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2025年２月28日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第９回議事録
日時
令和７年２月28日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、野﨑 博之専門委員、髙橋 祐二専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○ レケンビ点滴静注に係る公的分析レビュー結果に対する企業からの不服意見聴取について
議事
〇費用対効果評価専門組織委員長
レケンビ点滴静注に係る公的分析レビュー結果に対する企業からの不服意見聴取を行った上で、再び先生方に御議論いただきたいと思います。
事務局から、説明をお願いしたいと思います。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品に係る公的分析レビュー結果に対する不服意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、レケンビ点滴静注の公的分析レビュー結果に対する不服意見について、御説明をお願いいたします。
続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
それでは、よろしくお願いします。
本日は、レカネマブの費用対効果評価について、１月24日の専門組織で発表されました、公的分析のレビュー結果に対して意見陳述をさせていただきます。企業の〇〇と申します。よろしくお願いいたします。
２枚目のスライドにお移りください。
公的分析が指摘した課題１から10につきまして、不服の内容により３つに分類いたしました。
１つ目は、公的分析が提示した課題が、事実やエビデンスと異なるという不服になります。
こちらは、赤枠で囲った不服意見は、後ほど御説明をさせていただきます。
課題１から３に関しまして、公的分析は301試験のレカネマブの有効性について一部誤解しております。
そのため、課題10で、企業分析のマルコフモデルでは分析が困難だと指摘しています。
しかし、当社の課題１から３の回答により、モデルの再構築の必要がないことを後ほど御説明させていただきます。
課題８に関しましては、MCIあるいは軽度認知症患者において、施設入所の費用を分析に含めていると指摘していますが、企業分析では、そもそもMCIで施設入所をする設定はなく、費用を含めておりません。
また、MCIや軽度認知症患者が、認知症の症状のみで施設入所することはまれであると指摘されておりますが、背景となるエビデンスは示されておりません。
当社は、先行研究の報告に基づき、MCIの場合でもBPSDの施設入所は十分にあり得ると考えています。また、ADは高齢者の疾患であり、数多くの合併症を有するため、当社はAD関連と非AD関連の施設入所費用を明確に分けることが困難であるとも考えております。
次に、スライド３になります。
不服意見の２つ目の分類は、公的分析と解釈が異なる点になります。
課題４では、評価対象技術と比較対照技術の間で、重症度の同じ集団に対して異なるQOLが設定されていると指摘されています。
しかし、当社は分析ガイドラインの記載どおり、301試験で調査した、実際のEQ-5D-5Lのデータをレカネマブ群、そして、プラセボ群それぞれにQOL値として使用しております。
課題５の介護者のQOLにつきましては、公的分析が提案する従来の手法の課題は、後ほど〇〇先生よりコメントをいただきたいと思っております。
課題６では、患者の施設入所により、介護者のQOLが低下する設定を企業分析の課題として指摘されていますが、公的分析が主張するQOLが上昇するという逆のエビデンスは一切示されていないと考えております。
また、課題９では、企業分析の介護費用の推計が限られた自治体が抽出されたデータに基づくと指摘されています。
当社は、2021年度の厚生労働省の介護給付費等実態統計を使用し、全国の実態と大きな違いがないことを確認しております。
最後に、不服意見の３つ目の分類としまして、制度やプロセスの不服を挙げさせていただいております。
当社が構築したモデルは検証済みのモデルでございまして、仮に、公的分析がモデルを新たに作成する場合は、分析の透明性の観点から企業側にモデルを検証する機会をいただきたいと考えております。詳細につきましては、こちらも後ほど述べさせていただきます。
続きまして、スライド４になります。
まず、課題１に対する当社の意見を述べさせていただきます。
301試験では、Core期とOLE期ともに投与を中止した被験者も当初のスケジュールどおり、臨床的有効性評価を実施する規定とさせていただいています。
そのため、中止例のうち、Core期では56％、OLE期では53％の被験者で投与中止後のCDR-SBの評価を行っております。その評価結果も実測値として解析に含まれております。
なお、Core期の18か月時点のレカネマブ群の中止率は18.8％、OLE期の36か月時点の中止率は22％でした。
また、左の図では、測定値のある症例数を示しておりますが、実際の解析集団はITTであり、全集団を対象としております。
さらに、CDR-SB変化量の測定値は、MMRM法を用いることで、脱落を考慮した推定とさせていただいておりますことから、中止後も含めた36か月までのレカネマブの投与中止後の進行抑制効果の仮定は適切だと考えております。
次に、スライド５になります。
続きまして、課題２につきまして、公的分析より、18か月前後における対象集団と投与継続率が対応していないという指摘に対して回答させていただきます。
