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2025年５月23日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第２回議事録
日時
令和７年５月23日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、赤沢 学委員、木﨑 孝委員、大寺 祥佑委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、能登 真一委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、薄井 紀子専門委員、谷口 修一専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○ レブロジルに係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について
議事
〇費用対効果評価専門組織委員長
まずは、レブロジルに係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について御議論いただきたいと思います。対象品目について企業分析が提出されておりますので、企業から意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先にまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でレブロジルに係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。お願いします。
○意見陳述者
本日はよろしくお願いいたします。
レブロジル、一般名ルスパテルセプトの企業分析の結果を御報告いたします。
２ページ目を御覧ください。
本日は、こちらの流れで発表させていただきます。
３ページ目です。本剤の概要について御説明いたします。
本剤は、赤血球成熟促進剤であり、骨髄異形性症候群MDSに伴う貧血を効能効果として、2024年４月に薬価収載されております。
算定方式は、原価計算で、有用性加算（Ｉ）を取得しております。
次のページからは、分析の枠組みについてお話しいたします。
５ページ目を御覧ください。
本評価における分析対象集団は、貧血を伴う低リスク骨髄異形性症候群を有する患者です。
ただし、患者数が限定的である５番染色体長腕の欠損を伴う5q-症候群患者は除いております。
分析対象集団のうち、想定される比較対照技術が異なることから、ESAの治療歴を有さない患者と、ESAによる治療に不応、不耐容となっている、または不適格な患者で集団を区別いたしました。
また、枠組み決定時点における臨床試験のデータから、本剤の治療効果の程度が異なる可能性が否定できなかったため、環状鉄芽球RSの陽性あるいは陰性かによって対象集団を分け、合計４つの分析対象集団を設定いたしました。
比較対照技術はESAによる治療歴がない患者群では、ダルベポエチンアルファ及び赤血球輸血を含むBSC。ESAによる治療に不応、不耐容の患者群では、赤血球輸血を含むBSCとしております。
続いて、分析の手法について御説明いたします。
７ページ目で、費用対効果評価の手法の概要をお示ししております。
本剤の分析では、マルコフモデルを用い、公的医療の立場として実施し、生産性損失等の分析は行っておりません。
分析期間は、生涯、割引率は２％で実施しています。
８ページに、モデルの構造の詳細をお示ししております。
本モデルでは、治療に対するレスポンスの有無によって集団を分割し、その後、患者が輸血依存、輸血非依存、高リスクMDS、AML、死亡と、健康状態が推移するモデルを用いました。
続いて９枚目、追加的有用性の評価についてです。
10ページ目に行きまして、まずは、ESAによる治療歴がない患者群である対象集団（ａ）と（ｂ）についてです。
いずれもシステマティックレビューで同定されたCOMMANDS試験の結果から、対象集団（ａ）RS陽性群では追加的有用性あり、対象集団（ｂ）RS陰性群では追加的有用性なしと判断いたしました。
11ページに行きまして、ESAによる治療に不応、不耐容または不適格な患者のうち、対象集団（ｃ）RS陽性群については、MEDALIST試験が同定され、追加的有用性ありと判断いたしました。
対象集団（ｄ）であるRS陰性群においては、ルスパテルセプトと赤血球輸血を含むBSCを比較した臨床試験が確認されなかったことから、臨床データなしと判断いたしました。
まとめますと、12ページ目に行きまして、対象集団（ａ）（ｃ）については、追加的有用性が示されたため費用効果分析、対象集団（ｂ）については、追加的有用性が示されなかったため、費用最小化分析を実施することにいたしました。対象集団（ｄ）につきましては、臨床データがなかったことから、分析不能とさせていただいております。
続いて、結果について御説明します。
14ページ目、対象集団（ａ）ESAによる治療歴がないRS陽性患者ですが、増分効果は0.85QALY、増分費用は約2,300万円で、ICERとしては約2,700万円/QALYとなり、本剤のICERの所属する確率が最も高いと考える区間は、1,000万円/QALY以上となりました。
続いて15ページ目、対象集団（ｂ）ESAによる治療歴がないRS陰性患者ですが、効果を同等として、費用最小化分析を行い、ダルベポエチンによる治療と比較して、約1,600万円の費用増加という結果になりました。このため、本剤は、効果が同等あるいは劣り、かつ費用が増加に区分されると考えられます。
なお、企業分析報告書提出時には、パラメータの一つである治療継続率について、COMMANDS試験のRS陰性患者のデータが入手できなかったため、RS陽性・陰性を分けていない全ITT集団の治療継続率を用いて分析を行いました。この点について、公的分析班の指摘を受け、RS陰性患者の治療継続率を改めて本社に依頼、入手し、提出している状況です。
