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2024年12月27日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第７回議事録
日時
令和６年12月27日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、福田 敬専門委員、矢部 大介専門委員、石原 寿光専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○ レクビオ皮下注に係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について
議事
〇費用対効果評価専門組織委員長
まずは、レクビオ皮下注に係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について、御議論いただきます。
事務局から、説明をお願いしたいと思います。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、レクビオ皮下注に係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
本日は、貴重なお時間を頂戴しましてありがとうございます。○○でございます。それでは、レクビオ皮下注300mgシリンジの企業分析の結果につきまして述べさせていただきます。
次のページを御覧ください。
本日の企業資料につきましては、提示しております流れにて進めさせていただきます。
次のページを御覧ください。
費用対効果評価の指定を受けておりますレクビオ皮下注300mgシリンジは、家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症の効能・効果を有する薬剤です。また、本剤は、初回、３か月後に皮下投与し、以降は６か月ごとに１回の間隔で皮下投与いたします。
次のページを御覧ください。
本剤の分析対象集団を４つに分けることが、国立保健医療科学院との分析前協議並びに専門組織（ｉ）（ii）で決定されております。資料にございますとおり、非家族性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症をさらに２群に分けまして、４つの分析対象集団を設定しております。分析対象集団（ａ）につきましては、非家族性高コレステロール血症において、動脈硬化性疾患の既往がある者のうち、自己注射により継続的な治療実施が困難である者です。また、分析対象集団（ｂ）につきましては、動脈硬化性疾患の既往がある者のうち（ａ）に該当しない者です。
一方、家族性高コレステロール血症につきましては、動脈硬化性疾患の有無によって分析対象集団を（ｃ）、そして（ｄ）に分割しております。分析対象集団の比較対照技術は記載のとおりでございます。なお、企業分析におきまして、いずれの分析対象集団においても「追加的有用性あり」として、企業分析を実施しております。
次のページを御覧ください。
また、分析の立場と費用の範囲、効果指標、分析期間、割引率は、いずれも分析ガイドラインに照らした上で設定しております。
次のページを御覧ください。
続きまして、分析モデルについてでございます。分析モデルは、インクリシランに関する一連のORION試験で観察されたLDLコレステロールの変化に基づきまして、分析対象集団の心血管イベントのベースラインの低下を予測し、それに伴う心血管関連死の減少と直接医療費の減少、健康関連QOLの改善の程度を推計するマルコフモデルを設定しております。
なお、イギリスNICEにおけるインクリシランの費用対効果評価のために構築した企業提出モデルをベースに、日本の分析枠組みにのっとる形で本分析用に新たに構築したモデルを用いております。モデル構造及びモデルで考慮されるイベントの定義はそれぞれスライドの下段にお示ししております。
次のページを御覧ください。
分析対象集団（ａ）及び（ｂ）は、Initial（０～１年）の状態から開始され、分析対象集団（ｃ）及び（ｄ）はInitial（stable）の状態から開始しております。Initial（イベントなし）として、４つのイベント、Revascularisation、UA、NF-MI、NF-stroke、さらにはイベント後の状態が考慮され、イベント後の経過年に応じてPost-event（０～１年、１～２年、stable）の３状態に分割されております。イベント後の状態に移行した後も、その後のイベントリスクが考慮されております。なお、分析における過程につきましては、その下にお示ししているとおりでございます。
次のページを御覧ください。
分析結果についてです。QALY、費用などは示しているとおりでございますが、分析対象集団（ａ）のICERは4,771,841円です。分析対象集団（ｂ）のICERは11,046,913円、分析対象集団（ｃ）は10,692,889円、分析対象集団（ｄ）は33,654,361円の結果となっております。
