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2025年３月28日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第10回議事録
日時
令和７年３月28日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、矢部 大介専門委員、石原 寿光専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○レクビオ皮下注に係る総合的評価について
議事
〇費用対効果評価専門組織委員長
レクビオ皮下注について、公的分析による再分析結果が提出されておりますので、公的分析からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容及び公的分析による再分析結果の審査並びに費用対効果評価案の策定について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、まず本品目に係る公的分析の再分析結果に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、レクビオ皮下注の総合的評価について御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
ただいまより、公的分析に対する反論を述べます。専門組織の委員の皆様におかれましては、第三者的立場で、公正に、２つのレポートを御覧いただきたいと思います。
次のスライドに移ります。
私たちのメッセージ一覧を紹介いたします。公的分析では４つの課題が挙げられていました。課題の１つ目は、２つの点で内容が分かれていたため、２つに分け、左列にまとめました。これら４つの課題に対して全て反論します。
反論内容は右列です。特に、追加的有用性の判断にアドヒアランスを加味していない点については、まずは加味していただくこと、続いて、時期を考慮した解釈を求めます。
次のスライドに移ります。
追加的有用性の判断において、治療中断・アドヒアランスを考慮すべき理由は、脂質領域において治療中断・アドヒアランスが真のアウトカム指標をもたらす臨床コンセンサスがあるためです。公的分析では、治療中断・アドヒアランスはプロセス指標の側面が強いため、追加的有用性評価に考慮しなかったとされていました。
しかし、治療中断・アドヒアランスの低下は、真のアウトカム指標に大きな影響を与えることが国際的なコンセンサスペーパー及び国内ガイドラインに記載されております。
ガイドラインでは、管理目標値の達成は臨床上の最重要課題であるとした上で、LDL-Cを管理目標値まで低下させられない患者様がたくさんいること、その背景にはアドヒアランスの課題があるとしています。また、それを示すエビデンスも国内外で多くあります。
次のスライドに移ります。
追加的有用性の判断において、治療中断・アドヒアランスを考慮すべき２つの理由は、脂質領域の特殊性です。アドヒアランスはどのような薬物治療においても重要ですが、脂質領域では特に重要視されています。
背景にあるのは、左上のLDL-C蓄積仮説という考えです。ASCVDイベントを引き起こすプラークは、LDL-Cの値そのものだけではなく、暴露期間にも影響を受けるというものです。そのため、ただLDL-Cを下げるだけではなく、継続して確実に下げ続けることが重要です。特に脂質は無症候で蓄積されること、病院外での測定ができないことから、より確実な治療継続が重要です。これらの考えは、エビデンスに基づいて提唱され、広くコンセンサスを持たれています。
学会ではLDL-Cの蓄積状況を調べるアプリの提供も行うなど、LDL-C蓄積仮説は非常に重要視されています。脂質領域の学会ガイドラインにおきましては、アドヒアランスの章が存在するほど、脂質領域でのアドヒアランスへの注目度は高いです。
次のスライドに移ります。
公的分析では、仮に治療中断・アドヒアランスを考慮した場合でも、企業分析のデータについて、観察期間が12か月と短いなど、データの限界から、追加的有用性の評価は困難としています。この点について、まずは12か月という期間は研究目的を達成するために適切だったことをお伝えさせていただきます。
併せて強調したいのが、費用対効果評価制度においては、企業分析レポート提出タイミングを考慮した評価をしていただきたいという点です。企業分析は収載後９か月での提出が求められており、提出したデータ以上での期間でのデータ作成は不可能でした。理想とする最適なデータがないため「評価することは困難」とすることは費用対効果評価制度のタイミングなどの妥当性の議論にもつながり得ます。
次のスライドに移ります。
治療継続率のデータについて、反論をお伝えします。公的分析では、比較対照品目の高い治療継続率の報告を評価しています。ただし、テーブル左にまとめたように、公的分析内で掲載されているデータは試験データでした。
臨床ガイドラインにおいて、アドヒアランスについては、介入試験では実臨床の反映に限界があることが繰り返し述べられています。実際に、テーブル右の実臨床データと比べると大きく差がある状況です。総合評価においては、時期を考慮した解釈及び公的分析が参照している比較対照品目のデータは実臨床を反映しているものではないことを考慮した上での評価を求めます。
次のスライドに移ります。
ほかに指摘されていた企業分析の課題についての反論及びほかの箇所についての意見をまとめました。公的分析においては、LDL-C低下評価に当たって、企業分析と異なるデータを参照していました。結果として、企業分析は日本人集団、公的分析はそれ以外のデータも含んでいました。これは分析ガイドラインの記載と矛盾しております。
