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2025年６月27日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第３回議事録
日時
令和７年６月27日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、赤沢 学委員、木﨑 孝委員、大寺 祥佑委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、能登 真一委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、岡本 渉専門委員、泉 並木専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○ ビロイに係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について
議事
〇費用対効果評価専門組織委員長
ビロイに係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果についての御議論をお願いしたいと思います。
対象品目について企業分析が提出されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でビロイに係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
それでは、事前に提出した資料に沿って説明させていただくという形でよろしいでしょうか。
○事務局
よろしくお願いします。
○意見陳述者
よろしくお願いいたします。
本日は、改めまして、陳述の機会をいただき、ありがとうございます。
ビロイ点滴静注用100mgの企業分析の説明を始めさせていただきます。
早速ではございますが、スライド３を御覧ください。
まず製品概要です。
本剤は、CLDN18.2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃がんを対象とした薬剤で、他の抗がん剤と併用し投与されます。
薬理作用は、細胞膜に発現するCLDN18.2の細胞外ドメインに選択的に結合し、腫瘍細胞を溶解することによる増殖抑制です。
また、本剤と化学療法の併用療法は、日本胃癌学会の最新のガイドラインにて、対象疾患の一次治療法として推奨されております。加えまして、本剤の薬価算定方式は、類似薬効比較方式（Ⅰ）で、５％の補正加算が付与されております。
スライド４を御覧ください。
本評価で決定された分析の枠組みになります。
分析対象集団は、化学療法歴のないHER2陰性かつCLDN18.2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃がん患者のうち、PD-L1 CPSが５以上と５未満として、（ａ）と（ｂ）の２つの集団が設定されております。
比較対照技術は、集団（ａ）ではニボルマブとCAPOXの併用療法、集団（ｂ）ではCAPOX療法になります。
また、その他の事項では、感度分析としてニボルマブとCAPOXの併用療法を比較対照としたCPSで切り分けない全体集団に対する分析が設定されております。
スライド５を御覧ください。
本剤の追加的有用性の評価のために実施したシステマティックレビューの概要です。
特にリサーチクエスチョンの対象集団については、CLDN18.2陽性の患者は評価対象に関連するエビデンスに限られると考えられたため、より広くエビデンスの収集を図るために条件から除かせていただきました。
レビューの結果、同定された文献は153報でした。
結果として、集団（ａ）については、直接比較のRCTは存在しないことから、ネットワークメタ解析による間接比較の適用を考慮し、評価に必要なエビデンスを設定しました。
集団（ｂ）については、本剤の第Ⅲ相試験が直接比較のRCTであるため、その結果に基づきました。
スライド６を御覧ください。
こちらに選定したエビデンスを要約しております。
評価に用いたアウトカムは、両集団ともにOS及びPFSになります。
また、赤枠と青枠の結果をそれぞれ集団（ａ）、集団（ｂ）の評価に用いました。
スライド７を御覧ください。
集団（ａ）については、先述のとおり、ネットワークメタ解析によるOSとPFSのハザード比を導出しております。分析の概要と結果はお示ししたとおりです。
スライド８を御覧ください。
各集団の追加的有用性の評価結果をこちらに要約いたしました。
集団（ａ）に対する追加的有用性は、間接比較の結果からは、比較対照に対する評価対象の優劣を判断できる明確な結果が得られなかったことや、詳細は後述いたしますが、データのリミテーションや評価に用いた試験間の異質性から、科学的に妥当な評価が困難であると判断し、その他と結論づけました。
一方、集団（ｂ）については、集団（ａ）と同様のデータのリミテーションが一定程度考えられましたが、OSとPFSは共に全体のサンプルの結果と同様に評価対象で優れる傾向が得られました。
したがいまして、集団（ｂ）については追加的有用性ありと判断いたしました。
スライド９を御覧ください。
分析方法の概要になります。
追加的有用性の評価結果及び分析ガイドラインに倣い、分析手法は、集団（ａ）については、アウトカムが比較対照と同等とした費用最小化分析を実施しました。一方、集団（ｂ）では、費用効果分析を実施しました。
分析モデルは、３つの健康状態を考慮した分割生存時間モデルとし、分析期間は15年としました。