次のページを御覧ください。
分析結果にひもづくパラメーターについてでございます。各分析対象集団の心血管イベント数は上段に、費用の詳細につきましては下段に記載しております。安全性につきましては、今回の分析では副作用等を考慮しておりません。また、QOLにつきましては、TAガイダンス733のQOL値の設定ロジックを踏襲しております。
次のページを御覧ください。
以上の結果から、ICERの区分と価格調整係数についてです。分析対象集団（ａ）では、200万円以上500万円未満の区分であり、価格調整係数は1.0です。一方、分析対象集団（ｂ）（ｃ）（ｄ）におきましては、ICERは1000万円以上であり、価格調整係数は0.1でした。
次のページを御覧ください。
なお、企業分析におきまして、各分析対象集団の患者数の想定なども行っております。各分析対象集団（ａ）～（ｄ）の患者割合を算出するに当たり、直近12か月で急性冠症候群の治療に関わった経験を有する、虚血性心疾患・脂質異常症・動脈硬化のいずれかを専門とする医師を対象とした定量調査等を実施しております。当該調査におきまして、医師の診察している非家族性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の患者の人数及び自己注射困難な患者割合及びその理由に関するデータを収集しております。こちらの調査の対象地域は全国であり、平成24年５月31日～2024年６月26日の間に305名の医師が対象となっております。こちらの結果、各分析対象集団への医師の処方意向調査における患者割合は提示のとおりでございました。
次のページを御覧ください。
また、分析対象集団（ａ）に関連する自己注射が困難な患者などについても自社調査を実施しております。結果につきましては、上段にお示ししております。記載のとおり、上段５つの理由につきましては、継続的なエボロクマブの自己注射による治療が一定の合理的かつ不可避な理由により実施困難であるものとして設定しております。また、非家族性高コレステロール血症の自己注射が困難な者のうち、医療機関側のリソースが理由の11.5％を除きまして21.4％と推定しております。以上から、調査後の患者割合を想定しましたのは右側の赤字部分の数字になります。
次のページを御覧ください。
それでは、ここから照会事項についての内容と弊社見解につきまして述べさせていただきます。
企業分析ではサブグループ解析が日本人だけを対象とした小規模な臨床試験をデータソースとしているが、より大規模臨床試験をサブグループ解析するものも可能ではないかといった照会事項が１つ目にございました。こちらにつきましては、治療方針が家族性高コレステロール血症と非家族性高コレステロール血症で大きく異なっていること。また、治療効果におきましても、両群の違いを考慮する必要があるため、非家族性高コレステロール血症と家族性高コレステロール血症で分類できないようなエビデンスは臨床的な観点からも劣ると判断いたしました。そのため、日本における現実の臨床成績を反映しているものを優先的に使用するといったガイドラインの方針を踏まえまして、ORION-15の臨床試験データが最適なデータであると考えております。
２点目といたしまして、分析対象集団（ａ）（ｂ）においては国内試験のみ（ｂ）（ｃ）（ｄ）は国内試験と海外試験を統合しているのは整合性が取れないのではないかといった点もいただいております。こちらにつきましては、スライド内に弊社見解の詳細を記載しておりますが、各分析対象集団の臨床実態、背景状況なども鑑みた際には、可能な限り適切な整合性を担保していると考えております。
３点目、４点目は、各々の疾患での治療費の設定についての照会が発生しておりました。こちらにつきましては、公的統計、先行研究、臨床背景のいずれの観点からも企業分析による費用設定は合理的と判断しております。
次のページを御覧ください。
こちら、以上、企業側からの提示資料は最後となります。
本製品の費用対効果評価の測定、つまり、LDLコレステロールの変化に基づいて、各分析対象集団の心血管イベントのベースラインリスクからの低下を予測し、それに伴う心血管イベント死亡と直接医療費、健康関連QOLの改善の程度をマルコフモデルを用いて推計しております。結果につきましては、分析対象集団（ａ）につきましては、200万円以上500万円未満でした。一方で、分析対象集団（ｂ）（ｃ）（ｄ）におきましては、いずれも1000万円以上の結果となっております。
以上、企業からの報告は以上となります。御清聴いただきましてありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
今回、追加的有用性に関して報告書を確認させていただくと、アウトカムについてはLDL-Cの変化率と、もう一つ、治療中断、治療アドヒアランスが評価されています。