続いて、費用パラメーターです。ASCVDイベント後の長期費用を独自に算出しており、公的分析では企業分析と比較して安い設定となっておりました。しかし、背景を確認してみますと、観察期間中に一定期間生存した患者のみをコホートに加えることで発生する生存バイアス、異質なイベントである急性期と慢性期CVイベントを区別していないこと、脂質管理目標値70mgを目指す高リスク集団が分析対象集団であるにもかかわらずより軽度な疾患が混ざった定義となっていることが挙げられます。例えば、アテローム血栓性脳梗塞に関しましては資料を御覧ください。そのため、費用パラメーターは公的分析において最適値ではなく、最低値または過小評価となっております。
また、自己注射や自宅保管への抵抗や不安を感じている方について、合理的かつ不可避ではないという理由で集団割合を変更していましたが、これも適切ではないと考えております。そのほか、企業側から確認できた公的分析との差については、利用可能な情報が限られることから、詳細な評価が困難でした。総合評価においては、公的分析側も限界があることを理解した上での評価を求めます。
次のスライドに移ります。
弊社は、費用対効果評価制度の趣旨に深く賛同しております。その上で、制度の適切な運用事例を積み重ねていくに当たり、本品は以下を踏まえた適切な価値評価をお願いいたします。
まずは、臨床コンセンサスに沿った判断をいただくこと、企業分析時点で入手可能なデータに基づいて判断すること、さらに本品は既存の薬剤とは異なる新規の薬理作用を有し、また、投与期間が開き、患者の利便性などが向上することを踏まえ、加算の評価がされたにもかかわらず追加的有用性において考慮されない点も、費用対効果評価制度は薬価制度を補完する位置づけに照らし合わせて形成されるべきと考えます。
最後に、公的分析レポートについて、こちらから詳細を確認するプロセスがないこと、意見を述べるのも10分間と、複雑な分析を取り扱うには非常に制約が大きいことを感じております。専門委員の皆様におかれましては、これらを考慮に入れた上で適切な御判断をいただければと思います。
最後に、○○の○○先生よりコメントいただければと思います。皆様、最後のスライドにお移りください。
○○○
それでは、私、○○から少しコメントさせていただきます。
どの領域でもアドヒアランスが重要だと考えていますけれども、結果的にASCVDに直結する意味では、脂質管理の重要性においてアドヒアランスはかなり重要だと考えています。
このLDLコレステロールの蓄積等に、直接、脂質管理が関わってきます。また、私は実臨床でエボロクマブを市販後調査で●●例以上登録していますし、また、インクリシランも●●例は登録しております。そして、その経験から言いましても、エボロクマブは中断例がやはりどうしてもある。そして、あるいは患者さんが忘れてしまうことも実臨床では結構あります。しかしながら、このインクリシランになってから、実は一例もまだドロップアウトがないし、そして、６か月に１回という患者さんへの負担が非常に少ないために、このアドヒアランスをかなり守りやすいということがあります。
したがって、このアドヒアランスの動向になったことは将来のASCVD発症に直接関わるのではないかと考えています。実際『Pharmacology & Therapeutics』の今月号でもHenry MintzbergとJohn Chapmanがこれらのエボロクマブとインクリシランの結果について、やはりアドヒアランスがかなり影響していることを結果の解釈に考えないといけないともコメントしています。そういうわけで、私はこの患者さんのアドヒアランスを、脂質領域だからこそ、結果に直結することをここで申し上げたいと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。どうもお疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論に先立ちまして、企業からの公的分析についての御意見がございましたので、科学院からまずはコメントいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
１点目ですけれども、３ページの下の左から３番目に治療中断・治療のアドヒアランスがCVのアウトカムに影響することが記載されていますが、公的分析としてもアドヒアランスの向上によってアウトカムが改善することは全く否定していないところでありますけれども、これはあくまで剤形間の比較を行ったものではありませんので、このインクリシランあるいはエボロクマブの間でコンプライアンスに差があるかどうかはあくまで不明であると考えているところです。
５ページ目のアドヒアランスのデータについてですけれども、まず、このデータは米国のデータでありまして、医療資源へのアクセス状況が異なるアメリカのデータをどこまで当てはめることが可能なのかについては御検討いただきたいという点と、このエビデンスは学会抄録で出されたものですので、エビデンスレベルとしては十分ではないのではないかと考えております。
また、７ページ目、日本人データ、海外データを参照することについてはガイドライン上の記載とそごがあるのではないかという御指摘ですが、ガイドライン上では、結果に異質性があると考えられる場合は日本人データを参照してくださいと記載してあるところでありまして、今回については、PMDAの見解としても効果に民族差はないということですので、公的分析の見解は妥当であると考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目についての御議論をお願いしたいと思います。