分析モデルが主なパラメータについては基本的に臨床関連のものと費用に関するものは集団（ａ）（ｂ）で異なり、ほかのものは同一といたしました。
スライド10を御覧ください。
結果になります。
まず集団（ａ）の基本分析結果です。
評価対象は比較対照に比べて費用増加となりました。
本結果に至った要因は、○○に起因すると考えられました。
スライド11を御覧ください。
集団（ａ）の感度分析として、一元感度分析に基づくトルネードダイアグラムを示しました。
本結果から、体表面積、本剤の相対強度などが結果に影響を及ぼす相対的な要因であると考えられました。
スライド12を御覧ください。
次に、集団（ｂ）の基本分析結果です。
増分効果は0.47、増分費用は約700万円となり、ICERは1469万9657円/QALYとなりました。
本結果に至った要因は、○○ が一因と考えられました。
スライド13を御覧ください。
集団（ｂ）に対する一元感度分析の結果です。
本結果から、分析に影響を及ぼすよう要因は、OSのハザード比であることが示唆されました。
スライド14を御覧ください。
集団（ｂ）につきましては確率感度分析も実施いたしました。
こちらでは費用効果平面の散布図並びに費用効果需要曲線を示しております。
これらの結果から、本分析結果は一定の不確実性を伴っているものと考えられました。
スライド15を御覧ください。
集団（ａ）（ｂ）の割合については、日本胃癌学会の認定施設を対象にした胃がんのHER2及びPD-L1の検査結果に関する全国的な横断調査によりました。
本剤の第Ⅲ相試験を含め、日本人に対する本割合の報告は限られております。そこで、CLDN18.2陽性に基づく結果ではないものの、本調査は広範に及ぶことから、これらの報告を集団（ａ）（ｂ）の割合として適用させていただきました。
スライド16を御覧ください。
こちらはシナリオ分析の要約になります。
本シナリオ分析では、ネットワークメタ解析で考慮する試験が１件追加されました。また、シナリオ分析の位置づけ上、分析手法は費用効果分析とさせていただきました。
結果については、お示ししたとおりでございます。
ここで分析結果全体に対する補足といたしまして、お示しした結果は本年２月に提出した企業分析報告書に基づきます。一方、本剤の薬価は本年４月に外国平均価格調整による引上げがなされました。したがいまして、最新の薬価に基づく結果は異なることに御留意いただければと存じます。
スライド17を御覧ください。
各国の評価機関の結果とその概要につきましても、企業分析報告書の提出時から変更が生じております。そこで、本年５月30日時点になりますが、改めて取りまとめさせていただきました。
最後にスライド18を御覧ください。
本分析結果に対する留意事項です。
今回の分析に用いた本剤の第Ⅲ相試験において、CPS値が測定された症例数は限られており、必ずしも母集団を反映していない可能性があります。特に集団（ａ）の被験者数は極めて限定的になっております。
このような状況が生じた理由は、本試験はCPS値の重要性が知られる前に立案されたため、CPS値の測定は試験計画に含まれておらず、Post-hocとして実施されたことに起因します。
さらに集団（ａ）については、比較対照のエビデンスとなった試験では、対象疾患とは異なる食道腺がんの患者が一定程度含まれていたことに加え、CLDN18.2の発現が確認されていないことなど、本来の第Ⅲ相試験との異質性が存在します。
したがいまして、本分析結果の外的妥当性、蓋然性には限界があり、慎重に考慮する必要があると考えております。
以上になります。御清聴ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方々から御質問はございますでしょうか。いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
続きまして、科学院から、ビロイに係る企業分析についての公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。
資料の費用対 費－５－４、ゾルベツキシマブに関する公的分析のレビュー結果を御参照ください。
１ページ目に専門組織で決定された分析枠組みを記載しております。
２ページ目になりますけれども、製造販売業者による分析の課題として、論点を３つ挙げさせていただいています。
３ページ目、論点１、分析対象集団（ａ）の追加的有用性についてです。
分析対象集団（ａ）の追加的有用性評価において、製造販売業者はゾルベツキシマブのピボタル試験であるGLOW試験と、ニボルマブのピボタル試験であるCheckMate649試験を用いた間接比較を行い、ニボルマブとオキサリプラチンの併用療法に対するゾルベツキシマブ＋CAPOXのOS及びPFSのハザード比を推計しております。
製造販売業者は、上記の結果について、科学的に妥当な追加的有用性の評価が困難であったという評価を提出されています。
確かにHead-to-headの試験は存在しないわけですけれども、推計値に種々の限界が存在するものの、分析ガイドライン上では比較対照技術のRCTが存在しない場合、システマティックレビューの結果を用いて間接比較により追加的有用性の評価をしてよいとされていますので、その点について検討したいと考えています。
４ページ目、分析対象集団（ｂ）の生存曲線についてです。
分析対象集団（ｂ）について、製造販売業者はGLOW試験におけるCPSが５未満の患者の個票データを用いて、パラメトリックモデルによって長期的な予後を推計しています。
しかし、製造販売業者の推計における比較対照群の５年時点での生存率は1.4％でありまして、文献により報告された５年生存率と乖離がありました。比較対照群の生存率が過小であることにより、ゾルベツキシマブのICERが過小に推計されている可能性があります。