このLDL-Cの変化率に関して、特に分析対象集団（ｂ）（ｃ）（ｄ）のネットワークメタアナリシスの結果について考察されていますが、比較対照技術に対して統計学的な有意差は認められていないことと、95％信頼区間を見る限りでは、インクリシラン群の効果が劣っているように見えますが、これで治療効果が同等だと判断した理由について教えていただきたいと思っています。
○意見陳述者
ありがとうございます。分析担当をしております○○から回答させていただきます。
まず、御指摘いただきました点について、レクビオとレパーサの比較につきましては、直接比較した際のLDLコレステロール降下作用について差がないかどうかは現状、直接比較した試験がないということでございまして、結論は難しいかなと考えております。
一方で、今回、薬価収載時におきましては、投与間隔が長く、患者様の利便性が高い点で御評価いただいている製品でございます。そういうことで、患者様のアドヒアランスと治療継続率もあえて少し区別させていただきますと、アドヒアランスという部分では、患者様が自己投与するしないという意思の部分が介在してしまうと思いますが、そういったことが本製品においては入る余地がなく、６か月間の効果が持続する点が客観的に担保される製品になっております。対象製品に関しては、半減期が短い特性が確認されているかと思いまして、治療継続しなければ効果が落ちる部分はあろうかと考えております。そのため、通常の治療継続率、アドヒアランスでの治療継続率を鑑みるに、臨床においてはその違いで死亡のアウトカム減少、イベントのほうも減少ということで、アウトカムに差が出ることを考えておりまして、そこが本製品の価値と考えております。
○○○委員
アドヒアランスとか中止割合に関しては、この後に議論があるとは思いますが、LDL-Cの変化率の結果から、どのように同等と判断したのかについてご説明いただければと思います。
○意見陳述者
LDLコレステロールのみで見ると、差があるかないかどうか分からないというのが回答になってしまいます。
○意見陳述者
すみません。○○の○○ですけれども、補足させていただきます。
先生がおっしゃるところは、サロゲートエンドポイントにおける統計的有意性に関しての御質問かと思っております。費用対効果分析におけるエンドポイントはCVイベントで推定はしているのですけれども、その前段階のLDL減少効果についての統計的差があるかないかで、現状において統計的有意差は、優越性においてはないというところは出されております。
ただ、同等性試験だったり非劣性試験という観点からの有意性検定は行っていないので、そこは同等であるという統計的証明を行っているわけではございませんので、そこにエビデンスが存在しますかと言われますと、我々としては証明しようがありませんというお答えになります。
ただ、臨床の先生方からも、やはり実際にどれぐらいのLDL減少効果があるのかどうかもヒアリングをさせていただいておりまして、現時点で学会において、ここにLDL減少効果に差があるという結論は、出されていることはございません。そういうところは補足させていただきます。
○○○委員
今の説明で十分分かりました。ただ、報告書にその辺りの理由があまりなかったので確認させていただきました。
ありがとうございます。
○意見陳述者
失礼いたしました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
大丈夫ですね。それでは、これで質疑応答を終了いたします。
では、続きまして、科学院から、レクビオ皮下注に係る企業分析についての公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきますので、始めていただけますでしょうか。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。資料ですけれども、費－２－４「インクリシラン（レクビオ）に関する公的分析のレビュー結果」を御参照ください。
１ページ目、製造販売業者による分析の課題について挙げさせていただいています。
２ページ目以降、個々の論点を御説明さしあげます。
論点１ですけれども、追加的有用性の評価についてでありまして、１点目ですが、追加的有用性の評価に用いるアウトカム指標についてになります。製造販売業者の分析対象集団（ｂ）（ｃ）（ｄ）についての追加的有用性評価では、LDLコレステロールの変化量及び治療中断、治療アドヒアランスをアウトカムとして設定されていました。治療中断、治療アドヒアランスについては、主張の根拠となるデータやアウトカム指標としての適切性に関する課題があると考えておりまして、この点について検討させていただければと考えています。