なお、御議論に当たっては、企業分析結果と公的分析の再分析結果のどちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきたいと思います。
今回、臨床の○○先生、○○先生は御欠席でありますが、委員の先生方から、今までの御説明を踏まえて、コメント等があればお願いしたいと思います。
臨床の御専門の先生方からも、アドヒアランスについては、可能な限り、前向きな評価をしたほうがいいようなコメントもございましたが、アドヒアランスについて、先生方からのコメントはいかがでしょうか。
○○先生、意見書で少し、この辺に触れたコメントをいただいておりますが、何かございますか。
○○○委員
治験においてLDL-Cのベースラインからの変化率を主要評価項目として設定されているので、治療効果の指標としては適切だと考えています。ただ、LDL-Cには管理目標値があるので、単純に変化率だけで評価するよりは、もう少し違った側面、例えば管理目標値を達成したコントロール達成割合やアドヒアランスなども含めた分析をするほうがより適切ではないかと思います。
治験では、プラセボ群に対して変化率でも達成割合でも統計学的な優越性は証明されていますが、今回の比較対照技術との間接比較となると、それぞれの試験におけるベースライン値やアドヒアランスの違いによって、単なる変化率だけでは差が薄まったり、見かけ上の差であるなど、なかなか薬剤間の優劣が判断しにくいかと思います。なので、単純に臨床的な指標だけではなくて、アドヒアランスなども含めて総合的に追加的有用性の判断がなされるようなフレームワークも今後、検討の余地があるのではないかと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
LDLコレステロール、いわゆる臨床アウトカムについての評価の解釈を臨床実態も含めてというお話でございましたが、科学院さん、今のコメントについて、アドヒアランスの話もございましたが、何か御意見ございますか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
アドヒアランスの場合については非常に重要なところだと思っていますけれども、この費用対効果評価制度は中医協からQALYに基づいた評価を行うことが指示されておりますので、QALYに基づいた評価は基本的にアウトカム指標で評価するということだと認識しておりますので、達成率に差がない場合、そういった状況ではやはり追加的有用性がないと判断されるものなのではないかと考えておりまして、例えば欧州諸国においても、フランスのHASとかドイツのIQWiGについては同様の判断をなされているものと考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○委員、いかがでしょうか。よろしいですか。
○○○委員
いえ、おっしゃることは理解できますが、薬事承認における有効性の考え方と費用対効果における追加的有用性、アウトカムの評価の考え方が同じ場合もありますが、異なる場合も多々あり、その辺りの認識が企業の方々とのずれにも影響しているのではないかとも考えられるので、ケース・バイ・ケースではありますが事前に十分に詰めておくことが重要ですね。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今の議論に係るところで、その他の先生方からコメントはいかがでしょうか。
整理の観点から、私から瑣末な確認です。アドヒアランスの重要性は共有認識をさせていただいている中において、費用対効果という枠組みの中で、QOL、QALYというアウトカムといいますか、評価指標で議論すべきという話についてです。今回、この品目について、海外のサーベイを含めてですけれども、いわゆるアドヒアランスの改善に伴うQALYの改善効果みたいなものを明らかにしたようなエビデンスはないという理解でよろしいですか。念のために、科学院さんにお尋ねします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
御指摘のとおりかなと認識しています。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。そうすると、少し議論は整理されるかなと思います。
いかがでしょうか。このLDLコレステロールのみをアウトカム評価にする中で、アドヒアランスというものをどの程度考慮するかについて、先生方から、その他、御意見ございますでしょうか。
よろしければ、この件に関するまとめ方としては、先ほど科学院さんから御説明があったガイドライン、費用対評価の枠組みではアドヒアランスの概念が重要であったとしても、エビデンスが示されていないので除外する方向で、今回はまず整理させていただきたいと思っています。
ただ、いずれにせよ、先ほどの品目もそうですけれども、このアドヒアランス、プロセス指標の位置づけではあろうとは思いますが、医療分野で重要である認識は、ある程度、組織の中で整理させていただきたいと思っているところであります。
あと、もう一つ、論点として挙がっておりました分析対象集団への患者割合についてですが、こちらについて、先生方から何か御意見ございますでしょうか。
科学院さん、この患者割合についてですけれども、追加の情報とかはこれ以上ないという理解でよろしいですか。
○国立保健医療科学院
そのように認識しております。分析枠組み決定時点でも、かなり制約的に取り扱うことを前提にこういう議論がなされているものと認識していますので、少し企業側の推計値はオーバーエスティメートなのではないかなと考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。○○先生の意見書にも少し関わるところがございましたが、オーバーエスティメートではないかというところについての検証を、ある程度、科学院さんのほうで科学的にしていただいたというお話だったかと思います。