次に16ページ、対象集団（ｃ）ESAによる治療に不応、不耐容または不適格なRS陽性患者では、増分効果は0.42QALY、増分費用は約1,700万円で、ICERは約4,100万円/QALYとなり、本剤のICERの所属する確率が最も高いと考える区間は、1,000万円/QALY以上となりました。
最後に、17ページ目から、患者割合と企業分析のまとめです。
18ページ目、各分析対象集団の患者割合を算出するに当たり、RS陽性、陰性群の患者割合及びESAによる一次治療から二次治療に移行する割合を考慮いたしました。
まず、RS陽性、陰性群の患者については、カルテベースの医師オンライン調査の結果を基に割合を推計いたしました。ESAの治療歴がない患者と、不応、不耐容となっている患者の割合については、ダルベポエチンの臨床試験に基づき、一次治療としてダルベポエチンによる治療を受けた患者のうち、効果が見られなかった患者が二次治療に移行するものと仮定し、重みづけを行いました。その結果、スライドでお示ししているとおりの患者割合となっております。
まとめといたしまして、スライド19ページに行きます。
改めて述べさせていただきますが、レブロジルは、貧血を伴う低リスク骨髄異形性症候群における貧血の改善、そして、輸血量の低減が期待される薬剤です。
現行の費用対効果評価制度においては、QALYというmetricsを用いて評価する以上、Life year、あるいはQOLの有意な改善が見られる必要があると認識しております。
しかしながら、低リスク骨髄異形性症候群の治療ゴールは貧血の改善であること、High risk-MDSやAMLへの移行、またはOSにおける本剤の優越性を示す試験を実施するには、イベント発生頻度が低いことが想定されるため、多くの患者をより長期にフォローアップする必要があり、実施困難であること。
このような理由から、企業分析の段階において、いずれの対象集団においても費用対効果が良好とは示されませんでした。
弊社といたしましては、今後も、長期フォローアップのデータ、サンプルサイズが不足していた対象集団におけるデータ、貧血による疾病不可に関するデータなどを蓄積し、本剤による貧血の改善及び輸血量の低減に伴う多面的な価値について、エビデンスを提示していきたいと考えております。
続いて、20ページ目を御覧ください。
MDSに伴う貧血に対する治療薬は、2007年に発売のダルベポエチンアルファが、2014年に適応追加を取得して以降、新薬が全くないアンメットニーズの高い領域でした。
本剤の薬価算定時には、有用性加算で、対象疾患領域で長期間の新規作用機序の新薬収載がない場合に適用される1-Eの対象として評価されました。
長年、新薬が開発されていない領域においては、比較対照技術が安価になっていることが多く、費用対効果評価は良好になりにくい傾向があります。そのため、薬価算定において、アンメットニーズを満たす薬剤として評価いただいたイノベーションの価値が、費用対効果評価に反映されにくいという課題があると考えております。
アンメットニーズが高いにもかかわらず、新薬が長期に開発されていない領域においては、イノベーションの阻害を避けるためにも、一定の御配慮を今後、御検討いただければと考えております。
以上になります。御静聴いただき、ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等ございますでしょうか。
○○先生どうぞ。
○○○委員
ありがとうございます。○○の○○でございます。
大変分かりやすい御説明、ありがとうございます。
このお薬は、本来、日本以外のところですと、MDSのlow riskのRSポジティブの患者さんに使われるという結論だったと思っているのですけれども、日本の場合は、今お話があったように、このMDSのlow riskの貧血に対する治療薬がないということで、このお薬も使われるということだと理解しています。
そこで質問ですけれども、皆さんが御提示になったスライドの18ページの患者さんの割合ですけれども、これでざっくり見ますと、このお薬は、日本の場合は、一次治療でも二次治療でも使えるということになるので、そうしますと、ESAの治療歴がないRS陰性の患者さんは６割、それから、二次治療としてのRS陰性の患者さんが２割という患者さんがこのお薬を使うことになるだろうと思うのですね。
そうしたときに、企業分析のところで、（ｂ）についてはそのとおりだと思いますが、（ｄ）について分析不能という、データがないということで分析をされていらっしゃいませんけれども、これはどうなんでしょう。実際にはそういう患者さんが多いですから。その辺のデータはどのようになっているのか教えていただきたいと思います。
以上です。
○意見陳述者
御質問いただき、ありがとうございます。
まず、今後、分析対象集団（ｄ）ついてのデータですけれども、治験で十分なデータが得られなかったことから、リアルワールドでデータを集めていることが進められております。海外でも、日本でも、今後、こういったところについては、データを充実させ、実際、本剤が患者さんに対してどのような効果、安全性をもたらすかを検証していく必要があると思っております。
患者割合については、実臨床でどのように使われているかという点について、今回、オンラインでのカルテベースの調査を用いておりますが、実際には、RS±の割合をしっかりとれているかについては、先生によっては、RS±を確認しないで、unknownをマイナスとして答えている可能性もありますことから、18ページにお示ししているデータにつきましては、RS-の患者さんを過大評価している可能性があると考えております。
御質問で答えられていないところがあれば、御指摘いただければと思います。よろしくお願いいたします。
○○○委員
分かりました。よく理解できました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他はいかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