したがって、製造販売業者により提出された長期予後の推計方法について、改めて検討する必要があると考えています。
論点３番目、検査費用についてです。
こちらは先ほども議論になりましたが、製造販売業者は比較対照群、評価対象群それぞれにHER2及びCLDN18.2の検査費用を計上しています。
しかし、ゾルベツキシマブが使用されない場合、CLDN18.2の検査はそもそも実施されないとも想定されることから、特に比較対照群における検査費用の計上方法について検討を行いたいと考えております。
６ページ目、最後になります。
以上の結果により、公的分析としては今後再分析を実施したいと考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
企業の方は御退室をお願いいたします。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
議論に当たっての論点、３ついただいています。分析対象集団（ａ）の追加的有用性と、（ｂ）の生存曲線及びバイオマーカーなどの検査費用の取扱いについてということになっておりますが、臨床の御専門の先生からまず御意見いただきたいと思いますが、○○先生、コメントいただければと思いますが、いかがでしょうか。
○○○委員
○○でございます。
私は、企業の分析は枠組みに沿って分析がなされていると考えたのですけれども、科学院からの御指摘も考慮すべきと考えております。
一方で、科学院から御指摘の５年生存率が低過ぎるという点については、ピボタル試験のデータを採択されているのであれば、対象集団の違い等もあると思いますので、必ずしも過小とまでは言い切れないかもしれないとも思います。こちらは再分析をしていただけるということですので、その中で検証いただけるとありがたいと思っております。
検査費用については、これも記載しておりますように、バイオマーカーのHER2、CLDN、CPS、MSIの４つは、胃がんのファーストライン治療前には全例測定するようにとの推奨が出ておりますので、実臨床におきまして、科学院の御指摘のように実施されない、ということは原則ない状況になっていると思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
では、○○先生、コメントいただければ幸いです。
○○○委員
○○です。
今、御意見があったように、バイオマーカーを４つ測って治療方針を決めるということで、大体皆さんどこの施設もやっておられると思います。特にCPSについて、かつてはCPSが低いものについてもニボルマブ治療をされていたと思いますが、最近ではCPSを測定して、低いと効果が乏しいのであまり使わないというのが皆さんの趨勢になっているかと思いますので、私はCPSが５未満の方はニボルマブは使わないということになるのではないかなと思っていますので、現在、CPSまで含んで、全部バイオマーカーを調べて治療方式を決めるという方向になっているので、私は科学院の分析結果が妥当だと考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他の委員の先生方、いかがでしょうか。
○○○委員
追加でよろしいでしょうか。
CPS低値については、まだ意見が分かれているところと思っておりまして、CLDNが陽性でCPSが高い場合にどちらを使うかという点でCPSが議論されることはあるのですが、CLDNが陰性であった場合はCPSが低くてもニボルマブ、また最近ではペムブロリズマブも承認されましたのでこちらを使っていく、という状況が臨床上あると思います。
今、名前を出してしまいましたが、ペムブロリズマブも承認され、ペムブロリズマブのほうが薬価が安いという状況もあると思いますので、その辺りどう取り扱うか、議論になるのかどうか。臨床的な観点でニボルマブとペムブロリズマブの使い分けは一定のコンセンサスがないのですけれども、ペムブロリズマブという新たに薬価が違う薬剤が出てきているという現状をどう取り扱うかは、議論しなければいけないかもしれないと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
追加の解説ありがとうございました。
では、今の御意見も踏まえながら、先生方、コメントございますでしょうか。
科学院さん、論点の３つ目のバイオマーカーの取扱い、今、臨床実態とかガイドラインの話を伺いましたが、どうでしょうか。何かコメントがあればいただきたいと思います。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
臨床実態としては、先生方から御指摘いただいたように、一般的には測るものだと認識しているのですけれども、それを医療経済的な側面からどのように費用を算定するかということについて検討させていただきたいなと考えています。
検討に当たっては、我々に加えて、もし可能でしたら専門的知見を持っている研究班の先生方も含めて検討させていただくとありがたいなと考えている次第です。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
先生方、その他いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
