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2024年９月27日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第５回議事録
日時
令和６年９月27日 13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、大久保 ゆかり専門委員、高橋 健造専門委員、福田 敬専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○ リットフーロカプセルに係る企業分析について
議事
〇費用対効果評価専門組織委員長
まずは、リットフーロカプセルに係る企業分析について、御議論いただきます。
事務局から、説明をお願いしたいと思います。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、リットフーロカプセルに係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
○○と申します。
本日はこのような意見陳述の機会を賜りまして、ありがとうございました。
それでは、始めたいと思います。
スライド２枚目を御覧ください。
合意した分析枠組みです。中段は（ａ）成人、（ｂ）小児となっております。
比較対照は（ａ）がバリシチニブ、（ｂ）がBSCでございます。比較対照を選定した理由として、（ａ）成人ではバリシチニブが日本で使用可能ですので、標準治療で無効であった場合にはバリシチニブが現在使われており、リトレシチニブと置き換わるということでバリシチニブを比較対照としております。
（ｂ）は、小児に関してはバリシチニブが使えませんので、標準治療で無効だった方には補足的に同じような治療が継続されていると考え、それが本剤に置き換わるのでBSCが妥当であろうということで設定いたしました。
３枚目を御覧ください。
こちらはSR（システマティックレビュー）の結果の概要でございます。事前に規定したPICOSに基づいてシステマティックレビューを実施したところ、３本の臨床試験が見つかりました。リトレシチニブのものが２つ、バリシチニブのものが１つでございます。なぜリトレシチニブが２つかというと、ピボタルな臨床試験に加えて、小児のサブグループ集団を解析したものも別で論文化しておりますので、同じ試験で２本の論文がございます。バリシチニブに関してはバリシチニブのピボタルな試験の結果でございます。
４枚目を御覧ください。
成人分析対象集団における追加的有用性の有無に関する評価でございます。企業として、本剤リトレシチニブはバリシチニブに対して追加的有用性なしあるいは判断できないという決断を下しました。その理由としては、直接比較をした臨床試験は存在せずに、それぞれの臨床試験の結果を目視したところ、同じような効果であることが考えられ、かつ薬理作用も同等でありますので、仮に間接比較をしたとしても優位性を出すのは難しいと判断し、この時点で追加的有用性なしと企業としては判断いたしました。
５枚目を御覧ください。
小児の分析対象集団における追加的有用性の有無です。成人と違い、小児では追加的有用性ありと判断いたしました。その理由として、先ほどお話ししたとおり、小児のサブグループ集団を解析したピボタル試験が論文となっており、24週時点のプライマリーエンドポイントを達成した患者の割合がリトレシチニブで25％、プラセボで０％あったことが報告されており、全体集団における結果と一致していたということです。以上のことから、小児集団に関しては標準治療もしくはBSCに対して追加的有用性があるということを判断しました。
６枚目を御覧ください。
こちらは使用した費用対効果分析モデルの構造と健康状態の定義でございます。結局バリシチニブに対しては追加的有用性がないと考えておりますので、費用最小化分析をしておりますが、このスライドでは積極治療あり（リトレシチニブ、バリシチニブ）、そして、積極治療なし（BSC）ということで、それぞれのステートに入りまして、重症度、それとスコアが増えたり減ったりすることによってヘルスステートが遷移し、そして、治療中止に至る、と流れが一定の確率で行われるというモデルでございます。SALTスコアごとのヘルスステートというのが後々のQOLの議論に重要ですので、ぜひ御記憶いただければと思います。
７枚目を御覧ください。
分析モデルで使用した主要なインプットパラメータです。分析対象集団（ａ）、（ｂ）ともに患者背景におきましては本剤のALLEGRO-2b/3試験、ピボタル試験の数字をそのまま引用しております。
薬価に関しては、本剤とバリシチニブ28日間の薬剤費用をここに掲載しておりますが、開きがございます。なぜかというと、そもそも本剤がバリシチニブに対して10％の加算を取って薬価算定され、かつバリシチニブは今年の４月に他品目、他JAK阻害薬の類似品ということで市場拡大再算定を受けております。なので、現時点で本剤とバリシチニブの薬価の差は約25％あるということからこのような形になっております。
健康状態のQOL値として、ここが本日の論点になろうかと思いますが、EQ-5DではなくTTO法によって推定されたSALT別のスコアというものを用いておりますが、これは後ほど議論をします。
スライド８番目を御覧ください。
結果の概要です。お話ししたとおり、リトレシチニブはバリシチニブよりも薬価が20％以上高く、かつ効果は同等ですので、費用増加ということになりました。
分析対象集団（ｂ）の結果を御覧ください。こちらはBSCに比較して普通に費用対効果分析を実施して、ICERが基準値の750万/QALYを下回る670万という結果でございます。
９枚目を御覧ください。
こちらは分析結果の解釈と価格調整の重みでございます。価格調整の重みとしては、日本のレセプトデータベースJMDCを用いてそれぞれ対象患者集団の割合を算出しました。それによると、成人集団で91.9％、価格調整係数が最も悪い0.1です。小児の集団に対しては重みが8.1％、価格調整係数は1.0と価格維持でございます。ただ、90％以上の集団では価格調整係数が最も悪い結果ですので、薬価を間違いなく下がるということを理解しております。