続きまして、科学院からレプロジルに係る企業分析についての公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきますので、始めてください。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。
費－１－４「ルスパテルセプト（レブロジル）に関する公的分析のレビュー結果」を御参照ください。
２ページ目になりますが、製造販売業者による分析の課題として、２点挙げさせていただいております。
１点目は、「分析対象集団（ｄ）の追加的有用性について」、論点２が、「分析対象集団（ｂ）の治療継続率について」という点になります。
３ページ目、論点１の「分析対象集団（ｄ）の追加的有用性について」ということになります。
先ほど、○○先生からも御指摘がありましたように、集団（ｄ）における追加的有用性評価に際して、製造販売業者は、データが存在しないため分析不能であると報告いただいております。
しかし、製造販売業者が追加的有用性を検討するために実施したシステマティックレビューは、RCTのみが対象でありました。このことから、評価のガイドラインに従って、RCTでない研究も対象として系統的レビューを実施した上で、追加的有用性の判断を行う必要があると考えております。
４ページ目、こちらは論点の２つ目になりますけれども、製造販売業者は、ルスパテルセプト及びダルベポエチンアルファの24週以降の治療継続率について、COMMANDS試験から得られたデータを基に、生涯にわたる治療継続率を推計しております。
しかし、この治療継続率を推計したデータについてですけれども、こちらは枠組みで定められた分析対象集団とデータの集団が若干異なっているため、分析対象集団（b）の治療継続率推計の妥当性について検討を行う必要があるのではないかということになります。
５ページ目、「治療継続率の差について」です。
製造販売業者は、ルスパテルセプト及びダルベポエチンアルファの24週以降の治療継続率に関して、COMMANDS試験から得られた各群の治療継続率に基づき、生涯にわたる治療継続率を推計しております。
その結果、ダルベポエチンアルファと比べて、ルスパテルセプトに高い治療継続率が推計され、より長期にわたって治療継続することが設定されております。
しかし、COMMANDS試験を用いた治療継続率の推計については、対象患者数が少なく、患者の追跡期間においても、最大で200週程度でありました。加えて、添付文書上では、効果が見られない場合は、投与継続の可否を検討することとされています。
本集団は製造販売業者の分析においても、効果が同等であることを前提として分析されているにもかかわらず、どちらかの群の投与期間が長いという設定は上記と整合しないのではないかと考えております。
このことから、推計された生涯にわたる治療継続率がルスパテルセプト群で上昇する設定の妥当性について検討する必要があるのではないかと考えております。
以上になりますけれども、６ページ目、こちらの以上のレビューの結果から、今後、再分析を実施させていただきたいと考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ただいまの御説明に関して、委員の方から御質問等はございますでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
RCT以外の非RCT（観察研究等）を活用するというのは、適切な方針かと思いました。
その上で、実際、観察研究、今回のテーマだと、ただのレセプトだけでは不十分でしょうし、企業が中心になって行う市販後の調査だと、ほかの薬のデータまでどこまで入るか分からないと。そうすると、カルテに基づく、カルテを使ったリアルワールドのスタディ、またはアカデミアが行ういろいろな薬を一緒に行えるような、アカデミアが行うようなレジストリでのコホートなのかという印象を持ちました。そういったものの体制をつくるには、市販後、一定の期間がまた必要なのかなと思いました。
ということで、どんなようなリアルワールドデータの活用が具体的に想定されるかということで、もし、現時点でお考えがあれば教えていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
現時点においては、システマティックレビューや文献検索が実施できていませんので、今後の課題になるかなと思っておりますけれども、○○先生おっしゃっていただいたことは、我々のほうでも検討させていただいて、それに合わせて、結果が御報告できればと考えているところです。
○○○委員
分かりました。お願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
ありがとうございました。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
論点は、先ほど示されたとおり、分析対象集団（ｄ）の追加的な有用性、分析不能にかかわるところというのと、あとは、分析対象集団（ｂ）の治療継続率についてということでございます。
○○先生、先ほど、全体を俯瞰した御質問をいただいていましたが、改めて、今の御説明を踏まえて、コメントがあれば、先にいただきたいと思います。
○○○委員
ありがとうございます。
意見書にも書きましたけれども、企業分析はおおむね公的分析の提示に従った分析をなされていると思いますが、（ｄ）の分析はやはり不適当というか、まだ余りきちんとしていらっしゃらないと思います。
先ほどお話ししたように、この（ｄ）群のところの患者さんは結構多いので、ここについてのある程度データ、先ほど○○先生の御指摘がありましたけれども、アカデミアにしろ、リアルワールドにしろ、ある程度データを蓄積して対応するほうがいいだろうと思います。
つまり、不必要に高い、高額な薬を使うということに、医療費の無駄遣いになってしまってはいけませんので、その辺のところはきちんと分析に反映したほうがいいのではないかと思いますので、現時点では、公的分析については妥当であろうと賛同をいたします。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生いかがでしょうか。