CPSに関しては、エビデンスとしては最近は測られているかもしれないけれども、論文としてはなかなかエビデンスとしては少ないよという話もあったので、むしろ一つの集団として、比較対照薬を１番がニボルマブを含むもの、含まないものという分け方をして、その層別解析としてCPSという形でだんだん落としていったほうが、さっきの糖尿病と全く同じ議論になるのですけれども、検査もやっていないのに分けてしまうと、エビデンス自体が少なくなるほうが逆に怖いのかなと思いました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
臨床的な観点の話に関わると思うのですけれども、○○先生、今のコメントに関してはいかがですか。臨床ストラテジーと言うのでしょうか。
○○○委員
臨床ストラテジーとしましては、今の○○委員の御意見に合致した答えになるか分かりませんが、先ほど申し上げましたように、正直申し上げるとCPSが低くても使っているというのが現状かと思います。
ただ、前回の議論の中で、医療経済的な観点からは、CPSが低いものに対してはニボルマブを併用しないもので分析するのがよいのではないかということで、このような分析方法が取られたと思いますので、前回の議論を踏襲するならば、現在の解析方法でよろしいと思います。ただ、臨床現場の状況とは若干異なるところはあろうかと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生も、もしコメントがいただけるようでしたらお願いいたします。
○○○委員
大体皆さんがおっしゃったことで、以前はCPSで低くてもニボルマブのほかに治療がなかったのでやるということだったのですが、最近では、医師の考えにも少しよるのですけれども、使わないという医師がだんだん増えてきているのではないかなと思いますが、きちんとエビデンスが出ているわけではないと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○ 委員、今の御意見なども踏まえると、取りあえず現状の枠組みで一回確認するというのも意味があるかと思いますが、よろしいですか。
○○○委員
さっきメーカーの方が言われたみたいに、CPSを測っていない患者さんがほとんど、（ａ）の集団ですけれども、多くて、それで数が少なくなるかなという話があったので、情報として取れないものを無理やりつくるのはもったいないなという気がしています。
ただ、さっきも言ったようにCPSが高い人、低い人で効果が違うのであれば、そこはちゃんと層別解析をした結果に基づいてやればいいと思うので、枠組みとしてはもうちょっと広く取ってやったらどうかなという意見です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
ただ一方で、CPS自体はバイオマーカーとしてある程度ルーチンではかられているという、大きな集団の枠組みで捉えた話もあろうかと思うのですけれども、○○委員、そういう理解でよろしいでしょうか。
○○○委員
○○委員の発言とも重なるかもしれませんが、今回は対象集団がHER2陰性ですけれども、今までHER2陰性でCPSは積極的に測らない医師もいたと思うのですが、HER2陽性ではCPSがコンパニオン診断になったという背景から、胃がんにおいてCPSを重要視するという流れは出てきているとは思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
念のために、○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
今の○○先生の御意見と大体同じような感じで、時代とともにだんだん今、測定はするようになってきているのですが、でも、全国でマストかというとそうでもないところもあるので、CPSを測るようになってきているということだと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。ありがとうございます。
前回の議論も踏襲しつつ進めさせていただければと思いますので、○○委員、今の点は配慮しながら結果を考慮するという形でいかがでしょうか。
○○○ 委員
いいのですよ。さっきCPSを測っていない患者さんが多いので、追加的有用性が確認できないよという話だったと思うので、本当にそれでいいのかなと思っているわけです。むしろちゃんと今、日本の対照薬としてやっていて、そこでちゃんと検査する。結果的には同じかなと思うのですけれどもというだけです。
○費用対効果評価専門組織委員長
逆に言うと、CPSのカットオフをちゃんと見た治療介入することの意義というか、費用対効果みたいなものが出ると、臨床現場に対するメッセージにもなる可能性もあるので、そんな観点で今回の分析枠組みは、今いただいているもので進めていきたいなと思います。ありがとうございます。
その他の先生方、いかがでしょうか。御意見があればお願いします。
よろしければ、議決に入らせていただきたいと思います。
○○委員におかれましては御退席いただきたいと思いますが、事務局、○○委員は入っていらっしゃらないという理解でよろしいですか。
○事務局
おっしゃるとおりです。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、このまま議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、決定された分析枠組みに沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データなどの科学的妥当性は妥当でないと考えられる部分があるということで、こちらもよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後になります。公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性はおおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において分析対象集団（ａ）の追加的有用性及び（ｂ）の生存曲線と、あとはバイオマーカーなどの検査費用についてという論点で再分析を実施していただくということで進めていきたいと思います。こちらについても異議がないということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