いかがでしょうか。
よろしければ、それを踏まえまとめさせていただきたいと思いますが、その他、先生方、御意見はありますか。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
アドヒアランスの件に関しては纏めていただいた内容に異論はないのですけれども、もう一つ、LDLコレステロールに関する有効性の評価の取扱いに関してなのですが、公的分析の（ｂ）～（ｄ）集団に対する評価は、両薬剤の臨床試験の異質性が高いため、それぞれのメタアナリシスで得られたプラセボに対する点推定値を見比べて、比較対照技術に対する追加的有用性は示されていないと判断されていたかと思います。この点について、異質性があることを前提にしているのであれば、単純に治療効果の点推定値を見比べるだけでは効果の優劣の判断に関してはかなり不確実性が高いのではないのかなという気がするのですが、もう少し補足的に説明していただけませんか。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、お願いできますでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
おっしゃるとおりなのかなと考えているところですが、今回、共変量等を調整するためには、企業側からペイシェントレベルのデータがアクセスされないとなかなか評価が難しい側面がありますので、今回は文献値等々で公表されているものしかアクセスができなかったということでありますので、こういう評価方法をさせていただいたということになります。
以上です。
○○○委員
これは企業さんから治験のデータがもらえない状況なのですね。
○国立保健医療科学院
そうです。公表データをいただくのはなかなか難しいところと、また、この場合、実薬対照になりますので、比較対照のレパーサについては、特に企業側でも、当然、他社の製品なので、お持ちではないこともあり、共変量を調整するのは全く御指摘のとおりかなと思うのですけれども、実施が困難な部分があることは御理解賜れますと幸いです。
以上です。
○○○委員
了解しました。
この薬剤に関しては、ブリッジング戦略で海外の検証的試験を外挿した臨床データパッケージで薬事承認されていますので、海外の臨床試験の成績を利用することに関しては合意しますが、個別のIPDのデータがなければMAICで評価することもなかなか難しいことは十分理解できました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他、先生方、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
すみません。ありがとうございます。
先ほど、費用対効果評価専門組織委員長が確認されたアドヒアランスのデータとアウトカムをつなぐエビデンスはないということで科学院からお答えいただきました。仮に今後、今日はアドヒアランスに関わるものが２つ続いたので、今後も当然、また出てくると思うので、今後、つなぐようなエビデンスは、例えばですけれども、臨床試験ではなくて、リアルワールドの観察研究も多くはコホートで、それをつなぐようなものがパブリッシュされてきたら、そういったものがあれば、アドヒアランスレベルのものでも、そして、今、プロセス指標として言われていて、今回考慮できなかったようなものもかなりアウトカムに近いような指標として採用できる。それで、中医協の求めるアウトカムに基づいたという議論の中でも考慮し得る可能性があるという理解でよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
○○先生、ありがとうございます。
全く御指摘のとおりかなと思っておりまして、アドヒアランスのデータがあれば、アドヒアランスの向上によってアウトカムは改善することは十分あり得ることだと思っておりますので、反映も一定可能なのかなと考えているところです。
以上です。
○○○委員
ありがとうございます。
そういったことを企業が知ると、企業もまたエビデンスつくりが少し変わってくるのかなと思いました。どうもありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
おっしゃるとおりの側面はあろうかと思います。いずれにせよ、そういったデータが上がってきたところで、また議論の機会があればいいと思っております。ありがとうございます。
その他、先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
では、まとめさせていただきたいと思います。
○○○委員
委員長、私は抜けないといけないと思います。すみません。
○費用対効果評価専門組織委員長
ごめんなさい。先に議論を総括して、それからと思っていたのですけれども、では、○○委員、せっかくですから、もう抜けていただければと思います。ありがとうございます。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
企業さんから論点を幾つかいただいたところでありますけれども、いずれにせよ、議論は十分させていただいて、今回、科学院さんがおまとめになった公的分析による分析結果を支持させていただく方針でまとめさせていただきたいと思っております。
それでは、○○委員を除く先生方の御意見を参考に、レクビオ皮下注に関する費用対効果については、公的分析による分析結果を費用対効果評価案として決定するということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、以上の再分析結果を費用対効果評価案として中央社会保険医療協議会に報告させていただきます。