○○○委員
分析方法については、今まで御議論なさっているとおりでいいと思うのですが、ちょっと臨床医としてコメントをしておきたいことが一、二点ありまして、この領域におけるBSC、BSCという言葉は、特にがんの領域では、もう望みがないから痛みを取るだけとかいうようなことをイメージされる方が多いと思いますけれども、この低リスクのMDSにおけるBSCは、赤血球輸血を含みますけれども、主には、low riskのMDSでは貧血が問題になることが多く、好中白血球とか血小板の致命的な減少は止まらないことが多いです。
ということは、上手に輸血してあげると、患者さんのQOLは、入れた分だけ増えますので、患者さんのQOLは良好に維持されるものと考えております。かつ、今、赤血球輸血の長期の輸血の問題点は、鉄分が過剰に沈着することが長く問題で、それが理由で、なかなか赤血球輸血が長くできなかったのですけれども、今、鉄キレート剤で外に鉄分を出すことができますので、かなり長期間適切に赤血球を輸血することができます。
できるがゆえに、この新しい薬云々で赤血球が少ないからといって生存率が落ちることはないと考えています。言い切ったらいけないかもしれないけれども、個人的な意見としては、ないと思います。白血球や血小板は致命的になりますけれども。
だから、この薬による生存率の向上は、これはもう赤血球だけしか増やさないはずなので、期待できないのではないかと個人的には考えているが、ちょっと企業の言葉で気になったのが、アンメットニーズの高い領域で広くイノベーションを阻害しないようにしてくださいというところは、ちょっと違わないことはないけれども、臨床の現場は、○○先生に怒られるかもしれないけれども、そこまで新しい薬を欲してないのではないかということでコメントさせていただきます。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、何かございますか。
○○○委員
○○先生がおっしゃるとおりです。
私も、臨床家としては、このお薬はたくさん使う場面は少ないかと思っています。
日本血液学会のガイドラインでも、このお薬は、RSポジティブの患者さんの貧血には有用であろうということは分かっておりますけれども、それ以外は推奨の有無に関する記載は現状ありませんので、積極的に使うということは、○○先生がおっしゃるように、ないだろうと思います。○○先生がおっしゃるとおりだと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。大変勉強になりました。
その他の委員の先生方はいかがでしょうか。
意見書にもたくさん御意見をいただいていましたが、コメント等があれば、お願いいたします。
よろしいですか。
今回は、利益相反の先生はいらっしゃいませんので、このまま結論に入らせていただきたいと思いますが、先生方の御意見は、総じて、再分析をすべしという御意見であったかと思いますので、その形でまとめさせていただきたいと思います。
それでは、議決に入らせていただきます。
先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、決定された分析枠に沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データ等の科学的妥当性は、妥当でないと考えられる部分があるということで、こちらもよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後になりますが、公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性は、おおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、分析対象集団（ｄ）の追加的有用性について、あとは、分析対象集団（ｂ）の治療継続率について、再分析をしていただくということで進めていただければということであります。
こちらの論点で、再分析を実施していただいて、御報告いただくことになろうと思います。
ありがとうございます。
それでは、この品目について、これで終了させていただきますが。
○○○委員
○○ですが、よろしいですか。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ、お願いします。
○○○委員
再分析をやる分に関しては、私も異存はないのですけれども、コメントに書いたように、今回、追加的有用性が全く企業からも示されない。データがないからですよね。費用対効果が悪いというデータが出ているので、それはいいのですけれども、今、先生方が議論されたように、（ｄ）のように、もう使えない人たちがいるのに、一応承認上は使えるようになっているとか。
あと、ガイドラインは分かりませんけれども、適正使用ガイドラインがどうなっているか、ちょっと私は分からないのですけれども、使用制限があるのかないのかというところが分からなくて、わざわざ公的分析で追加分析をやるのであれば、その結果、本当に追加的有用性がなければ、例えば薬価を引き下げるだけではない、使用制限ではないのですけれども、こういう形の人に使うよという話まで行くのであれば、皆さんの時間と労力をかけて再分析をやるのは賛成ですけれども、今の枠組みだと、多分、やったとしても、結局、費用対効果は悪いよね、じゃ、薬価を何パーセント引き下げましょうという話にしかならないので、費用対効果が非常に悪いなと思ったのですけれども、それは次の議論かもしれませんけれども、一応意見として残しておいてもらえたらうれしいです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。大変重要な御指摘だと思いますし、この後の議題にある費用対効果評価のあり方にかかわるところでもあるかなと思いますけれども、御意見として伺いますが、多少論理的なところもありますので、念のために、事務局さんのほうに確認いたしますが、何かそちらから御説明はございますか。