ビロイに係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果についての御議論をお願いしたいと思います。
対象品目について企業分析が提出されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でビロイに係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
それでは、事前に提出した資料に沿って説明させていただくという形でよろしいでしょうか。
○事務局
よろしくお願いします。
○意見陳述者
よろしくお願いいたします。
本日は、改めまして、陳述の機会をいただき、ありがとうございます。
ビロイ点滴静注用100mgの企業分析の説明を始めさせていただきます。
早速ではございますが、スライド３を御覧ください。
まず製品概要です。
本剤は、CLDN18.2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃がんを対象とした薬剤で、他の抗がん剤と併用し投与されます。
薬理作用は、細胞膜に発現するCLDN18.2の細胞外ドメインに選択的に結合し、腫瘍細胞を溶解することによる増殖抑制です。
また、本剤と化学療法の併用療法は、日本胃癌学会の最新のガイドラインにて、対象疾患の一次治療法として推奨されております。加えまして、本剤の薬価算定方式は、類似薬効比較方式（Ⅰ）で、５％の補正加算が付与されております。
スライド４を御覧ください。
本評価で決定された分析の枠組みになります。
分析対象集団は、化学療法歴のないHER2陰性かつCLDN18.2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃がん患者のうち、PD-L1 CPSが５以上と５未満として、（ａ）と（ｂ）の２つの集団が設定されております。
比較対照技術は、集団（ａ）ではニボルマブとCAPOXの併用療法、集団（ｂ）ではCAPOX療法になります。
また、その他の事項では、感度分析としてニボルマブとCAPOXの併用療法を比較対照としたCPSで切り分けない全体集団に対する分析が設定されております。
スライド５を御覧ください。
本剤の追加的有用性の評価のために実施したシステマティックレビューの概要です。
特にリサーチクエスチョンの対象集団については、CLDN18.2陽性の患者は評価対象に関連するエビデンスに限られると考えられたため、より広くエビデンスの収集を図るために条件から除かせていただきました。
レビューの結果、同定された文献は153報でした。
結果として、集団（ａ）については、直接比較のRCTは存在しないことから、ネットワークメタ解析による間接比較の適用を考慮し、評価に必要なエビデンスを設定しました。
集団（ｂ）については、本剤の第Ⅲ相試験が直接比較のRCTであるため、その結果に基づきました。
スライド６を御覧ください。
こちらに選定したエビデンスを要約しております。
評価に用いたアウトカムは、両集団ともにOS及びPFSになります。
また、赤枠と青枠の結果をそれぞれ集団（ａ）、集団（ｂ）の評価に用いました。
スライド７を御覧ください。
集団（ａ）については、先述のとおり、ネットワークメタ解析によるOSとPFSのハザード比を導出しております。分析の概要と結果はお示ししたとおりです。
スライド８を御覧ください。
各集団の追加的有用性の評価結果をこちらに要約いたしました。
集団（ａ）に対する追加的有用性は、間接比較の結果からは、比較対照に対する評価対象の優劣を判断できる明確な結果が得られなかったことや、詳細は後述いたしますが、データのリミテーションや評価に用いた試験間の異質性から、科学的に妥当な評価が困難であると判断し、その他と結論づけました。
一方、集団（ｂ）については、集団（ａ）と同様のデータのリミテーションが一定程度考えられましたが、OSとPFSは共に全体のサンプルの結果と同様に評価対象で優れる傾向が得られました。
したがいまして、集団（ｂ）については追加的有用性ありと判断いたしました。
スライド９を御覧ください。
分析方法の概要になります。
追加的有用性の評価結果及び分析ガイドラインに倣い、分析手法は、集団（ａ）については、アウトカムが比較対照と同等とした費用最小化分析を実施しました。一方、集団（ｂ）では、費用効果分析を実施しました。
分析モデルは、３つの健康状態を考慮した分割生存時間モデルとし、分析期間は15年としました。
分析モデルが主なパラメータについては基本的に臨床関連のものと費用に関するものは集団（ａ）（ｂ）で異なり、ほかのものは同一といたしました。
スライド10を御覧ください。
結果になります。
まず集団（ａ）の基本分析結果です。
評価対象は比較対照に比べて費用増加となりました。
本結果に至った要因は、○○に起因すると考えられました。
スライド11を御覧ください。
集団（ａ）の感度分析として、一元感度分析に基づくトルネードダイアグラムを示しました。
本結果から、体表面積、本剤の相対強度などが結果に影響を及ぼす相対的な要因であると考えられました。