また、２点目、LDLコレステロールに関する有効性の評価に関するエビデンスについてですけれども、製造販売業者の分析対象集団（ａ）（ｂ）の追加的有用性評価及び費用効果分析では、インクリシランのLDLコレステロールに関する追加的有用性のエビデンスとして、ORION-15試験のnon-FH、非家族性高コレステロール血症患者のサブグループデータが用いられています。その理由としては、ORION-15の対象集団が日本人であることを考慮されて、このエビデンスを選ばれたということでありますが、ORION-15は第Ⅱ相試験でありまして、その他の臨床試験における患者集団ではnon-FHの割合は非常に少ないことを考慮すれば、FHが含まれることをもって、その他の海外試験を全て除外してよいかについては課題があるかなと考えております。なお、審査報告書によれば、インクリシランの有効性に民族差は確認されていないということでありました。
４ページ目、論点３の動脈硬化性疾患イベント後の長期費用についてです。製造販売業者の分析では、脳卒中や心筋梗塞などの動脈硬化性イベント発症後の長期費用として、例えば脳卒中、心筋梗塞でこのような値が設定されていました。しかし、これらの設定の根拠となった文献では、脳卒中については介護施設の費用等を含み、心筋梗塞については推計方法の詳細な情報が得られていないなどの課題があるかなと考えております。これらの費用については、患者集団が必ずしも同一ではないことを考慮しても、これまでの評価品目におけるイベント発生後の長期費用よりもかなり大きな値を示しております。これらの費用の妥当性について検討を行う必要があると考えております。
最後、患者割合についてですけれども、製造販売業者により御提出いただいた分析では、医師へのアンケート結果を基に分析対象集団（ａ）の割合が21.4％と推計されています。この21.4％の患者さんの中には、自宅で自己注射を打つことに抵抗や不安を感じている患者さん、あるいは患者さん自身が冷蔵庫等で薬剤を保管することについて抵抗を感じている方が含まれているようであります。これらの患者については、分析枠組みに記載されている、継続的なエボロクマブの自己注射による治療が実施困難である患者集団に該当するかどうかについて検討する必要があると考えているところです。
以上から、６ページ目になりますけれども、科学院としましては、今後再分析を実施させていただきたいと考えているところです。
以上になります。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
ありがとうございました。失礼します。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
先ほど科学院さんから３点、レビューされ論点をお示ししていただいているかと思いますが、それらについて御議論いただければと思います。
臨床の先生が御出席されていらっしゃいますので、では、○○先生、何かコメントはございますか。
○○○委員
ありがとうございます。
今回、科学院の皆様がコメントされていた点、確かに私自身も企業の解析で違和感がありましたし、特にこれ自体は、脳梗塞、脳卒中とか心筋梗塞後の費用が恐らく、このリベルサス錠、マンジャロ皮下注で使われた数値が一定、こういった枠組みでは用いられるのかなと理解はしましたので、特に私から追加でコメント、質問等はございません。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
確かに、今の費用の件も、企業の出している心筋梗塞、脳卒中でこんなに大きく差があるのかなとか、よく分からないところもありますので、それはそれでまた解析することを含めて、よろしいかなと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他の委員の方々、いかがでしょうか。コメント、御意見はございますでしょうか。
科学院さんに確認なのですけれども、今回、意見書でお二人ほど、民族差もないということで、海外のデータが使えるのであれば積極的に御活用したほうがいいのではないかというコメントもございましたが、その辺はいかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
我々も、その点、懸念を持っていまして、小サンプルの日本人集団でやるほうがよいのか、それとも、海外の大規模なデータも含めて解析したほうがいいのかについては疑念を持っているところでありまして、その点、改めて再分析させていただければと考えているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、先生方、いかがでしょうか。
では、科学院さんで再分析をしていただく形で議決に入らせていただきたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、決定された分析枠組みに沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データなどの科学的妥当性は妥当でないと考えられる部分があるということで、こちらもよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後になりますが、公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性はおおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、追加的有用性評価についてと、あとは、動脈硬化性疾患イベント後の長期費用について及び患者割合について御議論いただいて、論点として整理をし、再分析を実施していただくと考えております。
こちらもよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
まずは、レクビオ皮下注に係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について、御議論いただきます。
事務局から、説明をお願いしたいと思います。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、レクビオ皮下注に係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
本日は、貴重なお時間を頂戴しましてありがとうございます。○○でございます。それでは、レクビオ皮下注300mgシリンジの企業分析の結果につきまして述べさせていただきます。
次のページを御覧ください。
本日の企業資料につきましては、提示しております流れにて進めさせていただきます。
次のページを御覧ください。
費用対効果評価の指定を受けておりますレクビオ皮下注300mgシリンジは、家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症の効能・効果を有する薬剤です。また、本剤は、初回、３か月後に皮下投与し、以降は６か月ごとに１回の間隔で皮下投与いたします。
次のページを御覧ください。
本剤の分析対象集団を４つに分けることが、国立保健医療科学院との分析前協議並びに専門組織（ｉ）（ii）で決定されております。資料にございますとおり、非家族性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症をさらに２群に分けまして、４つの分析対象集団を設定しております。分析対象集団（ａ）につきましては、非家族性高コレステロール血症において、動脈硬化性疾患の既往がある者のうち、自己注射により継続的な治療実施が困難である者です。また、分析対象集団（ｂ）につきましては、動脈硬化性疾患の既往がある者のうち（ａ）に該当しない者です。
一方、家族性高コレステロール血症につきましては、動脈硬化性疾患の有無によって分析対象集団を（ｃ）、そして（ｄ）に分割しております。分析対象集団の比較対照技術は記載のとおりでございます。なお、企業分析におきまして、いずれの分析対象集団においても「追加的有用性あり」として、企業分析を実施しております。
次のページを御覧ください。
また、分析の立場と費用の範囲、効果指標、分析期間、割引率は、いずれも分析ガイドラインに照らした上で設定しております。
次のページを御覧ください。
続きまして、分析モデルについてでございます。分析モデルは、インクリシランに関する一連のORION試験で観察されたLDLコレステロールの変化に基づきまして、分析対象集団の心血管イベントのベースラインの低下を予測し、それに伴う心血管関連死の減少と直接医療費の減少、健康関連QOLの改善の程度を推計するマルコフモデルを設定しております。
なお、イギリスNICEにおけるインクリシランの費用対効果評価のために構築した企業提出モデルをベースに、日本の分析枠組みにのっとる形で本分析用に新たに構築したモデルを用いております。モデル構造及びモデルで考慮されるイベントの定義はそれぞれスライドの下段にお示ししております。
次のページを御覧ください。
分析対象集団（ａ）及び（ｂ）は、Initial（０～１年）の状態から開始され、分析対象集団（ｃ）及び（ｄ）はInitial（stable）の状態から開始しております。Initial（イベントなし）として、４つのイベント、Revascularisation、UA、NF-MI、NF-stroke、さらにはイベント後の状態が考慮され、イベント後の経過年に応じてPost-event（０～１年、１～２年、stable）の３状態に分割されております。イベント後の状態に移行した後も、その後のイベントリスクが考慮されております。なお、分析における過程につきましては、その下にお示ししているとおりでございます。
次のページを御覧ください。
分析結果についてです。QALY、費用などは示しているとおりでございますが、分析対象集団（ａ）のICERは4,771,841円です。分析対象集団（ｂ）のICERは11,046,913円、分析対象集団（ｃ）は10,692,889円、分析対象集団（ｄ）は33,654,361円の結果となっております。
次のページを御覧ください。
分析結果にひもづくパラメーターについてでございます。各分析対象集団の心血管イベント数は上段に、費用の詳細につきましては下段に記載しております。安全性につきましては、今回の分析では副作用等を考慮しておりません。また、QOLにつきましては、TAガイダンス733のQOL値の設定ロジックを踏襲しております。