○事務局
事務局のほうからは、特段、意見等はございません。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
ありがとうございました。
その他、先生方から御意見はございますか。
よろしいですか。
では、このまま進めさせていただいて、今のこの品目についてはこれで終了させていただきます。ありがとうございました。
まずは、レブロジルに係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について御議論いただきたいと思います。対象品目について企業分析が提出されておりますので、企業から意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先にまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でレブロジルに係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。お願いします。
○意見陳述者
本日はよろしくお願いいたします。
レブロジル、一般名ルスパテルセプトの企業分析の結果を御報告いたします。
２ページ目を御覧ください。
本日は、こちらの流れで発表させていただきます。
３ページ目です。本剤の概要について御説明いたします。
本剤は、赤血球成熟促進剤であり、骨髄異形性症候群MDSに伴う貧血を効能効果として、2024年４月に薬価収載されております。
算定方式は、原価計算で、有用性加算（Ｉ）を取得しております。
次のページからは、分析の枠組みについてお話しいたします。
５ページ目を御覧ください。
本評価における分析対象集団は、貧血を伴う低リスク骨髄異形性症候群を有する患者です。
ただし、患者数が限定的である５番染色体長腕の欠損を伴う5q-症候群患者は除いております。
分析対象集団のうち、想定される比較対照技術が異なることから、ESAの治療歴を有さない患者と、ESAによる治療に不応、不耐容となっている、または不適格な患者で集団を区別いたしました。
また、枠組み決定時点における臨床試験のデータから、本剤の治療効果の程度が異なる可能性が否定できなかったため、環状鉄芽球RSの陽性あるいは陰性かによって対象集団を分け、合計４つの分析対象集団を設定いたしました。
比較対照技術はESAによる治療歴がない患者群では、ダルベポエチンアルファ及び赤血球輸血を含むBSC。ESAによる治療に不応、不耐容の患者群では、赤血球輸血を含むBSCとしております。
続いて、分析の手法について御説明いたします。
７ページ目で、費用対効果評価の手法の概要をお示ししております。
本剤の分析では、マルコフモデルを用い、公的医療の立場として実施し、生産性損失等の分析は行っておりません。
分析期間は、生涯、割引率は２％で実施しています。
８ページに、モデルの構造の詳細をお示ししております。
本モデルでは、治療に対するレスポンスの有無によって集団を分割し、その後、患者が輸血依存、輸血非依存、高リスクMDS、AML、死亡と、健康状態が推移するモデルを用いました。
続いて９枚目、追加的有用性の評価についてです。
10ページ目に行きまして、まずは、ESAによる治療歴がない患者群である対象集団（ａ）と（ｂ）についてです。
いずれもシステマティックレビューで同定されたCOMMANDS試験の結果から、対象集団（ａ）RS陽性群では追加的有用性あり、対象集団（ｂ）RS陰性群では追加的有用性なしと判断いたしました。
11ページに行きまして、ESAによる治療に不応、不耐容または不適格な患者のうち、対象集団（ｃ）RS陽性群については、MEDALIST試験が同定され、追加的有用性ありと判断いたしました。
対象集団（ｄ）であるRS陰性群においては、ルスパテルセプトと赤血球輸血を含むBSCを比較した臨床試験が確認されなかったことから、臨床データなしと判断いたしました。
まとめますと、12ページ目に行きまして、対象集団（ａ）（ｃ）については、追加的有用性が示されたため費用効果分析、対象集団（ｂ）については、追加的有用性が示されなかったため、費用最小化分析を実施することにいたしました。対象集団（ｄ）につきましては、臨床データがなかったことから、分析不能とさせていただいております。
続いて、結果について御説明します。
14ページ目、対象集団（ａ）ESAによる治療歴がないRS陽性患者ですが、増分効果は0.85QALY、増分費用は約2,300万円で、ICERとしては約2,700万円/QALYとなり、本剤のICERの所属する確率が最も高いと考える区間は、1,000万円/QALY以上となりました。
続いて15ページ目、対象集団（ｂ）ESAによる治療歴がないRS陰性患者ですが、効果を同等として、費用最小化分析を行い、ダルベポエチンによる治療と比較して、約1,600万円の費用増加という結果になりました。このため、本剤は、効果が同等あるいは劣り、かつ費用が増加に区分されると考えられます。
なお、企業分析報告書提出時には、パラメータの一つである治療継続率について、COMMANDS試験のRS陰性患者のデータが入手できなかったため、RS陽性・陰性を分けていない全ITT集団の治療継続率を用いて分析を行いました。この点について、公的分析班の指摘を受け、RS陰性患者の治療継続率を改めて本社に依頼、入手し、提出している状況です。
次に16ページ、対象集団（ｃ）ESAによる治療に不応、不耐容または不適格なRS陽性患者では、増分効果は0.42QALY、増分費用は約1,700万円で、ICERは約4,100万円/QALYとなり、本剤のICERの所属する確率が最も高いと考える区間は、1,000万円/QALY以上となりました。
最後に、17ページ目から、患者割合と企業分析のまとめです。
18ページ目、各分析対象集団の患者割合を算出するに当たり、RS陽性、陰性群の患者割合及びESAによる一次治療から二次治療に移行する割合を考慮いたしました。
