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2024年８月23日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第4回議事録
日時
令和６年８月23日（金）13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、朝野 和典専門委員、岩田 敏専門委員、福田 敬専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
中田医療技術評価推進室長 他
議題
○ ゾコーバ錠に係る総合的評価について
議事
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、最後の品目ですけれども、７品目、ゾコーバ錠について、公的分析による再分析結果が提出されておりますので、公的分析からの意見聴取を行った上で、事業分析の内容及び公的分析による再分析結果の審査並びに費用対効果評価案の策定について、先生方に御議論いただきたいと思います。
ゾコーバ錠について、まずは、事務局から、説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
まず、本品目に係る公的分析の再分析結果に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、ゾコーバ錠の総合的評価について、御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
それでは、始めてください。
○意見陳述者
企業側意見を始めさせていただきます。
２ページ目を御覧ください。費用対効果評価の同意いたしました分析枠組みをお示ししております。分析対象集団は２つ、重症化リスク因子のない患者さんとある患者さん、また、比較対照技術に関しましては、前者が抗ウイルス薬なしの標準治療、後者がニルマトレルビル／リトナビルとなっておりました。
３枚目を御覧ください。本資料の概要でございます。公的分析の結果に関しましては、枠内で表示しております。企業側が本日意見として述べさせていただきますことが、３点、ございます。時間の関係上、追加的有用性に関しまして、中心に述べさせていただきます。
続いて、５枚目を御覧ください。企業側の意見、追加的有用性に関する評価でございます。まず、重症化リスク因子なしの患者さんに関しましては、抗ウイルス効果によりまして、症状改善効果及び罹患後症状抑制効果のデータが示されておりますので、エンシトレルビルは、標準治療に対し、追加的有用性が示されていると考えます。一方、重症化リスク因子ありの患者さんに関して、リアルワールドデータにおきまして、入院予防効果を示唆するデータが示されております。したがいまして、エンシトレルビルは標準治療に対し追加的有用性が示されていると考えます。また、ウイルスRNA量のベースラインからの変化量は、抗ウイルス薬の重症化予防効果と相関しますので、アウトカムとして適切であると考え、Network Meta-Analysisの結果に基づき、エンシトレルビルはニルマトレルビル／リトナビルに対し、追加的有用性は示されていないものの、効果は同等であると考えます。
６枚目を御覧ください。企業側が提示する論点でございます。こちらも、時間の関係上、１番、３番、４番を中心に述べさせていただきます。
７枚目を御覧ください。１番目、症状改善効果の対症療法薬に関してです。フェーズⅢの臨床試験におきましては、対症療法薬が併用禁止となっておりました。エンシトレルビル群とプラセボ群との群間差が縮小するものと推測する、と公的分析班から御指摘いただいておりますが、推測に足る根拠は明らかでないと考えております。また、対症療法薬が、COVID-19等、気道感染症におきまして症状が消失するまでの時間を短縮するというエビデンスは見当たりません。したがいまして、実臨床におきまして、対症療法薬の併用は抗ウイルス薬でありますエンシトレルビルの症状回復までの時間の短縮には影響しないと考えております。
８ページ目を御覧ください。症状改善効果の５症状の消失に関しまして観測されたイベントについてです。企業側の意見といたしまして、熱っぽさまたは発熱、倦怠感がこの５症状のエンドポイントに寄与はしていないという御指摘をいただいておりますが、COVID-19の臨床経過を考えれば当然であると考えております。また、重要なエンドポイントであります熱っぽさまたは発熱が回復するまでの時間の評価におきましては、評価においてより適切な集団といたしまして、ベースライン値に発熱を有する集団で解析を行ったところ、短縮傾向が確認されております。こちらは後ほど御紹介いたします。また、５症状の炎症反応に伴う症状、咳、鼻水、喉の痛み等に関しましても、エンシトレルビルの早期の投与によって、抗ウイルス効果により、早期に短縮するということが示されております。こちらも、後ほど御紹介いたします。
９枚目を御覧ください。診療の手引きから、COVID-19の患者経過、臨床経過をお示ししております。COVID-19は、当初、発症後数日はウイルス増殖、その後、宿主免疫による炎症反応が主病態と考えられています。したがいまして、発症早期に抗ウイルス薬を投与することが重要となります。
10枚目を御覧ください。診療の手引きでのエンシトレルビルの記載でございます。エンシトレルビルの投与時の注意点といたしまして、リスク因子のない患者さんにおきましては、強い症状を有する臨床症状がある者に処方を検討することという記載がございます。
11枚目を御覧ください。フェーズⅢ臨床試験のベースライン時における症状スコアを示しております。①～⑤、５症状になりますが、特に⑤熱っぽさまたは発熱に関しましては、ベースライン時、中等度以上の割合は約30％でございました。
12ページ目を御覧ください。こちらに示しておりますように、ベースライン時に発熱を認める患者さんにおきまして、熱っぽさまたは発熱が回復するまでの時間を確認いたしましたところ、統計的有意差はございませんが、短縮傾向が認められております。
続いて、13枚目を御覧ください。５症状の回復までの時間でございます。早期にエンシトレルビルを投与することで、５症状に関しては、より早期に回復することを示しております。すなわち、抗ウイルス効果によって、ウイルス感染自体から早期に回復し、炎症反応に伴う症状を早期に抑えていることが示唆されます。