スライド12を御覧ください。
次に、集団（ｂ）の基本分析結果です。
増分効果は0.47、増分費用は約700万円となり、ICERは1469万9657円/QALYとなりました。
本結果に至った要因は、○○ が一因と考えられました。
スライド13を御覧ください。
集団（ｂ）に対する一元感度分析の結果です。
本結果から、分析に影響を及ぼすよう要因は、OSのハザード比であることが示唆されました。
スライド14を御覧ください。
集団（ｂ）につきましては確率感度分析も実施いたしました。
こちらでは費用効果平面の散布図並びに費用効果需要曲線を示しております。
これらの結果から、本分析結果は一定の不確実性を伴っているものと考えられました。
スライド15を御覧ください。
集団（ａ）（ｂ）の割合については、日本胃癌学会の認定施設を対象にした胃がんのHER2及びPD-L1の検査結果に関する全国的な横断調査によりました。
本剤の第Ⅲ相試験を含め、日本人に対する本割合の報告は限られております。そこで、CLDN18.2陽性に基づく結果ではないものの、本調査は広範に及ぶことから、これらの報告を集団（ａ）（ｂ）の割合として適用させていただきました。
スライド16を御覧ください。
こちらはシナリオ分析の要約になります。
本シナリオ分析では、ネットワークメタ解析で考慮する試験が１件追加されました。また、シナリオ分析の位置づけ上、分析手法は費用効果分析とさせていただきました。
結果については、お示ししたとおりでございます。
ここで分析結果全体に対する補足といたしまして、お示しした結果は本年２月に提出した企業分析報告書に基づきます。一方、本剤の薬価は本年４月に外国平均価格調整による引上げがなされました。したがいまして、最新の薬価に基づく結果は異なることに御留意いただければと存じます。
スライド17を御覧ください。
各国の評価機関の結果とその概要につきましても、企業分析報告書の提出時から変更が生じております。そこで、本年５月30日時点になりますが、改めて取りまとめさせていただきました。
最後にスライド18を御覧ください。
本分析結果に対する留意事項です。
今回の分析に用いた本剤の第Ⅲ相試験において、CPS値が測定された症例数は限られており、必ずしも母集団を反映していない可能性があります。特に集団（ａ）の被験者数は極めて限定的になっております。
このような状況が生じた理由は、本試験はCPS値の重要性が知られる前に立案されたため、CPS値の測定は試験計画に含まれておらず、Post-hocとして実施されたことに起因します。
さらに集団（ａ）については、比較対照のエビデンスとなった試験では、対象疾患とは異なる食道腺がんの患者が一定程度含まれていたことに加え、CLDN18.2の発現が確認されていないことなど、本来の第Ⅲ相試験との異質性が存在します。
したがいまして、本分析結果の外的妥当性、蓋然性には限界があり、慎重に考慮する必要があると考えております。
以上になります。御清聴ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方々から御質問はございますでしょうか。いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
続きまして、科学院から、ビロイに係る企業分析についての公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。
資料の費用対 費－５－４、ゾルベツキシマブに関する公的分析のレビュー結果を御参照ください。
１ページ目に専門組織で決定された分析枠組みを記載しております。
２ページ目になりますけれども、製造販売業者による分析の課題として、論点を３つ挙げさせていただいています。
３ページ目、論点１、分析対象集団（ａ）の追加的有用性についてです。
分析対象集団（ａ）の追加的有用性評価において、製造販売業者はゾルベツキシマブのピボタル試験であるGLOW試験と、ニボルマブのピボタル試験であるCheckMate649試験を用いた間接比較を行い、ニボルマブとオキサリプラチンの併用療法に対するゾルベツキシマブ＋CAPOXのOS及びPFSのハザード比を推計しております。
製造販売業者は、上記の結果について、科学的に妥当な追加的有用性の評価が困難であったという評価を提出されています。
確かにHead-to-headの試験は存在しないわけですけれども、推計値に種々の限界が存在するものの、分析ガイドライン上では比較対照技術のRCTが存在しない場合、システマティックレビューの結果を用いて間接比較により追加的有用性の評価をしてよいとされていますので、その点について検討したいと考えています。
４ページ目、分析対象集団（ｂ）の生存曲線についてです。
分析対象集団（ｂ）について、製造販売業者はGLOW試験におけるCPSが５未満の患者の個票データを用いて、パラメトリックモデルによって長期的な予後を推計しています。
しかし、製造販売業者の推計における比較対照群の５年時点での生存率は1.4％でありまして、文献により報告された５年生存率と乖離がありました。比較対照群の生存率が過小であることにより、ゾルベツキシマブのICERが過小に推計されている可能性があります。
したがって、製造販売業者により提出された長期予後の推計方法について、改めて検討する必要があると考えています。
論点３番目、検査費用についてです。
こちらは先ほども議論になりましたが、製造販売業者は比較対照群、評価対象群それぞれにHER2及びCLDN18.2の検査費用を計上しています。