301試験、Core Studyで投与完了した症例のうち、約96％でOLE期に移行しており、レカネマブ群に絞った場合でもほぼ同等でございます。
さらに、課題１でもお示ししましたとおり、Core期、OLE期の投与継続率はほとんど変化しておりません。
また、SOC群は、ADNI研究による自然病態推移を活用しておりまして、投与開始からの推移を示しているため、実態をそのまま反映していると考えております。
最後に、右の図にありますように、現在解析中の48か月のデータにおきましては、36か月と同じ傾向を示しておりまして、48か月時点でのCDR-SBの平均変化量の群間差は●●となっておりまして、36か月時点と比較しまして群間差は拡大しているということも示されております。
続きまして、スライドの６になります。
ここまでの御説明で、36か月、また、今後解析が進めば48か月までの投与中止後の進行抑制効果の継続については、御理解いただけたと考えております。
ここで36か月以降における投与中止後の効果に関する現在の分析方法は、エキスパートオピニオンや、これまでのエビデンス状況を踏まえまして、投与中止前のhazard ratioで、効果継続を仮定しておりますが、今後は新しいシナリオを検討させていただいております。
その内容が企業分析モデルによるシミュレーションから、レカネマブを投与中止した後に中等度ADに至るまでの平均期間を算出しております。
投与中止後の臨床症状に関するエビデンスがないことから、アミロイドβ除去後の再蓄積までの期間に着目いたしまして、中等度ADに移行するまでは、有効性が持続するという新たな設定を提案したいと考えております。
続きまして、スライド７でございます。
課題３につきまして、公的分析からは、臨床試験においてはレカネマブのプラセボに対する生存延長の効果が示されていないとの指摘がありますが、そもそも301試験は死亡をアウトカムとした試験ではございません。
また、こちらの表でお示ししておりますとおり、ADは重症度の進行に伴い死亡リスクが上昇する病態であると報告されております。
米国の評価機関におきましても、先行研究で報告されている死亡リスクを長期予測で反映したモデルの結果を評価しており、死亡リスクを使用した分析は一般的に行われていると考えており、これを新たに主張したいと考えております。
続きまして、スライド８になります。
先述の死亡リスクのデータを使用しまして、今回の分析モデルにおけるシミュレーションを行った結果、レカネマブの投与により死亡リスクの低い早期ADの期間を延長し、死亡リスクの高い、高度ADの期間を短縮していることがお分かりいただけるかと考えております。
この結果は、疫学研究を基にADの病態を反映して得られた結果であり、重症度の進行によって死亡リスクが上昇するADの病態に対しまして、レカネマブの病態推移を遅らせる効果が、結果として、生存期間の延長として現れていると考えております。
以上のことから、本設定を課題とすること自体に違和感があると考えております。
続きまして、スライド９になります。
課題の10につきまして、公的分析は、企業が提出したマルコフモデルでは分析が困難だとコメントをしていますが、前述の課題１から３への回答で解決されると考えております。
仮に解決されないと判断された場合におきましても、モデルの再構築ではなく、インプットデータの変更などで対応が可能なのではないかと考えております。
また、現在、既に投与開始後36か月、また、プレリミナリーではございますが、48か月のデータも出ている中で、公的分析が提案している18か月までのデータを用いてモデル再構築をする場合、より不確実性が高まるのではないかと我々は考えております。
当社が構築したマルコフモデルにおきましては、国際医療経済・アウトカム研究学会が提唱する報告書に沿って検証済みでございまして、Clarity AD試験のデータで観測された健康状態の占有率は、モデルの出力とほぼ一致しております。
詳細は、Appendixを御覧いただければと考えております。
こちらは、最後のスライド10になります。
課題10については、先述の不服に加えまして、プロセスに関する不服がございます。公的分析による３か月という短い期間での新たな分析モデルの作成は、過去の費用対効果評価でも前例がないだけではなく、検証が実施されない場合、分析の根幹を覆すことになりかねないと考えております。
もし、公的分析が新たに、分析モデルを作成する場合には、分析の透明性を保つために再構築されたモデルにつきましては、企業でも検証する機会をいただきたいと考えております。
最後に、有識者のお立場より、〇〇先生、〇〇先生からコメントを頂戴したいと考えております。
まず、〇〇先生、よろしくお願いいたします。
○意見陳述者（専門家）
〇〇でございます。
介助者のQOLの入れ方に関して、諸説議論があるということは十二分に理解しております。しかし、これまでの方法（Decrement approach）は、患者さんが亡くなった瞬間に、介助者のQOLが１に戻ると。
一方で新しい提案（Additive approach）というのは、患者さんが亡くなった後も介助者のQOLの低下がある程度ずっと続くという仮定で、どちらにもある意味で議論があるということはよく理解しております。しかし、どちらか一方が正解であるということではなくて、ある程度、十二分に議論すべきだというのは、これは諸外国あるいは学会でも言われていることですので、十二分な議論を望むことでございます。
以上です。
○意見陳述者
ありがとうございます。
最後に〇〇先生から一言いただければと思います。
○意見陳述者（専門家）
〇〇でございます。
もう御案内のとおりで、認知症、アルツハイマー病の治療において、最初に出ましたレケンビ、非常に高いイノベーションの重要性を有しているというわけでございます。
