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2025年３月28日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第10回議事録
日時
令和７年３月28日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、田中 正巳専門委員、小松 康宏専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○フォゼベル錠に係る総合的評価について
議事
〇費用対効果評価専門組織委員長
まずは、フォゼベル錠に係る公的分析による再分析結果が提出されておりますので、公的分析からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容及び公的分析による再分析結果の審査並びに費用対効果評価案の策定について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、まず本品目に係る公的分析の再分析結果に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、フォゼベル錠の総合的評価について御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
それでは、始めさせていただきたいと思います。○○と申します。
お手元の資料の２枚目にアジェンダがございますが、本題は３ページ目で、３ページ目を御覧いただけたらと思います。
まず、製品概要でございます。フォゼベル錠、一般名はテナパノル塩酸塩で、効能・効果は透析中の慢性腎臓病における高リン血症の改善で、用法・用量はテナパノルとして１日２回投与で、適宜、増減は可能となってございます。作用機序はこれまでのリン吸着薬と異なりまして、腸管内でのナトリウム・プロトンの交換輸送体３という新規の作用機序であることが特徴でございます。
４枚目のスライドを御覧ください。薬価収載概要で、収載日は2023年11月22日、類似薬効比較方式として、スクロオキシ水酸化鉄（ピートル）を比較対照として、有用性加算（Ⅰ）40％を頂戴しております。HTAに関しましてはH1区分となってございます。
５枚目に、高リン血症治療の既存治療、テナパノルの特徴について示させていただいてございます。透析の患者様は腎機能が廃絶しておりますので、食事で取ったリンを尿から排せつすることはできません。したがいまして、何らかの形で除去する必要がございますが、基本的には透析療法によって除去が試みられますけれども、透析だけでは不十分で、食事によるリン制限並びに薬物治療が行われてございます。
薬物治療はこれまで、リン吸着薬を１日３回、それなりの錠数を服用いただいてございましたけれども、これまで６成分のリン吸着薬が上市されましても、血清リン値の改善、日本のガイドラインで示される効果、3.5～6.0mg/dLの管理状況は改善しておらず、25％の患者様は6.0mg/dLを超えてございました。そういったところが一因として服薬不可がございましたが、テナパノルは１日２回、１回１錠で済むことから、右上の図で、第Ⅲ相試験におきまして、リン吸着薬11.4錠から3.1錠まで軽減し、下でお示しするように、視覚的にも平均錠数が減っている特徴がございまして、また、血清リン値の改善も、未治療の患者様、既存の治療で効果不十分の患者様でも認められてございます。
６枚目を御覧ください。こちらは新提出の分析枠組みで、今回、２つの分析対象集団で分析することを合意してございます。１つ目、ａが未治療あるいは治療されており既存の治療でコントロール可能な患者様、ｂが治療されており既存治療でコントロール不能な患者様でございます。既存治療でコントロールが可能と思われる患者様の比較対照といたしましては、鉄含有リン吸着薬のうち安価なもので、既存治療でコントロール不能な患者様に関しましては、ラストラインとしてテナパノルを上乗せするモデルになってございます。
７枚目より、企業分析と公的分析の結果をお示しさせていただきます。企業分析といたしましては、鉄含有リン吸着薬として、分析対象集団（ａ）ではクエン酸第二鉄を比較対照とさせていただいておりまして、血清リン値の低下作用は同等である仮定の下、服薬負荷の軽減により、増分効果を示し、追加的有用性がありということで費用効果分析を行いました。ICERは500万円/QALY未満という結果でございます。
一方、公的分析に関しましては、血清リン値に着目し、その効果に差がないことから、費用最小化分析をスクロオキシ水酸化鉄と比較として実施されてございまして、テナパノルは加算も得られてございますので、費用といたしましては増という結果でありました。
分析対象集団（ｂ）の結果は８枚目のスライドで、こちらは企業分析、公的分析、ともに、ラストラインとしてテナパノルを上乗せすることによって、死亡、CVDを抑制する増分効果は同等に捉えていただいて、結果も同様でございました。
９枚目に、価格調整係数の重みをつけたものを示させていただいてございます。企業分析では分析対象集団（ａ）（ｂ）いずれも価格調整係数1.0で、価格調整なしという提案をさせていただいてございますけれども、公的分析に関しましては分析対象集団（ａ）が費用最小化分析による費用増で0.1で、患者割合が大きいことから0.34で、テナパノルは恐らく40％の有用性加算が得られていることから、下げ止めにより、恐らく最悪の価格調整が公的分析の見解だったと理解してございます。
10枚目から、当社の企業意見を申し上げたいと思ってございます。分析対象集団（ａ）に関しまして、４つの意見を述べさせていただきたいと思います。