スライド10枚目を御覧ください。
ここからは、科学院様から事前に照会事項としていただいた論点について２つお話ししたいと思います。
１つ目が小児集団の比較対照技術についてです。小児集団の比較対照技術は、生涯にわたってBSCを受ける設定で企業は分析を提出いたしました。ただ、実臨床上は15歳以上になればリトレシチニブもしくはバリシチニブが使用可能となるため、臨床実態を反映させた再分析が必要かどうかという問いをいただいております。
企業の見解としては、小児集団における15歳以降の比較対照技術をBSCからバリシチニブに変更した場合、小児集団の分析で得られる結果はほぼ平均集団の結果と言えるものとなってしまいます。なぜなら、分析期間は生涯であり、分析期間の大部分が15歳以上の期間であるからです。加えて、成人と小児の割合は、先ほど話したとおり90％以上と８％であって、そもそも当費用対効果というのは成人の結果がほとんどを占めます。なので、そのような状況で小児の集団が成人の結果となってしまうことは、位置づけが難しくなるのかなと考えております。
あと、ここはスライド10と書いていますけれども、スライド９の誤りです。訂正しておわびしたいと思います。
ということで、臨床実態を反映させた再分析が必要であれば、15歳以降は比較対照技術がバリシチニブに切り替わる設定にするよりも、分析開始年齢を12歳として、分析期間を３年間にするほうがよいのではということで、既に科学院様に返信しております。
次を御覧ください。最後のスライドです。
本剤のピボタル試験や、Adelphi調査で得られたEQ-5D-5Lではなく、ビニエット法で推定されたSALT別のQOLを使うことはどうかという問いをいただいております。
こちらは企業報告書にも書いておりますが、ALLEGRO試験ではSALTスコアが改善したとしてもEQ-5Dのスコアはほとんど変化しなかったということが示唆されています。本剤に係る専門組織１において、何人かの委員の方からEQ-5Dで円形脱毛症のQOLをはかることができるのかという質問をいただいたということは私も強く理解しております。結局、Adelphi調査もEQ-5Dをベースにして算出されたものですので、同じ問題は発生すると考えております。一方、企業が用いたQOL値はガイドラインの推奨では低いTTO法でかつ英国人のものですけれども、本分析で用いた分析モデルと完全に一致させた状態で収集されたものでございます。ですので、企業分析で用いたビニエット調査から得られたQOLは当該課題に対する最も適切かつ代替的な選択肢であると考えております。
最後に、NICEにおいても、EQ-5Dが円形脱毛症に全く反応しないということは大きく問題になり、議論されたという経緯もあります。
企業からの陳述は以上でございますが、成人集団は企業としては非常に中立的な結果を出せたと考えております。小児に関してもぜひ御議論いただければと思います。
企業からは以上です。御清聴いただきましてありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。いかがでしょうか。
では、○○委員、お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。
御説明ありがとうございました。
小児で有効性が示されたということなのですけれども、小児のサブグループ解析は事前に計画されていたものか、または交互作用の検討などは事前に計画されていたものかどうか、確認をお願いいたします。
○意見陳述者
ありがとうございます。
もちろん小児のサブグループ集団というのはプロトコル上しっかり規定されていたものですし、Clinical trial.gov等にも事前登録されていることと思います。ですので、小児の集団に分けたときも、交互作用を事前にどこまで規定したかということは今情報を持ち合わせておりませんので、少し調べさせていただいて事務局に返答したいと思います。
○○○委員
どうもありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
続きまして、科学院からリットフーロカプセルに係る企業分析について、公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答もさせていただきます。
では、お願いいたします。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。
資料のほうは費用対 費－１－３を御覧ください。
「リトレシチニブ（リットフーロ）に関する公的目的のレビュー結果」というタイトルで資料を作成させていただいております。
１ページ目、製造販売業者における分析の課題について４点ほど挙げさせていただいております。順を追って説明させていただきます。
１点目、先ほど製造販売業者のほうから説明がありましたが、QOL値についてです。製造販売業者は小児集団のQOL値を推計するに当たって、英国でビニエット調査に基づいて取得された円形脱毛症の重症度別の報告値を用いております。しかし、この調査については、シナリオの作成において円形脱毛症によるネガティブな影響を過大推計している可能性があるなど様々な課題を有していると考えておりまして、製造販売業者のQOL値設定の妥当性について検討を行う必要があるのではないかと考えております。
２点目、小児集団における平均年齢等ですが、こちらも先ほど言及がありましたが、製造販売業者の分析では、リトレシチニブの臨床試験であるALLEGRO試験におけるサブグループの平均年齢から、小児集団の平均年齢を14.9歳と設定しております。本分析における小児集団は15歳未満である一方で、上記のサブグループはそれに該当しない15～17歳の患者のデータも含むものでありまして、本分析における小児集団の臨床実態に即した平均年齢の設定について検討を行う必要があるものと考えております。また、小児集団における性別割合についても同様の課題があることから、パラメータの妥当性について検討させていただきたいと考えております。
