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2023年６月23日 中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織 第３回議事録
日時
令和５年６月23日（金）13:00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、朝野 和典専門委員、岩田 敏専門委員、福田 敬専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
中田医療技術評価推進室長 他
議題
○ ゾコーバ錠に係る分析枠組みについて
議事
○費用対効果評価専門組織委員長
続きまして、ゾコーバ錠に係る分析枠組みについて御議論をいただきます。
まずは事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品の検証作業に係る分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でのゾコーバ錠に係る分析枠組み案についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
それでは、企業意見を御報告させていただきます。
お手元の資料２ページ目を御覧ください。
本日の内容、対象品目の概要、臨床試験の概要、また、科学院の先生方と合意しました分析枠組みの３つとなっております。
続いて、４ページを御覧ください。
エンシトレルビル フマル酸（ゾコーバ錠）の概要でございます。
本剤は緊急承認医薬品となっております。効能・効果はSARS-CoV-2による感染症でございます。関連する注意といたしまして、最新のガイドラインも参考にすること。また、重症度の高いSARS-CoV-2による感染症患者に対する有効性は検討されていないとなっております。用法・用量に関しては省略いたしますが、こちらの注意といたしまして、本剤の有効性は症状発現から３日目までに投与開始された患者において推定されたとなっております。禁忌に関しては右にお示ししているとおりです。
続いて、５ページ目を御覧ください。
こちら、COVID-19の重症度とエンシトレルビルをはじめとする薬物治療の考え方をガイドライン、診療の手引きより引用したものでございます。
抗ウイルス薬といたしましては、本剤のほか、経口薬といたしましてモルヌピラビルとニルマトレルビル／リトナビルが既に承認を受けております。エンシトレルビルの特徴といたしましては、重症化リスクの高い患者以外に関しても、すなわち重症化リスクのない患者に関しましても適応を有するという点がございます。
６ページ目を御覧ください。
今申し上げました重症化リスク因子についてでございます。こちら、COVID-19は自然に快復する患者も多いが、特定の属性、高齢ですとか基礎疾患等によって重症化リスクが大きくなることが知られております。現状、診療の手引きにおきまして、こちらに示しますように65歳以上の高齢者及びそのほか各種基礎疾患等が重症化のリスク因子として定められております。
以上で疾患の概要は終わります。
続きまして、臨床試験の概要とその結果に関して御紹介させていただきます。８ページ目を御覧ください。
こちらは主な臨床試験、フェーズ2/3試験、フェーズ３パートの概要でございます。
対象患者といたしまして、軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者。試験デザイン、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験となっております。対象年齢は12歳以上70歳未満、また、重症化リスク因子を問わないという内容となっております。投与群といたしましては、高用量群、低用量群、プラセボの３群の無作為割付けで試験を実施しております。なお、低用量群であります１日125mg群が最終的な適応症の用量となっております。
９ページ目を御覧ください。
本臨床試験の主要評価項目でございますが、COVID-19の症状、特にオミクロン株に特徴的な症状といたしまして、鼻水または鼻づまり、喉の痛み、せき、熱っぽさまたは発熱、倦怠感の５症状が快復するまでの時間としております。また、副次評価項目に関しましては、こちらのウイルスRNA量及びウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間としております。
続いて10ページ目、患者背景を御覧ください。
こちら、詳細は省かせていただきますが、特徴といたしまして、下から２番目、SARS-CoV-2ワクチンの接種率がございます。本臨床試験下におきましては、エンシトレルビル群、プラセボ群ともに対象患者様の90％以上でワクチン接種が認められております。
続いて11ページ目、５症状が快復するまでの時間を御確認ください。