もう現在までに六千数百名の方に投与が行われていることは公知されておりまして、この基になりましたのは、今回の御議論のある301試験、Clarity ADの第Ⅲ相試験のデータでございます。
この試験は、非常に信頼性の高いしっかりしたデータ、解析が行われております。特に、先ほどもお話のありました介護者のQOLの実測値を基に解析が行われ、相当なことが今後言えていくということでございます。もちろん長期の効果は、リアルワールドで検証しなければなりませんけれども、今回の企業の御提案、我々にとっても腑に落ちるものでございますので、よろしく御考慮をいただきたいと思います。
以上です。
○意見陳述者
ありがとうございます。
企業からは以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から、御意見、御質問等ございますでしょうか。
先に、公的分析のレビュー結果についての指摘もあったので、これらの指摘に対して、公的分析から御意見を、まずいただいたほうがよろしいですね。
科学院さん、よろしくお願いします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
少し揚げ足を取るようなのかもしれないのですけれども、公的分析が提示した課題に対して、事実やエビデンスが異なるというのは、少し言い過ぎというか、一体どこの事実が異なっているのか教えてほしくて、例えば、解釈が異なっているとか、その考え方が異なっているというのは、もちろん理解できるとして、例えば、どうやって予後を延長するかとか、そういうところで事実と異なるというのは、一体どういうことなのかということとか、あるいは我々は再分析する際に、データを、モデルをつくり直させていただきたいと申し上げているのです。それが事実と異なるというのは一体どういうことなのかということを教えていただきたいなと思っています。
○費用対効果評価専門組織委員長
もし今の御質問に関して、企業様のほうから何か御意見があればいただきたいと思いますがいかがでしょうか。
○意見陳述者
ありがとうございます。
この点に関しましては、おのおの御意見があるかと考えておりますけれども、私どもの考えといたしましては、今回課題の１から３にお示ししましたように、公的分析の指摘内容とは事実が異なっていると考えまして、今回新しいエビデンスを提示させていただいたということになります。
また、課題の10の部分に関しましては、先ほど申し上げましたとおり、課題の１から３が、この内容を証明することによりまして、実際、御指摘点という部分に関しましては、指摘自体が、私どもの考えとは異なっているのではないかというところを申し上げたいという次第になります。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
何度も申し上げますが、考え方が異なっているのは全然構わないですし、結構だと思うのですけれども、考え方が異なっているのと、我々の言っていることは事実と異なるというのは、全く次元の違う話で、我々のやっていることが事実と異なると言われたら、それは我々だって黙っていられないですよ。
○意見陳述者
申し訳ございません。
こちらの点に関しましては、例えば、認知症進行抑制効果が継続しているという部分に関しましては、先ほど申し上げましたとおり、MMRMの手法などを用いておりますので、そういった統計解析を行っているということであり、実際に、そこの効果は継続していると過剰推計しているわけではないという部分では、事実と異なっていると考えております。
今回の点に関しましては、私どもで説明できた部分に関しましては、そういった考えになりますので、言い方が少し私どもも良くなかったのかもしれませんけれども、そういったニュアンスで私どもは伝えたかったというところになります。気分を害されたようでしたら、大変申し訳ございませんでした。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、いかがですか。
一旦これで、御質問に関しては、整理させていただいて。
○国立保健医療科学院
結構です。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、何か御意見はございますか、科学院としては。
○国立保健医療科学院
我々としては結構です。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、それを踏まえまして、改めて委員の方々から御質問を受けたいと思いますが、○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
先ほど投与中止後も抑制効果が継続しているという根拠として、MMRMを使用していること説明されていましたが、MMRMによる結果の解釈について、若干異なるというか、正確ではないため、この解析方法によって中止後の継続効果を確認しているというのは、少し方法論と解釈でミスリードされているように思われます。
つまり、MMRMによる解析は、経時的に測定されていて欠測値があるデータも含めた上で、平均的な治療効果を推定している方法であって、決して中止した対象に関して中止後のデータを用いた評価ではないので、実際に本当に継続効果があるのかについてまでは解釈できないのではないかと思います。そのため、中止した対象の中止後の変化を辿れるデータがない限りは、適切な継続効果の議論はできないのではないかなと思います。そのため、解析に関する方法論と結果の解釈に違和感があることから、少し再考されたほうが良いのではというコメントのみです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