続いて、14枚目、２番目のプロトコル変更と目標症例数に関してです。詳細は省略させていただきますが、オミクロン株の特性を踏まえたプロトコル変更時におきまして、統計学的検討を実施しておりますので、企業側としては、公的分析の見解とは異なると考えております。
15枚目を御覧ください。こちらも詳細は省略させていただきますが、症例数に関して、オーバーパワーでないことを確認しておりますし、治療効果に関しましては、カプランマイヤー曲線と中央値の差に関しての見解は妥当ではないと考えております。
続いて、16枚目、３つ目のウイルスRNA量のベースラインからの変化量に関してです。抗ウイルス薬によるウイルス消失とCOVID-19の重症化予防効果の関係に関しましては、先行研究としてのシステマティックレビューで示されております。したがいまして、このウイルスRNA量のベースラインからの変化量に関しまして、重症化リスク因子あり群においてアウトカム指標とすることは適切であると考えます。
17枚目を御覧ください。先ほどのレビューの一つの結果でございます。ウイルスの消失効果は、抗ウイルス薬による重症化予防効果の有無と相関が示されております。
18枚目を御覧ください。ウイルスRNA量のベースラインからの変化量をエンシトレルビルとニルマトレルビル／リトナビルで、間接比較、Network Meta-Analysisを実施したものです。固定効果モデルと変量効果モデルで、信用区間の幅は大きく異なっております。しかしながら、この理由は、臨床試験の数が少ないこと、また、試験のサンプル数が小さいためでありますので、エンシトレルビルとニルマトレルビルの効果は、この結果から、少なくとも同等とは言えると考えております。また、作用機序、in vitroの結果もそれを支持するものと考えております。
19枚目を御覧ください。④重症化予防効果でございます。現状の臨床下、オミクロン株ワクチン普及におきまして、重症化予防効果を証明するには、極めて大規模な臨床試験が必要となっております。エンシトレルビルに関しましては、日本国内のレセプトデータベースを用いた解析によりまして、入院予防効果を示唆する可能性が示されております。
20枚目がこちらのエビデンスとなります。重症化リスク因子を有する患者さんにおきまして、エンシトレルビルと、対症療法、抗ウイルス薬なし群を比較いたしますと、リスク比、リスク差、ともにオミクロン株ワクチン接種下において、エンシトレルビルは、入院、重症化を予防する可能性が示唆されております。
21枚目を御覧ください。こちらは、今申し上げました論文の結果からさらに65歳以上の集団のみを解析した結果でございます。エンシトレルビルにおいて入院のイベントが生じておりませんので、リスク比は算出しておりませんが、リスク差に関しまして、65歳以上の高齢者に対し、入院・重症化を予防する可能性が示唆されております。
スライドの22枚目、罹患後症状の部分でございます。こちらも詳細は省略させていただきますが、フェーズⅢの解析結果から、エンシトレルビルの抗ウイルス効果によってエンシトレルビルの罹患後症状の抑制は示されている、また、その結果は、定義、疫学等、情報に幅はございますが、矛盾していないと考えております。
スライドの23を御覧ください。72時間未満と120時間以内の解析結果を比較したものです。同様の傾向を確認しております。
24ページを御覧ください。エンシトレルビルの追加的有用性に関して、再掲としたものでございます。繰り返しませんが、ここで、臨床のお立場から、ウイルス量の特に減少効果の重要性に関しまして、○○先生から、御発言をいただきます。よろしくお願いいたします。
○意見陳述者（専門家）
ウイルス感染症は、ウイルスを早期に殺滅することが一番の要点だと、私は考えます。したがって、それが、臨床効果並びに重症化、並びに、今一番多く困っているのは後遺症でございますので、それらに対する効果がきちんと評価できると私は考えます。
以上です。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
続けさせていただきます。25枚目は、ラゲブリオとなっておりますが、今回の抗ウイルス薬の効果、エンシトレルビルに関しましても、適切に追加的有用性の評価と公表が行われることを望みたいと考えております。
続きまして、費用対効果の評価の部分に移ります。29枚目を御覧ください。こちらも、罹患後症状になります。シナリオ分析を実施いただきまして、１年分という設定を実施いただきましたが、各種のエビデンス等を踏まえますと、こちらは過少の設計であると考え、少なくとも３年分以上を計上することが適切ではないかと考えております。
また、30枚目に示しますように、今回の費用効果分析モデルの設定は、疫学報告よりも保守的な内容となっております。したがって、費用効果分析におきまして、設定として過分ではないと考えます。
31枚目、御覧ください。以上をもちまして、エンシトレルビルの罹患後症状を３年分計上した設定、重症化リスク因子のない患者さんにおきましては、500万円以上750万円未満の部分に当てはまるということを主張いたします。
32枚目は、変更はございません。
最後、34枚目、分析対象集団に関しまして、４月からの最新状況を反映いただきたいと考えております。
企業側からは、以上となります。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から、御質問、御意見はございますでしょうか。いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明をありがとうございます。コロナのさなかで、本当に大変な臨床試験だったと思うのですけれども、T1221で、このプロトコルはかなり途中で症例数が変更されたということにどうしても違和感を持ってしまうところです。最終的にオーバーパワーではないということが確認されているということで、もう少しこの経緯を教えていただけますでしょうか。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
○○より、御回答させていただきますが、よろしいでしょうか。
○意見陳述者
○○です。御質問をありがとうございます。