11枚目を御覧ください。１つ目の意見に関しましては、血清リン値の低下に関する公的分析結果の記載に関してでございます。公的分析の結果に関しまして、表２－３－１で示されるように、テナパノルと鉄含有リン吸着薬のランダム化比較試験の比較テーブルが示されてございまして、被験者背景に違いがない中で、黒字の一番下に示される血清リン値の低下度がテナパノルで優れていないことが見解として記載されてございましたけれども、類似性が示されている一方で、実際には観察期間が異なりますし、比較対照も異なりますし、ダブルブラインドということで効果量が出にくいデザインであることもテーブルには記載されてございません。企業ではこういった比較テーブルはつくらないもので、こういった比較テーブルを載せることでテナパノルの血清リン値の低下度があまりないということは価値を毀損することが懸念されますので、そういった表は取り下げていただきたいと御提案したいと思ってございます。
また、左下に示させていただいておりますテナパノルの服薬透析の第Ⅲ相試験におきましては、８週から12週、16週にかけて血清リン値のさらなる低下が認められてございますので、こちらのテーブルであるように、12週と８週での比較はやはりアンフェアではないかと感じているところでございます。先生方の御指摘で、こういったところの比較テーブルが悪用されるかも含めて、御見解をいただけたらと思ってございます。
12枚目が、追加的有用性として服薬負荷の妥当性に関する視点で、公的分析といたしましては、服薬負荷はプロセスユーティリティーであり、真の臨床アウトカムではないことを御顕学していただいてございます。しかしながら、透析の患者様に関しましては、服薬負荷は非常に重大な医療課題であると考え、アドヒアランスの低下、精神的な負担、心血管イベントの関連等が臨床的にも示されてございます。また、服薬負荷の増大は、水分制限が必要とする透析患者様におきましては、水分制限にも苦痛を生じるもので、透析間体重の増加との関連も示されてございますので、右下にあるように、透析間体重の増加は死亡リスクとの関連も示されてございます。
前回の専門組織でも、○○専門委員から服薬不可の透析間体重に関する重要性を指摘していただいているかと思うのですが、こういったところは透析の患者様においては服薬負荷は単なるプロセスではなく、重要な臨床的アウトカムでございますので、ベースモデルとしての追加的有用性の指標として妥当ではないかと弊社は考えております。
13枚目は「テナパノルの錠剤サイズとしてのメリットについて」というタイトルとしてございますけれども、我々はクエン酸第二鉄を比較対照とさせていただいておりまして、公的分析は右側のスクロオキシ水酸化鉄を示されてございます。確かに錠数はスクロオキシ水酸化鉄が少なくて済むのですが、御覧いただけるように、非常に大きなもので、患者様にとっては負担も大きく、実臨床におきましてはクエン酸第二鉄が２倍以上使われているのが実情でございますので、一方、テナパノルは視覚的にも非常に小さく、２錠で済むことのメリットを御覧いただけるかと思います。
最後が14番目のスライドで、公的分析から参照点バイアスに関する疑義を御指摘していただいてございます。確かにそういったところはあるかもしれませんけれども、我々といたしましては、ビニエットでの調査を行った際にはランダム化して錠数をヒアリングさせていただいている形でバイアスに対する対処を行っていること。また、このような費用対に関しましては、様々な尺度が使われているかと思いますけれども、EQ-5Dとか、そういったものに関しましてもこういった同様の問題があることもございますし、現在、分析ガイドラインにおきまして参照点バイアスを排除することのガイドもないこともございますので、こういったところにつきましては重要な指摘ではないものと感じているところでございます。
以上４点が弊社からの意見でございます。御意見、御議論いただけましたら幸いでございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論に先立ちまして、今回、企業からの公的分析について御意見がございましたので、科学院から何か御意見などがございましたらお願いいたします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
意見１と意見２に対する補足なのですけれども、意見１については、確かに８週と12週で治療効果が異なる可能性があることは否定するものではないわけですが、企業側の分析においても８週の結果と12週の結果が比較されておりまして、我々としてはそれを踏襲したものと考えております。
また、意見２、服薬負荷についてですけれども、企業の皆さんは服薬負荷とアウトカムの関係性について御議論されていますが、そもそも、こういった分析は公的分析に提出されておらず、我々としては考慮しておりません。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目について、御議論をお願いしたいと思います。
なお、議論に当たっては、企業分析結果と公的分析の再分析結果のどちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきますようお願い申し上げます。
幾つか論点がございましたが、臨床の御専門の先生が御参加されておりますので、○○先生、コメントがございましたらお願いいたします。
○○○委員
ありがとうございます。○○です。
私は、今回の意見書にも追加しましたけれども、服薬負担をアウトカムとして考慮することに関しては、プロセス指標としての側面が強く、アウトカムとして妥当ではないというのは違うのではないかなと考えております。といいますのは、服薬負担そのもの自体も患者さんのPatient Reported Outcomeになるだろう。さらに、前回も指摘させていただいたのですが、水分摂取量に伴う透析間体重の増加。それ自体は透析疲労、あるいは透析中の足つり、さらには透析の中断ということで、長期生命予後にも関係するのではないか。