次のページを御覧ください。
以上の結果から、ICERの区分と価格調整係数についてです。分析対象集団（ａ）では、200万円以上500万円未満の区分であり、価格調整係数は1.0です。一方、分析対象集団（ｂ）（ｃ）（ｄ）におきましては、ICERは1000万円以上であり、価格調整係数は0.1でした。
次のページを御覧ください。
なお、企業分析におきまして、各分析対象集団の患者数の想定なども行っております。各分析対象集団（ａ）～（ｄ）の患者割合を算出するに当たり、直近12か月で急性冠症候群の治療に関わった経験を有する、虚血性心疾患・脂質異常症・動脈硬化のいずれかを専門とする医師を対象とした定量調査等を実施しております。当該調査におきまして、医師の診察している非家族性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の患者の人数及び自己注射困難な患者割合及びその理由に関するデータを収集しております。こちらの調査の対象地域は全国であり、平成24年５月31日～2024年６月26日の間に305名の医師が対象となっております。こちらの結果、各分析対象集団への医師の処方意向調査における患者割合は提示のとおりでございました。
次のページを御覧ください。
また、分析対象集団（ａ）に関連する自己注射が困難な患者などについても自社調査を実施しております。結果につきましては、上段にお示ししております。記載のとおり、上段５つの理由につきましては、継続的なエボロクマブの自己注射による治療が一定の合理的かつ不可避な理由により実施困難であるものとして設定しております。また、非家族性高コレステロール血症の自己注射が困難な者のうち、医療機関側のリソースが理由の11.5％を除きまして21.4％と推定しております。以上から、調査後の患者割合を想定しましたのは右側の赤字部分の数字になります。
次のページを御覧ください。
それでは、ここから照会事項についての内容と弊社見解につきまして述べさせていただきます。
企業分析ではサブグループ解析が日本人だけを対象とした小規模な臨床試験をデータソースとしているが、より大規模臨床試験をサブグループ解析するものも可能ではないかといった照会事項が１つ目にございました。こちらにつきましては、治療方針が家族性高コレステロール血症と非家族性高コレステロール血症で大きく異なっていること。また、治療効果におきましても、両群の違いを考慮する必要があるため、非家族性高コレステロール血症と家族性高コレステロール血症で分類できないようなエビデンスは臨床的な観点からも劣ると判断いたしました。そのため、日本における現実の臨床成績を反映しているものを優先的に使用するといったガイドラインの方針を踏まえまして、ORION-15の臨床試験データが最適なデータであると考えております。
２点目といたしまして、分析対象集団（ａ）（ｂ）においては国内試験のみ（ｂ）（ｃ）（ｄ）は国内試験と海外試験を統合しているのは整合性が取れないのではないかといった点もいただいております。こちらにつきましては、スライド内に弊社見解の詳細を記載しておりますが、各分析対象集団の臨床実態、背景状況なども鑑みた際には、可能な限り適切な整合性を担保していると考えております。
３点目、４点目は、各々の疾患での治療費の設定についての照会が発生しておりました。こちらにつきましては、公的統計、先行研究、臨床背景のいずれの観点からも企業分析による費用設定は合理的と判断しております。
次のページを御覧ください。
こちら、以上、企業側からの提示資料は最後となります。
本製品の費用対効果評価の測定、つまり、LDLコレステロールの変化に基づいて、各分析対象集団の心血管イベントのベースラインリスクからの低下を予測し、それに伴う心血管イベント死亡と直接医療費、健康関連QOLの改善の程度をマルコフモデルを用いて推計しております。結果につきましては、分析対象集団（ａ）につきましては、200万円以上500万円未満でした。一方で、分析対象集団（ｂ）（ｃ）（ｄ）におきましては、いずれも1000万円以上の結果となっております。
以上、企業からの報告は以上となります。御清聴いただきましてありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
今回、追加的有用性に関して報告書を確認させていただくと、アウトカムについてはLDL-Cの変化率と、もう一つ、治療中断、治療アドヒアランスが評価されています。
このLDL-Cの変化率に関して、特に分析対象集団（ｂ）（ｃ）（ｄ）のネットワークメタアナリシスの結果について考察されていますが、比較対照技術に対して統計学的な有意差は認められていないことと、95％信頼区間を見る限りでは、インクリシラン群の効果が劣っているように見えますが、これで治療効果が同等だと判断した理由について教えていただきたいと思っています。
○意見陳述者
ありがとうございます。分析担当をしております○○から回答させていただきます。