プロトコル変更の経緯でございます。資料等々にも書かせていただいているかと思いますけれども、オミクロン期、コロナ真っ最中の臨床試験でございまして、症状の出方が刻一刻と変わってきていたという事実がございます。実際に、国内外既報、KOLの先生の御意見を踏まえまして、そのときに最も適切なプロトコルで最終解析を実施したという背景でございます。
○○○委員
途中は、状況によって、どうしてもサンプル数の見直しが必要にならざるを得なかったということわけですよね。分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、お願いします。
○○○委員
御説明をありがとうございました。
今回の分析でも少し問題になっていたと思うのですけれども、T1221試験をやるときに、通常、抗菌薬や抗ウイルス薬を評価するとき、対照になるものを標準治療にすることあるのですけれども、その標準治療もやらない群と標準治療プラス抗ウイルス薬を投与した群で比較することになったのだと思うのですが、その辺で、通常は標準治療と標準治療＋抗菌薬ないし抗ウイルス薬で比較することが普通だと思うのですけれども、その辺は何かそのプロトコル作成のときに御議論等はあったのでしょうか。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
こちらも、○○から御回答いただいてよろしいでしょうか。対症療法薬等の併用の標準治療と理解しています。
○意見陳述者
ありがとうございます。
基本的に、有効性の評価に影響を及ぼすような薬剤は、治験中、併用禁止としておりました。アセトアミノフェンのみ、レスキュー薬として使用可能としていたのですけれども、それに関しましても、もし使用した場合は、使用後４時間に関しては、症状の評価をePROで実施しないようにというプロトコルにしておりました。よって、影響はなかったと思っております。
○○○委員
ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
企業の方は、御退室ください。お疲れさまでした。
（意見表明者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、企業からの公的分析についての御意見がございましたので、念のため、科学院から、何か御意見はございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
念のためなのですけれども、今日の資料の20ページ目に、レセプトデータベースを用いた解析による入院予防効果というものが新たなエビデンスとして提出されているのですけれども、この分析は少し課題があるなと考えておりまして、JMDCという健保データを用いている分析でありまして、高齢者集団がほぼ存在しないあるいは存在したとしても少し特殊な集団であるので、なかなかその一般可能性が難しいということと、ICD健康度、いわゆるレセプト病名を用いて共変量を調整して、このIPTWによって背景調査をしているのですけれども、レセプト病名を使って共変量の調整することは少し不適切なのではないかなと考えるところと、仮に研究結果が正しいとしても、20ページの表を御覧になればお分かりいただけますように、絶対リスク差が0.3％ということで、NNTとしては300ぐらいということですので、なかなか難しい評価結果なのかなと考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、当該品目について、御議論をお願いいたします。
なお、御議論に当たっては、企業分析結果と公的分析の再分析結果のどちらがより科学的に確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきますよう、よろしくお願いいたします。
検証もいただいておりますが、○○先生、先に御解説を含めて意見をいただきたいと思いますが。
○○○委員
ありがとうございます。
意見書にも書いてありますが、簡単にまとめさせていただきます。
先ほどからウイルス量の変化が重症化とかに相関するという○○先生のお話もありましたが、今企業側が出されているデータはほぼ全てデルタ株前後のもので、オミクロン株はほとんどありませんので、これが本当にオミクロン株に適用できるかどうかは分からないということが、１つです。
オミクロン株とオミクロン株以前の株の違いは何かというと、先ほど企業側も出されましたけれども、手引きの中に書いてあるように、ウイルス量が発症後も増えるものがオミクロン株以前なのです。ところが、このT1221試験でも示されておりますけれども、オミクロン株になって症状が出たときが一番のピーク、その前かもしれませんけれども、その後は自然に下がっていく、その下げる速度を速めることが症状をよくするというエビデンスはないと思いますので、ウイルス量が下がったから重症化あるいは症状の改善がよくなったということは、エビデンスとして示されているとは思いません。
先ほど、レセプトデータを用いてというお話がございまして、これについては、先ほども、科学院から、科学的な意味で、統計学的な意味での問題点を御指摘いただきましたが、臨床的な意味で御指摘させていただくと、この観察期間中は、公的費用を全部補助してただでお薬がもらえたときのデータを使用されていますが、そうすると、何でリスクのある人にゾコーバを使われたかということ、あるいは、対象となる人たちが、リスクがあるのに薬を使っていなかった群、標準治療の群、何でリスクがあるのに薬をやらなかったかという問題がありますので、非常にこの専門性や患者さんのコンプライアンスの問題が背景にある可能性もあるということも指摘させていただきたいと思います。
費用対効果分析の席で言うべきではないのですけれども、コロナもインフルエンザも現在は５類です。５類になる前の議論だったらそれでいいのですけれども、現在、５類です。５類で、死亡率あるいは症状はほぼインフルエンザ並みになったので、５類になったのですけれども、インフルエンザの治療薬であるタミフルは１治療当たり2,300円なのです。2,300円で、追加的有用性等々を議論するとすれば、違和感はないのです。少し早くよくなったと。例えば、タミフルは、23時間早く症状が改善した、あるいは、ウイルスの陰性化が早かったということで、2,300円という薬価がついているわけですので、もしこのゾコーバを議論するのであれば、2,300円というタミフルと同じレベルで議論するなら追加的有用性もあるということも言えますが、何よりも、これだけでも５万円いたします。５万1850円ですか、いたしますので、そういうレベルで追加的有用性を議論することは違和感がございますので、初めから、このコロナの治療薬については言っておりますけれども、コロナという感染症は生物ですので、どんどん変わっていって、２年前の話を今幾ら議論しても非常に違和感のある議論になっているなと、失礼ながら、そういう感覚を持っております。すみません。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