それで、2022年に国際的な腎臓のガイドラインの作成団体であるKDIGOがControversial Conferenceの報告書を出しまして、そこで今後の維持透析患者の重要な課題としてSymptom Burdenということを言っています。透析中の疲労だったり、あるいは様々な不快感を今後は解決していかなくてはならないだろう。ただ、残念ながら、その点に関して評価した研究論文はまたほとんどないのが現実ですので、今回、評価するに当たっては、そういう論文がないことから対象外となったことに関しては理解いたします。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。服薬負担の重要性、医療課題としての重要性をお示ししていただきつつ、一方でそれを裏づけるデータがまだ不十分であるというコメントであったのかなと思って伺っておりました。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
私は、この薬はリンを下げる薬ですので、そうすると、やはり企業側が出してきた資料を見ても、確かに時間依存的に長くなればもっと下がるのは分からないでもないのですけれども、例えばお示しになっているグラフを見ても、マックスで14週、16週まで見ても2.2mg/dLぐらいの低下度である。そうすると、このクエン酸第二鉄、スクロオキシ水酸化鉄が下がっているように見えますし、また、ベースラインも大体7.8mg/dLですね。これは同じぐらいですので、私もリンもサンプルに、何が大事かというと、リンを下げることが大事だと思いますので、この点でこのフォゼベルは今までの薬と比べて有用性があるかどうかと言われると、かなり疑わしいなと個人的には思っています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。臨床面の中においてのリンの濃度についての重要性を踏まえて、今、評価の解釈を御意見いただいたのかなと思っております。
今の御専門の先生の御意見を踏まえて、他の先生方から御意見、御質問ございますでしょうか。いかがでしょうか。
今回、論点としてやはり大きいのは、服薬負担のところをどのように評価するのか。それによって、集団（ａ）のところも結果が変わってきているということでございます。
では、○○委員、どうぞ。
○○○委員
すみません。○○です。
公的分析結果でよいということで、専門家の先生方の御意見はもっともかなと思って聞いていたのですけれども、服薬負担の件が論点になったので、一応、見解を述べさせてもらいますと、私どもの抗ウイルス剤はまさに服薬負担をいかに減らすかが開発目標であり、効率の領域においては一定程度、それによってアドヒアランスも、アドヒアランスは改善がやはり圧倒的に変わってしまうので、最終的に治療成功率というものにはアウトカムには結びついているデータはエイズの世界では存在していて、だから、それは主観的な患者の世界的には本当によくなっている感じで、治療使用については負担は減っているのです。
ただ、まだ疾病によって、それは負担感は違うと思うので、その辺は企業もデータを集積して、結局、アドヒアランスが低下すれば治療成績が悪くなるのは間違いないわけですから、そこがちゃんと因果関係が示されるような研究なりエビデンスを示していただければ、今回の件でも錠数の大きさなどにしても、昔の抗ウイルスは10個ぐらいかみ砕いて水で全部流し込んでいたものが、単なるタブレット１個になれば結果は明らかなのですけれども、ただ、それはデータとして示すことが大事だと思いましたので、今後のこのガイドラインの書きぶりも直すかどうかは別なのですが、やはり論点にはなるかなと思いました。
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。お願いします。
○○○委員
臨床の先生方に先ほどのお話でお伺いしたいのですが、確かにこの薬剤は企業側のスライドp.11の表２－３－１のように血清リン濃度の変化量を主要評価項目として薬事承認されています。実際には、この薬剤に関しては、適宜、増減可能であることと、もう一つ、企業からも説明されていたように、血清リン濃度の目標管理設定値があるため、単純に血清リン濃度を下げることだけで治療効果を評価するのが適切なのか、目標管理範囲内にコントロールすることが重要なのか、その辺りの臨床の先生方のお考えを教えていただきたいのですが、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
お二人の先生、いかがでしょうか。
○○先生、もしよろしければ、先にいかがでしょうか。
○○○委員
リンに関して、The lower the betterとおっしゃる先生もいらっしゃるのですけれども、なかなか、これがまた確固としたものではないように思います。結論としては、また違うように思います。一応、目標に入ればいいかなとも思う反面、やはり私自身の印象としては低いほうがいいのかなとは思っております。
あまり確定的なことを言えなくて申し訳ないのですけれども、私の思っているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、お願いできますでしょうか。
○○○委員
どこまでも下げたほうがいいかどうかは、今、御指摘があったように、議論があるところなのですけれども、リンに関しては、圧倒的大多数の患者さんに関しては目標の上限をはるかに超えていることを考えますと、現時点では低下させるところを注目していいと思います。ほかの展開値、例えばカリウムなどは、今度は下がり過ぎるとかえって予後が悪化するという予後の悪化と関連があるのは多く示されていますが、リンに関してはそれが当てはまるかどうかは現時点では分かっていないと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、いいでしょうか。
○○○委員
ありがとうございます。
管理目標値がある中で、類薬に比べて追加的有用性を検討する際に、単純に変化量・変化率だけで良いのか、逆に群間差が薄まって追加的有用性が言いにくいのではないかなど懸念され、質問させていただきました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。