なお、内示及び中央社会保険医療協議会に提出する資料に関しましては、委員長に一任していただくということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
レクビオ皮下注について、公的分析による再分析結果が提出されておりますので、公的分析からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容及び公的分析による再分析結果の審査並びに費用対効果評価案の策定について先生方に御議論いただきたいと思います。
まずは、事務局から説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、まず本品目に係る公的分析の再分析結果に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、レクビオ皮下注の総合的評価について御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
ただいまより、公的分析に対する反論を述べます。専門組織の委員の皆様におかれましては、第三者的立場で、公正に、２つのレポートを御覧いただきたいと思います。
次のスライドに移ります。
私たちのメッセージ一覧を紹介いたします。公的分析では４つの課題が挙げられていました。課題の１つ目は、２つの点で内容が分かれていたため、２つに分け、左列にまとめました。これら４つの課題に対して全て反論します。
反論内容は右列です。特に、追加的有用性の判断にアドヒアランスを加味していない点については、まずは加味していただくこと、続いて、時期を考慮した解釈を求めます。
次のスライドに移ります。
追加的有用性の判断において、治療中断・アドヒアランスを考慮すべき理由は、脂質領域において治療中断・アドヒアランスが真のアウトカム指標をもたらす臨床コンセンサスがあるためです。公的分析では、治療中断・アドヒアランスはプロセス指標の側面が強いため、追加的有用性評価に考慮しなかったとされていました。
しかし、治療中断・アドヒアランスの低下は、真のアウトカム指標に大きな影響を与えることが国際的なコンセンサスペーパー及び国内ガイドラインに記載されております。
ガイドラインでは、管理目標値の達成は臨床上の最重要課題であるとした上で、LDL-Cを管理目標値まで低下させられない患者様がたくさんいること、その背景にはアドヒアランスの課題があるとしています。また、それを示すエビデンスも国内外で多くあります。
次のスライドに移ります。
追加的有用性の判断において、治療中断・アドヒアランスを考慮すべき２つの理由は、脂質領域の特殊性です。アドヒアランスはどのような薬物治療においても重要ですが、脂質領域では特に重要視されています。
背景にあるのは、左上のLDL-C蓄積仮説という考えです。ASCVDイベントを引き起こすプラークは、LDL-Cの値そのものだけではなく、暴露期間にも影響を受けるというものです。そのため、ただLDL-Cを下げるだけではなく、継続して確実に下げ続けることが重要です。特に脂質は無症候で蓄積されること、病院外での測定ができないことから、より確実な治療継続が重要です。これらの考えは、エビデンスに基づいて提唱され、広くコンセンサスを持たれています。
学会ではLDL-Cの蓄積状況を調べるアプリの提供も行うなど、LDL-C蓄積仮説は非常に重要視されています。脂質領域の学会ガイドラインにおきましては、アドヒアランスの章が存在するほど、脂質領域でのアドヒアランスへの注目度は高いです。
次のスライドに移ります。
公的分析では、仮に治療中断・アドヒアランスを考慮した場合でも、企業分析のデータについて、観察期間が12か月と短いなど、データの限界から、追加的有用性の評価は困難としています。この点について、まずは12か月という期間は研究目的を達成するために適切だったことをお伝えさせていただきます。
併せて強調したいのが、費用対効果評価制度においては、企業分析レポート提出タイミングを考慮した評価をしていただきたいという点です。企業分析は収載後９か月での提出が求められており、提出したデータ以上での期間でのデータ作成は不可能でした。理想とする最適なデータがないため「評価することは困難」とすることは費用対効果評価制度のタイミングなどの妥当性の議論にもつながり得ます。
次のスライドに移ります。
治療継続率のデータについて、反論をお伝えします。公的分析では、比較対照品目の高い治療継続率の報告を評価しています。ただし、テーブル左にまとめたように、公的分析内で掲載されているデータは試験データでした。
臨床ガイドラインにおいて、アドヒアランスについては、介入試験では実臨床の反映に限界があることが繰り返し述べられています。実際に、テーブル右の実臨床データと比べると大きく差がある状況です。総合評価においては、時期を考慮した解釈及び公的分析が参照している比較対照品目のデータは実臨床を反映しているものではないことを考慮した上での評価を求めます。
次のスライドに移ります。
ほかに指摘されていた企業分析の課題についての反論及びほかの箇所についての意見をまとめました。公的分析においては、LDL-C低下評価に当たって、企業分析と異なるデータを参照していました。結果として、企業分析は日本人集団、公的分析はそれ以外のデータも含んでいました。これは分析ガイドラインの記載と矛盾しております。