それから、３点目、小児集団における成人（15歳）以後の治療についてです。製造販売業者の分析においては、分析枠組み上の比較対照技術であるBest supportive careが生涯にわたって継続されると仮定しております。しかしながら、当該分析集団においては、成人になりますとバリシチニブが保険適用となりまして、製造販売業者の分析では15歳以上の患者についてバリシチニブが使用可能であるという診療実態が反映されていないという課題があります。バリシチニブは15歳以上で使用可能であること及びリトレシチニブとバリシチニブが同じ治療上の位置づけであることから、成人集団における比較対照が設定されたわけでありまして、これらの課題を踏まえた妥当な分析方法について検討する必要があるのではないかと思っております。
４点目、小児集団における治療効果ということで、製造販売業者の分析モデルでは、成人集団及び小児集団のリトレシチニブの有効性として、例えば48週でのSALTスコア20未満の達成割合について、ALLEGRO試験における18歳以上及び12～17歳のサブグループ解析のデータを用いて検討されております。しかし、小児集団における結果についてはサンプル数が非常に小さいということもありまして、リトレシチニブの効果について成人と小児の間で差があるかどうかというのは疑問のあるところです。成人と小児の間で異なる治療効果を設定することの妥当性について、改めて検討させていただければと考えております。
６ページ目、以上を受けまして、公的分析としましては、今後これらの点について再分析を検討させていただければと考えております。
科学院からは以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、今の御説明に関して、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。いかがでしょうか。４点御指摘いただいておりますが、よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
先生方も御存じのとおり、論点は２つございます。QOLの値と、あとは小児における15歳以降の治療の考え方というところかと思いますが、臨床の専門家が御出席されておりますので、まず御意見をいただきたいと思います。
○○先生、コメントをいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○○○委員
○○です。よろしくお願いします。
科学院の方が指摘してくださった点、特に後半の小児に対する年齢の違いとか、オルミエントと比較したときの効果の違いというのは妥当だと思います。ただ、QOLを比較するに当たって、確かに移動というか交通などの感じですよね。それは身体的な指標がないので、QOLにあまり影響はないと思いますので、過大評価になっているとは思うのですけれども、こういう場合というのは、企業側に提示してあげるのにどんなQOL評価だったらいいのかというか、なかなか治験などのときにはかっていない数字でしょうから、新たにQOL評価をし直すということは可能になるものなのですかというのは分からなかったので教えてほしかったのですけれども、あとは指摘していただいたとおりだと思います。
あと、15歳を超えると対象品目のオルミエントを使えるようになるのですけれども、いろいろありますが、実際にはもしリットフーロが効いている子供たちがいる場合、若干安いオルミエントがあるからといって乗り換えるというのは、効いている薬を変えるというのは相当勇気が要ることなので、あまりそれは現実的にはないのだろうなとは思います。効いていなかったらもちろん考えるでしょう。そんなところが印象に残りました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
１点御質問があったのですけれども、科学院さんのほうからQOLの測定についてもしコメントがあればお願いします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
円形脱毛症におけるQOLの測定というのは我々も非常に難しいと考えていて、しかも、この集団が小児集団ということで、小児におけるQOL測定、さらに円形脱毛症ということで我々も非常に苦慮しているところでありまして、ガイドライン上においては8.9というところがあるのですが、小児におけるQOL値測定については必ずしもEQ-5D-5Lの測定を原則としているわけではなく、その時々に応じて適切な手法を用いていただくということが原則的なやり方であると考えています。ですので、今回企業側が出してきたビニエット調査に基づく手法が必ずしも悪いとは思っておりません。ただし、こういうものが本当に適切なのかどうかということについて改めて検討させていただければと考えているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、よろしいでしょうか。
○○○委員
分かりました。どうもありがとうございます。勉強になります。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、その他の委員の先生方、御意見をいただきたいと思いますが、今、QOLの話でビニエットのお話がございましたけれども、○○委員、意見書のほうでいろいろと御意見をいただいていますが、何か今の件に関してコメントはございますでしょうか。
○○○委員
おっしゃるようにビニエットには問題があるのはあると思いますが、逆にEQ-5Dがどんな場合でも一番ふさわしいかというのも問題があると思うので、今、科学院がおっしゃってくださったように、再分析でそこも検討するというのは妥当だと思います。