服薬負荷が非常に今回、企業は強調されていたのですけれども、先ほどの科学院の御説明だと、それが当初の提供された情報の中には含まれていなかったということがあったかと思います。これは非常に重要なことだったのに入っていなかったのがなぜなのか。これは企業に聞いたほうがいいのかもしれませんが、それから、これが後づけ的に出てきたのかということの確認、状況を教えていただければと思いました。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、お願いします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
正直申し上げまして、企業側の意図については少し分かりかねる部分があるのですけれども、先ほど○○先生から御議論いただいて、管理目標値の議論についても企業側からは提出されていませんで、我々も企業側の議論を尊重する観点から、血清リン濃度の変化量を用いて議論させていただいた次第になります。
○○○委員
ありがとうございます。
服薬負荷がほかの領域でも、先ほどエイズの話も、HIVのことがありましたけれども、今までもいろいろあったことは確かなので、今後の検討すべき課題ではないかなと思いました。
状況は了解しました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、どうぞ。お願いします。
○○○委員
企業さんの意見にありました表２－３－１で、○○先生からも御指摘ありましたように、各試験によっていろいろターゲットとしているところの違うというところと、あと、各試験によってフォローアップ期間とかデザインも異なってきますので、各アームの結果がどうだったかを異なる試験から横並びに出すのは結構バイアスがかかってくると思いますので、この表２－３－１が独り歩きしてしまうと、それはそれでやはり企業さんがおっしゃるように、商品価値をゆがめることにもなりかねませんので、この辺りは公の資料にはされないような御配慮等は可能でしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、まずは科学院さんにお聞きしましょうか。いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
この表２－３－１の資料につきましては、企業が提出したデータを基に公的分析で表にした次第でありますので、企業側としてもこれは公表される前提で、しかも、このデータについては全て公表データですので、そういう前提で御提示いただいたのではないかと考えています。
以上です。
○○○委員
そうなりますと、これは公にこの表の形として出てしまう理解ですか。そうすると、やはりアンカーのない直接比較的な異なる試験間のデータを横並びにするのは昨今、学会等でもあまりいいこととはされてはおりませんので、そこを懸念しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、私からも確認ですけれども、これは既存の公表資料をこの横並びの表に加工された理解でよろしいですね。
○国立保健医療科学院
全て公表資料になります。
○費用対効果評価専門組織委員長
ただ、それを横並びにしたのは、今回の目的に合わせて加工されたということで、それが多少、誤解が生じる可能性があるという御指摘かなと思っていたのですけれども、そういう理解でよろしいですか。
○○○委員
はい。
○費用対効果評価専門組織委員長
それを企業さんは、先ほども意見がございましたけれども、発表は御遠慮いただきたいというお話であったので、審議は審議として活用させていただいた後に、公表するかどうかに関して、今のところ、まだまとめていませんが、この表自体は公表せずとも審議結果の公表といいますか、説明において、対外的に影響はないのかなとは思っていたのですけれども、科学院さんとして、そこの理解という判断はどんな感じになりますでしょうか。
○国立保健医療科学院
こちらの資料については、後ほど公開する際には、企業の側に公開範囲をどの程度にするかという協議を行った上で公開資料を作成しておりますので、その辺り、○○先生にいただいた御議論の辺りを踏まえて検討させていただければと考えています。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
一応、念のために、今の件に関して、類似的なところも含めてですが、事務局さんから何かコメントございますでしょうか。
○事務局
ありがとうございます。
事務局側からは、特段、意見等はございません。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
では、今の御意見をいただいた内容を踏まえて、今後の対応を御検討いただくことにさせていただきたいと思います。
中身の議論に少し戻らさせていただきますが、服薬負担の件について御議論を進めてきていただいておりますが、その他の論点も含めて、先生方から御意見ございますでしょうか。よろしいでしょうか。
ここまでの御意見を私なりにまとめさせていただくと、服薬負担は今回、末期の腎不全の方の維持透析において大変重要なリン低下剤であるというお話であったということであります。ただ一方で、それを具体的に明らかにするようなデータも乏しいということで、服薬負担を否定する話ではなくて、今回はデータが不足していたということで、再分析された内容に先生方は御同意いただいているという整理かなと思っております。
いかがでしょうか。この服薬負担について、先生方から、その他、御意見ございますでしょうか。よろしいでしょうか。
では、その他のものについても、先生方、御意見なければまとめさせていただきたいと思います。
それでは、議決に入らせていただきたいと思います。
先生方の御意見を参考に、フォゼベル錠に関する費用対効果については、公的分析による分析結果を費用対効果評価案として決定するということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、以上の再分析結果を費用対効果評価案として中央社会保険医療協議会に報告いたします。