まず、御指摘いただきました点について、レクビオとレパーサの比較につきましては、直接比較した際のLDLコレステロール降下作用について差がないかどうかは現状、直接比較した試験がないということでございまして、結論は難しいかなと考えております。
一方で、今回、薬価収載時におきましては、投与間隔が長く、患者様の利便性が高い点で御評価いただいている製品でございます。そういうことで、患者様のアドヒアランスと治療継続率もあえて少し区別させていただきますと、アドヒアランスという部分では、患者様が自己投与するしないという意思の部分が介在してしまうと思いますが、そういったことが本製品においては入る余地がなく、６か月間の効果が持続する点が客観的に担保される製品になっております。対象製品に関しては、半減期が短い特性が確認されているかと思いまして、治療継続しなければ効果が落ちる部分はあろうかと考えております。そのため、通常の治療継続率、アドヒアランスでの治療継続率を鑑みるに、臨床においてはその違いで死亡のアウトカム減少、イベントのほうも減少ということで、アウトカムに差が出ることを考えておりまして、そこが本製品の価値と考えております。
○○○委員
アドヒアランスとか中止割合に関しては、この後に議論があるとは思いますが、LDL-Cの変化率の結果から、どのように同等と判断したのかについてご説明いただければと思います。
○意見陳述者
LDLコレステロールのみで見ると、差があるかないかどうか分からないというのが回答になってしまいます。
○意見陳述者
すみません。○○の○○ですけれども、補足させていただきます。
先生がおっしゃるところは、サロゲートエンドポイントにおける統計的有意性に関しての御質問かと思っております。費用対効果分析におけるエンドポイントはCVイベントで推定はしているのですけれども、その前段階のLDL減少効果についての統計的差があるかないかで、現状において統計的有意差は、優越性においてはないというところは出されております。
ただ、同等性試験だったり非劣性試験という観点からの有意性検定は行っていないので、そこは同等であるという統計的証明を行っているわけではございませんので、そこにエビデンスが存在しますかと言われますと、我々としては証明しようがありませんというお答えになります。
ただ、臨床の先生方からも、やはり実際にどれぐらいのLDL減少効果があるのかどうかもヒアリングをさせていただいておりまして、現時点で学会において、ここにLDL減少効果に差があるという結論は、出されていることはございません。そういうところは補足させていただきます。
○○○委員
今の説明で十分分かりました。ただ、報告書にその辺りの理由があまりなかったので確認させていただきました。
ありがとうございます。
○意見陳述者
失礼いたしました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
大丈夫ですね。それでは、これで質疑応答を終了いたします。
では、続きまして、科学院から、レクビオ皮下注に係る企業分析についての公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきますので、始めていただけますでしょうか。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。資料ですけれども、費－２－４「インクリシラン（レクビオ）に関する公的分析のレビュー結果」を御参照ください。
１ページ目、製造販売業者による分析の課題について挙げさせていただいています。
２ページ目以降、個々の論点を御説明さしあげます。
論点１ですけれども、追加的有用性の評価についてでありまして、１点目ですが、追加的有用性の評価に用いるアウトカム指標についてになります。製造販売業者の分析対象集団（ｂ）（ｃ）（ｄ）についての追加的有用性評価では、LDLコレステロールの変化量及び治療中断、治療アドヒアランスをアウトカムとして設定されていました。治療中断、治療アドヒアランスについては、主張の根拠となるデータやアウトカム指標としての適切性に関する課題があると考えておりまして、この点について検討させていただければと考えています。
また、２点目、LDLコレステロールに関する有効性の評価に関するエビデンスについてですけれども、製造販売業者の分析対象集団（ａ）（ｂ）の追加的有用性評価及び費用効果分析では、インクリシランのLDLコレステロールに関する追加的有用性のエビデンスとして、ORION-15試験のnon-FH、非家族性高コレステロール血症患者のサブグループデータが用いられています。その理由としては、ORION-15の対象集団が日本人であることを考慮されて、このエビデンスを選ばれたということでありますが、ORION-15は第Ⅱ相試験でありまして、その他の臨床試験における患者集団ではnon-FHの割合は非常に少ないことを考慮すれば、FHが含まれることをもって、その他の海外試験を全て除外してよいかについては課題があるかなと考えております。なお、審査報告書によれば、インクリシランの有効性に民族差は確認されていないということでありました。