それで、この際だから伺いたいのですけれども、EQ-5Dを持ってきたときにモデルのあの区分にぴったり代入できるようなパラメータがあるのでしょうか。あるいはモデルでやっているので、ビニエット法でそれに合った数字を出していると企業は説明していたのですけれども、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、科学院さん、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
臨床試験のこのALLEGRO試験で得られているQOL、EQ-5Dについては、モデル上適用可能だと認識しています。
○○○委員
では、代用することには問題ないわけですね。ただ、動くか動かないかとか、子供にふさわしいかとかという論点も。
○国立保健医療科学院
計算上は可能です。
○○○委員
ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、いかがでしょうか。
では、○○委員、お願いします。
○○○委員
○○でございます。
今の論点と違うところで教えていただきたいところでございますが、これは小児に関しても生涯の期間での分析ということで、企業もそういう形でやっているわけですが、臨床試験ではもちろん生涯どころかあまり長期の成績は確認されていないように思うのですが、この薬というのは生涯使う薬、そして、生涯同じ効き目、臨床試験で観察された効き目が継続するという前提がどこまで成り立つのかと。もし長期的な成績が不明ということであれば、分析期間が生涯というのはかなり不確実性の大きなものになり、少し短期の分析結果も併せて意思決定に使ってもいいのかなと思ったのですが、この長期の使用とか長期の成績については、短期的な臨床試験の成績をそのまま延長するような形で使用して特段問題ないのかどうかを教えていただきたいと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、これはご専門の○○先生、御意見をいただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
オルミエントもこのリットフーロも使い始めたばかりですので、そんなにやめたときにどうなるのかは大きな論文になってはいないですけれども、ただ、実臨床でみんな学会や勉強会で報告し出すのは、やはりやめると抜け出す。やめてすぐ抜けるわけではないのですけれども、抜け出すという結果が出てきていますので、やめどころをみんな今探しているところではあります。もちろん一生使うともみんな思っていないですし、どこかで抜けるのだったら諦めてしまう患者さんも多いでしょうし、今までもそうだったようにどこかで見切りをつけるのかもしれませんけれども、今のところ、一括である程度１年間、２年間飲んだから直るというわけではないようで、どうしても病気の根は残っているらしいです。だから、長期にはなると思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、いかがでしょうか。
○○○委員
分かりました。
分析期間生涯というのは、特に子供に使用した場合、生涯にわたっての分析結果というのを最終的な意思決定に使うことがどうなのかと思いましたので、確認をさせていただきました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員の先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
あとは、分析対象集団の小児の15歳以降の治療の考え方についても、今回、科学院さんのほうで御検討いただけるということですけれども、こちらについて追加でコメントがあればお願いしたいと思います。いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
○○先生のほうからもお話がありましたけれども、恐らくリットフーロが効いている患者さんにおいて、バリシチニブが安いからといって15歳以上でリットフーロから切り替えるということは多分臨床的にはあり得ないと認識しているのですが、医療経済上の問題として、バリシチニブとリトレシチニブに価格上の差があるときに、リトレシチニブを15歳以上も価格の差分をずっと蓄積して評価をしているのかという点については、少し議論があるところかなと考えています。
ですので、どういうふうに、リットフーロを15歳以降もそのまま分析する、あるいはリットフーロではなくてバリシチニブの薬価として薬価で計算する。あるいは○○先生がおっしゃっていましたけれども、15歳のところで３年の短い分析で計算する。いろいろなオプションが考えられると思いますので、その辺り、再分析のほうでも少し検討させていただきたいと考えているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今のお考えについて委員のほうから何かコメントはございますでしょうか。３パターン議論していただいて、それを組織のほうで確認できるような話であればいいのかなと思って伺っていたところでありますけれども、いかがでしょうか。
○○先生、いかがでしょうか。そういう形で進めていきたいと思いますが、よろしいでしょうか。
○○○委員
もちろん結構でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他、全体を通していかがでしょうか。御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、議決に入らせていただきたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、まず決定された分析枠組みに沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データ等の科学的妥当性についてですが、こちらは妥当でないと考えられる部分があるということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後に、公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性は、おおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、QOL値についてというのと、分析対象集団（ｂ）における15歳以降の治療の考え方について議論していただきながら、論点で再分析を実施していただくということにさせていただきます。よろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