なお、内示及び中央社会保険医療協議会に提出する資料に関しては、委員長に一任していただくということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
まずは、フォゼベル錠に係る公的分析による再分析結果が提出されておりますので、公的分析からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容及び公的分析による再分析結果の審査並びに費用対効果評価案の策定について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、まず本品目に係る公的分析の再分析結果に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、フォゼベル錠の総合的評価について御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
それでは、始めさせていただきたいと思います。○○と申します。
お手元の資料の２枚目にアジェンダがございますが、本題は３ページ目で、３ページ目を御覧いただけたらと思います。
まず、製品概要でございます。フォゼベル錠、一般名はテナパノル塩酸塩で、効能・効果は透析中の慢性腎臓病における高リン血症の改善で、用法・用量はテナパノルとして１日２回投与で、適宜、増減は可能となってございます。作用機序はこれまでのリン吸着薬と異なりまして、腸管内でのナトリウム・プロトンの交換輸送体３という新規の作用機序であることが特徴でございます。
４枚目のスライドを御覧ください。薬価収載概要で、収載日は2023年11月22日、類似薬効比較方式として、スクロオキシ水酸化鉄（ピートル）を比較対照として、有用性加算（Ⅰ）40％を頂戴しております。HTAに関しましてはH1区分となってございます。
５枚目に、高リン血症治療の既存治療、テナパノルの特徴について示させていただいてございます。透析の患者様は腎機能が廃絶しておりますので、食事で取ったリンを尿から排せつすることはできません。したがいまして、何らかの形で除去する必要がございますが、基本的には透析療法によって除去が試みられますけれども、透析だけでは不十分で、食事によるリン制限並びに薬物治療が行われてございます。
薬物治療はこれまで、リン吸着薬を１日３回、それなりの錠数を服用いただいてございましたけれども、これまで６成分のリン吸着薬が上市されましても、血清リン値の改善、日本のガイドラインで示される効果、3.5～6.0mg/dLの管理状況は改善しておらず、25％の患者様は6.0mg/dLを超えてございました。そういったところが一因として服薬不可がございましたが、テナパノルは１日２回、１回１錠で済むことから、右上の図で、第Ⅲ相試験におきまして、リン吸着薬11.4錠から3.1錠まで軽減し、下でお示しするように、視覚的にも平均錠数が減っている特徴がございまして、また、血清リン値の改善も、未治療の患者様、既存の治療で効果不十分の患者様でも認められてございます。
６枚目を御覧ください。こちらは新提出の分析枠組みで、今回、２つの分析対象集団で分析することを合意してございます。１つ目、ａが未治療あるいは治療されており既存の治療でコントロール可能な患者様、ｂが治療されており既存治療でコントロール不能な患者様でございます。既存治療でコントロールが可能と思われる患者様の比較対照といたしましては、鉄含有リン吸着薬のうち安価なもので、既存治療でコントロール不能な患者様に関しましては、ラストラインとしてテナパノルを上乗せするモデルになってございます。
７枚目より、企業分析と公的分析の結果をお示しさせていただきます。企業分析といたしましては、鉄含有リン吸着薬として、分析対象集団（ａ）ではクエン酸第二鉄を比較対照とさせていただいておりまして、血清リン値の低下作用は同等である仮定の下、服薬負荷の軽減により、増分効果を示し、追加的有用性がありということで費用効果分析を行いました。ICERは500万円/QALY未満という結果でございます。
一方、公的分析に関しましては、血清リン値に着目し、その効果に差がないことから、費用最小化分析をスクロオキシ水酸化鉄と比較として実施されてございまして、テナパノルは加算も得られてございますので、費用といたしましては増という結果でありました。
分析対象集団（ｂ）の結果は８枚目のスライドで、こちらは企業分析、公的分析、ともに、ラストラインとしてテナパノルを上乗せすることによって、死亡、CVDを抑制する増分効果は同等に捉えていただいて、結果も同様でございました。
９枚目に、価格調整係数の重みをつけたものを示させていただいてございます。企業分析では分析対象集団（ａ）（ｂ）いずれも価格調整係数1.0で、価格調整なしという提案をさせていただいてございますけれども、公的分析に関しましては分析対象集団（ａ）が費用最小化分析による費用増で0.1で、患者割合が大きいことから0.34で、テナパノルは恐らく40％の有用性加算が得られていることから、下げ止めにより、恐らく最悪の価格調整が公的分析の見解だったと理解してございます。
10枚目から、当社の企業意見を申し上げたいと思ってございます。分析対象集団（ａ）に関しまして、４つの意見を述べさせていただきたいと思います。
11枚目を御覧ください。１つ目の意見に関しましては、血清リン値の低下に関する公的分析結果の記載に関してでございます。公的分析の結果に関しまして、表２－３－１で示されるように、テナパノルと鉄含有リン吸着薬のランダム化比較試験の比較テーブルが示されてございまして、被験者背景に違いがない中で、黒字の一番下に示される血清リン値の低下度がテナパノルで優れていないことが見解として記載されてございましたけれども、類似性が示されている一方で、実際には観察期間が異なりますし、比較対照も異なりますし、ダブルブラインドということで効果量が出にくいデザインであることもテーブルには記載されてございません。企業ではこういった比較テーブルはつくらないもので、こういった比較テーブルを載せることでテナパノルの血清リン値の低下度があまりないということは価値を毀損することが懸念されますので、そういった表は取り下げていただきたいと御提案したいと思ってございます。