こちら、本臨床試験の主要解析でございます発症から無作為割付けまで72時間未満の患者様を対象とした解析となっております。プラセボ群におきまして症状快復までの時間の中央値が192.2時間となっております。エンシトレルビル125mg群におきましては167.9時間となりまして、プラセボ群との差が24.3時間となっております。また、層別Peto-Prenticeによる一般化Wilcoxon検定におきましてＰ値0.0407となりまして、プラセボ群に対して、本剤において５症状が快復するまでの時間が優位に短縮するという結果が得られました。こちらによって主要評価項目を達成となっております。
続きまして安全性でございますが、こちらは時間の関係上省略とさせていただきます。
14ページ、試験結果のまとめを御覧ください。
本臨床試験のまとめでございます。繰り返しとはなりますが、本臨床試験は軽症／中等症のCOVID-19患者を対象に実施いたしまして、90％以上がワクチン接種済み、また、オミクロン株感染下でございました。また、重症化リスク因子の有無を問わない臨床試験となっております。
主要評価項目は先ほど申し上げました５症状が快復するまでの時間として、主要評価項目を達成し、エンシトレルビルの有効性が確認されております。
また、安全性に関して懸念は認められず、エンシトレルビルの忍容性に問題は見られなかったと結論しております。
また、探索評価項目ではございますが、罹患後症状の発現リスクを低下することを示唆する結果も得ております。
以上で試験結果のまとめを終わらせていただきます。
続いて、最後、科学院の先生方と合意いたしました分析枠組みについて御紹介をさせていただきます。16ページ目を御覧ください。
こちらが本剤の分析枠組みでございます。
対象集団といたしまして、SARS-CoV-2による発熱、咽頭痛、せきなどの症状のある患者（軽症・中等症Ⅰ）を以下２群に分けて分析対象集団としております。なお、こちらは18歳未満を除くとしております。重症化リスク因子のありとなしで２つの集団と分けます。こちらの重症化リスク因子でございますが、定義として最新の診療のガイドラインであります診療の手引き第9.0版に準ずるとしております。また、最新の状況ということで、SARS-CoV-2の変異株流行の状況（オミクロン株流行以降）ですとかワクチン接種状況を考慮するというただし書きがございます。
続いて、比較対照技術でございます。重症化リスク因子のない患者様におきましては、現在適応を持つ抗ウイルス薬がエンシトレルビル以外ございませんので、抗ウイルス薬のない標準治療としております。重症化リスク因子のある患者様に関しましては、同じ経口抗ウイルス薬であるニルマトレルビル／リトナビルを比較対照技術とするという形で、科学院の先生方と合意いただいております。
また、もう一つの経口抗ウイルス薬でありますモルヌピラビルに関しましても、重症化リスク因子のある患者様におきまして比較対照技術としてモルヌピラビルを用いた感度分析を実施したいと考えております。
分析の立場と効果指標の部分は省略とさせていただきます。
続いて17ページ対象集団、を設定した理由を御紹介いたします。
まず、エンシトレルビルの適応は12歳以上の小児も含まれておりますが、患者数が限定的であること等から分析対象から除外するという形で合意をさせていただいております。
続いて、薬物治療の考え方第15.1版におきまして、エンシトレルビルは主に重症化リスク因子のない患者への投与が推奨されております。一方で、弊社の市販後調査のデータにおきまして、エンシトレルビルの投与患者のうち、一定割合が65歳以上の高齢者等に使用されていることが確認できております。この65歳以上というのは重症化リスク因子ありと同じとなります。また、2023年３月時点におきまして重症化リスク因子のある患者様におきましては、エンシトレルビルのほか、レムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビル／リトナビルが使用されております。一方、重症化リスク因子のない患者様におきましては、治療選択肢でほかの抗ウイルス薬はございません。したがいまして、このリスク因子の有無により、想定される比較対照技術が異なるということになりますので、ガイドラインの記載にも基づき、重症化リスク因子の有無ごとに分析対象集団を分けて設定することが適当であるという形で合意させていただいております。
ワクチン接種と流行株の部分は省略とさせていただきます。
最後、18ページを御覧ください。
比較対照技術を選定した理由でございます。重症化リスク因子のない患者様に関しましては、繰り返しとなりますけれども、抗ウイルス薬のない標準治療という形としております。重症化リスク因子のある患者様におきましては、ニルマトレルビル／リトナビルの有効性が高い可能性があるということから、実臨床下ではモルヌピラビルが最も使用されていると考えてはいるものの、科学院の先生方との議論の結果、海外ガイドライン等においてニルマトレルビル／リトナビルが優先して使用されているということから、比較対照技術としてニルマトレルビル／リトナビルとするとして結論を得ております。
意見陳述は以上となります。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
○○委員、お願いいたします。
○○○委員
○○でございます。
今説明していただいた中で聞き逃していたら申し訳ありません。
