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2024年７月26日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第３回議事録
日時
令和６年７月26日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、薄井 紀子専門委員、谷口 修一専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○ レブロジル皮下注に係る分析枠組みについて
議事
○費用対効果評価専門組織委員長
まずは、レブロジル皮下注に係る分析枠組みについて御議論いただきます。
事務局から、最初に説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品の検証作業に関わる分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、レブロジル皮下注に係る分析枠組み案についての企業意見の御説明をお願いいたします。
続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
意見陳述者の○○と申します。本日は、陳述の機会をいただき、誠にありがとうございます。
レブロジルの費用対効果評価で合意させていただきました分析枠組みについて、御説明させていただきます。
枠組みについて御説明させていただく前に、まず、本分析の対象疾患の概要、製品の概要及び主な臨床試験の概要と結果について述べさせていただきます。
お手元の資料の４ページ目におめくりください。
骨髄異形成症候群、MDSは、主に高齢者が罹患する造血幹細胞の疾患で、様々な重症度の貧血、好中球減少症、血小板減少症として発現する無効造血を特徴とする造血幹細胞腫瘍であります。
多くの場合、MDSでは赤血球輸血依存性貧血、感染症、出血リスクの上昇及び急性骨髄性白血病、AMLの移行が認められます。
MDSによる臨床症状は多様で、血球減少の中でも貧血の頻度が最も多く、約８割から９割のMDS患者さんは貧血を発症し、その半数近くの患者さんは輸血依存状態になると言われております。
貧血は、心不全、転倒、疲労、QOLなどの低下をもたらすことに加えまして、赤血球輸血依存に関連する合併症でしたり、予後に悪影響を及ぼし、発症がない集団と比較しましても死亡率が上昇するため、MDSによる貧血を積極的に管理することは重要でございます。
資料の５ページ目を御覧ください。
MDSへの治療アプローチですが、ガイドラインでMDSの治療体系は、IPSS、IPSS-Rなどの国際予後スコアリングシステムに基づき、低リスク及び高リスクの２つに大きく分類されます。
低リスクのMDSに対しては血球減少、貧血などへの対応及びその改善が治療の第１目標であり、高リスクのMDSでは白血病への移行リスクが高いことから、より積極的な治療が推奨されております。
低リスクMDSにおきましては、血球減少、貧血などに対する基本的な支持療法は赤血球輸血でありますが、赤血球輸血は一時的に貧血を是正し、貧血の関連症状を改善させますが、貧血補正が不十分であったり、赤血球輸血による副作用が生じるリスクがあるため、国内の造血器腫瘍診療ガイドラインでは、低リスクMDSの治療薬の選択肢としまして、サイトカイン療法に含まれる赤血球造血刺激因子製剤、ESA製剤が使われております。
資料の６ページ目を御覧ください。
MDSに伴う貧血の標準治療アプローチとしまして、造血器腫瘍診療ガイドラインを基に左側の図を作成いたしました。
MDSと診断され、低リスクMDSで臨床症状がある場合、さらに５番染色体長腕の欠損（del（5q））を伴わないMDSの貧血におきましては、本邦で使われている主な一時治療として、赤血球輸血とサイトカイン療法のESA製剤が挙げられます。
レブロジルが承認されるまで、MDSに伴う貧血を適応症として、国内承認されている薬剤はESAのダルベポエチンアルファ、ネスプのみでございました。
ネスプの注射液は週１回の皮下投与でありまして、頻回な通院が必要となります。
ここから８ページ目の製品概要について、御説明させていただきます。
製品名レブロジル、成分名ルスパテルセプトは、2022年９月に希少疾病医薬品指定を受け、今年の１月に薬事承認、４月17日に骨髄異形成症候群に伴う貧血の適応症で薬価収載されました。
本剤の薬理作用としては、赤血球成熟促進剤でございまして、IPSSのスコアリング分類では、低リスクのMDSの患者さんを対象としております。
本剤は皮下注で、３週間に１回投与される薬剤であり、25mgと75mgのバイアルがございます。
薬価算定方式は、原価計算方式で有用性加算45％となりましたが、原価開示度は50％未満であったため、加算係数はゼロとなりました。
続きまして、主な臨床試験の概要と結果につきまして御説明させていただきます。お手元の資料の11ページ目を御覧ください。
まず、初めに国際共同第Ⅲ相試験、002試験、COMMANDS試験では、ESAによる治療歴がない、赤血球輸血を必要とする低リスクMDS患者を対象としまして、ESA製剤、エポエチンアルファに対する有益性を検証しました。
COMMANDS試験では、ウイーク１からウイーク24、24週までの期間の間、ヘモグロビン値の平均1.5g/dL以上の上昇を伴う12週間以上の輸血非依存性、RBC-TIを主要評価項目としておりました。
お手元の資料、12ページ目を御覧ください。COMMANDS試験の結果でございます。
主要評価項目を達成した被験者の割合は、エポエチンアルファ群と比較しまして、レブロジル群は58.5％、リスク差で約27％と統計学的に有意な、臨床的に意義のある輸血依存性の改善を示しました。
続きまして、13ページ目ですが、第Ⅲ相試験のMDS001、MEDALIST試験では、赤血球輸血を必要とし、ESAによる治療に不応、不耐容または不適格な低リスクMDS患者を対象とし、プラセボに対する有益性を検証しました。
MEDALIST試験ではウイーク１から24までの期間の８週間以上のRBC-TIを主要評価項目としました。
結果でございます。
MEDALIST試験の結果ですが、主要評価項目を達成した被験者の割合は、プラセボ群と比較して、レブロジル群で約38％、リスク差約25％と、こちらも統計学的に有意な臨床的に意義のある輸血依存性の改善を示しました。