まずは、リットフーロカプセルに係る企業分析について、御議論いただきます。
事務局から、説明をお願いしたいと思います。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、リットフーロカプセルに係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
○○と申します。
本日はこのような意見陳述の機会を賜りまして、ありがとうございました。
それでは、始めたいと思います。
スライド２枚目を御覧ください。
合意した分析枠組みです。中段は（ａ）成人、（ｂ）小児となっております。
比較対照は（ａ）がバリシチニブ、（ｂ）がBSCでございます。比較対照を選定した理由として、（ａ）成人ではバリシチニブが日本で使用可能ですので、標準治療で無効であった場合にはバリシチニブが現在使われており、リトレシチニブと置き換わるということでバリシチニブを比較対照としております。
（ｂ）は、小児に関してはバリシチニブが使えませんので、標準治療で無効だった方には補足的に同じような治療が継続されていると考え、それが本剤に置き換わるのでBSCが妥当であろうということで設定いたしました。
３枚目を御覧ください。
こちらはSR（システマティックレビュー）の結果の概要でございます。事前に規定したPICOSに基づいてシステマティックレビューを実施したところ、３本の臨床試験が見つかりました。リトレシチニブのものが２つ、バリシチニブのものが１つでございます。なぜリトレシチニブが２つかというと、ピボタルな臨床試験に加えて、小児のサブグループ集団を解析したものも別で論文化しておりますので、同じ試験で２本の論文がございます。バリシチニブに関してはバリシチニブのピボタルな試験の結果でございます。
４枚目を御覧ください。
成人分析対象集団における追加的有用性の有無に関する評価でございます。企業として、本剤リトレシチニブはバリシチニブに対して追加的有用性なしあるいは判断できないという決断を下しました。その理由としては、直接比較をした臨床試験は存在せずに、それぞれの臨床試験の結果を目視したところ、同じような効果であることが考えられ、かつ薬理作用も同等でありますので、仮に間接比較をしたとしても優位性を出すのは難しいと判断し、この時点で追加的有用性なしと企業としては判断いたしました。
５枚目を御覧ください。
小児の分析対象集団における追加的有用性の有無です。成人と違い、小児では追加的有用性ありと判断いたしました。その理由として、先ほどお話ししたとおり、小児のサブグループ集団を解析したピボタル試験が論文となっており、24週時点のプライマリーエンドポイントを達成した患者の割合がリトレシチニブで25％、プラセボで０％あったことが報告されており、全体集団における結果と一致していたということです。以上のことから、小児集団に関しては標準治療もしくはBSCに対して追加的有用性があるということを判断しました。
６枚目を御覧ください。
こちらは使用した費用対効果分析モデルの構造と健康状態の定義でございます。結局バリシチニブに対しては追加的有用性がないと考えておりますので、費用最小化分析をしておりますが、このスライドでは積極治療あり（リトレシチニブ、バリシチニブ）、そして、積極治療なし（BSC）ということで、それぞれのステートに入りまして、重症度、それとスコアが増えたり減ったりすることによってヘルスステートが遷移し、そして、治療中止に至る、と流れが一定の確率で行われるというモデルでございます。SALTスコアごとのヘルスステートというのが後々のQOLの議論に重要ですので、ぜひ御記憶いただければと思います。
７枚目を御覧ください。
分析モデルで使用した主要なインプットパラメータです。分析対象集団（ａ）、（ｂ）ともに患者背景におきましては本剤のALLEGRO-2b/3試験、ピボタル試験の数字をそのまま引用しております。
薬価に関しては、本剤とバリシチニブ28日間の薬剤費用をここに掲載しておりますが、開きがございます。なぜかというと、そもそも本剤がバリシチニブに対して10％の加算を取って薬価算定され、かつバリシチニブは今年の４月に他品目、他JAK阻害薬の類似品ということで市場拡大再算定を受けております。なので、現時点で本剤とバリシチニブの薬価の差は約25％あるということからこのような形になっております。
健康状態のQOL値として、ここが本日の論点になろうかと思いますが、EQ-5DではなくTTO法によって推定されたSALT別のスコアというものを用いておりますが、これは後ほど議論をします。
スライド８番目を御覧ください。
結果の概要です。お話ししたとおり、リトレシチニブはバリシチニブよりも薬価が20％以上高く、かつ効果は同等ですので、費用増加ということになりました。
分析対象集団（ｂ）の結果を御覧ください。こちらはBSCに比較して普通に費用対効果分析を実施して、ICERが基準値の750万/QALYを下回る670万という結果でございます。
９枚目を御覧ください。
こちらは分析結果の解釈と価格調整の重みでございます。価格調整の重みとしては、日本のレセプトデータベースJMDCを用いてそれぞれ対象患者集団の割合を算出しました。それによると、成人集団で91.9％、価格調整係数が最も悪い0.1です。小児の集団に対しては重みが8.1％、価格調整係数は1.0と価格維持でございます。ただ、90％以上の集団では価格調整係数が最も悪い結果ですので、薬価を間違いなく下がるということを理解しております。
スライド10枚目を御覧ください。
ここからは、科学院様から事前に照会事項としていただいた論点について２つお話ししたいと思います。