まず、RS陽性、陰性群の患者については、カルテベースの医師オンライン調査の結果を基に割合を推計いたしました。ESAの治療歴がない患者と、不応、不耐容となっている患者の割合については、ダルベポエチンの臨床試験に基づき、一次治療としてダルベポエチンによる治療を受けた患者のうち、効果が見られなかった患者が二次治療に移行するものと仮定し、重みづけを行いました。その結果、スライドでお示ししているとおりの患者割合となっております。
まとめといたしまして、スライド19ページに行きます。
改めて述べさせていただきますが、レブロジルは、貧血を伴う低リスク骨髄異形性症候群における貧血の改善、そして、輸血量の低減が期待される薬剤です。
現行の費用対効果評価制度においては、QALYというmetricsを用いて評価する以上、Life year、あるいはQOLの有意な改善が見られる必要があると認識しております。
しかしながら、低リスク骨髄異形性症候群の治療ゴールは貧血の改善であること、High risk-MDSやAMLへの移行、またはOSにおける本剤の優越性を示す試験を実施するには、イベント発生頻度が低いことが想定されるため、多くの患者をより長期にフォローアップする必要があり、実施困難であること。
このような理由から、企業分析の段階において、いずれの対象集団においても費用対効果が良好とは示されませんでした。
弊社といたしましては、今後も、長期フォローアップのデータ、サンプルサイズが不足していた対象集団におけるデータ、貧血による疾病不可に関するデータなどを蓄積し、本剤による貧血の改善及び輸血量の低減に伴う多面的な価値について、エビデンスを提示していきたいと考えております。
続いて、20ページ目を御覧ください。
MDSに伴う貧血に対する治療薬は、2007年に発売のダルベポエチンアルファが、2014年に適応追加を取得して以降、新薬が全くないアンメットニーズの高い領域でした。
本剤の薬価算定時には、有用性加算で、対象疾患領域で長期間の新規作用機序の新薬収載がない場合に適用される1-Eの対象として評価されました。
長年、新薬が開発されていない領域においては、比較対照技術が安価になっていることが多く、費用対効果評価は良好になりにくい傾向があります。そのため、薬価算定において、アンメットニーズを満たす薬剤として評価いただいたイノベーションの価値が、費用対効果評価に反映されにくいという課題があると考えております。
アンメットニーズが高いにもかかわらず、新薬が長期に開発されていない領域においては、イノベーションの阻害を避けるためにも、一定の御配慮を今後、御検討いただければと考えております。
以上になります。御静聴いただき、ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等ございますでしょうか。
○○先生どうぞ。
○○○委員
ありがとうございます。○○の○○でございます。
大変分かりやすい御説明、ありがとうございます。
このお薬は、本来、日本以外のところですと、MDSのlow riskのRSポジティブの患者さんに使われるという結論だったと思っているのですけれども、日本の場合は、今お話があったように、このMDSのlow riskの貧血に対する治療薬がないということで、このお薬も使われるということだと理解しています。
そこで質問ですけれども、皆さんが御提示になったスライドの18ページの患者さんの割合ですけれども、これでざっくり見ますと、このお薬は、日本の場合は、一次治療でも二次治療でも使えるということになるので、そうしますと、ESAの治療歴がないRS陰性の患者さんは６割、それから、二次治療としてのRS陰性の患者さんが２割という患者さんがこのお薬を使うことになるだろうと思うのですね。
そうしたときに、企業分析のところで、（ｂ）についてはそのとおりだと思いますが、（ｄ）について分析不能という、データがないということで分析をされていらっしゃいませんけれども、これはどうなんでしょう。実際にはそういう患者さんが多いですから。その辺のデータはどのようになっているのか教えていただきたいと思います。
以上です。
○意見陳述者
御質問いただき、ありがとうございます。
まず、今後、分析対象集団（ｄ）ついてのデータですけれども、治験で十分なデータが得られなかったことから、リアルワールドでデータを集めていることが進められております。海外でも、日本でも、今後、こういったところについては、データを充実させ、実際、本剤が患者さんに対してどのような効果、安全性をもたらすかを検証していく必要があると思っております。
患者割合については、実臨床でどのように使われているかという点について、今回、オンラインでのカルテベースの調査を用いておりますが、実際には、RS±の割合をしっかりとれているかについては、先生によっては、RS±を確認しないで、unknownをマイナスとして答えている可能性もありますことから、18ページにお示ししているデータにつきましては、RS-の患者さんを過大評価している可能性があると考えております。
御質問で答えられていないところがあれば、御指摘いただければと思います。よろしくお願いいたします。
○○○委員
分かりました。よく理解できました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他はいかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
続きまして、科学院からレプロジルに係る企業分析についての公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきますので、始めてください。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。
費－１－４「ルスパテルセプト（レブロジル）に関する公的分析のレビュー結果」を御参照ください。
２ページ目になりますが、製造販売業者による分析の課題として、２点挙げさせていただいております。