御助言というか、御指摘という形で受けさせていただくのがいいのかなと思いました。
その他の委員いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。よろしいですね。
○意見陳述者
今の件について、少し、私ども統計解析の担当も今日同席しておりますので、少しコメントをさせていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ、お願いします。
○意見陳述者
○○先生、コメントをありがとうございます。御指摘いただいた点については、そのとおりだと思います。
それを踏まえまして、我々もMMRMで全て解決しているとは考えておりませんで、こちらのスライドのほうにお示しさせていただいたとおり、投与中止後においても、きちんとデータのほうはフォローしていると、投与中止後のデータも含めて評価しているという点と、それからMMRMを用いていると、２つ併せて、投与中止後の効果についても評価できていると考えている点だけ補足させていただきます。ありがとうございます。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
ありがとうございました。失礼いたします。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論を進めていきたいと思いますけれども、企業からの不服意見について、先ほど科学院のほうもいろいろと思いがあるというお話だったのですが、改めて科学院さんのほうから、今回の不服について御意見があれば、いただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
まず、この２の不服というのは、我々が検討させていただきたいということに対して、不服を言っていただいたということで、その内容がどうかということとは、本来関係ないはずだと認識しているのですけれども、いずれの内容についても、やはり我々としては、もう一度再分析をさせていただきたいと考えているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、今までの質疑応答を踏まえまして、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
なお、御議論に当たっては、企業からの不服意見を踏まえた企業からの提案と公的分析のレビュー結果、もしくはこの議論において、どちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきますようお願い申し上げます。
いかがでしょうか、先生方から御意見をいただきたいと思いますが、○○先生、御意見を先にいただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
すみません、途中で退席していて完全に議論についていっていないのですが、企業側の主張の点、薬を中止した後の投与効果の継続であるとか、あるいは継続すると、さらに効果が上乗せになるとか、そういう話というのは、いろいろな作用機序とか、そういうので想像すると、何となく納得できそうな、そういう議論ではあるのですけれども、ただ、実際に全く証拠がない議論ですので、あるいは、そういう治療をしたことによって、どれぐらいいい状態が続けば、生命予後がよくなるのか、よくならないのかと、そういうことも分からないという状況であることを考えると、やはり、企業側の意見を受け入れて、こちら側の分析を変えるというのは、少しおかしいのではないかなという気がいたします。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、委員の先生方から御意見をいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
品目の特性もあって、かなり論点が多数出てきておりましたが、端的に言うと、長期予後の不確実性をどのように考えていくかという話などが重要かなと思って伺っていたのですが、いかがでしょうか。
先生方の御意見を大体拝見しますと、基本的には再分析をすべしという御意見だったと思います。その再分析に当たって、特に何か追加で御指摘もしくは御助言みたいのがあればいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
よろしいですか、レカネマブの有用性に関する推計と、モデルの再構築ということに関してだと思いますが、特にないようでしたら、１点だけ科学院さんにお伺いします。今回、科学院さんのほうで見直す形になりますけれども、それの御提供というか、向こう側での検証ということに関して、何か御意見とか、条件みたいなものはございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
いや、特に条件等はなくて、いつも我々は報告書と一緒にモデルを御覧いただけるようにしていますので、同様の対応で、我々はつくったモデルをお送りしたいと思っています。
○費用対効果評価専門組織委員長
ということでは、通常のプロセスで十分ということで理解しました。
それでは、議決に入らせていただきたいと思います。
○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、公的分析によるレビュー結果に基づき再分析を実施するという結果の妥当性はおおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、前回専門組織で認められた論点、大きく４つ「レカネマブの有用性に関する推計」と「患者及び介護者のQOL値の設定について」及び「費用の推計方法について」と「モデルの再構築」について、引き続き再分析を実施していただくとさせていただきます。