また、左下に示させていただいておりますテナパノルの服薬透析の第Ⅲ相試験におきましては、８週から12週、16週にかけて血清リン値のさらなる低下が認められてございますので、こちらのテーブルであるように、12週と８週での比較はやはりアンフェアではないかと感じているところでございます。先生方の御指摘で、こういったところの比較テーブルが悪用されるかも含めて、御見解をいただけたらと思ってございます。
12枚目が、追加的有用性として服薬負荷の妥当性に関する視点で、公的分析といたしましては、服薬負荷はプロセスユーティリティーであり、真の臨床アウトカムではないことを御顕学していただいてございます。しかしながら、透析の患者様に関しましては、服薬負荷は非常に重大な医療課題であると考え、アドヒアランスの低下、精神的な負担、心血管イベントの関連等が臨床的にも示されてございます。また、服薬負荷の増大は、水分制限が必要とする透析患者様におきましては、水分制限にも苦痛を生じるもので、透析間体重の増加との関連も示されてございますので、右下にあるように、透析間体重の増加は死亡リスクとの関連も示されてございます。
前回の専門組織でも、○○専門委員から服薬不可の透析間体重に関する重要性を指摘していただいているかと思うのですが、こういったところは透析の患者様においては服薬負荷は単なるプロセスではなく、重要な臨床的アウトカムでございますので、ベースモデルとしての追加的有用性の指標として妥当ではないかと弊社は考えております。
13枚目は「テナパノルの錠剤サイズとしてのメリットについて」というタイトルとしてございますけれども、我々はクエン酸第二鉄を比較対照とさせていただいておりまして、公的分析は右側のスクロオキシ水酸化鉄を示されてございます。確かに錠数はスクロオキシ水酸化鉄が少なくて済むのですが、御覧いただけるように、非常に大きなもので、患者様にとっては負担も大きく、実臨床におきましてはクエン酸第二鉄が２倍以上使われているのが実情でございますので、一方、テナパノルは視覚的にも非常に小さく、２錠で済むことのメリットを御覧いただけるかと思います。
最後が14番目のスライドで、公的分析から参照点バイアスに関する疑義を御指摘していただいてございます。確かにそういったところはあるかもしれませんけれども、我々といたしましては、ビニエットでの調査を行った際にはランダム化して錠数をヒアリングさせていただいている形でバイアスに対する対処を行っていること。また、このような費用対に関しましては、様々な尺度が使われているかと思いますけれども、EQ-5Dとか、そういったものに関しましてもこういった同様の問題があることもございますし、現在、分析ガイドラインにおきまして参照点バイアスを排除することのガイドもないこともございますので、こういったところにつきましては重要な指摘ではないものと感じているところでございます。
以上４点が弊社からの意見でございます。御意見、御議論いただけましたら幸いでございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論に先立ちまして、今回、企業からの公的分析について御意見がございましたので、科学院から何か御意見などがございましたらお願いいたします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
意見１と意見２に対する補足なのですけれども、意見１については、確かに８週と12週で治療効果が異なる可能性があることは否定するものではないわけですが、企業側の分析においても８週の結果と12週の結果が比較されておりまして、我々としてはそれを踏襲したものと考えております。
また、意見２、服薬負荷についてですけれども、企業の皆さんは服薬負荷とアウトカムの関係性について御議論されていますが、そもそも、こういった分析は公的分析に提出されておらず、我々としては考慮しておりません。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目について、御議論をお願いしたいと思います。
なお、議論に当たっては、企業分析結果と公的分析の再分析結果のどちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきますようお願い申し上げます。
幾つか論点がございましたが、臨床の御専門の先生が御参加されておりますので、○○先生、コメントがございましたらお願いいたします。
○○○委員
ありがとうございます。○○です。
私は、今回の意見書にも追加しましたけれども、服薬負担をアウトカムとして考慮することに関しては、プロセス指標としての側面が強く、アウトカムとして妥当ではないというのは違うのではないかなと考えております。といいますのは、服薬負担そのもの自体も患者さんのPatient Reported Outcomeになるだろう。さらに、前回も指摘させていただいたのですが、水分摂取量に伴う透析間体重の増加。それ自体は透析疲労、あるいは透析中の足つり、さらには透析の中断ということで、長期生命予後にも関係するのではないか。
それで、2022年に国際的な腎臓のガイドラインの作成団体であるKDIGOがControversial Conferenceの報告書を出しまして、そこで今後の維持透析患者の重要な課題としてSymptom Burdenということを言っています。透析中の疲労だったり、あるいは様々な不快感を今後は解決していかなくてはならないだろう。ただ、残念ながら、その点に関して評価した研究論文はまたほとんどないのが現実ですので、今回、評価するに当たっては、そういう論文がないことから対象外となったことに関しては理解いたします。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。服薬負担の重要性、医療課題としての重要性をお示ししていただきつつ、一方でそれを裏づけるデータがまだ不十分であるというコメントであったのかなと思って伺っておりました。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