１点目は、「分析対象集団（ｄ）の追加的有用性について」、論点２が、「分析対象集団（ｂ）の治療継続率について」という点になります。
３ページ目、論点１の「分析対象集団（ｄ）の追加的有用性について」ということになります。
先ほど、○○先生からも御指摘がありましたように、集団（ｄ）における追加的有用性評価に際して、製造販売業者は、データが存在しないため分析不能であると報告いただいております。
しかし、製造販売業者が追加的有用性を検討するために実施したシステマティックレビューは、RCTのみが対象でありました。このことから、評価のガイドラインに従って、RCTでない研究も対象として系統的レビューを実施した上で、追加的有用性の判断を行う必要があると考えております。
４ページ目、こちらは論点の２つ目になりますけれども、製造販売業者は、ルスパテルセプト及びダルベポエチンアルファの24週以降の治療継続率について、COMMANDS試験から得られたデータを基に、生涯にわたる治療継続率を推計しております。
しかし、この治療継続率を推計したデータについてですけれども、こちらは枠組みで定められた分析対象集団とデータの集団が若干異なっているため、分析対象集団（b）の治療継続率推計の妥当性について検討を行う必要があるのではないかということになります。
５ページ目、「治療継続率の差について」です。
製造販売業者は、ルスパテルセプト及びダルベポエチンアルファの24週以降の治療継続率に関して、COMMANDS試験から得られた各群の治療継続率に基づき、生涯にわたる治療継続率を推計しております。
その結果、ダルベポエチンアルファと比べて、ルスパテルセプトに高い治療継続率が推計され、より長期にわたって治療継続することが設定されております。
しかし、COMMANDS試験を用いた治療継続率の推計については、対象患者数が少なく、患者の追跡期間においても、最大で200週程度でありました。加えて、添付文書上では、効果が見られない場合は、投与継続の可否を検討することとされています。
本集団は製造販売業者の分析においても、効果が同等であることを前提として分析されているにもかかわらず、どちらかの群の投与期間が長いという設定は上記と整合しないのではないかと考えております。
このことから、推計された生涯にわたる治療継続率がルスパテルセプト群で上昇する設定の妥当性について検討する必要があるのではないかと考えております。
以上になりますけれども、６ページ目、こちらの以上のレビューの結果から、今後、再分析を実施させていただきたいと考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ただいまの御説明に関して、委員の方から御質問等はございますでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
RCT以外の非RCT（観察研究等）を活用するというのは、適切な方針かと思いました。
その上で、実際、観察研究、今回のテーマだと、ただのレセプトだけでは不十分でしょうし、企業が中心になって行う市販後の調査だと、ほかの薬のデータまでどこまで入るか分からないと。そうすると、カルテに基づく、カルテを使ったリアルワールドのスタディ、またはアカデミアが行ういろいろな薬を一緒に行えるような、アカデミアが行うようなレジストリでのコホートなのかという印象を持ちました。そういったものの体制をつくるには、市販後、一定の期間がまた必要なのかなと思いました。
ということで、どんなようなリアルワールドデータの活用が具体的に想定されるかということで、もし、現時点でお考えがあれば教えていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
現時点においては、システマティックレビューや文献検索が実施できていませんので、今後の課題になるかなと思っておりますけれども、○○先生おっしゃっていただいたことは、我々のほうでも検討させていただいて、それに合わせて、結果が御報告できればと考えているところです。
○○○委員
分かりました。お願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
ありがとうございました。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
論点は、先ほど示されたとおり、分析対象集団（ｄ）の追加的な有用性、分析不能にかかわるところというのと、あとは、分析対象集団（ｂ）の治療継続率についてということでございます。
○○先生、先ほど、全体を俯瞰した御質問をいただいていましたが、改めて、今の御説明を踏まえて、コメントがあれば、先にいただきたいと思います。
○○○委員
ありがとうございます。
意見書にも書きましたけれども、企業分析はおおむね公的分析の提示に従った分析をなされていると思いますが、（ｄ）の分析はやはり不適当というか、まだ余りきちんとしていらっしゃらないと思います。
先ほどお話ししたように、この（ｄ）群のところの患者さんは結構多いので、ここについてのある程度データ、先ほど○○先生の御指摘がありましたけれども、アカデミアにしろ、リアルワールドにしろ、ある程度データを蓄積して対応するほうがいいだろうと思います。
つまり、不必要に高い、高額な薬を使うということに、医療費の無駄遣いになってしまってはいけませんので、その辺のところはきちんと分析に反映したほうがいいのではないかと思いますので、現時点では、公的分析については妥当であろうと賛同をいたします。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生いかがでしょうか。
○○○委員
分析方法については、今まで御議論なさっているとおりでいいと思うのですが、ちょっと臨床医としてコメントをしておきたいことが一、二点ありまして、この領域におけるBSC、BSCという言葉は、特にがんの領域では、もう望みがないから痛みを取るだけとかいうようなことをイメージされる方が多いと思いますけれども、この低リスクのMDSにおけるBSCは、赤血球輸血を含みますけれども、主には、low riskのMDSでは貧血が問題になることが多く、好中白血球とか血小板の致命的な減少は止まらないことが多いです。