続きまして、科学院と合意させていただきました分析枠組みについて、分析対象集団と比較対照技術に焦点を当てて御説明させていただきます。
これより、お手元の資料の16ページ目を御覧ください。
レブロジルの分析対象集団は、貧血を伴う低リスクMDSの患者を対象とし、赤血球造血刺激因子製剤、ESA製剤による治療歴がない患者と、ESA製剤による治療に不応、不耐容または不適格な患者で区別をすること。さらに、これまでのデータを基に、環状鉄芽球陽性患者と陰性患者の間でレブロジルの治療効果の程度が異なる可能性が否定できないということが考えられるために、環状鉄芽球陽性、陰性によっても、分析対象集団を区別することで、最終的に４つの分析対象集団に分けることで合意に至りました。
続きまして、合意しました17ページ目の比較対照技術についてですが、先ほどの分析対象集団、（ａ）（ｂ）につきまして、造血器腫瘍診療ガイドラインにおいて、ESA製剤が投与可能な貧血を伴う低リスクのMDS患者には、貧血の改善を目的としたESA製剤の投与が推奨されており、臨床的にも幅広く使用されていること、また、HTA品目としてレブロジルが指定された時点で、MDSに伴う貧血の適用があるESA製剤が国内において、ダルベポエチンアルファのみであること。また、血球減少の状態に応じて赤血球輸血を含むベストサポーティブケアが実臨床で実施されていることから、（ａ）（ｂ）の分析対象集団につきましては、比較対照技術をダルベポエチンアルファ、プラス赤血球輸血を含むベストサポーティブケアとさせていただきました。
一方、分析対象集団（ｃ）（ⅾ）につきましては、ESA製剤による治療に不応、不耐容、または不適格な患者に対しては、血球減少の状態に応じて、赤血球輸血を含むベストサポーティブケアが実施されており、比較対照技術を、赤血球輸血を含むベストサポーティブケアとさせていただきました。
以上をもちまして、PMSからの説明は終了したいと思います。よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方及び企業から御質問、コメントはございますでしょうか。
では、○○先生お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。○○の○○でございます。御説明ありがとうございます。
スライドの11ページと13ページ、企業の臨床試験ですけれども、対象になっているエリスロポエチン製剤とは、ESAのアルファですから、日本の市場ではMDSには、対象はないのですけれども、EPOアルファですね。企業治験は、日本の医療機関も参加しているとすると、ここではEPO製剤としてEPOアルファを使ったのでしょうか。そうすると、ダルベポエチンと直接比較した試験というのはないのですね、そこの２つの確認をお願いいたします。
○意見陳述者
御質問いただき、ありがとうございます。
おっしゃるとおり、MDS002試験のCOMMANDS試験では、ESAであるエポエチンアルファが対象薬として使用されました。
日本でも、こちらは日本人の患者さんも含まれておりましたので、エポエチンアルファが投与されました。
今回、HTAの分析におきまして、エポエチンアルファではなく、ダルベポエチンアルファを比較薬として選定させていただきました理由といたしましては、これまでにエポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファについて、両剤を直接比較したランダム化の試験は、知る限り報告されてはおりませんが、私たちの考えといたしましては、今回、まず第一に診療ガイドラインにおきまして、MDSに伴う貧血に対して推奨されているエポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファにおきまして、有効性及び安全性につきまして明確な差異がないと考えるためです。
実際、国内外の診療ガイドラインでも、いずれもMDSに伴う貧血に対してエポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファが推奨されておりまして、両剤の推奨レベルに違いはございません。
そして、そのほかにもMDSに伴う貧血に対するESA製剤の有効性及び安全性を評価したエポエチンアルファのEPOANE3021試験で、ダルベポエチンを評価したARCADE試験がございますが、その中で報告された安全性というのも、各薬剤既存の安全性プロファイルと一致しておりまして、安全性に新たな懸念というのは報告されておりません。
また、MDS患者に対するESA製剤の有効性及び安全性を検討した複数のシステマティック・レビューが存在しておりまして、そのレビューの中でもエポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファの有効性につきまして、明確な差異は認められておらず、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファとともに、安全性リスクについても同様に限定的であるということが報告されていることを踏まえまして、今回、そのように分析を設定させていただきました。
○○○委員
ありがとうございます。実際の保険診療では、現時点ではダルベポエチンしか使えませんので、それも考えられるのかなと思いました。ありがとうございます。
○意見陳述者
御質問ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、続いて、○○委員、お願いします。
○○○委員
○○でございます。
分析対象集団を４つのグループに分けていて、赤血球造血刺激因子製剤の治療歴について分けたというのは理解できたのですが、環状鉄芽球陽性患者と陰性患者で分けたというのが、治療効果の程度が異なる可能性があるということなのですが、今回お示しいただいた臨床試験で、すみません、私が聞き逃したのかもしれないのですが、示されているのか、あるいは何か別途のサブグループの解析でそのようなことが示唆されているのか、そのサブグループに分けることの妥当性についての確認なのですけれども、教えていただきたいと思います。
○意見陳述者
○○先生、御質問いただきありがとうございます。
おっしゃるとおり、MDS002試験のほうで、あと、この試験の審査報告書のほうでも、サブグループについての報告は含まれておりまして、MDS002試験の結果、レブロジルは、ESAと比較しまして、臨床的な意義のある輸血依存性の改善を示しました。