私は、この薬はリンを下げる薬ですので、そうすると、やはり企業側が出してきた資料を見ても、確かに時間依存的に長くなればもっと下がるのは分からないでもないのですけれども、例えばお示しになっているグラフを見ても、マックスで14週、16週まで見ても2.2mg/dLぐらいの低下度である。そうすると、このクエン酸第二鉄、スクロオキシ水酸化鉄が下がっているように見えますし、また、ベースラインも大体7.8mg/dLですね。これは同じぐらいですので、私もリンもサンプルに、何が大事かというと、リンを下げることが大事だと思いますので、この点でこのフォゼベルは今までの薬と比べて有用性があるかどうかと言われると、かなり疑わしいなと個人的には思っています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。臨床面の中においてのリンの濃度についての重要性を踏まえて、今、評価の解釈を御意見いただいたのかなと思っております。
今の御専門の先生の御意見を踏まえて、他の先生方から御意見、御質問ございますでしょうか。いかがでしょうか。
今回、論点としてやはり大きいのは、服薬負担のところをどのように評価するのか。それによって、集団（ａ）のところも結果が変わってきているということでございます。
では、○○委員、どうぞ。
○○○委員
すみません。○○です。
公的分析結果でよいということで、専門家の先生方の御意見はもっともかなと思って聞いていたのですけれども、服薬負担の件が論点になったので、一応、見解を述べさせてもらいますと、私どもの抗ウイルス剤はまさに服薬負担をいかに減らすかが開発目標であり、効率の領域においては一定程度、それによってアドヒアランスも、アドヒアランスは改善がやはり圧倒的に変わってしまうので、最終的に治療成功率というものにはアウトカムには結びついているデータはエイズの世界では存在していて、だから、それは主観的な患者の世界的には本当によくなっている感じで、治療使用については負担は減っているのです。
ただ、まだ疾病によって、それは負担感は違うと思うので、その辺は企業もデータを集積して、結局、アドヒアランスが低下すれば治療成績が悪くなるのは間違いないわけですから、そこがちゃんと因果関係が示されるような研究なりエビデンスを示していただければ、今回の件でも錠数の大きさなどにしても、昔の抗ウイルスは10個ぐらいかみ砕いて水で全部流し込んでいたものが、単なるタブレット１個になれば結果は明らかなのですけれども、ただ、それはデータとして示すことが大事だと思いましたので、今後のこのガイドラインの書きぶりも直すかどうかは別なのですが、やはり論点にはなるかなと思いました。
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。お願いします。
○○○委員
臨床の先生方に先ほどのお話でお伺いしたいのですが、確かにこの薬剤は企業側のスライドp.11の表２－３－１のように血清リン濃度の変化量を主要評価項目として薬事承認されています。実際には、この薬剤に関しては、適宜、増減可能であることと、もう一つ、企業からも説明されていたように、血清リン濃度の目標管理設定値があるため、単純に血清リン濃度を下げることだけで治療効果を評価するのが適切なのか、目標管理範囲内にコントロールすることが重要なのか、その辺りの臨床の先生方のお考えを教えていただきたいのですが、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
お二人の先生、いかがでしょうか。
○○先生、もしよろしければ、先にいかがでしょうか。
○○○委員
リンに関して、The lower the betterとおっしゃる先生もいらっしゃるのですけれども、なかなか、これがまた確固としたものではないように思います。結論としては、また違うように思います。一応、目標に入ればいいかなとも思う反面、やはり私自身の印象としては低いほうがいいのかなとは思っております。
あまり確定的なことを言えなくて申し訳ないのですけれども、私の思っているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、お願いできますでしょうか。
○○○委員
どこまでも下げたほうがいいかどうかは、今、御指摘があったように、議論があるところなのですけれども、リンに関しては、圧倒的大多数の患者さんに関しては目標の上限をはるかに超えていることを考えますと、現時点では低下させるところを注目していいと思います。ほかの展開値、例えばカリウムなどは、今度は下がり過ぎるとかえって予後が悪化するという予後の悪化と関連があるのは多く示されていますが、リンに関してはそれが当てはまるかどうかは現時点では分かっていないと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、いいでしょうか。
○○○委員
ありがとうございます。
管理目標値がある中で、類薬に比べて追加的有用性を検討する際に、単純に変化量・変化率だけで良いのか、逆に群間差が薄まって追加的有用性が言いにくいのではないかなど懸念され、質問させていただきました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。
服薬負荷が非常に今回、企業は強調されていたのですけれども、先ほどの科学院の御説明だと、それが当初の提供された情報の中には含まれていなかったということがあったかと思います。これは非常に重要なことだったのに入っていなかったのがなぜなのか。これは企業に聞いたほうがいいのかもしれませんが、それから、これが後づけ的に出てきたのかということの確認、状況を教えていただければと思いました。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、お願いします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