こちらは、こういうまとめ方でよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
レケンビ点滴静注に係る公的分析レビュー結果に対する企業からの不服意見聴取を行った上で、再び先生方に御議論いただきたいと思います。
事務局から、説明をお願いしたいと思います。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品に係る公的分析レビュー結果に対する不服意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、レケンビ点滴静注の公的分析レビュー結果に対する不服意見について、御説明をお願いいたします。
続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
それでは、よろしくお願いします。
本日は、レカネマブの費用対効果評価について、１月24日の専門組織で発表されました、公的分析のレビュー結果に対して意見陳述をさせていただきます。企業の〇〇と申します。よろしくお願いいたします。
２枚目のスライドにお移りください。
公的分析が指摘した課題１から10につきまして、不服の内容により３つに分類いたしました。
１つ目は、公的分析が提示した課題が、事実やエビデンスと異なるという不服になります。
こちらは、赤枠で囲った不服意見は、後ほど御説明をさせていただきます。
課題１から３に関しまして、公的分析は301試験のレカネマブの有効性について一部誤解しております。
そのため、課題10で、企業分析のマルコフモデルでは分析が困難だと指摘しています。
しかし、当社の課題１から３の回答により、モデルの再構築の必要がないことを後ほど御説明させていただきます。
課題８に関しましては、MCIあるいは軽度認知症患者において、施設入所の費用を分析に含めていると指摘していますが、企業分析では、そもそもMCIで施設入所をする設定はなく、費用を含めておりません。
また、MCIや軽度認知症患者が、認知症の症状のみで施設入所することはまれであると指摘されておりますが、背景となるエビデンスは示されておりません。
当社は、先行研究の報告に基づき、MCIの場合でもBPSDの施設入所は十分にあり得ると考えています。また、ADは高齢者の疾患であり、数多くの合併症を有するため、当社はAD関連と非AD関連の施設入所費用を明確に分けることが困難であるとも考えております。
次に、スライド３になります。
不服意見の２つ目の分類は、公的分析と解釈が異なる点になります。
課題４では、評価対象技術と比較対照技術の間で、重症度の同じ集団に対して異なるQOLが設定されていると指摘されています。
しかし、当社は分析ガイドラインの記載どおり、301試験で調査した、実際のEQ-5D-5Lのデータをレカネマブ群、そして、プラセボ群それぞれにQOL値として使用しております。
課題５の介護者のQOLにつきましては、公的分析が提案する従来の手法の課題は、後ほど〇〇先生よりコメントをいただきたいと思っております。
課題６では、患者の施設入所により、介護者のQOLが低下する設定を企業分析の課題として指摘されていますが、公的分析が主張するQOLが上昇するという逆のエビデンスは一切示されていないと考えております。
また、課題９では、企業分析の介護費用の推計が限られた自治体が抽出されたデータに基づくと指摘されています。
当社は、2021年度の厚生労働省の介護給付費等実態統計を使用し、全国の実態と大きな違いがないことを確認しております。
最後に、不服意見の３つ目の分類としまして、制度やプロセスの不服を挙げさせていただいております。
当社が構築したモデルは検証済みのモデルでございまして、仮に、公的分析がモデルを新たに作成する場合は、分析の透明性の観点から企業側にモデルを検証する機会をいただきたいと考えております。詳細につきましては、こちらも後ほど述べさせていただきます。
続きまして、スライド４になります。
まず、課題１に対する当社の意見を述べさせていただきます。
301試験では、Core期とOLE期ともに投与を中止した被験者も当初のスケジュールどおり、臨床的有効性評価を実施する規定とさせていただいています。
そのため、中止例のうち、Core期では56％、OLE期では53％の被験者で投与中止後のCDR-SBの評価を行っております。その評価結果も実測値として解析に含まれております。
なお、Core期の18か月時点のレカネマブ群の中止率は18.8％、OLE期の36か月時点の中止率は22％でした。
また、左の図では、測定値のある症例数を示しておりますが、実際の解析集団はITTであり、全集団を対象としております。
さらに、CDR-SB変化量の測定値は、MMRM法を用いることで、脱落を考慮した推定とさせていただいておりますことから、中止後も含めた36か月までのレカネマブの投与中止後の進行抑制効果の仮定は適切だと考えております。
次に、スライド５になります。
続きまして、課題２につきまして、公的分析より、18か月前後における対象集団と投与継続率が対応していないという指摘に対して回答させていただきます。
301試験、Core Studyで投与完了した症例のうち、約96％でOLE期に移行しており、レカネマブ群に絞った場合でもほぼ同等でございます。
さらに、課題１でもお示ししましたとおり、Core期、OLE期の投与継続率はほとんど変化しておりません。