１つ目が小児集団の比較対照技術についてです。小児集団の比較対照技術は、生涯にわたってBSCを受ける設定で企業は分析を提出いたしました。ただ、実臨床上は15歳以上になればリトレシチニブもしくはバリシチニブが使用可能となるため、臨床実態を反映させた再分析が必要かどうかという問いをいただいております。
企業の見解としては、小児集団における15歳以降の比較対照技術をBSCからバリシチニブに変更した場合、小児集団の分析で得られる結果はほぼ平均集団の結果と言えるものとなってしまいます。なぜなら、分析期間は生涯であり、分析期間の大部分が15歳以上の期間であるからです。加えて、成人と小児の割合は、先ほど話したとおり90％以上と８％であって、そもそも当費用対効果というのは成人の結果がほとんどを占めます。なので、そのような状況で小児の集団が成人の結果となってしまうことは、位置づけが難しくなるのかなと考えております。
あと、ここはスライド10と書いていますけれども、スライド９の誤りです。訂正しておわびしたいと思います。
ということで、臨床実態を反映させた再分析が必要であれば、15歳以降は比較対照技術がバリシチニブに切り替わる設定にするよりも、分析開始年齢を12歳として、分析期間を３年間にするほうがよいのではということで、既に科学院様に返信しております。
次を御覧ください。最後のスライドです。
本剤のピボタル試験や、Adelphi調査で得られたEQ-5D-5Lではなく、ビニエット法で推定されたSALT別のQOLを使うことはどうかという問いをいただいております。
こちらは企業報告書にも書いておりますが、ALLEGRO試験ではSALTスコアが改善したとしてもEQ-5Dのスコアはほとんど変化しなかったということが示唆されています。本剤に係る専門組織１において、何人かの委員の方からEQ-5Dで円形脱毛症のQOLをはかることができるのかという質問をいただいたということは私も強く理解しております。結局、Adelphi調査もEQ-5Dをベースにして算出されたものですので、同じ問題は発生すると考えております。一方、企業が用いたQOL値はガイドラインの推奨では低いTTO法でかつ英国人のものですけれども、本分析で用いた分析モデルと完全に一致させた状態で収集されたものでございます。ですので、企業分析で用いたビニエット調査から得られたQOLは当該課題に対する最も適切かつ代替的な選択肢であると考えております。
最後に、NICEにおいても、EQ-5Dが円形脱毛症に全く反応しないということは大きく問題になり、議論されたという経緯もあります。
企業からの陳述は以上でございますが、成人集団は企業としては非常に中立的な結果を出せたと考えております。小児に関してもぜひ御議論いただければと思います。
企業からは以上です。御清聴いただきましてありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。いかがでしょうか。
では、○○委員、お願いします。
○○○委員
ありがとうございます。
御説明ありがとうございました。
小児で有効性が示されたということなのですけれども、小児のサブグループ解析は事前に計画されていたものか、または交互作用の検討などは事前に計画されていたものかどうか、確認をお願いいたします。
○意見陳述者
ありがとうございます。
もちろん小児のサブグループ集団というのはプロトコル上しっかり規定されていたものですし、Clinical trial.gov等にも事前登録されていることと思います。ですので、小児の集団に分けたときも、交互作用を事前にどこまで規定したかということは今情報を持ち合わせておりませんので、少し調べさせていただいて事務局に返答したいと思います。
○○○委員
どうもありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
続きまして、科学院からリットフーロカプセルに係る企業分析について、公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答もさせていただきます。
では、お願いいたします。
○国立保健医療科学院
国立保健医療科学院です。
資料のほうは費用対 費－１－３を御覧ください。
「リトレシチニブ（リットフーロ）に関する公的目的のレビュー結果」というタイトルで資料を作成させていただいております。
１ページ目、製造販売業者における分析の課題について４点ほど挙げさせていただいております。順を追って説明させていただきます。
１点目、先ほど製造販売業者のほうから説明がありましたが、QOL値についてです。製造販売業者は小児集団のQOL値を推計するに当たって、英国でビニエット調査に基づいて取得された円形脱毛症の重症度別の報告値を用いております。しかし、この調査については、シナリオの作成において円形脱毛症によるネガティブな影響を過大推計している可能性があるなど様々な課題を有していると考えておりまして、製造販売業者のQOL値設定の妥当性について検討を行う必要があるのではないかと考えております。
２点目、小児集団における平均年齢等ですが、こちらも先ほど言及がありましたが、製造販売業者の分析では、リトレシチニブの臨床試験であるALLEGRO試験におけるサブグループの平均年齢から、小児集団の平均年齢を14.9歳と設定しております。本分析における小児集団は15歳未満である一方で、上記のサブグループはそれに該当しない15～17歳の患者のデータも含むものでありまして、本分析における小児集団の臨床実態に即した平均年齢の設定について検討を行う必要があるものと考えております。また、小児集団における性別割合についても同様の課題があることから、パラメータの妥当性について検討させていただきたいと考えております。