続いて、費用パラメーターです。ASCVDイベント後の長期費用を独自に算出しており、公的分析では企業分析と比較して安い設定となっておりました。しかし、背景を確認してみますと、観察期間中に一定期間生存した患者のみをコホートに加えることで発生する生存バイアス、異質なイベントである急性期と慢性期CVイベントを区別していないこと、脂質管理目標値70mgを目指す高リスク集団が分析対象集団であるにもかかわらずより軽度な疾患が混ざった定義となっていることが挙げられます。例えば、アテローム血栓性脳梗塞に関しましては資料を御覧ください。そのため、費用パラメーターは公的分析において最適値ではなく、最低値または過小評価となっております。
また、自己注射や自宅保管への抵抗や不安を感じている方について、合理的かつ不可避ではないという理由で集団割合を変更していましたが、これも適切ではないと考えております。そのほか、企業側から確認できた公的分析との差については、利用可能な情報が限られることから、詳細な評価が困難でした。総合評価においては、公的分析側も限界があることを理解した上での評価を求めます。
次のスライドに移ります。
弊社は、費用対効果評価制度の趣旨に深く賛同しております。その上で、制度の適切な運用事例を積み重ねていくに当たり、本品は以下を踏まえた適切な価値評価をお願いいたします。
まずは、臨床コンセンサスに沿った判断をいただくこと、企業分析時点で入手可能なデータに基づいて判断すること、さらに本品は既存の薬剤とは異なる新規の薬理作用を有し、また、投与期間が開き、患者の利便性などが向上することを踏まえ、加算の評価がされたにもかかわらず追加的有用性において考慮されない点も、費用対効果評価制度は薬価制度を補完する位置づけに照らし合わせて形成されるべきと考えます。
最後に、公的分析レポートについて、こちらから詳細を確認するプロセスがないこと、意見を述べるのも10分間と、複雑な分析を取り扱うには非常に制約が大きいことを感じております。専門委員の皆様におかれましては、これらを考慮に入れた上で適切な御判断をいただければと思います。
最後に、○○の○○先生よりコメントいただければと思います。皆様、最後のスライドにお移りください。
○○○
それでは、私、○○から少しコメントさせていただきます。
どの領域でもアドヒアランスが重要だと考えていますけれども、結果的にASCVDに直結する意味では、脂質管理の重要性においてアドヒアランスはかなり重要だと考えています。
このLDLコレステロールの蓄積等に、直接、脂質管理が関わってきます。また、私は実臨床でエボロクマブを市販後調査で●●例以上登録していますし、また、インクリシランも●●例は登録しております。そして、その経験から言いましても、エボロクマブは中断例がやはりどうしてもある。そして、あるいは患者さんが忘れてしまうことも実臨床では結構あります。しかしながら、このインクリシランになってから、実は一例もまだドロップアウトがないし、そして、６か月に１回という患者さんへの負担が非常に少ないために、このアドヒアランスをかなり守りやすいということがあります。
したがって、このアドヒアランスの動向になったことは将来のASCVD発症に直接関わるのではないかと考えています。実際『Pharmacology & Therapeutics』の今月号でもHenry MintzbergとJohn Chapmanがこれらのエボロクマブとインクリシランの結果について、やはりアドヒアランスがかなり影響していることを結果の解釈に考えないといけないともコメントしています。そういうわけで、私はこの患者さんのアドヒアランスを、脂質領域だからこそ、結果に直結することをここで申し上げたいと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。どうもお疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議論に先立ちまして、企業からの公的分析についての御意見がございましたので、科学院からまずはコメントいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
１点目ですけれども、３ページの下の左から３番目に治療中断・治療のアドヒアランスがCVのアウトカムに影響することが記載されていますが、公的分析としてもアドヒアランスの向上によってアウトカムが改善することは全く否定していないところでありますけれども、これはあくまで剤形間の比較を行ったものではありませんので、このインクリシランあるいはエボロクマブの間でコンプライアンスに差があるかどうかはあくまで不明であると考えているところです。
５ページ目のアドヒアランスのデータについてですけれども、まず、このデータは米国のデータでありまして、医療資源へのアクセス状況が異なるアメリカのデータをどこまで当てはめることが可能なのかについては御検討いただきたいという点と、このエビデンスは学会抄録で出されたものですので、エビデンスレベルとしては十分ではないのではないかと考えております。
また、７ページ目、日本人データ、海外データを参照することについてはガイドライン上の記載とそごがあるのではないかという御指摘ですが、ガイドライン上では、結果に異質性があると考えられる場合は日本人データを参照してくださいと記載してあるところでありまして、今回については、PMDAの見解としても効果に民族差はないということですので、公的分析の見解は妥当であると考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目についての御議論をお願いしたいと思います。
なお、御議論に当たっては、企業分析結果と公的分析の再分析結果のどちらがより科学的により確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきたいと思います。
今回、臨床の○○先生、○○先生は御欠席でありますが、委員の先生方から、今までの御説明を踏まえて、コメント等があればお願いしたいと思います。