○○先生、先ほどの併用療法の話なども含めて、御意見がありましたら。併せて、何か追加でございますでしょうか。
○○○委員
分かりました。○○先生に詳しく説明していただいたので、私も同様の感覚は持っております。ゾコーバの場合、もともとの承認申請に使った臨床試験自体が、重症化の抑制というところは捨てて、症状の改善というところだけですので、そこのところで申請された資料の中身はこの費用対効果の点では否定されてしまったみたいな感じになって、何となくそこのところは少し残念な気持ちもあるのですけれども、○○先生がおっしゃったように、ゾコーバも先ほどのパキロビッドも非常に高いお薬ですので、そこのところで、確かに、発熱が１日早く解熱するということがあったときにどうなのかなということは、確かに実感しております。
重症化抑制とかに関しては、結局、PANORAMIC試験みたいな大規模な前向き試験とかが行われないと、なかなか証明するのは難しいのかなと思っていて、そういうデータが何もない状況では、あまり物は言えないのかなと思っています。ただ、確かに、抗ウイルス薬としての作用は、パキロビッドと同じように、このゾコーバにもありますし、そういったところを考えると、抗ウイルス薬としては有効なのだと思うので、今の状況ではあまり重症化しない状況のウイルスが入っていますけれども、将来、また、何かウイルスが変異して病原性が上がるとか、いろいろな周りの状況が変わってくると、必要なお薬になってくるのではないかなというところで、費用対効果分析では公的分析の結果に同意しますけれども、それがお薬の存在を全く否定するものではないと考えていますので、よろしくお願いしたいと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
先に、○○先生、意見を幾つかいただいていますが、何かコメントはございますか。今までの御意見も見ながら。
○○○委員
私は、どちらかというと、公的分析の考え方でいいかなと思っています。重症化予防効果という点でも有用性はないと思いますし、長期の罹患後症状の予防という点でも、有用性はないと、現状では、考えていいのかなと思っています。
ただ、症状の改善効果に関しましては、一応はランダム化比較試験で出てきた効果ということですので、確かに、公的分析で言われるように、対症療法等を実際の現場で行えば、臨床試験で示された効果よりは小さくなると思うのですけれども、これをゼロとまで言い切れるのかなというところは感じたところです。そういう点で、一つの考え方として、症状の短縮効果に関しては認めた上で分析をすることも一つの考え方かなとは思っていたところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
症状抑制効果、科学院さん、今のコメントに対して、何かございますか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
我々も先生と同じような感覚を持っておりまして、そのため、22ページ目で、感度分析という形で先生の御指摘の点について対応させていただいておりまして、この感度分析１が、追加的有用性については、症状改善効果については、製造販売業者の主張を受け入れるものの、COVID-19罹患後症状については有用性を認めないという形で、分析し直したものです。それの結果が、23ページ、24ページに載っておりまして、症状緩和方法だけを認めますと、ICERが12億円と約32億円という結果になりますので、この費用対効果の分析において実質的に効いているパラメータがCOVID-19の罹患保障上の抑制効果であると我々は考えているところです。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、いかがでしょうか。
ちなみに、科学院さんに、年のため、お聞きしますけれども、パキロビッドが分析中断となっているという前提の中で、ゾコーバへの影響については、先ほど少し御説明もありましたが、追加で何かございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
追加では特にないのですけれども、もしパキロビッドに追加的有用性があると評価された場合は、それと比べて効果が劣るという形になりますので、その場合は、費用対効果は考慮せずに、追加的有用性の評価でとどめておくというものがガイドラインの記載上の対応かなと考えています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。ありがとうございます。
恐らく結果に大きな影響はないのだろうという趣旨もあったのかなと思っていますので、それらを踏まえながら、その他、先生方から、御意見やコメントがございましたら、お願いいたします。
先生方の御意見や意見書を拝見すると、基本的には、公的分析を支持する形で、幾つか、臨床面やタイミングの話とかもございましたけれども、お薬自体の臨床的意義は、用途というか、位置づけによっては変わってくるということも配慮しながらと理解させていただいて、まとめをしたいなと思っておりますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
ありがとうございます。
それでは、今申し上げた形で議決に入らせていただきたいと思います。
○○委員におかれましては、議決の間、一時、御退席をお願いいたします。