それから、３点目、小児集団における成人（15歳）以後の治療についてです。製造販売業者の分析においては、分析枠組み上の比較対照技術であるBest supportive careが生涯にわたって継続されると仮定しております。しかしながら、当該分析集団においては、成人になりますとバリシチニブが保険適用となりまして、製造販売業者の分析では15歳以上の患者についてバリシチニブが使用可能であるという診療実態が反映されていないという課題があります。バリシチニブは15歳以上で使用可能であること及びリトレシチニブとバリシチニブが同じ治療上の位置づけであることから、成人集団における比較対照が設定されたわけでありまして、これらの課題を踏まえた妥当な分析方法について検討する必要があるのではないかと思っております。
４点目、小児集団における治療効果ということで、製造販売業者の分析モデルでは、成人集団及び小児集団のリトレシチニブの有効性として、例えば48週でのSALTスコア20未満の達成割合について、ALLEGRO試験における18歳以上及び12～17歳のサブグループ解析のデータを用いて検討されております。しかし、小児集団における結果についてはサンプル数が非常に小さいということもありまして、リトレシチニブの効果について成人と小児の間で差があるかどうかというのは疑問のあるところです。成人と小児の間で異なる治療効果を設定することの妥当性について、改めて検討させていただければと考えております。
６ページ目、以上を受けまして、公的分析としましては、今後これらの点について再分析を検討させていただければと考えております。
科学院からは以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、今の御説明に関して、委員の方々から御質問等はございますでしょうか。いかがでしょうか。４点御指摘いただいておりますが、よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
先生方も御存じのとおり、論点は２つございます。QOLの値と、あとは小児における15歳以降の治療の考え方というところかと思いますが、臨床の専門家が御出席されておりますので、まず御意見をいただきたいと思います。
○○先生、コメントをいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○○○委員
○○です。よろしくお願いします。
科学院の方が指摘してくださった点、特に後半の小児に対する年齢の違いとか、オルミエントと比較したときの効果の違いというのは妥当だと思います。ただ、QOLを比較するに当たって、確かに移動というか交通などの感じですよね。それは身体的な指標がないので、QOLにあまり影響はないと思いますので、過大評価になっているとは思うのですけれども、こういう場合というのは、企業側に提示してあげるのにどんなQOL評価だったらいいのかというか、なかなか治験などのときにはかっていない数字でしょうから、新たにQOL評価をし直すということは可能になるものなのですかというのは分からなかったので教えてほしかったのですけれども、あとは指摘していただいたとおりだと思います。
あと、15歳を超えると対象品目のオルミエントを使えるようになるのですけれども、いろいろありますが、実際にはもしリットフーロが効いている子供たちがいる場合、若干安いオルミエントがあるからといって乗り換えるというのは、効いている薬を変えるというのは相当勇気が要ることなので、あまりそれは現実的にはないのだろうなとは思います。効いていなかったらもちろん考えるでしょう。そんなところが印象に残りました。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
１点御質問があったのですけれども、科学院さんのほうからQOLの測定についてもしコメントがあればお願いします。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
円形脱毛症におけるQOLの測定というのは我々も非常に難しいと考えていて、しかも、この集団が小児集団ということで、小児におけるQOL測定、さらに円形脱毛症ということで我々も非常に苦慮しているところでありまして、ガイドライン上においては8.9というところがあるのですが、小児におけるQOL値測定については必ずしもEQ-5D-5Lの測定を原則としているわけではなく、その時々に応じて適切な手法を用いていただくということが原則的なやり方であると考えています。ですので、今回企業側が出してきたビニエット調査に基づく手法が必ずしも悪いとは思っておりません。ただし、こういうものが本当に適切なのかどうかということについて改めて検討させていただければと考えているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、よろしいでしょうか。
○○○委員
分かりました。どうもありがとうございます。勉強になります。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、その他の委員の先生方、御意見をいただきたいと思いますが、今、QOLの話でビニエットのお話がございましたけれども、○○委員、意見書のほうでいろいろと御意見をいただいていますが、何か今の件に関してコメントはございますでしょうか。
○○○委員
おっしゃるようにビニエットには問題があるのはあると思いますが、逆にEQ-5Dがどんな場合でも一番ふさわしいかというのも問題があると思うので、今、科学院がおっしゃってくださったように、再分析でそこも検討するというのは妥当だと思います。
それで、この際だから伺いたいのですけれども、EQ-5Dを持ってきたときにモデルのあの区分にぴったり代入できるようなパラメータがあるのでしょうか。あるいはモデルでやっているので、ビニエット法でそれに合った数字を出していると企業は説明していたのですけれども、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、科学院さん、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
臨床試験のこのALLEGRO試験で得られているQOL、EQ-5Dについては、モデル上適用可能だと認識しています。
○○○委員