臨床の御専門の先生方からも、アドヒアランスについては、可能な限り、前向きな評価をしたほうがいいようなコメントもございましたが、アドヒアランスについて、先生方からのコメントはいかがでしょうか。
○○先生、意見書で少し、この辺に触れたコメントをいただいておりますが、何かございますか。
○○○委員
治験においてLDL-Cのベースラインからの変化率を主要評価項目として設定されているので、治療効果の指標としては適切だと考えています。ただ、LDL-Cには管理目標値があるので、単純に変化率だけで評価するよりは、もう少し違った側面、例えば管理目標値を達成したコントロール達成割合やアドヒアランスなども含めた分析をするほうがより適切ではないかと思います。
治験では、プラセボ群に対して変化率でも達成割合でも統計学的な優越性は証明されていますが、今回の比較対照技術との間接比較となると、それぞれの試験におけるベースライン値やアドヒアランスの違いによって、単なる変化率だけでは差が薄まったり、見かけ上の差であるなど、なかなか薬剤間の優劣が判断しにくいかと思います。なので、単純に臨床的な指標だけではなくて、アドヒアランスなども含めて総合的に追加的有用性の判断がなされるようなフレームワークも今後、検討の余地があるのではないかと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
LDLコレステロール、いわゆる臨床アウトカムについての評価の解釈を臨床実態も含めてというお話でございましたが、科学院さん、今のコメントについて、アドヒアランスの話もございましたが、何か御意見ございますか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
アドヒアランスの場合については非常に重要なところだと思っていますけれども、この費用対効果評価制度は中医協からQALYに基づいた評価を行うことが指示されておりますので、QALYに基づいた評価は基本的にアウトカム指標で評価するということだと認識しておりますので、達成率に差がない場合、そういった状況ではやはり追加的有用性がないと判断されるものなのではないかと考えておりまして、例えば欧州諸国においても、フランスのHASとかドイツのIQWiGについては同様の判断をなされているものと考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○委員、いかがでしょうか。よろしいですか。
○○○委員
いえ、おっしゃることは理解できますが、薬事承認における有効性の考え方と費用対効果における追加的有用性、アウトカムの評価の考え方が同じ場合もありますが、異なる場合も多々あり、その辺りの認識が企業の方々とのずれにも影響しているのではないかとも考えられるので、ケース・バイ・ケースではありますが事前に十分に詰めておくことが重要ですね。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今の議論に係るところで、その他の先生方からコメントはいかがでしょうか。
整理の観点から、私から瑣末な確認です。アドヒアランスの重要性は共有認識をさせていただいている中において、費用対効果という枠組みの中で、QOL、QALYというアウトカムといいますか、評価指標で議論すべきという話についてです。今回、この品目について、海外のサーベイを含めてですけれども、いわゆるアドヒアランスの改善に伴うQALYの改善効果みたいなものを明らかにしたようなエビデンスはないという理解でよろしいですか。念のために、科学院さんにお尋ねします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
御指摘のとおりかなと認識しています。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。そうすると、少し議論は整理されるかなと思います。
いかがでしょうか。このLDLコレステロールのみをアウトカム評価にする中で、アドヒアランスというものをどの程度考慮するかについて、先生方から、その他、御意見ございますでしょうか。
よろしければ、この件に関するまとめ方としては、先ほど科学院さんから御説明があったガイドライン、費用対評価の枠組みではアドヒアランスの概念が重要であったとしても、エビデンスが示されていないので除外する方向で、今回はまず整理させていただきたいと思っています。
ただ、いずれにせよ、先ほどの品目もそうですけれども、このアドヒアランス、プロセス指標の位置づけではあろうとは思いますが、医療分野で重要である認識は、ある程度、組織の中で整理させていただきたいと思っているところであります。
あと、もう一つ、論点として挙がっておりました分析対象集団への患者割合についてですが、こちらについて、先生方から何か御意見ございますでしょうか。
科学院さん、この患者割合についてですけれども、追加の情報とかはこれ以上ないという理解でよろしいですか。
○国立保健医療科学院
そのように認識しております。分析枠組み決定時点でも、かなり制約的に取り扱うことを前提にこういう議論がなされているものと認識していますので、少し企業側の推計値はオーバーエスティメートなのではないかなと考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。○○先生の意見書にも少し関わるところがございましたが、オーバーエスティメートではないかというところについての検証を、ある程度、科学院さんのほうで科学的にしていただいたというお話だったかと思います。
いかがでしょうか。
よろしければ、それを踏まえまとめさせていただきたいと思いますが、その他、先生方、御意見はありますか。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