これは、RS陽性、陰性それぞれにおいての集団でも認められました。ただ、試験の中で、RS陰性の集団、これはRS陽性の集団に比べまして、被験者が少ないので、その解釈には留意する必要がございますが、RS陰性の集団におきましては、RS陽性の集団と比較しましても、反応割合が数字的に低かったことが報告されております。
それで、例え、その要因や背景因子との関連が明らかになっていなくても、レブロジルの治療効果の程度が異なる可能性を否定できないために、今回このように分析枠組みとして合意させていただきました。
○○○委員
分かりました。ありがとうございました。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。
２つ教えてください。この臨床試験の概要のところの主要評価項目で、例えば、COMMANDSだと、ヘモグロビンの平均値が1.5g/dL以上ということなのですけれども、これは何かPRO、QOLなどと照らして、MCID的なところから何か設定を、設定根拠ですね、この1.5はどれくらい意味があるのかというところが１つです。
あと、２つ目なのですけれども、安全性についても懸念がないということだったのですけれども、大体実際どれくらいの割合で、例えば、どんな副作用が生じたのか、そこら辺の情報がなかったので、もしあれば、追加でお願いできればと思います。
○意見陳述者
御質問いただき、ありがとうございます。
まず、COMMANDS試験におけるエンドポイントの設定基準というか根拠となりますが、IWG2006年基準というものがございまして、そこの中で、一般的には８週間とされている間でのRBC-TIを評価することが、臨床的ベネフィットを直接に示すことの意義というところが言われているのですけれども、ヘモグロビン値のベースラインからの平均1.5g/dL以上の上昇、これを12週間の間で見るということは、さらにその臨床的な意義にある大幅な上昇であるということを考えられたため、本評価項目の関係性及び客観性を高めるために、そのように設定いたしました。
そのほか、メディカルから何か追加はございますでしょうか。安全性についても、何かございましたらお願いいたします。
○意見陳述者
今申し上げましたとおり、IWG基準で定められました基準を参考にしまして、COMMANDSスタディーでの1.5g/dL以上のヘモグロビン値の上昇というものを設定したという背景でございます。
○○○委員
分かりました。ADLやユーティリティーがどれくらいというところは、なかなかそこまでは、すぐにはつながっていないということのわけですね、大体コンセンサスとして、これくらいが、ヘモグロビンの動きが有用だということですね。
○意見陳述者
はい、それを参照したというのが、大きな背景でございます。
○○○委員
安全性について、どのような副作用がどれくらいの頻度で発生するかということについては、特に今すぐにはないでしょうかね。比べてみれば、追加の懸念はないということだったと思うのですけれども。
○意見陳述者
安全性に関しましては、COMMANDS試験の中間解析の結果が論文になっておるのですけれども、大きな安全性に関する懸念は、今のところないです。
○○○委員
ないのですね。分かりました。
○意見陳述者
付随する、まだ潜在的な安全性に関するリスクはありましたので、これに関しては、市販後の分析を行うということとしております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○先生、お待たせしました、どうぞ。
○○○委員
分析対象集団ですけれども、環状鉄芽球、RS陽性か陰性かで分けていると思うのですが、RS陽性の患者さんは、あまり多くないのではないかという印象を持っているのですが、大体どれぐらいの割合を見込んでいるのか、また、そういった疫学的なデータがあるのかどうか、その辺を教えていただきたいのですが。
○意見陳述者
御質問いただき、ありがとうございます。
おっしゃるとおり、RS陽性、陰性の割合としましては、RS陽性のほうが陰性より少ないというコンセンサスはございます。
メディカルのほうから、何か追加はございますでしょうか。
○意見陳述者
おっしゃいますように、そのような傾向が指摘されているところです。
日本では、長崎大学のところですとか、北里大学の鈴木先生のところがRSの陽性割合に関して報告をしておるのですけれども、それぞれ10％未満あるいは20％未満であるということを報告しておりますので、大きい割合でないと思います。
○○○委員
未満というところで、大分小さくなってくると、5q-を除外したのと同じように除外する扱いをしなくていいのかどうか、そこはどうなのでしょうか。
○意見陳述者
RS陽性として実際検査をされて、陽性として報告されている患者さんの実態が、現時点で把握できているところで少ないというところで、実際検査をされていない方は、RS陰性として報告されているのが現状です。
一方で、del（5q）のマイナスについてですが、そこについては、001試験及び002試験、いずれdel（5q）が確定された患者さんは除外されておりました。ですので、トライアル自体も含まれておりませんでした。
それで、承認を得た段階で、確かに５番染色体長腕の欠損を制限する記載というのはございませんが、一方でdel（5q）を伴う患者については、現時点でエビデンスがないこと、また、日本においていているdel（5q）の患者さんが非常に少ないという御意見も臨床専門家からいただいていることを踏まえ、このたび、分析対象集団からは除外しております。実際、試験に含まれていなかったというところです。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
ありがとうございました。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
質疑応答ありがとうございました。
それでは、レブロジル皮下注に関わる分析枠組みについて御議論をお願いしたいと思います。
臨床の御専門先生である○○先生がいらっしゃいますので、先に御意見をいただきたいのですけれども、先生、私から初歩的な御質問で恐縮なのですけれども、EPO製剤については、何種類かございますけれども、特段、今回留意する必要はないという理解でよろしいでしょうか、国内外の比較も含めてですが。