しかし、ゾルベツキシマブが使用されない場合、CLDN18.2の検査はそもそも実施されないとも想定されることから、特に比較対照群における検査費用の計上方法について検討を行いたいと考えております。
６ページ目、最後になります。
以上の結果により、公的分析としては今後再分析を実施したいと考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
企業の方は御退室をお願いいたします。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
議論に当たっての論点、３ついただいています。分析対象集団（ａ）の追加的有用性と、（ｂ）の生存曲線及びバイオマーカーなどの検査費用の取扱いについてということになっておりますが、臨床の御専門の先生からまず御意見いただきたいと思いますが、○○先生、コメントいただければと思いますが、いかがでしょうか。
○○○委員
○○でございます。
私は、企業の分析は枠組みに沿って分析がなされていると考えたのですけれども、科学院からの御指摘も考慮すべきと考えております。
一方で、科学院から御指摘の５年生存率が低過ぎるという点については、ピボタル試験のデータを採択されているのであれば、対象集団の違い等もあると思いますので、必ずしも過小とまでは言い切れないかもしれないとも思います。こちらは再分析をしていただけるということですので、その中で検証いただけるとありがたいと思っております。
検査費用については、これも記載しておりますように、バイオマーカーのHER2、CLDN、CPS、MSIの４つは、胃がんのファーストライン治療前には全例測定するようにとの推奨が出ておりますので、実臨床におきまして、科学院の御指摘のように実施されない、ということは原則ない状況になっていると思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
では、○○先生、コメントいただければ幸いです。
○○○委員
○○です。
今、御意見があったように、バイオマーカーを４つ測って治療方針を決めるということで、大体皆さんどこの施設もやっておられると思います。特にCPSについて、かつてはCPSが低いものについてもニボルマブ治療をされていたと思いますが、最近ではCPSを測定して、低いと効果が乏しいのであまり使わないというのが皆さんの趨勢になっているかと思いますので、私はCPSが５未満の方はニボルマブは使わないということになるのではないかなと思っていますので、現在、CPSまで含んで、全部バイオマーカーを調べて治療方式を決めるという方向になっているので、私は科学院の分析結果が妥当だと考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他の委員の先生方、いかがでしょうか。
○○○委員
追加でよろしいでしょうか。
CPS低値については、まだ意見が分かれているところと思っておりまして、CLDNが陽性でCPSが高い場合にどちらを使うかという点でCPSが議論されることはあるのですが、CLDNが陰性であった場合はCPSが低くてもニボルマブ、また最近ではペムブロリズマブも承認されましたのでこちらを使っていく、という状況が臨床上あると思います。
今、名前を出してしまいましたが、ペムブロリズマブも承認され、ペムブロリズマブのほうが薬価が安いという状況もあると思いますので、その辺りどう取り扱うか、議論になるのかどうか。臨床的な観点でニボルマブとペムブロリズマブの使い分けは一定のコンセンサスがないのですけれども、ペムブロリズマブという新たに薬価が違う薬剤が出てきているという現状をどう取り扱うかは、議論しなければいけないかもしれないと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
追加の解説ありがとうございました。
では、今の御意見も踏まえながら、先生方、コメントございますでしょうか。
科学院さん、論点の３つ目のバイオマーカーの取扱い、今、臨床実態とかガイドラインの話を伺いましたが、どうでしょうか。何かコメントがあればいただきたいと思います。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
臨床実態としては、先生方から御指摘いただいたように、一般的には測るものだと認識しているのですけれども、それを医療経済的な側面からどのように費用を算定するかということについて検討させていただきたいなと考えています。
検討に当たっては、我々に加えて、もし可能でしたら専門的知見を持っている研究班の先生方も含めて検討させていただくとありがたいなと考えている次第です。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
先生方、その他いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
CPSに関しては、エビデンスとしては最近は測られているかもしれないけれども、論文としてはなかなかエビデンスとしては少ないよという話もあったので、むしろ一つの集団として、比較対照薬を１番がニボルマブを含むもの、含まないものという分け方をして、その層別解析としてCPSという形でだんだん落としていったほうが、さっきの糖尿病と全く同じ議論になるのですけれども、検査もやっていないのに分けてしまうと、エビデンス自体が少なくなるほうが逆に怖いのかなと思いました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
臨床的な観点の話に関わると思うのですけれども、○○先生、今のコメントに関してはいかがですか。臨床ストラテジーと言うのでしょうか。
○○○委員