アドヒアランスの件に関しては纏めていただいた内容に異論はないのですけれども、もう一つ、LDLコレステロールに関する有効性の評価の取扱いに関してなのですが、公的分析の（ｂ）～（ｄ）集団に対する評価は、両薬剤の臨床試験の異質性が高いため、それぞれのメタアナリシスで得られたプラセボに対する点推定値を見比べて、比較対照技術に対する追加的有用性は示されていないと判断されていたかと思います。この点について、異質性があることを前提にしているのであれば、単純に治療効果の点推定値を見比べるだけでは効果の優劣の判断に関してはかなり不確実性が高いのではないのかなという気がするのですが、もう少し補足的に説明していただけませんか。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、お願いできますでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
おっしゃるとおりなのかなと考えているところですが、今回、共変量等を調整するためには、企業側からペイシェントレベルのデータがアクセスされないとなかなか評価が難しい側面がありますので、今回は文献値等々で公表されているものしかアクセスができなかったということでありますので、こういう評価方法をさせていただいたということになります。
以上です。
○○○委員
これは企業さんから治験のデータがもらえない状況なのですね。
○国立保健医療科学院
そうです。公表データをいただくのはなかなか難しいところと、また、この場合、実薬対照になりますので、比較対照のレパーサについては、特に企業側でも、当然、他社の製品なので、お持ちではないこともあり、共変量を調整するのは全く御指摘のとおりかなと思うのですけれども、実施が困難な部分があることは御理解賜れますと幸いです。
以上です。
○○○委員
了解しました。
この薬剤に関しては、ブリッジング戦略で海外の検証的試験を外挿した臨床データパッケージで薬事承認されていますので、海外の臨床試験の成績を利用することに関しては合意しますが、個別のIPDのデータがなければMAICで評価することもなかなか難しいことは十分理解できました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他、先生方、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
すみません。ありがとうございます。
先ほど、費用対効果評価専門組織委員長が確認されたアドヒアランスのデータとアウトカムをつなぐエビデンスはないということで科学院からお答えいただきました。仮に今後、今日はアドヒアランスに関わるものが２つ続いたので、今後も当然、また出てくると思うので、今後、つなぐようなエビデンスは、例えばですけれども、臨床試験ではなくて、リアルワールドの観察研究も多くはコホートで、それをつなぐようなものがパブリッシュされてきたら、そういったものがあれば、アドヒアランスレベルのものでも、そして、今、プロセス指標として言われていて、今回考慮できなかったようなものもかなりアウトカムに近いような指標として採用できる。それで、中医協の求めるアウトカムに基づいたという議論の中でも考慮し得る可能性があるという理解でよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
○○先生、ありがとうございます。
全く御指摘のとおりかなと思っておりまして、アドヒアランスのデータがあれば、アドヒアランスの向上によってアウトカムは改善することは十分あり得ることだと思っておりますので、反映も一定可能なのかなと考えているところです。
以上です。
○○○委員
ありがとうございます。
そういったことを企業が知ると、企業もまたエビデンスつくりが少し変わってくるのかなと思いました。どうもありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
おっしゃるとおりの側面はあろうかと思います。いずれにせよ、そういったデータが上がってきたところで、また議論の機会があればいいと思っております。ありがとうございます。
その他、先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
では、まとめさせていただきたいと思います。
○○○委員
委員長、私は抜けないといけないと思います。すみません。
○費用対効果評価専門組織委員長
ごめんなさい。先に議論を総括して、それからと思っていたのですけれども、では、○○委員、せっかくですから、もう抜けていただければと思います。ありがとうございます。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
企業さんから論点を幾つかいただいたところでありますけれども、いずれにせよ、議論は十分させていただいて、今回、科学院さんがおまとめになった公的分析による分析結果を支持させていただく方針でまとめさせていただきたいと思っております。
それでは、○○委員を除く先生方の御意見を参考に、レクビオ皮下注に関する費用対効果については、公的分析による分析結果を費用対効果評価案として決定するということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、以上の再分析結果を費用対効果評価案として中央社会保険医療協議会に報告させていただきます。
なお、内示及び中央社会保険医療協議会に提出する資料に関しましては、委員長に一任していただくということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