ということは、上手に輸血してあげると、患者さんのQOLは、入れた分だけ増えますので、患者さんのQOLは良好に維持されるものと考えております。かつ、今、赤血球輸血の長期の輸血の問題点は、鉄分が過剰に沈着することが長く問題で、それが理由で、なかなか赤血球輸血が長くできなかったのですけれども、今、鉄キレート剤で外に鉄分を出すことができますので、かなり長期間適切に赤血球を輸血することができます。
できるがゆえに、この新しい薬云々で赤血球が少ないからといって生存率が落ちることはないと考えています。言い切ったらいけないかもしれないけれども、個人的な意見としては、ないと思います。白血球や血小板は致命的になりますけれども。
だから、この薬による生存率の向上は、これはもう赤血球だけしか増やさないはずなので、期待できないのではないかと個人的には考えているが、ちょっと企業の言葉で気になったのが、アンメットニーズの高い領域で広くイノベーションを阻害しないようにしてくださいというところは、ちょっと違わないことはないけれども、臨床の現場は、○○先生に怒られるかもしれないけれども、そこまで新しい薬を欲してないのではないかということでコメントさせていただきます。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、何かございますか。
○○○委員
○○先生がおっしゃるとおりです。
私も、臨床家としては、このお薬はたくさん使う場面は少ないかと思っています。
日本血液学会のガイドラインでも、このお薬は、RSポジティブの患者さんの貧血には有用であろうということは分かっておりますけれども、それ以外は推奨の有無に関する記載は現状ありませんので、積極的に使うということは、○○先生がおっしゃるように、ないだろうと思います。○○先生がおっしゃるとおりだと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。大変勉強になりました。
その他の委員の先生方はいかがでしょうか。
意見書にもたくさん御意見をいただいていましたが、コメント等があれば、お願いいたします。
よろしいですか。
今回は、利益相反の先生はいらっしゃいませんので、このまま結論に入らせていただきたいと思いますが、先生方の御意見は、総じて、再分析をすべしという御意見であったかと思いますので、その形でまとめさせていただきたいと思います。
それでは、議決に入らせていただきます。
先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、決定された分析枠に沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データ等の科学的妥当性は、妥当でないと考えられる部分があるということで、こちらもよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後になりますが、公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性は、おおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、分析対象集団（ｄ）の追加的有用性について、あとは、分析対象集団（ｂ）の治療継続率について、再分析をしていただくということで進めていただければということであります。
こちらの論点で、再分析を実施していただいて、御報告いただくことになろうと思います。
ありがとうございます。
それでは、この品目について、これで終了させていただきますが。
○○○委員
○○ですが、よろしいですか。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ、お願いします。
○○○委員
再分析をやる分に関しては、私も異存はないのですけれども、コメントに書いたように、今回、追加的有用性が全く企業からも示されない。データがないからですよね。費用対効果が悪いというデータが出ているので、それはいいのですけれども、今、先生方が議論されたように、（ｄ）のように、もう使えない人たちがいるのに、一応承認上は使えるようになっているとか。
あと、ガイドラインは分かりませんけれども、適正使用ガイドラインがどうなっているか、ちょっと私は分からないのですけれども、使用制限があるのかないのかというところが分からなくて、わざわざ公的分析で追加分析をやるのであれば、その結果、本当に追加的有用性がなければ、例えば薬価を引き下げるだけではない、使用制限ではないのですけれども、こういう形の人に使うよという話まで行くのであれば、皆さんの時間と労力をかけて再分析をやるのは賛成ですけれども、今の枠組みだと、多分、やったとしても、結局、費用対効果は悪いよね、じゃ、薬価を何パーセント引き下げましょうという話にしかならないので、費用対効果が非常に悪いなと思ったのですけれども、それは次の議論かもしれませんけれども、一応意見として残しておいてもらえたらうれしいです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。大変重要な御指摘だと思いますし、この後の議題にある費用対効果評価のあり方にかかわるところでもあるかなと思いますけれども、御意見として伺いますが、多少論理的なところもありますので、念のために、事務局さんのほうに確認いたしますが、何かそちらから御説明はございますか。
○事務局
事務局のほうからは、特段、意見等はございません。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
ありがとうございました。
その他、先生方から御意見はございますか。
よろしいですか。
では、このまま進めさせていただいて、今のこの品目についてはこれで終了させていただきます。ありがとうございました。