臨床ストラテジーとしましては、今の○○委員の御意見に合致した答えになるか分かりませんが、先ほど申し上げましたように、正直申し上げるとCPSが低くても使っているというのが現状かと思います。
ただ、前回の議論の中で、医療経済的な観点からは、CPSが低いものに対してはニボルマブを併用しないもので分析するのがよいのではないかということで、このような分析方法が取られたと思いますので、前回の議論を踏襲するならば、現在の解析方法でよろしいと思います。ただ、臨床現場の状況とは若干異なるところはあろうかと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生も、もしコメントがいただけるようでしたらお願いいたします。
○○○委員
大体皆さんがおっしゃったことで、以前はCPSで低くてもニボルマブのほかに治療がなかったのでやるということだったのですが、最近では、医師の考えにも少しよるのですけれども、使わないという医師がだんだん増えてきているのではないかなと思いますが、きちんとエビデンスが出ているわけではないと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○ 委員、今の御意見なども踏まえると、取りあえず現状の枠組みで一回確認するというのも意味があるかと思いますが、よろしいですか。
○○○委員
さっきメーカーの方が言われたみたいに、CPSを測っていない患者さんがほとんど、（ａ）の集団ですけれども、多くて、それで数が少なくなるかなという話があったので、情報として取れないものを無理やりつくるのはもったいないなという気がしています。
ただ、さっきも言ったようにCPSが高い人、低い人で効果が違うのであれば、そこはちゃんと層別解析をした結果に基づいてやればいいと思うので、枠組みとしてはもうちょっと広く取ってやったらどうかなという意見です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
ただ一方で、CPS自体はバイオマーカーとしてある程度ルーチンではかられているという、大きな集団の枠組みで捉えた話もあろうかと思うのですけれども、○○委員、そういう理解でよろしいでしょうか。
○○○委員
○○委員の発言とも重なるかもしれませんが、今回は対象集団がHER2陰性ですけれども、今までHER2陰性でCPSは積極的に測らない医師もいたと思うのですが、HER2陽性ではCPSがコンパニオン診断になったという背景から、胃がんにおいてCPSを重要視するという流れは出てきているとは思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
念のために、○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
今の○○先生の御意見と大体同じような感じで、時代とともにだんだん今、測定はするようになってきているのですが、でも、全国でマストかというとそうでもないところもあるので、CPSを測るようになってきているということだと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。ありがとうございます。
前回の議論も踏襲しつつ進めさせていただければと思いますので、○○委員、今の点は配慮しながら結果を考慮するという形でいかがでしょうか。
○○○ 委員
いいのですよ。さっきCPSを測っていない患者さんが多いので、追加的有用性が確認できないよという話だったと思うので、本当にそれでいいのかなと思っているわけです。むしろちゃんと今、日本の対照薬としてやっていて、そこでちゃんと検査する。結果的には同じかなと思うのですけれどもというだけです。
○費用対効果評価専門組織委員長
逆に言うと、CPSのカットオフをちゃんと見た治療介入することの意義というか、費用対効果みたいなものが出ると、臨床現場に対するメッセージにもなる可能性もあるので、そんな観点で今回の分析枠組みは、今いただいているもので進めていきたいなと思います。ありがとうございます。
その他の先生方、いかがでしょうか。御意見があればお願いします。
よろしければ、議決に入らせていただきたいと思います。
○○委員におかれましては御退席いただきたいと思いますが、事務局、○○委員は入っていらっしゃらないという理解でよろしいですか。
○事務局
おっしゃるとおりです。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、このまま議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、決定された分析枠組みに沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データなどの科学的妥当性は妥当でないと考えられる部分があるということで、こちらもよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後になります。公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性はおおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において分析対象集団（ａ）の追加的有用性及び（ｂ）の生存曲線と、あとはバイオマーカーなどの検査費用についてという論点で再分析を実施していただくということで進めていきたいと思います。こちらについても異議がないということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