まず一つは、今回示していただいたデータというのが罹患の症状のある期間が１日ほど短くなるということだと思うのですが、これは重症化リスクのある方にもない方にも同様に当てはまる結果と理解していいですかというのは、聞き逃していたら申し訳ありません。それが１点目でございます。
２点目は、これはオミクロンの流行のときの臨床試験の結果ということですが、今回の分析に当たってはオミクロン流行でない今後の流行以降の状況を考慮ということなのですが、オミクロン株以外の株に対してどのような有効性あるいは安全性を示すかというデータというのは何か別途あるのか、どういうふうに計算するのだろうというのが２点目の質問です。
あと、３つ目は、ワクチンの接種状況を考慮するというのは、単純にワクチンを打った方と打っていない方ということで分けるのか、それともワクチンを打ってからの期間で随分感染ないし発症の状況は異なりますので、ワクチンの接種状況というのは、打ってからの期間とか、打ったワクチンの種類とか、そういうことを分けて分析をするという意味なのか、それも教えていただきたいと思います。
最後に、いわゆるLongCOVIDの問題も、私も数か月前に罹患しまして、LongCOVIDのことはまさに自分のQOLに非常に大きな影響を身をもって体験しているのですが、そういったLongCOVIDのQOLの低下のようなものも考えながらQALYは算出されるのか、それともその部分はデータがないからLongCOVIDというものは存在しないという前提でやるのか、以上に関して今決まっていることがあれば教えていただきたいと思います。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
まず、最初に御質問いただきましたリスク因子ありなしでの解析結果でございます。こちらは本日は提示していないのですが、科学院の先生方にも共有させていただきまして、リスク因子なしでは罹病期間の短縮は確認できています。リスク因子あり群でも、ｎ数の関係で統計的有意差はございませんが、同じく罹病期間の短縮傾向は確認できているという状況です。
２つ目の御質問ですけれども、オミクロン流行以降といいますのが、一応我々の意図といたしましては、特にデルタ株までが重症化率が高い等がある中、オミクロン株以降は重症化率の低下等がもともと見られるということから、オミクロン株以降の状況を反映するのが今後の医療の状況等を踏まえた分析では適切ではないかということで、こちらの記載とさせていただいていると理解しております。
３つ目がワクチン接種の状況でございますけれども、こちらも同様に本臨床試験においてワクチン接種をした方がほとんどであります。また、日本の現状においても90％以上の方が既にワクチンを接種済みであるということから、その環境を考慮した分析というのを実施したいということでございます。ですので、○○先生から御指摘を受けましたワクチン接種から時間がたってからでは感染状況がどうですとか、なかなかこの辺りはデータとしても解析が難しいので、現状考慮せず分析をする形になるかと考えております。
もう一つ、LongCOVIDでございます。LongCOVIDに関しましては、Appendixの26ページと27ページにございますが、探索評価項目として本剤とプラセボ群でこの症状の軽減が見られるというデータが得られております。こちら、QOLは直接取ってはいないのですが、この辺りも費用対効果評価の分析には反映させ、LongCOVIDとして中に取り上げたいと考えております。
以上となります。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
御説明の資料の14ページですけれども、主要評価項目の５症状のところで熱っぽさ及び発熱と言われたのですが、基本的に鼻づまりとかは自覚症状だと思います。一方、発熱は他覚症状というか数字にできると思うのですが、発熱は例えば何度を発熱と取るかは別として、例えば37度５分以下でも熱っぽさが残るとか、そういう自覚症状と他覚所見が乖離したような例はあるのでしょうか。
○意見陳述者
こちらは○○より御回答をお願いできますか。
○意見陳述者
開発の○○でございます。
御質問ありがとうございます。
おっしゃっていただいたとおり、発熱または熱っぽさというのは患者さんの自己評価です。それとは別に体温のほうも測ってデータとして取っているというところなのですけれども、解析といたしまして、そこの整合性といいますか、かなり乖離した例があるのかとかないのかというところまでは見ていないというのが現状でございまして、それぞれ体温のほうは発熱に関する評価指標のほうで用いて、発熱または熱っぽさという患者さんが自分でスコアリングする指標についてはこの５症状の罹病期間のところでデータを用いているというような状況でございます。
○○○委員
ということは、発熱や熱っぽさではなくて、発熱または熱っぽさということを患者が訴えたという項目ということですね。
○意見陳述者
おっしゃるとおりでございます。
○○○委員
臨床試験のことでそもそものことを伺って大変恐縮なのですけれども、かなりソフトな指標のように見えるのですが、固めの指標で何か効果が出たというのはうまくつかまらなかったのでしょうか。