また、SOC群は、ADNI研究による自然病態推移を活用しておりまして、投与開始からの推移を示しているため、実態をそのまま反映していると考えております。
最後に、右の図にありますように、現在解析中の48か月のデータにおきましては、36か月と同じ傾向を示しておりまして、48か月時点でのCDR-SBの平均変化量の群間差は●●となっておりまして、36か月時点と比較しまして群間差は拡大しているということも示されております。
続きまして、スライドの６になります。
ここまでの御説明で、36か月、また、今後解析が進めば48か月までの投与中止後の進行抑制効果の継続については、御理解いただけたと考えております。
ここで36か月以降における投与中止後の効果に関する現在の分析方法は、エキスパートオピニオンや、これまでのエビデンス状況を踏まえまして、投与中止前のhazard ratioで、効果継続を仮定しておりますが、今後は新しいシナリオを検討させていただいております。
その内容が企業分析モデルによるシミュレーションから、レカネマブを投与中止した後に中等度ADに至るまでの平均期間を算出しております。
投与中止後の臨床症状に関するエビデンスがないことから、アミロイドβ除去後の再蓄積までの期間に着目いたしまして、中等度ADに移行するまでは、有効性が持続するという新たな設定を提案したいと考えております。
続きまして、スライド７でございます。
課題３につきまして、公的分析からは、臨床試験においてはレカネマブのプラセボに対する生存延長の効果が示されていないとの指摘がありますが、そもそも301試験は死亡をアウトカムとした試験ではございません。
また、こちらの表でお示ししておりますとおり、ADは重症度の進行に伴い死亡リスクが上昇する病態であると報告されております。
米国の評価機関におきましても、先行研究で報告されている死亡リスクを長期予測で反映したモデルの結果を評価しており、死亡リスクを使用した分析は一般的に行われていると考えており、これを新たに主張したいと考えております。
続きまして、スライド８になります。
先述の死亡リスクのデータを使用しまして、今回の分析モデルにおけるシミュレーションを行った結果、レカネマブの投与により死亡リスクの低い早期ADの期間を延長し、死亡リスクの高い、高度ADの期間を短縮していることがお分かりいただけるかと考えております。
この結果は、疫学研究を基にADの病態を反映して得られた結果であり、重症度の進行によって死亡リスクが上昇するADの病態に対しまして、レカネマブの病態推移を遅らせる効果が、結果として、生存期間の延長として現れていると考えております。
以上のことから、本設定を課題とすること自体に違和感があると考えております。
続きまして、スライド９になります。
課題の10につきまして、公的分析は、企業が提出したマルコフモデルでは分析が困難だとコメントをしていますが、前述の課題１から３への回答で解決されると考えております。
仮に解決されないと判断された場合におきましても、モデルの再構築ではなく、インプットデータの変更などで対応が可能なのではないかと考えております。
また、現在、既に投与開始後36か月、また、プレリミナリーではございますが、48か月のデータも出ている中で、公的分析が提案している18か月までのデータを用いてモデル再構築をする場合、より不確実性が高まるのではないかと我々は考えております。
当社が構築したマルコフモデルにおきましては、国際医療経済・アウトカム研究学会が提唱する報告書に沿って検証済みでございまして、Clarity AD試験のデータで観測された健康状態の占有率は、モデルの出力とほぼ一致しております。
詳細は、Appendixを御覧いただければと考えております。
こちらは、最後のスライド10になります。
課題10については、先述の不服に加えまして、プロセスに関する不服がございます。公的分析による３か月という短い期間での新たな分析モデルの作成は、過去の費用対効果評価でも前例がないだけではなく、検証が実施されない場合、分析の根幹を覆すことになりかねないと考えております。
もし、公的分析が新たに、分析モデルを作成する場合には、分析の透明性を保つために再構築されたモデルにつきましては、企業でも検証する機会をいただきたいと考えております。
最後に、有識者のお立場より、〇〇先生、〇〇先生からコメントを頂戴したいと考えております。
まず、〇〇先生、よろしくお願いいたします。
○意見陳述者（専門家）
〇〇でございます。
介助者のQOLの入れ方に関して、諸説議論があるということは十二分に理解しております。しかし、これまでの方法（Decrement approach）は、患者さんが亡くなった瞬間に、介助者のQOLが１に戻ると。
一方で新しい提案（Additive approach）というのは、患者さんが亡くなった後も介助者のQOLの低下がある程度ずっと続くという仮定で、どちらにもある意味で議論があるということはよく理解しております。しかし、どちらか一方が正解であるということではなくて、ある程度、十二分に議論すべきだというのは、これは諸外国あるいは学会でも言われていることですので、十二分な議論を望むことでございます。
以上です。
○意見陳述者
ありがとうございます。
最後に〇〇先生から一言いただければと思います。
○意見陳述者（専門家）
〇〇でございます。
もう御案内のとおりで、認知症、アルツハイマー病の治療において、最初に出ましたレケンビ、非常に高いイノベーションの重要性を有しているというわけでございます。
もう現在までに六千数百名の方に投与が行われていることは公知されておりまして、この基になりましたのは、今回の御議論のある301試験、Clarity ADの第Ⅲ相試験のデータでございます。