（○○委員 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、ゾコーバ錠に関する費用対効果については、公的分析による分析結果を費用対効果評価案として決定するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、以上の再分析結果を費用対効果評価案として中央社会保険医療協議会に報告いたします。なお、内示及び中医協に提出する資料に関しましては、委員長に一任していただくということで、よろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、最後の品目ですけれども、７品目、ゾコーバ錠について、公的分析による再分析結果が提出されておりますので、公的分析からの意見聴取を行った上で、事業分析の内容及び公的分析による再分析結果の審査並びに費用対効果評価案の策定について、先生方に御議論いただきたいと思います。
ゾコーバ錠について、まずは、事務局から、説明をお願いいたします。
（事務局・国立保健医療科学院より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
まず、本品目に係る公的分析の再分析結果に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内で、ゾコーバ錠の総合的評価について、御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
それでは、始めてください。
○意見陳述者
企業側意見を始めさせていただきます。
２ページ目を御覧ください。費用対効果評価の同意いたしました分析枠組みをお示ししております。分析対象集団は２つ、重症化リスク因子のない患者さんとある患者さん、また、比較対照技術に関しましては、前者が抗ウイルス薬なしの標準治療、後者がニルマトレルビル／リトナビルとなっておりました。
３枚目を御覧ください。本資料の概要でございます。公的分析の結果に関しましては、枠内で表示しております。企業側が本日意見として述べさせていただきますことが、３点、ございます。時間の関係上、追加的有用性に関しまして、中心に述べさせていただきます。
続いて、５枚目を御覧ください。企業側の意見、追加的有用性に関する評価でございます。まず、重症化リスク因子なしの患者さんに関しましては、抗ウイルス効果によりまして、症状改善効果及び罹患後症状抑制効果のデータが示されておりますので、エンシトレルビルは、標準治療に対し、追加的有用性が示されていると考えます。一方、重症化リスク因子ありの患者さんに関して、リアルワールドデータにおきまして、入院予防効果を示唆するデータが示されております。したがいまして、エンシトレルビルは標準治療に対し追加的有用性が示されていると考えます。また、ウイルスRNA量のベースラインからの変化量は、抗ウイルス薬の重症化予防効果と相関しますので、アウトカムとして適切であると考え、Network Meta-Analysisの結果に基づき、エンシトレルビルはニルマトレルビル／リトナビルに対し、追加的有用性は示されていないものの、効果は同等であると考えます。
６枚目を御覧ください。企業側が提示する論点でございます。こちらも、時間の関係上、１番、３番、４番を中心に述べさせていただきます。
７枚目を御覧ください。１番目、症状改善効果の対症療法薬に関してです。フェーズⅢの臨床試験におきましては、対症療法薬が併用禁止となっておりました。エンシトレルビル群とプラセボ群との群間差が縮小するものと推測する、と公的分析班から御指摘いただいておりますが、推測に足る根拠は明らかでないと考えております。また、対症療法薬が、COVID-19等、気道感染症におきまして症状が消失するまでの時間を短縮するというエビデンスは見当たりません。したがいまして、実臨床におきまして、対症療法薬の併用は抗ウイルス薬でありますエンシトレルビルの症状回復までの時間の短縮には影響しないと考えております。
８ページ目を御覧ください。症状改善効果の５症状の消失に関しまして観測されたイベントについてです。企業側の意見といたしまして、熱っぽさまたは発熱、倦怠感がこの５症状のエンドポイントに寄与はしていないという御指摘をいただいておりますが、COVID-19の臨床経過を考えれば当然であると考えております。また、重要なエンドポイントであります熱っぽさまたは発熱が回復するまでの時間の評価におきましては、評価においてより適切な集団といたしまして、ベースライン値に発熱を有する集団で解析を行ったところ、短縮傾向が確認されております。こちらは後ほど御紹介いたします。また、５症状の炎症反応に伴う症状、咳、鼻水、喉の痛み等に関しましても、エンシトレルビルの早期の投与によって、抗ウイルス効果により、早期に短縮するということが示されております。こちらも、後ほど御紹介いたします。
９枚目を御覧ください。診療の手引きから、COVID-19の患者経過、臨床経過をお示ししております。COVID-19は、当初、発症後数日はウイルス増殖、その後、宿主免疫による炎症反応が主病態と考えられています。したがいまして、発症早期に抗ウイルス薬を投与することが重要となります。
10枚目を御覧ください。診療の手引きでのエンシトレルビルの記載でございます。エンシトレルビルの投与時の注意点といたしまして、リスク因子のない患者さんにおきましては、強い症状を有する臨床症状がある者に処方を検討することという記載がございます。
11枚目を御覧ください。フェーズⅢ臨床試験のベースライン時における症状スコアを示しております。①～⑤、５症状になりますが、特に⑤熱っぽさまたは発熱に関しましては、ベースライン時、中等度以上の割合は約30％でございました。
12ページ目を御覧ください。こちらに示しておりますように、ベースライン時に発熱を認める患者さんにおきまして、熱っぽさまたは発熱が回復するまでの時間を確認いたしましたところ、統計的有意差はございませんが、短縮傾向が認められております。
続いて、13枚目を御覧ください。５症状の回復までの時間でございます。早期にエンシトレルビルを投与することで、５症状に関しては、より早期に回復することを示しております。すなわち、抗ウイルス効果によって、ウイルス感染自体から早期に回復し、炎症反応に伴う症状を早期に抑えていることが示唆されます。
続いて、14枚目、２番目のプロトコル変更と目標症例数に関してです。詳細は省略させていただきますが、オミクロン株の特性を踏まえたプロトコル変更時におきまして、統計学的検討を実施しておりますので、企業側としては、公的分析の見解とは異なると考えております。