正直申し上げまして、企業側の意図については少し分かりかねる部分があるのですけれども、先ほど○○先生から御議論いただいて、管理目標値の議論についても企業側からは提出されていませんで、我々も企業側の議論を尊重する観点から、血清リン濃度の変化量を用いて議論させていただいた次第になります。
○○○委員
ありがとうございます。
服薬負荷がほかの領域でも、先ほどエイズの話も、HIVのことがありましたけれども、今までもいろいろあったことは確かなので、今後の検討すべき課題ではないかなと思いました。
状況は了解しました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、どうぞ。お願いします。
○○○委員
企業さんの意見にありました表２－３－１で、○○先生からも御指摘ありましたように、各試験によっていろいろターゲットとしているところの違うというところと、あと、各試験によってフォローアップ期間とかデザインも異なってきますので、各アームの結果がどうだったかを異なる試験から横並びに出すのは結構バイアスがかかってくると思いますので、この表２－３－１が独り歩きしてしまうと、それはそれでやはり企業さんがおっしゃるように、商品価値をゆがめることにもなりかねませんので、この辺りは公の資料にはされないような御配慮等は可能でしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、まずは科学院さんにお聞きしましょうか。いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
この表２－３－１の資料につきましては、企業が提出したデータを基に公的分析で表にした次第でありますので、企業側としてもこれは公表される前提で、しかも、このデータについては全て公表データですので、そういう前提で御提示いただいたのではないかと考えています。
以上です。
○○○委員
そうなりますと、これは公にこの表の形として出てしまう理解ですか。そうすると、やはりアンカーのない直接比較的な異なる試験間のデータを横並びにするのは昨今、学会等でもあまりいいこととはされてはおりませんので、そこを懸念しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、私からも確認ですけれども、これは既存の公表資料をこの横並びの表に加工された理解でよろしいですね。
○国立保健医療科学院
全て公表資料になります。
○費用対効果評価専門組織委員長
ただ、それを横並びにしたのは、今回の目的に合わせて加工されたということで、それが多少、誤解が生じる可能性があるという御指摘かなと思っていたのですけれども、そういう理解でよろしいですか。
○○○委員
はい。
○費用対効果評価専門組織委員長
それを企業さんは、先ほども意見がございましたけれども、発表は御遠慮いただきたいというお話であったので、審議は審議として活用させていただいた後に、公表するかどうかに関して、今のところ、まだまとめていませんが、この表自体は公表せずとも審議結果の公表といいますか、説明において、対外的に影響はないのかなとは思っていたのですけれども、科学院さんとして、そこの理解という判断はどんな感じになりますでしょうか。
○国立保健医療科学院
こちらの資料については、後ほど公開する際には、企業の側に公開範囲をどの程度にするかという協議を行った上で公開資料を作成しておりますので、その辺り、○○先生にいただいた御議論の辺りを踏まえて検討させていただければと考えています。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
一応、念のために、今の件に関して、類似的なところも含めてですが、事務局さんから何かコメントございますでしょうか。
○事務局
ありがとうございます。
事務局側からは、特段、意見等はございません。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。
では、今の御意見をいただいた内容を踏まえて、今後の対応を御検討いただくことにさせていただきたいと思います。
中身の議論に少し戻らさせていただきますが、服薬負担の件について御議論を進めてきていただいておりますが、その他の論点も含めて、先生方から御意見ございますでしょうか。よろしいでしょうか。
ここまでの御意見を私なりにまとめさせていただくと、服薬負担は今回、末期の腎不全の方の維持透析において大変重要なリン低下剤であるというお話であったということであります。ただ一方で、それを具体的に明らかにするようなデータも乏しいということで、服薬負担を否定する話ではなくて、今回はデータが不足していたということで、再分析された内容に先生方は御同意いただいているという整理かなと思っております。
いかがでしょうか。この服薬負担について、先生方から、その他、御意見ございますでしょうか。よろしいでしょうか。
では、その他のものについても、先生方、御意見なければまとめさせていただきたいと思います。
それでは、議決に入らせていただきたいと思います。
先生方の御意見を参考に、フォゼベル錠に関する費用対効果については、公的分析による分析結果を費用対効果評価案として決定するということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、以上の再分析結果を費用対効果評価案として中央社会保険医療協議会に報告いたします。
なお、内示及び中央社会保険医療協議会に提出する資料に関しては、委員長に一任していただくということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