この試験は、非常に信頼性の高いしっかりしたデータ、解析が行われております。特に、先ほどもお話のありました介護者のQOLの実測値を基に解析が行われ、相当なことが今後言えていくということでございます。もちろん長期の効果は、リアルワールドで検証しなければなりませんけれども、今回の企業の御提案、我々にとっても腑に落ちるものでございますので、よろしく御考慮をいただきたいと思います。
以上です。
○意見陳述者
ありがとうございます。
企業からは以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から、御意見、御質問等ございますでしょうか。
先に、公的分析のレビュー結果についての指摘もあったので、これらの指摘に対して、公的分析から御意見を、まずいただいたほうがよろしいですね。
科学院さん、よろしくお願いします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
少し揚げ足を取るようなのかもしれないのですけれども、公的分析が提示した課題に対して、事実やエビデンスが異なるというのは、少し言い過ぎというか、一体どこの事実が異なっているのか教えてほしくて、例えば、解釈が異なっているとか、その考え方が異なっているというのは、もちろん理解できるとして、例えば、どうやって予後を延長するかとか、そういうところで事実と異なるというのは、一体どういうことなのかということとか、あるいは我々は再分析する際に、データを、モデルをつくり直させていただきたいと申し上げているのです。それが事実と異なるというのは一体どういうことなのかということを教えていただきたいなと思っています。
○費用対効果評価専門組織委員長
もし今の御質問に関して、企業様のほうから何か御意見があればいただきたいと思いますがいかがでしょうか。
○意見陳述者
ありがとうございます。
この点に関しましては、おのおの御意見があるかと考えておりますけれども、私どもの考えといたしましては、今回課題の１から３にお示ししましたように、公的分析の指摘内容とは事実が異なっていると考えまして、今回新しいエビデンスを提示させていただいたということになります。
また、課題の10の部分に関しましては、先ほど申し上げましたとおり、課題の１から３が、この内容を証明することによりまして、実際、御指摘点という部分に関しましては、指摘自体が、私どもの考えとは異なっているのではないかというところを申し上げたいという次第になります。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
何度も申し上げますが、考え方が異なっているのは全然構わないですし、結構だと思うのですけれども、考え方が異なっているのと、我々の言っていることは事実と異なるというのは、全く次元の違う話で、我々のやっていることが事実と異なると言われたら、それは我々だって黙っていられないですよ。
○意見陳述者
申し訳ございません。
こちらの点に関しましては、例えば、認知症進行抑制効果が継続しているという部分に関しましては、先ほど申し上げましたとおり、MMRMの手法などを用いておりますので、そういった統計解析を行っているということであり、実際に、そこの効果は継続していると過剰推計しているわけではないという部分では、事実と異なっていると考えております。
今回の点に関しましては、私どもで説明できた部分に関しましては、そういった考えになりますので、言い方が少し私どもも良くなかったのかもしれませんけれども、そういったニュアンスで私どもは伝えたかったというところになります。気分を害されたようでしたら、大変申し訳ございませんでした。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、いかがですか。
一旦これで、御質問に関しては、整理させていただいて。
○国立保健医療科学院
結構です。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、何か御意見はございますか、科学院としては。
○国立保健医療科学院
我々としては結構です。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、それを踏まえまして、改めて委員の方々から御質問を受けたいと思いますが、○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
先ほど投与中止後も抑制効果が継続しているという根拠として、MMRMを使用していること説明されていましたが、MMRMによる結果の解釈について、若干異なるというか、正確ではないため、この解析方法によって中止後の継続効果を確認しているというのは、少し方法論と解釈でミスリードされているように思われます。
つまり、MMRMによる解析は、経時的に測定されていて欠測値があるデータも含めた上で、平均的な治療効果を推定している方法であって、決して中止した対象に関して中止後のデータを用いた評価ではないので、実際に本当に継続効果があるのかについてまでは解釈できないのではないかと思います。そのため、中止した対象の中止後の変化を辿れるデータがない限りは、適切な継続効果の議論はできないのではないかなと思います。そのため、解析に関する方法論と結果の解釈に違和感があることから、少し再考されたほうが良いのではというコメントのみです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
御助言というか、御指摘という形で受けさせていただくのがいいのかなと思いました。
その他の委員いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。よろしいですね。
○意見陳述者