○○○委員
ありがとうございます。
先生の御指摘のとおりなのですけれども、エリスロポエチンのお金の点では、先発品のエポアルファのほうが安いとか、そういうことがあるものですから、費用対効果ということなので、ちょっと聞いてみたのですが、先ほども回答がありましたように、保険診療という点では、今のところ、エポアルファをMDSに使うことはできないので、ダルベポエチンだけなので、そこのところは同等性があるのであれば、今回の解析においては、同等と考えていいだろうと思います。ですので、大丈夫だと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
先ほど、○○先生からもコメントもいただきましたが、追加で先生のほうからコメントがございましたら、お願いいたします。
○○○委員
ありがとうございます。
リングサイドロブラスト(Ring Sideroblasts=RS)というのは、環状鉄芽球ですが、このRSを有するMDS-RSは、非常に日本では少ないです。先ほど10％というお話がありましたけれども、MDS全体でそうなのだろうと思います。MDSの低リスク(ローリスク)群の頻度を考えますと、日本のデータとしてはきちんとあるわけではないのですけれども、例えば、私たちの大きな研究グループのデータがあるのですけれども、そこで調べたMDSの患者さんだけを取り出してみると、MDSの患者さん●●人に対して、RS陽性の患者さん●●人で、非常に少ないのです。
それがあるので、今回分けているのですけれども、逆にRSを有するMDSについては、恐らくこのお薬は非常によく効いて有効性が高いと思われるので、そこを考えてMDS全部含めて、臨床研究が行われたと理解しています。
そして、○○先生も御指摘になっていますけれども、先ほど先生方からも御質問があったように、5q-をどうするかということなのですが、他のMDSと少し違う病態でして、現時点では、レナリドマイドが非常に有効性が高いので、この薬剤が第一選択として使用することになるので、少し切り離して考えているところがあります。人数も少ないということもあります。5q-は別個にして解析するというのが実臨床に合っているということなので、今回の分析に関しては、問題はないのではないかと思いました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今のコメントに関して、○○先生、何か追加でございますか。分析枠組みに係ると思いますので、お願いします。
○○○委員
分析枠組みそのものは、これでいいかなと思っているのですけれども、RS陽性の割合がかなり少ないのかなと思っていて、それが少し気になったというところです。
すみません、今、○○先生から具体的に数字を挙げていただいたと思うのですけれども、RS陽性が●●人中●●人だったですか。
○○○委員
いいえ、MDSの今回対象になる、いわゆるローリスクの患者さんが●●人いる中の●●人ぐらいということなので、非常に少ないということを申し上げたかったので、MDS全体でやると、またさらに少なくなります。
○○○委員
承知いたしました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
先ほど企業さんのほうも10％を切るようなお話をされていましたが、科学院さんのほうで、今までの議論の中で、そこは論点になりましたでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
今まで議論いただいたように、環状鉄芽球の陽性患者というのは、およそ我々のほうで把握している限り５％から10％程度であろうと認識しているところです。
ですので、患者割合としては少ないのですけれども、一方で、臨床試験のほうでは、この陽性患者が７割超組み込まれていまして、陰性患者のほうが３割程度にとどまっているという状況でありますので、分析の実施という点では、可能なのかなと考えている次第です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それを踏まえて、先生方から御意見をいただきたいと思いますが、いかがでしょうか、コメントはございますでしょうか。
どうぞ、お願いします。
○○○委員
○○です。
先ほど、メーカーに聞けばよかったのですけれども、今の話で、RCTでは環状鉄芽球が多いというのは、何かインクルージョンクライテリアとかでそうなったのですか。それとも何かそこに恣意性とまでは言いませんけれども、よく効くものをたくさん入れるようなことが考えられるのでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、いかがでしょうか。お答えできる範囲で結構です。
○○○委員
いや、そういうことはないのではないかと思いますが、ヨーロッパとかアメリカの方たちのほうがRSは多いので、日本人が特に少ないのかもしれません。ですので、こうなったのではないかと思います。企業の方に聞いていただくのが宜しいかもしれません。
○○○委員
失礼しました。先ほど聞けばよかったのですけれども、日本人という特性もありそうだということですね、ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さんのほうで、今、何かその点に関して補足はございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
臨床試験の組入れ基準のほうで、６割以上を陽性患者として組み入れるというような基準があったようでございまして、その結果、７割超になったものと認識しています。
ただ、なぜ６割超なのかというのは、少し分からないところがあるのですけれども、その陽性患者のほうが、有効性が高いということで、試験全体としての検出力を上げるというような目的があったのではないかなとは考える次第です。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、よろしいでしょうか。
○○○委員
はい、ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
