質問、御意見がございましたら、お願いいたします。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
企業の方は、御退室をお願いします。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、トルカプ錠に係る分析枠組みについて、御議論をお願いしたいと思います。
臨床の御専門の先生が御出席されていますが、○○先生にまず、御意見と多少の御解説をいただけたら、大変助かります。
○○○委員
企業のおっしゃっている作用点ということから考えると、比較対照になるものがmTOR阻害剤でもいいのかと思います。ただし、意見書にも書きましたが、実際にmTOR阻害剤と、アロマターゼインヒビター、アロマシンを、一緒に、CDK4/6阻害薬が効かなかったら、使うかというと、臨床的にはあまりないと思います。企業は、CDK4/6阻害薬とは比較対照になり得ないとなっているいますが、ガイドライン上もCDK4/6阻害薬が効かなかった場合にこのトルカプが位置づけられています。当然のことながら、CDK4/6阻害薬と比較していただいて、それより効かないのだったら、元からここで使う意味がなくなってしまうので、この薬の前には大体CDK4/6阻害薬を使っているわけですから、まず、CDK4/6阻害薬と比較をしていただいたほうが、臨床的には説得力があるのではないかと思います。意見書にも書きましたけれども、両方とも、絶対にこれという示唆されているところでの議論ではないので、公的分析班のこれが絶対に正しいかと言われると、それはまたないです。しかし、企業のおっしゃっているものと公的分析案を比較しますと、私は今回公的分析班の皆さんが提案されているほうが、臨床的には、より妥当なのではないかと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、いかがでしょうか。御意見はございますでしょうか。
○○○委員
○○です。
○○先生以上のことはないのですが、私も、作用機序から考えますと、確かに類似しているとは思いますけれども、臨床的な治療の代替になり得るかということには、少し疑問があるかと感じました。こちらは意見書にも書きましたが、内分泌療法の一次療法が効かなくなったときに、二次療法は、フルベストラントを使っていないときはフルベストラントがやはりベースになってくるだろうと思いますし、CDK4/阻害薬6を二次療法で使うかということに関しては、まだ議論があるところではあると思いますが、コンセンサスが得られつつある部分であろうと考えましたので、○○先生がおっしゃるように、決めることはできないところですが、公的分析からの提案に妥当性があるかと、もしくは、フルベストラントはやはり少なくとも入るべきかと感じました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
今の御意見を踏まえながら、委員の先生方から、コメントもしくは臨床の先生方への御質問等があれば、いただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○○先生、お願いします。
○○○委員
費用の部分の評価で、薬剤費だけでいいのですけれども、比較対照技術で、企業の主張する技術の薬剤費と公的分析の薬剤費は大体どれぐらいになるのか、もし分かれば、教えていただければと思うのですが。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さんのほうで、何か見込みみたいなものを含めコメントであれば、いただいてもよろしいですか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
体重や投与量によって変動するところなのですけれども、エベロリムスもCDK4/6阻害薬も大体同じような価格であると考えているところです。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
先ほど、途中になりましたけれども、今の先生方の御意見や意見書を拝見しますと、公的分析の御提案は優先しつつも、この判断はなかなか難しいということもあります。つまり、臨床実態が動いている、ガイドラインも動いている、ようなお話もございますので、企業側の御提案もある程度見ておいたほうが良いというニュアンスかなと思います。専門組織としては、両方を一度評価をしてみて、それを机上で改めて御議論するという選択肢もあっても良いと思うのですが、それも視野に、先生方から御意見をいただけたらと考えますが、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
もう１つ、これは論点ではないですけれども、科学院が提起したもので、間接比較をするときに相当離れたものをしないといけないような話があったように思います。そういう非常に不確実性の高い比較がここに出てきて、それを基に議論することも考えると、近いところを比較することも、組織で検討する時に、もう１つ、補強材料や付加材料にはならないのでしょうかね。これは誰に聞いたらいいのか。科学院でしょうか、そこのところは、実際は公的分析班が分析するのだと思うのですけれども。
○費用対効果評価専門組織委員長
今の○○委員の御意見に追加して、もう１つ、私の意見を追加して、科学院さんにもし御回答できるのでしたらお願いしたいです。海外の評価機関、例えば、NICEはかなり遠い間接比較みたいなものでも、ある程度意思決定をされたのかどうかということ、またそれを踏まえつつ、その方法論の妥当性として日本における制約というか、実現性みたいなものについて、もし御意見があれば、いただきたいと思います。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
まず、○○先生のコメントですけれども、おっしゃるとおり、非常に遠く離れていますので、かなり不確実性が大きくなってしまうので、我々としては、もちろん先生方の御関心は理解するところなのですけれども、あまりお勧めするものではないかなと思います。分析の実施という観点ではもちろん実施することは可能ですので、御検討いただければと思っているところです。