15枚目を御覧ください。こちらも詳細は省略させていただきますが、症例数に関して、オーバーパワーでないことを確認しておりますし、治療効果に関しましては、カプランマイヤー曲線と中央値の差に関しての見解は妥当ではないと考えております。
続いて、16枚目、３つ目のウイルスRNA量のベースラインからの変化量に関してです。抗ウイルス薬によるウイルス消失とCOVID-19の重症化予防効果の関係に関しましては、先行研究としてのシステマティックレビューで示されております。したがいまして、このウイルスRNA量のベースラインからの変化量に関しまして、重症化リスク因子あり群においてアウトカム指標とすることは適切であると考えます。
17枚目を御覧ください。先ほどのレビューの一つの結果でございます。ウイルスの消失効果は、抗ウイルス薬による重症化予防効果の有無と相関が示されております。
18枚目を御覧ください。ウイルスRNA量のベースラインからの変化量をエンシトレルビルとニルマトレルビル／リトナビルで、間接比較、Network Meta-Analysisを実施したものです。固定効果モデルと変量効果モデルで、信用区間の幅は大きく異なっております。しかしながら、この理由は、臨床試験の数が少ないこと、また、試験のサンプル数が小さいためでありますので、エンシトレルビルとニルマトレルビルの効果は、この結果から、少なくとも同等とは言えると考えております。また、作用機序、in vitroの結果もそれを支持するものと考えております。
19枚目を御覧ください。④重症化予防効果でございます。現状の臨床下、オミクロン株ワクチン普及におきまして、重症化予防効果を証明するには、極めて大規模な臨床試験が必要となっております。エンシトレルビルに関しましては、日本国内のレセプトデータベースを用いた解析によりまして、入院予防効果を示唆する可能性が示されております。
20枚目がこちらのエビデンスとなります。重症化リスク因子を有する患者さんにおきまして、エンシトレルビルと、対症療法、抗ウイルス薬なし群を比較いたしますと、リスク比、リスク差、ともにオミクロン株ワクチン接種下において、エンシトレルビルは、入院、重症化を予防する可能性が示唆されております。
21枚目を御覧ください。こちらは、今申し上げました論文の結果からさらに65歳以上の集団のみを解析した結果でございます。エンシトレルビルにおいて入院のイベントが生じておりませんので、リスク比は算出しておりませんが、リスク差に関しまして、65歳以上の高齢者に対し、入院・重症化を予防する可能性が示唆されております。
スライドの22枚目、罹患後症状の部分でございます。こちらも詳細は省略させていただきますが、フェーズⅢの解析結果から、エンシトレルビルの抗ウイルス効果によってエンシトレルビルの罹患後症状の抑制は示されている、また、その結果は、定義、疫学等、情報に幅はございますが、矛盾していないと考えております。
スライドの23を御覧ください。72時間未満と120時間以内の解析結果を比較したものです。同様の傾向を確認しております。
24ページを御覧ください。エンシトレルビルの追加的有用性に関して、再掲としたものでございます。繰り返しませんが、ここで、臨床のお立場から、ウイルス量の特に減少効果の重要性に関しまして、○○先生から、御発言をいただきます。よろしくお願いいたします。
○意見陳述者（専門家）
ウイルス感染症は、ウイルスを早期に殺滅することが一番の要点だと、私は考えます。したがって、それが、臨床効果並びに重症化、並びに、今一番多く困っているのは後遺症でございますので、それらに対する効果がきちんと評価できると私は考えます。
以上です。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
続けさせていただきます。25枚目は、ラゲブリオとなっておりますが、今回の抗ウイルス薬の効果、エンシトレルビルに関しましても、適切に追加的有用性の評価と公表が行われることを望みたいと考えております。
続きまして、費用対効果の評価の部分に移ります。29枚目を御覧ください。こちらも、罹患後症状になります。シナリオ分析を実施いただきまして、１年分という設定を実施いただきましたが、各種のエビデンス等を踏まえますと、こちらは過少の設計であると考え、少なくとも３年分以上を計上することが適切ではないかと考えております。
また、30枚目に示しますように、今回の費用効果分析モデルの設定は、疫学報告よりも保守的な内容となっております。したがって、費用効果分析におきまして、設定として過分ではないと考えます。
31枚目、御覧ください。以上をもちまして、エンシトレルビルの罹患後症状を３年分計上した設定、重症化リスク因子のない患者さんにおきましては、500万円以上750万円未満の部分に当てはまるということを主張いたします。
32枚目は、変更はございません。
最後、34枚目、分析対象集団に関しまして、４月からの最新状況を反映いただきたいと考えております。
企業側からは、以上となります。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から、御質問、御意見はございますでしょうか。いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明をありがとうございます。コロナのさなかで、本当に大変な臨床試験だったと思うのですけれども、T1221で、このプロトコルはかなり途中で症例数が変更されたということにどうしても違和感を持ってしまうところです。最終的にオーバーパワーではないということが確認されているということで、もう少しこの経緯を教えていただけますでしょうか。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
○○より、御回答させていただきますが、よろしいでしょうか。
○意見陳述者
○○です。御質問をありがとうございます。
プロトコル変更の経緯でございます。資料等々にも書かせていただいているかと思いますけれども、オミクロン期、コロナ真っ最中の臨床試験でございまして、症状の出方が刻一刻と変わってきていたという事実がございます。実際に、国内外既報、KOLの先生の御意見を踏まえまして、そのときに最も適切なプロトコルで最終解析を実施したという背景でございます。
○○○委員