事前のコメントでは、皆さん、総じて御了解ということでありましたので、それを踏まえて、では、議決のほうに入りたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退席）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、レブロジル皮下注に係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
まずは、レブロジル皮下注に係る分析枠組みについて御議論いただきます。
事務局から、最初に説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品の検証作業に関わる分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、レブロジル皮下注に係る分析枠組み案についての企業意見の御説明をお願いいたします。
続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
意見陳述者の○○と申します。本日は、陳述の機会をいただき、誠にありがとうございます。
レブロジルの費用対効果評価で合意させていただきました分析枠組みについて、御説明させていただきます。
枠組みについて御説明させていただく前に、まず、本分析の対象疾患の概要、製品の概要及び主な臨床試験の概要と結果について述べさせていただきます。
お手元の資料の４ページ目におめくりください。
骨髄異形成症候群、MDSは、主に高齢者が罹患する造血幹細胞の疾患で、様々な重症度の貧血、好中球減少症、血小板減少症として発現する無効造血を特徴とする造血幹細胞腫瘍であります。
多くの場合、MDSでは赤血球輸血依存性貧血、感染症、出血リスクの上昇及び急性骨髄性白血病、AMLの移行が認められます。
MDSによる臨床症状は多様で、血球減少の中でも貧血の頻度が最も多く、約８割から９割のMDS患者さんは貧血を発症し、その半数近くの患者さんは輸血依存状態になると言われております。
貧血は、心不全、転倒、疲労、QOLなどの低下をもたらすことに加えまして、赤血球輸血依存に関連する合併症でしたり、予後に悪影響を及ぼし、発症がない集団と比較しましても死亡率が上昇するため、MDSによる貧血を積極的に管理することは重要でございます。
資料の５ページ目を御覧ください。
MDSへの治療アプローチですが、ガイドラインでMDSの治療体系は、IPSS、IPSS-Rなどの国際予後スコアリングシステムに基づき、低リスク及び高リスクの２つに大きく分類されます。
低リスクのMDSに対しては血球減少、貧血などへの対応及びその改善が治療の第１目標であり、高リスクのMDSでは白血病への移行リスクが高いことから、より積極的な治療が推奨されております。
低リスクMDSにおきましては、血球減少、貧血などに対する基本的な支持療法は赤血球輸血でありますが、赤血球輸血は一時的に貧血を是正し、貧血の関連症状を改善させますが、貧血補正が不十分であったり、赤血球輸血による副作用が生じるリスクがあるため、国内の造血器腫瘍診療ガイドラインでは、低リスクMDSの治療薬の選択肢としまして、サイトカイン療法に含まれる赤血球造血刺激因子製剤、ESA製剤が使われております。
資料の６ページ目を御覧ください。
MDSに伴う貧血の標準治療アプローチとしまして、造血器腫瘍診療ガイドラインを基に左側の図を作成いたしました。
MDSと診断され、低リスクMDSで臨床症状がある場合、さらに５番染色体長腕の欠損（del（5q））を伴わないMDSの貧血におきましては、本邦で使われている主な一時治療として、赤血球輸血とサイトカイン療法のESA製剤が挙げられます。
レブロジルが承認されるまで、MDSに伴う貧血を適応症として、国内承認されている薬剤はESAのダルベポエチンアルファ、ネスプのみでございました。
ネスプの注射液は週１回の皮下投与でありまして、頻回な通院が必要となります。
ここから８ページ目の製品概要について、御説明させていただきます。
製品名レブロジル、成分名ルスパテルセプトは、2022年９月に希少疾病医薬品指定を受け、今年の１月に薬事承認、４月17日に骨髄異形成症候群に伴う貧血の適応症で薬価収載されました。
本剤の薬理作用としては、赤血球成熟促進剤でございまして、IPSSのスコアリング分類では、低リスクのMDSの患者さんを対象としております。
本剤は皮下注で、３週間に１回投与される薬剤であり、25mgと75mgのバイアルがございます。
薬価算定方式は、原価計算方式で有用性加算45％となりましたが、原価開示度は50％未満であったため、加算係数はゼロとなりました。
続きまして、主な臨床試験の概要と結果につきまして御説明させていただきます。お手元の資料の11ページ目を御覧ください。
まず、初めに国際共同第Ⅲ相試験、002試験、COMMANDS試験では、ESAによる治療歴がない、赤血球輸血を必要とする低リスクMDS患者を対象としまして、ESA製剤、エポエチンアルファに対する有益性を検証しました。
COMMANDS試験では、ウイーク１からウイーク24、24週までの期間の間、ヘモグロビン値の平均1.5g/dL以上の上昇を伴う12週間以上の輸血非依存性、RBC-TIを主要評価項目としておりました。
お手元の資料、12ページ目を御覧ください。COMMANDS試験の結果でございます。
主要評価項目を達成した被験者の割合は、エポエチンアルファ群と比較しまして、レブロジル群は58.5％、リスク差で約27％と統計学的に有意な、臨床的に意義のある輸血依存性の改善を示しました。
続きまして、13ページ目ですが、第Ⅲ相試験のMDS001、MEDALIST試験では、赤血球輸血を必要とし、ESAによる治療に不応、不耐容または不適格な低リスクMDS患者を対象とし、プラセボに対する有益性を検証しました。
MEDALIST試験ではウイーク１から24までの期間の８週間以上のRBC-TIを主要評価項目としました。
結果でございます。
MEDALIST試験の結果ですが、主要評価項目を達成した被験者の割合は、プラセボ群と比較して、レブロジル群で約38％、リスク差約25％と、こちらも統計学的に有意な臨床的に意義のある輸血依存性の改善を示しました。
続きまして、科学院と合意させていただきました分析枠組みについて、分析対象集団と比較対照技術に焦点を当てて御説明させていただきます。
これより、お手元の資料の16ページ目を御覧ください。