また、費用対効果評価専門組織委員長に御指摘いただいた海外での比較対照技術についてですけれども、イギリスでは、CDK4/6阻害薬のリチャレンジをNICEが認めていないので、その結果、エベロリムス＋エキセメスタンと比較するという分析枠組みになっているものと認識しているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、このリチャレンジは、日々、臨床現場で進んできているとは思うのですけれども、どうでしょうか。先生方から見て、ある程度、きちんと見ておいたほうがいいのではないかとか、そんな御意見がございますでしょうか。
○○○委員
効果自体で変えてみるということもありますし、単剤における副作用も少し色合いが違ったりするので、そういうことでも変えてみましょうということはありますので、リチャレンジを認めないというのも少し冷たい話かという印象が、臨床上はございます。
先ほども少しお話ししましたけれども、全体的に、絶対にこうということが言えないような状態で、多くの選択肢で比較できればもちろんいいわけで、今回も、企業のおっしゃっているところ、エベロリムスの効果と比べることができれば、それはそれで、悪いことはないと思うのですけれども、こういう仕事上の時間的な制約、あるいはいろいろな人的パワーの制約もありますので、無限に広げていくと、確かに判断をするにはそのほうがいいかもしれませんけれども、現実的なところでどこかで折り合いをつけなければいけないのかなとも思っております。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、追加のコメントがございましたら、お願いできますでしょうか。
○○○委員
ありがとうございます。
○○先生の御意見に賛同させていただきます。もちろん、実臨床の観点でいえば、選択肢が幾つかあるわけで、そこをしっかりと分析できていくことがよりよい評価につながるのではないかと思いますが、リソースと勘案して決めていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
先ほど来の御議論、類似性という観点と実際の代替性みたいなものを含めながら、実臨床の状態と実際に分析枠組みとして議論できるかどうかと思って伺っておりましたが、先生方、この点に関してですが、御意見はございますでしょうか。
先生方の御意見をまとめさせていただくと、総じて、相対的でありますけれども、公的分析のほうを優先すべきということでほぼ御意見はまとまっていらっしゃるのかなと思います。あとは、基本分析以外のところで、企業が御提案しているような枠組みの分析を、その他の分析みたいな形で、オプションでやっていただくかどうかというところですが、これに関して、何か、先生方から、御意見はございますでしょうか。○○委員からは、先ほど不確実性があるというところに注意すべきという御指摘をいただいたところでありますが、いかがでしょうか。
○○委員、大変な議論になって、データが出てきてしまうと議論しにくいところもあるのでしょうが、やっておいても損はないと言うと表現は変ですけれども、テーブルに一回のせたほうがより合理的な議論に近づくという話であれば、今回はそういう方向性もあろうかと思いますが、いかがでしょうか。
○○○委員
委員長のおっしゃるとおりで、臨床の先生も言われるように、メカニズム的には企業の言うほうがいいのではないか、臨床実態では公的分析の言うことがいいのではないかということで、どちらかが圧倒的に優れている分析枠組みというわけではないということも恐らくコンセンサスだと思います。そういう中で、おっしゃるように、企業が言うものにも一定の配慮をするという委員長の御提案は、当然、しっかり考慮すべきことだと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
科学院さんに確認なのですけれども、基本分析は公的分析さんの御提案のとおりに走っていただいて、その他という形でオプション的な分析をする場合、何か留意すべき点がありますか。今回の分析枠組みでお話ししておいたほうがいいものがあれば、専門の立場から、意見をいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
もちろん、何らかの分析することは可能だと思いますので、御指示いただければと思うのですけれども、○○先生に御指摘いただいたように、結局、通知は出てしまうのですけれども、結果を解釈するときには御留意いただければと考えている次第です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。その留意点については、公的分析からのコメントをしっかりと出していただきつつ、熟慮するということになろうかと思います。
事務局さんに、念のため、確認ですが、そういう枠組みでの進め方でよろしいかどうか、立てつけ上も含めて、確認させていただきますが、いかがでしょうか。
○事務局
ありがとうございます。事務局でございます。
前例もございますので、可能かと思います。
よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
今の御議論も踏まえた形で、整理をさせていただきたいと思います。
議論に入らせていただきますので、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見を参考に、トルカプ錠に関する費用対効果評価については、公的分析案を支持する形で、トルカプ錠に係る分析枠組みについて、公的分析の提案が妥当と考え、これを基本分析として、公的分析の分析枠組み案を了承するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
ただ、附帯事項として、その他の分析を追加させていただくということで、企業案の比較対照技術とした分析も実施するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