では、代用することには問題ないわけですね。ただ、動くか動かないかとか、子供にふさわしいかとかという論点も。
○国立保健医療科学院
計算上は可能です。
○○○委員
ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、いかがでしょうか。
では、○○委員、お願いします。
○○○委員
○○でございます。
今の論点と違うところで教えていただきたいところでございますが、これは小児に関しても生涯の期間での分析ということで、企業もそういう形でやっているわけですが、臨床試験ではもちろん生涯どころかあまり長期の成績は確認されていないように思うのですが、この薬というのは生涯使う薬、そして、生涯同じ効き目、臨床試験で観察された効き目が継続するという前提がどこまで成り立つのかと。もし長期的な成績が不明ということであれば、分析期間が生涯というのはかなり不確実性の大きなものになり、少し短期の分析結果も併せて意思決定に使ってもいいのかなと思ったのですが、この長期の使用とか長期の成績については、短期的な臨床試験の成績をそのまま延長するような形で使用して特段問題ないのかどうかを教えていただきたいと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、これはご専門の○○先生、御意見をいただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
オルミエントもこのリットフーロも使い始めたばかりですので、そんなにやめたときにどうなるのかは大きな論文になってはいないですけれども、ただ、実臨床でみんな学会や勉強会で報告し出すのは、やはりやめると抜け出す。やめてすぐ抜けるわけではないのですけれども、抜け出すという結果が出てきていますので、やめどころをみんな今探しているところではあります。もちろん一生使うともみんな思っていないですし、どこかで抜けるのだったら諦めてしまう患者さんも多いでしょうし、今までもそうだったようにどこかで見切りをつけるのかもしれませんけれども、今のところ、一括である程度１年間、２年間飲んだから直るというわけではないようで、どうしても病気の根は残っているらしいです。だから、長期にはなると思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、いかがでしょうか。
○○○委員
分かりました。
分析期間生涯というのは、特に子供に使用した場合、生涯にわたっての分析結果というのを最終的な意思決定に使うことがどうなのかと思いましたので、確認をさせていただきました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員の先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
あとは、分析対象集団の小児の15歳以降の治療の考え方についても、今回、科学院さんのほうで御検討いただけるということですけれども、こちらについて追加でコメントがあればお願いしたいと思います。いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
○○先生のほうからもお話がありましたけれども、恐らくリットフーロが効いている患者さんにおいて、バリシチニブが安いからといって15歳以上でリットフーロから切り替えるということは多分臨床的にはあり得ないと認識しているのですが、医療経済上の問題として、バリシチニブとリトレシチニブに価格上の差があるときに、リトレシチニブを15歳以上も価格の差分をずっと蓄積して評価をしているのかという点については、少し議論があるところかなと考えています。
ですので、どういうふうに、リットフーロを15歳以降もそのまま分析する、あるいはリットフーロではなくてバリシチニブの薬価として薬価で計算する。あるいは○○先生がおっしゃっていましたけれども、15歳のところで３年の短い分析で計算する。いろいろなオプションが考えられると思いますので、その辺り、再分析のほうでも少し検討させていただきたいと考えているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
今のお考えについて委員のほうから何かコメントはございますでしょうか。３パターン議論していただいて、それを組織のほうで確認できるような話であればいいのかなと思って伺っていたところでありますけれども、いかがでしょうか。
○○先生、いかがでしょうか。そういう形で進めていきたいと思いますが、よろしいでしょうか。
○○○委員
もちろん結構でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他、全体を通していかがでしょうか。御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、議決に入らせていただきたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、先生方の御意見をまとめますと、企業の分析につきまして、まず決定された分析枠組みに沿って分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
次に、企業の分析データ等の科学的妥当性についてですが、こちらは妥当でないと考えられる部分があるということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
最後に、公的分析によるレビュー実施により再分析を実施するという結果の妥当性は、おおむね妥当ということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、公的分析において、QOL値についてというのと、分析対象集団（ｂ）における15歳以降の治療の考え方について議論していただきながら、論点で再分析を実施していただくということにさせていただきます。よろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