途中は、状況によって、どうしてもサンプル数の見直しが必要にならざるを得なかったということわけですよね。分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、お願いします。
○○○委員
御説明をありがとうございました。
今回の分析でも少し問題になっていたと思うのですけれども、T1221試験をやるときに、通常、抗菌薬や抗ウイルス薬を評価するとき、対照になるものを標準治療にすることあるのですけれども、その標準治療もやらない群と標準治療プラス抗ウイルス薬を投与した群で比較することになったのだと思うのですが、その辺で、通常は標準治療と標準治療＋抗菌薬ないし抗ウイルス薬で比較することが普通だと思うのですけれども、その辺は何かそのプロトコル作成のときに御議論等はあったのでしょうか。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
こちらも、○○から御回答いただいてよろしいでしょうか。対症療法薬等の併用の標準治療と理解しています。
○意見陳述者
ありがとうございます。
基本的に、有効性の評価に影響を及ぼすような薬剤は、治験中、併用禁止としておりました。アセトアミノフェンのみ、レスキュー薬として使用可能としていたのですけれども、それに関しましても、もし使用した場合は、使用後４時間に関しては、症状の評価をePROで実施しないようにというプロトコルにしておりました。よって、影響はなかったと思っております。
○○○委員
ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。
企業の方は、御退室ください。お疲れさまでした。
（意見表明者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、企業からの公的分析についての御意見がございましたので、念のため、科学院から、何か御意見はございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
念のためなのですけれども、今日の資料の20ページ目に、レセプトデータベースを用いた解析による入院予防効果というものが新たなエビデンスとして提出されているのですけれども、この分析は少し課題があるなと考えておりまして、JMDCという健保データを用いている分析でありまして、高齢者集団がほぼ存在しないあるいは存在したとしても少し特殊な集団であるので、なかなかその一般可能性が難しいということと、ICD健康度、いわゆるレセプト病名を用いて共変量を調整して、このIPTWによって背景調査をしているのですけれども、レセプト病名を使って共変量の調整することは少し不適切なのではないかなと考えるところと、仮に研究結果が正しいとしても、20ページの表を御覧になればお分かりいただけますように、絶対リスク差が0.3％ということで、NNTとしては300ぐらいということですので、なかなか難しい評価結果なのかなと考えているところです。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、当該品目について、御議論をお願いいたします。
なお、御議論に当たっては、企業分析結果と公的分析の再分析結果のどちらがより科学的に確からしいかを相対的に評価することを踏まえて御議論を進めていただきますよう、よろしくお願いいたします。
検証もいただいておりますが、○○先生、先に御解説を含めて意見をいただきたいと思いますが。
○○○委員
ありがとうございます。
意見書にも書いてありますが、簡単にまとめさせていただきます。
先ほどからウイルス量の変化が重症化とかに相関するという○○先生のお話もありましたが、今企業側が出されているデータはほぼ全てデルタ株前後のもので、オミクロン株はほとんどありませんので、これが本当にオミクロン株に適用できるかどうかは分からないということが、１つです。
オミクロン株とオミクロン株以前の株の違いは何かというと、先ほど企業側も出されましたけれども、手引きの中に書いてあるように、ウイルス量が発症後も増えるものがオミクロン株以前なのです。ところが、このT1221試験でも示されておりますけれども、オミクロン株になって症状が出たときが一番のピーク、その前かもしれませんけれども、その後は自然に下がっていく、その下げる速度を速めることが症状をよくするというエビデンスはないと思いますので、ウイルス量が下がったから重症化あるいは症状の改善がよくなったということは、エビデンスとして示されているとは思いません。
先ほど、レセプトデータを用いてというお話がございまして、これについては、先ほども、科学院から、科学的な意味で、統計学的な意味での問題点を御指摘いただきましたが、臨床的な意味で御指摘させていただくと、この観察期間中は、公的費用を全部補助してただでお薬がもらえたときのデータを使用されていますが、そうすると、何でリスクのある人にゾコーバを使われたかということ、あるいは、対象となる人たちが、リスクがあるのに薬を使っていなかった群、標準治療の群、何でリスクがあるのに薬をやらなかったかという問題がありますので、非常にこの専門性や患者さんのコンプライアンスの問題が背景にある可能性もあるということも指摘させていただきたいと思います。
費用対効果分析の席で言うべきではないのですけれども、コロナもインフルエンザも現在は５類です。５類になる前の議論だったらそれでいいのですけれども、現在、５類です。５類で、死亡率あるいは症状はほぼインフルエンザ並みになったので、５類になったのですけれども、インフルエンザの治療薬であるタミフルは１治療当たり2,300円なのです。2,300円で、追加的有用性等々を議論するとすれば、違和感はないのです。少し早くよくなったと。例えば、タミフルは、23時間早く症状が改善した、あるいは、ウイルスの陰性化が早かったということで、2,300円という薬価がついているわけですので、もしこのゾコーバを議論するのであれば、2,300円というタミフルと同じレベルで議論するなら追加的有用性もあるということも言えますが、何よりも、これだけでも５万円いたします。５万1850円ですか、いたしますので、そういうレベルで追加的有用性を議論することは違和感がございますので、初めから、このコロナの治療薬については言っておりますけれども、コロナという感染症は生物ですので、どんどん変わっていって、２年前の話を今幾ら議論しても非常に違和感のある議論になっているなと、失礼ながら、そういう感覚を持っております。すみません。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