今の件について、少し、私ども統計解析の担当も今日同席しておりますので、少しコメントをさせていただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ、お願いします。
○意見陳述者
○○先生、コメントをありがとうございます。御指摘いただいた点については、そのとおりだと思います。
それを踏まえまして、我々もMMRMで全て解決しているとは考えておりませんで、こちらのスライドのほうにお示しさせていただいたとおり、投与中止後においても、きちんとデータのほうはフォローしていると、投与中止後のデータも含めて評価しているという点と、それからMMRMを用いていると、２つ併せて、投与中止後の効果についても評価できていると考えている点だけ補足させていただきます。ありがとうございます。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
ありがとうございました。失礼いたします。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論を進めていきたいと思いますけれども、企業からの不服意見について、先ほど科学院のほうもいろいろと思いがあるというお話だったのですが、改めて科学院さんのほうから、今回の不服について御意見があれば、いただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
まず、この２の不服というのは、我々が検討させていただきたいということに対して、不服を言っていただいたということで、その内容がどうかということとは、本来関係ないはずだと認識しているのですけれども、いずれの内容についても、やはり我々としては、もう一度再分析をさせていただきたいと考えているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、今までの質疑応答を踏まえまして、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
なお、御議論に当たっては、企業からの不服意見を踏まえた企業からの提案と公的分析のレビュー結果、もしくはこの議論において、どちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきますようお願い申し上げます。
いかがでしょうか、先生方から御意見をいただきたいと思いますが、○○先生、御意見を先にいただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
すみません、途中で退席していて完全に議論についていっていないのですが、企業側の主張の点、薬を中止した後の投与効果の継続であるとか、あるいは継続すると、さらに効果が上乗せになるとか、そういう話というのは、いろいろな作用機序とか、そういうので想像すると、何となく納得できそうな、そういう議論ではあるのですけれども、ただ、実際に全く証拠がない議論ですので、あるいは、そういう治療をしたことによって、どれぐらいいい状態が続けば、生命予後がよくなるのか、よくならないのかと、そういうことも分からないという状況であることを考えると、やはり、企業側の意見を受け入れて、こちら側の分析を変えるというのは、少しおかしいのではないかなという気がいたします。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、委員の先生方から御意見をいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
品目の特性もあって、かなり論点が多数出てきておりましたが、端的に言うと、長期予後の不確実性をどのように考えていくかという話などが重要かなと思って伺っていたのですが、いかがでしょうか。
先生方の御意見を大体拝見しますと、基本的には再分析をすべしという御意見だったと思います。その再分析に当たって、特に何か追加で御指摘もしくは御助言みたいのがあればいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
よろしいですか、レカネマブの有用性に関する推計と、モデルの再構築ということに関してだと思いますが、特にないようでしたら、１点だけ科学院さんにお伺いします。今回、科学院さんのほうで見直す形になりますけれども、それの御提供というか、向こう側での検証ということに関して、何か御意見とか、条件みたいなものはございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
いや、特に条件等はなくて、いつも我々は報告書と一緒にモデルを御覧いただけるようにしていますので、同様の対応で、我々はつくったモデルをお送りしたいと思っています。
○費用対効果評価専門組織委員長
ということでは、通常のプロセスで十分ということで理解しました。
それでは、議決に入らせていただきたいと思います。
○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、公的分析によるレビュー結果に基づき再分析を実施するという結果の妥当性はおおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、前回専門組織で認められた論点、大きく４つ「レカネマブの有用性に関する推計」と「患者及び介護者のQOL値の設定について」及び「費用の推計方法について」と「モデルの再構築」について、引き続き再分析を実施していただくとさせていただきます。
こちらは、こういうまとめ方でよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