４ページ目、論点３の動脈硬化性疾患イベント後の長期費用についてです。製造販売業者の分析では、脳卒中や心筋梗塞などの動脈硬化性イベント発症後の長期費用として、例えば脳卒中、心筋梗塞でこのような値が設定されていました。しかし、これらの設定の根拠となった文献では、脳卒中については介護施設の費用等を含み、心筋梗塞については推計方法の詳細な情報が得られていないなどの課題があるかなと考えております。これらの費用については、患者集団が必ずしも同一ではないことを考慮しても、これまでの評価品目におけるイベント発生後の長期費用よりもかなり大きな値を示しております。これらの費用の妥当性について検討を行う必要があると考えております。
最後、患者割合についてですけれども、製造販売業者により御提出いただいた分析では、医師へのアンケート結果を基に分析対象集団（ａ）の割合が21.4％と推計されています。この21.4％の患者さんの中には、自宅で自己注射を打つことに抵抗や不安を感じている患者さん、あるいは患者さん自身が冷蔵庫等で薬剤を保管することについて抵抗を感じている方が含まれているようであります。これらの患者については、分析枠組みに記載されている、継続的なエボロクマブの自己注射による治療が実施困難である患者集団に該当するかどうかについて検討する必要があると考えているところです。
以上から、６ページ目になりますけれども、科学院としましては、今後再分析を実施させていただきたいと考えているところです。
以上になります。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
ありがとうございました。失礼します。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
先ほど科学院さんから３点、レビューされ論点をお示ししていただいているかと思いますが、それらについて御議論いただければと思います。
臨床の先生が御出席されていらっしゃいますので、では、○○先生、何かコメントはございますか。
○○○委員
ありがとうございます。
今回、科学院の皆様がコメントされていた点、確かに私自身も企業の解析で違和感がありましたし、特にこれ自体は、脳梗塞、脳卒中とか心筋梗塞後の費用が恐らく、このリベルサス錠、マンジャロ皮下注で使われた数値が一定、こういった枠組みでは用いられるのかなと理解はしましたので、特に私から追加でコメント、質問等はございません。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
確かに、今の費用の件も、企業の出している心筋梗塞、脳卒中でこんなに大きく差があるのかなとか、よく分からないところもありますので、それはそれでまた解析することを含めて、よろしいかなと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他の委員の方々、いかがでしょうか。コメント、御意見はございますでしょうか。
科学院さんに確認なのですけれども、今回、意見書でお二人ほど、民族差もないということで、海外のデータが使えるのであれば積極的に御活用したほうがいいのではないかというコメントもございましたが、その辺はいかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
我々も、その点、懸念を持っていまして、小サンプルの日本人集団でやるほうがよいのか、それとも、海外の大規模なデータも含めて解析したほうがいいのかについては疑念を持っているところでありまして、その点、改めて再分析させていただければと考えているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、先生方、いかがでしょうか。
では、科学院さんで再分析をしていただく形で議決に入らせていただきたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、決定された分析枠組みに沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データなどの科学的妥当性は妥当でないと考えられる部分があるということで、こちらもよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後になりますが、公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性はおおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、追加的有用性評価についてと、あとは、動脈硬化性疾患イベント後の長期費用について及び患者割合について御議論いただいて、論点として整理をし、再分析を実施していただくと考えております。
こちらもよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