レブロジルの分析対象集団は、貧血を伴う低リスクMDSの患者を対象とし、赤血球造血刺激因子製剤、ESA製剤による治療歴がない患者と、ESA製剤による治療に不応、不耐容または不適格な患者で区別をすること。さらに、これまでのデータを基に、環状鉄芽球陽性患者と陰性患者の間でレブロジルの治療効果の程度が異なる可能性が否定できないということが考えられるために、環状鉄芽球陽性、陰性によっても、分析対象集団を区別することで、最終的に４つの分析対象集団に分けることで合意に至りました。
続きまして、合意しました17ページ目の比較対照技術についてですが、先ほどの分析対象集団、（ａ）（ｂ）につきまして、造血器腫瘍診療ガイドラインにおいて、ESA製剤が投与可能な貧血を伴う低リスクのMDS患者には、貧血の改善を目的としたESA製剤の投与が推奨されており、臨床的にも幅広く使用されていること、また、HTA品目としてレブロジルが指定された時点で、MDSに伴う貧血の適用があるESA製剤が国内において、ダルベポエチンアルファのみであること。また、血球減少の状態に応じて赤血球輸血を含むベストサポーティブケアが実臨床で実施されていることから、（ａ）（ｂ）の分析対象集団につきましては、比較対照技術をダルベポエチンアルファ、プラス赤血球輸血を含むベストサポーティブケアとさせていただきました。
一方、分析対象集団（ｃ）（ⅾ）につきましては、ESA製剤による治療に不応、不耐容、または不適格な患者に対しては、血球減少の状態に応じて、赤血球輸血を含むベストサポーティブケアが実施されており、比較対照技術を、赤血球輸血を含むベストサポーティブケアとさせていただきました。
以上をもちまして、PMSからの説明は終了したいと思います。よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方及び企業から御質問、コメントはございますでしょうか。
では、○○先生お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。○○の○○でございます。御説明ありがとうございます。
スライドの11ページと13ページ、企業の臨床試験ですけれども、対象になっているエリスロポエチン製剤とは、ESAのアルファですから、日本の市場ではMDSには、対象はないのですけれども、EPOアルファですね。企業治験は、日本の医療機関も参加しているとすると、ここではEPO製剤としてEPOアルファを使ったのでしょうか。そうすると、ダルベポエチンと直接比較した試験というのはないのですね、そこの２つの確認をお願いいたします。
○意見陳述者
御質問いただき、ありがとうございます。
おっしゃるとおり、MDS002試験のCOMMANDS試験では、ESAであるエポエチンアルファが対象薬として使用されました。
日本でも、こちらは日本人の患者さんも含まれておりましたので、エポエチンアルファが投与されました。
今回、HTAの分析におきまして、エポエチンアルファではなく、ダルベポエチンアルファを比較薬として選定させていただきました理由といたしましては、これまでにエポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファについて、両剤を直接比較したランダム化の試験は、知る限り報告されてはおりませんが、私たちの考えといたしましては、今回、まず第一に診療ガイドラインにおきまして、MDSに伴う貧血に対して推奨されているエポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファにおきまして、有効性及び安全性につきまして明確な差異がないと考えるためです。
実際、国内外の診療ガイドラインでも、いずれもMDSに伴う貧血に対してエポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファが推奨されておりまして、両剤の推奨レベルに違いはございません。
そして、そのほかにもMDSに伴う貧血に対するESA製剤の有効性及び安全性を評価したエポエチンアルファのEPOANE3021試験で、ダルベポエチンを評価したARCADE試験がございますが、その中で報告された安全性というのも、各薬剤既存の安全性プロファイルと一致しておりまして、安全性に新たな懸念というのは報告されておりません。
また、MDS患者に対するESA製剤の有効性及び安全性を検討した複数のシステマティック・レビューが存在しておりまして、そのレビューの中でもエポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファの有効性につきまして、明確な差異は認められておらず、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファとともに、安全性リスクについても同様に限定的であるということが報告されていることを踏まえまして、今回、そのように分析を設定させていただきました。
○○○委員
ありがとうございます。実際の保険診療では、現時点ではダルベポエチンしか使えませんので、それも考えられるのかなと思いました。ありがとうございます。
○意見陳述者
御質問ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、続いて、○○委員、お願いします。
○○○委員
○○でございます。
分析対象集団を４つのグループに分けていて、赤血球造血刺激因子製剤の治療歴について分けたというのは理解できたのですが、環状鉄芽球陽性患者と陰性患者で分けたというのが、治療効果の程度が異なる可能性があるということなのですが、今回お示しいただいた臨床試験で、すみません、私が聞き逃したのかもしれないのですが、示されているのか、あるいは何か別途のサブグループの解析でそのようなことが示唆されているのか、そのサブグループに分けることの妥当性についての確認なのですけれども、教えていただきたいと思います。
○意見陳述者
○○先生、御質問いただきありがとうございます。
おっしゃるとおり、MDS002試験のほうで、あと、この試験の審査報告書のほうでも、サブグループについての報告は含まれておりまして、MDS002試験の結果、レブロジルは、ESAと比較しまして、臨床的な意義のある輸血依存性の改善を示しました。
これは、RS陽性、陰性それぞれにおいての集団でも認められました。ただ、試験の中で、RS陰性の集団、これはRS陽性の集団に比べまして、被験者が少ないので、その解釈には留意する必要がございますが、RS陰性の集団におきましては、RS陽性の集団と比較しましても、反応割合が数字的に低かったことが報告されております。