○○先生、先ほどの併用療法の話なども含めて、御意見がありましたら。併せて、何か追加でございますでしょうか。
○○○委員
分かりました。○○先生に詳しく説明していただいたので、私も同様の感覚は持っております。ゾコーバの場合、もともとの承認申請に使った臨床試験自体が、重症化の抑制というところは捨てて、症状の改善というところだけですので、そこのところで申請された資料の中身はこの費用対効果の点では否定されてしまったみたいな感じになって、何となくそこのところは少し残念な気持ちもあるのですけれども、○○先生がおっしゃったように、ゾコーバも先ほどのパキロビッドも非常に高いお薬ですので、そこのところで、確かに、発熱が１日早く解熱するということがあったときにどうなのかなということは、確かに実感しております。
重症化抑制とかに関しては、結局、PANORAMIC試験みたいな大規模な前向き試験とかが行われないと、なかなか証明するのは難しいのかなと思っていて、そういうデータが何もない状況では、あまり物は言えないのかなと思っています。ただ、確かに、抗ウイルス薬としての作用は、パキロビッドと同じように、このゾコーバにもありますし、そういったところを考えると、抗ウイルス薬としては有効なのだと思うので、今の状況ではあまり重症化しない状況のウイルスが入っていますけれども、将来、また、何かウイルスが変異して病原性が上がるとか、いろいろな周りの状況が変わってくると、必要なお薬になってくるのではないかなというところで、費用対効果分析では公的分析の結果に同意しますけれども、それがお薬の存在を全く否定するものではないと考えていますので、よろしくお願いしたいと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
先に、○○先生、意見を幾つかいただいていますが、何かコメントはございますか。今までの御意見も見ながら。
○○○委員
私は、どちらかというと、公的分析の考え方でいいかなと思っています。重症化予防効果という点でも有用性はないと思いますし、長期の罹患後症状の予防という点でも、有用性はないと、現状では、考えていいのかなと思っています。
ただ、症状の改善効果に関しましては、一応はランダム化比較試験で出てきた効果ということですので、確かに、公的分析で言われるように、対症療法等を実際の現場で行えば、臨床試験で示された効果よりは小さくなると思うのですけれども、これをゼロとまで言い切れるのかなというところは感じたところです。そういう点で、一つの考え方として、症状の短縮効果に関しては認めた上で分析をすることも一つの考え方かなとは思っていたところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
症状抑制効果、科学院さん、今のコメントに対して、何かございますか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
我々も先生と同じような感覚を持っておりまして、そのため、22ページ目で、感度分析という形で先生の御指摘の点について対応させていただいておりまして、この感度分析１が、追加的有用性については、症状改善効果については、製造販売業者の主張を受け入れるものの、COVID-19罹患後症状については有用性を認めないという形で、分析し直したものです。それの結果が、23ページ、24ページに載っておりまして、症状緩和方法だけを認めますと、ICERが12億円と約32億円という結果になりますので、この費用対効果の分析において実質的に効いているパラメータがCOVID-19の罹患保障上の抑制効果であると我々は考えているところです。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、いかがでしょうか。
ちなみに、科学院さんに、年のため、お聞きしますけれども、パキロビッドが分析中断となっているという前提の中で、ゾコーバへの影響については、先ほど少し御説明もありましたが、追加で何かございますでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
追加では特にないのですけれども、もしパキロビッドに追加的有用性があると評価された場合は、それと比べて効果が劣るという形になりますので、その場合は、費用対効果は考慮せずに、追加的有用性の評価でとどめておくというものがガイドラインの記載上の対応かなと考えています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。ありがとうございます。
恐らく結果に大きな影響はないのだろうという趣旨もあったのかなと思っていますので、それらを踏まえながら、その他、先生方から、御意見やコメントがございましたら、お願いいたします。
先生方の御意見や意見書を拝見すると、基本的には、公的分析を支持する形で、幾つか、臨床面やタイミングの話とかもございましたけれども、お薬自体の臨床的意義は、用途というか、位置づけによっては変わってくるということも配慮しながらと理解させていただいて、まとめをしたいなと思っておりますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
ありがとうございます。
それでは、今申し上げた形で議決に入らせていただきたいと思います。
○○委員におかれましては、議決の間、一時、御退席をお願いいたします。
（○○委員 退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
議決に入らせていただきます。
○○委員を除く先生方の御意見を参考に、ゾコーバ錠に関する費用対効果については、公的分析による分析結果を費用対効果評価案として決定するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
それでは、以上の再分析結果を費用対効果評価案として中央社会保険医療協議会に報告いたします。なお、内示及び中医協に提出する資料に関しましては、委員長に一任していただくということで、よろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