それで、例え、その要因や背景因子との関連が明らかになっていなくても、レブロジルの治療効果の程度が異なる可能性を否定できないために、今回このように分析枠組みとして合意させていただきました。
○○○委員
分かりました。ありがとうございました。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。
２つ教えてください。この臨床試験の概要のところの主要評価項目で、例えば、COMMANDSだと、ヘモグロビンの平均値が1.5g/dL以上ということなのですけれども、これは何かPRO、QOLなどと照らして、MCID的なところから何か設定を、設定根拠ですね、この1.5はどれくらい意味があるのかというところが１つです。
あと、２つ目なのですけれども、安全性についても懸念がないということだったのですけれども、大体実際どれくらいの割合で、例えば、どんな副作用が生じたのか、そこら辺の情報がなかったので、もしあれば、追加でお願いできればと思います。
○意見陳述者
御質問いただき、ありがとうございます。
まず、COMMANDS試験におけるエンドポイントの設定基準というか根拠となりますが、IWG2006年基準というものがございまして、そこの中で、一般的には８週間とされている間でのRBC-TIを評価することが、臨床的ベネフィットを直接に示すことの意義というところが言われているのですけれども、ヘモグロビン値のベースラインからの平均1.5g/dL以上の上昇、これを12週間の間で見るということは、さらにその臨床的な意義にある大幅な上昇であるということを考えられたため、本評価項目の関係性及び客観性を高めるために、そのように設定いたしました。
そのほか、メディカルから何か追加はございますでしょうか。安全性についても、何かございましたらお願いいたします。
○意見陳述者
今申し上げましたとおり、IWG基準で定められました基準を参考にしまして、COMMANDSスタディーでの1.5g/dL以上のヘモグロビン値の上昇というものを設定したという背景でございます。
○○○委員
分かりました。ADLやユーティリティーがどれくらいというところは、なかなかそこまでは、すぐにはつながっていないということのわけですね、大体コンセンサスとして、これくらいが、ヘモグロビンの動きが有用だということですね。
○意見陳述者
はい、それを参照したというのが、大きな背景でございます。
○○○委員
安全性について、どのような副作用がどれくらいの頻度で発生するかということについては、特に今すぐにはないでしょうかね。比べてみれば、追加の懸念はないということだったと思うのですけれども。
○意見陳述者
安全性に関しましては、COMMANDS試験の中間解析の結果が論文になっておるのですけれども、大きな安全性に関する懸念は、今のところないです。
○○○委員
ないのですね。分かりました。
○意見陳述者
付随する、まだ潜在的な安全性に関するリスクはありましたので、これに関しては、市販後の分析を行うということとしております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○先生、お待たせしました、どうぞ。
○○○委員
分析対象集団ですけれども、環状鉄芽球、RS陽性か陰性かで分けていると思うのですが、RS陽性の患者さんは、あまり多くないのではないかという印象を持っているのですが、大体どれぐらいの割合を見込んでいるのか、また、そういった疫学的なデータがあるのかどうか、その辺を教えていただきたいのですが。
○意見陳述者
御質問いただき、ありがとうございます。
おっしゃるとおり、RS陽性、陰性の割合としましては、RS陽性のほうが陰性より少ないというコンセンサスはございます。
メディカルのほうから、何か追加はございますでしょうか。
○意見陳述者
おっしゃいますように、そのような傾向が指摘されているところです。
日本では、長崎大学のところですとか、北里大学の鈴木先生のところがRSの陽性割合に関して報告をしておるのですけれども、それぞれ10％未満あるいは20％未満であるということを報告しておりますので、大きい割合でないと思います。
○○○委員
未満というところで、大分小さくなってくると、5q-を除外したのと同じように除外する扱いをしなくていいのかどうか、そこはどうなのでしょうか。
○意見陳述者
RS陽性として実際検査をされて、陽性として報告されている患者さんの実態が、現時点で把握できているところで少ないというところで、実際検査をされていない方は、RS陰性として報告されているのが現状です。
一方で、del（5q）のマイナスについてですが、そこについては、001試験及び002試験、いずれdel（5q）が確定された患者さんは除外されておりました。ですので、トライアル自体も含まれておりませんでした。
それで、承認を得た段階で、確かに５番染色体長腕の欠損を制限する記載というのはございませんが、一方でdel（5q）を伴う患者については、現時点でエビデンスがないこと、また、日本においていているdel（5q）の患者さんが非常に少ないという御意見も臨床専門家からいただいていることを踏まえ、このたび、分析対象集団からは除外しております。実際、試験に含まれていなかったというところです。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
ありがとうございました。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
質疑応答ありがとうございました。
それでは、レブロジル皮下注に関わる分析枠組みについて御議論をお願いしたいと思います。
臨床の御専門先生である○○先生がいらっしゃいますので、先に御意見をいただきたいのですけれども、先生、私から初歩的な御質問で恐縮なのですけれども、EPO製剤については、何種類かございますけれども、特段、今回留意する必要はないという理解でよろしいでしょうか、国内外の比較も含めてですが。
○○○委員
ありがとうございます。
先生の御指摘のとおりなのですけれども、エリスロポエチンのお金の点では、先発品のエポアルファのほうが安いとか、そういうことがあるものですから、費用対効果ということなので、ちょっと聞いてみたのですが、先ほども回答がありましたように、保険診療という点では、今のところ、エポアルファをMDSに使うことはできないので、ダルベポエチンだけなので、そこのところは同等性があるのであれば、今回の解析においては、同等と考えていいだろうと思います。ですので、大丈夫だと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
先ほど、○○先生からもコメントもいただきましたが、追加で先生のほうからコメントがございましたら、お願いいたします。
○○○委員
ありがとうございます。
リングサイドロブラスト(Ring Sideroblasts=RS)というのは、環状鉄芽球ですが、このRSを有するMDS-RSは、非常に日本では少ないです。先ほど10％というお話がありましたけれども、MDS全体でそうなのだろうと思います。MDSの低リスク(ローリスク)群の頻度を考えますと、日本のデータとしてはきちんとあるわけではないのですけれども、例えば、私たちの大きな研究グループのデータがあるのですけれども、そこで調べたMDSの患者さんだけを取り出してみると、MDSの患者さん●●人に対して、RS陽性の患者さん●●人で、非常に少ないのです。
それがあるので、今回分けているのですけれども、逆にRSを有するMDSについては、恐らくこのお薬は非常によく効いて有効性が高いと思われるので、そこを考えてMDS全部含めて、臨床研究が行われたと理解しています。
そして、○○先生も御指摘になっていますけれども、先ほど先生方からも御質問があったように、5q-をどうするかということなのですが、他のMDSと少し違う病態でして、現時点では、レナリドマイドが非常に有効性が高いので、この薬剤が第一選択として使用することになるので、少し切り離して考えているところがあります。人数も少ないということもあります。5q-は別個にして解析するというのが実臨床に合っているということなので、今回の分析に関しては、問題はないのではないかと思いました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今のコメントに関して、○○先生、何か追加でございますか。分析枠組みに係ると思いますので、お願いします。
○○○委員
分析枠組みそのものは、これでいいかなと思っているのですけれども、RS陽性の割合がかなり少ないのかなと思っていて、それが少し気になったというところです。
すみません、今、○○先生から具体的に数字を挙げていただいたと思うのですけれども、RS陽性が●●人中●●人だったですか。
○○○委員
いいえ、MDSの今回対象になる、いわゆるローリスクの患者さんが●●人いる中の●●人ぐらいということなので、非常に少ないということを申し上げたかったので、MDS全体でやると、またさらに少なくなります。
○○○委員
承知いたしました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
先ほど企業さんのほうも10％を切るようなお話をされていましたが、科学院さんのほうで、今までの議論の中で、そこは論点になりましたでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
今まで議論いただいたように、環状鉄芽球の陽性患者というのは、およそ我々のほうで把握している限り５％から10％程度であろうと認識しているところです。
ですので、患者割合としては少ないのですけれども、一方で、臨床試験のほうでは、この陽性患者が７割超組み込まれていまして、陰性患者のほうが３割程度にとどまっているという状況でありますので、分析の実施という点では、可能なのかなと考えている次第です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それを踏まえて、先生方から御意見をいただきたいと思いますが、いかがでしょうか、コメントはございますでしょうか。
どうぞ、お願いします。
○○○委員
○○です。
先ほど、メーカーに聞けばよかったのですけれども、今の話で、RCTでは環状鉄芽球が多いというのは、何かインクルージョンクライテリアとかでそうなったのですか。それとも何かそこに恣意性とまでは言いませんけれども、よく効くものをたくさん入れるようなことが考えられるのでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、いかがでしょうか。お答えできる範囲で結構です。
○○○委員
いや、そういうことはないのではないかと思いますが、ヨーロッパとかアメリカの方たちのほうがRSは多いので、日本人が特に少ないのかもしれません。ですので、こうなったのではないかと思います。企業の方に聞いていただくのが宜しいかもしれません。
○○○委員
失礼しました。先ほど聞けばよかったのですけれども、日本人という特性もありそうだということですね、ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さんのほうで、今、何かその点に関して補足はございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
臨床試験の組入れ基準のほうで、６割以上を陽性患者として組み入れるというような基準があったようでございまして、その結果、７割超になったものと認識しています。
ただ、なぜ６割超なのかというのは、少し分からないところがあるのですけれども、その陽性患者のほうが、有効性が高いということで、試験全体としての検出力を上げるというような目的があったのではないかなとは考える次第です。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、よろしいでしょうか。
○○○委員
はい、ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
事前のコメントでは、皆さん、総じて御了解ということでありましたので、それを踏まえて、では、議決のほうに入りたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退席）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、レブロジル皮下注に係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