○意見陳述者
発熱のところでございますか。それとも。
○○○委員
例えば発熱でも結構ですけれども、もうちょっとハードなポイントで何か出ませんでしたでしょうか。
○意見陳述者
ハードなポイントと申しますと。
○○○委員
申し訳ないですけれども、さっきLongCOVIDのお話もありましたが、ずっとだるさが抜けないというのも非常に大切だと思うので、それをソフトと言ったら失礼かもしれないのですけれども、臨床試験で、できたら全部ソフトな指標ではなくて、客観性のあるハードエンドポイントがあるほうがいいかなと素人なりに思ったので。
○意見陳述者
ありがとうございます。
重症化に関するエンドポイント、重症化抑制に関するエンドポイント等のことを御質問していただいていると理解いたしました。
先ほども申し上げましたけれども、本試験はオミクロン流行期以降に実施しておりまして、本当に非常に低い重症化率、死亡率の中で試験をしております。そういう中で試験しておりました関係上、死亡というのは本試験で１例も起こっておりませんし、入院というのも差が見られるような例数で発生していないということで、そのような重症化に関するハードエンドポイントに関しては有効な差があるようなデータがないというのが現状でございます。
○○○委員
確かにおっしゃるようにオミクロン下になって入院が減るとか死亡が減るとかというのを見つけるのは大変難しいというのは、今の御説明で大変よく分かりました。ありがとうございました。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員、いかがでしょうか。
では、私から１つ、専門外で些末な質問なのですけれども、念のために確認させていただきます。というか、どちらかというと勉強のためにという質問になりますが、先ほどのスライドの18ページで、分析対象集団を設定した理由の中に、今回のお薬自体は重症化リスクのある方には推奨されていないという中において、臨床実態として65歳以上のいわゆる重症化リスク因子を持っている方に処方されているというところから、重症化リスクのある集団も分けて分析をするというようなお考えだったのかなと思って伺ってはいたのですけれども、この集団をつくるときにその他の主要な重症化リスクも考慮するのかどうかというところで、簡単に言うと、年齢のリスクだけを見て65歳のところでカットするような話なのか、その他のリスク因子も見て集団をつくるのか、もしくは評価もそこも考慮してやるのかというところについて何かお考えがあれば伺いたいと思ったのですが、いかがでしょうか。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
重症化リスク因子に関しましては、65歳以上というところのみならず、それ以外のリスク因子、基礎疾患ですとか、あと、日本の定義ですと喫煙等もリスク因子としておりますので、そちらも含んで分析を実施したいと考えております。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。ありがとうございます。
その他の先生方、いかがでしょうか。
では、○○委員、お願いします。
○○○委員
○○です。
先ほどの○○委員からの御質問なのですけれども、ウイルス力価等、客観的な指標も副次評価項目としては取られておりますので、ただ、第Ⅲ相試験の場合は主の項目というのはどうしても臨床的なこと、臨床上のイベントというか、臨床的なスコアというのはやはり主の評価項目と置かねばならないというところで、ソフトのエンドポイントでありますが、臨床的なスコアというのが主の評価項目になっているという経緯だと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
今のコメントはよろしいでしょうか。
○意見陳述者
ありがとうございます。○○先生に補足していただいたとおりであります。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他。
では、○○先生、お願いいたします。
○○○委員
ありがとうございます。
この手の薬は、やはり早ければ、要するにprecautional useが一番効くというイメージなのですけれども、３日ということですから、中央値というか症状発現後何日以内とか、そういうのはデータとしてはございませんでしょうか。
○意見陳述者
○○より回答可能でしょうか。
○意見陳述者
先生、御質問ありがとうございます。
先ほど御説明いたしました主要評価項目の解析対象集団といたしましては、症状発症からランダマイゼーションまでが３日以内、72時間未満の患者さん全員ということになっております。
御回答になっておりますでしょうか。
○○○委員
というか、３日の中の範囲で１日、２日、３日みたいなデータはあるのかなと。
○意見陳述者
背景因子のスライドにあったと思うのですが。
○意見陳述者
資料の10枚目に症状発症からランダム割付けまでの時間の情報は記載がございます。ただ、割付時間カテゴリ別の快復までの時間に関しては今、資料としてはございません。すみません。
○○○委員
分かりました。恐らく１日目と３日目では効きが違うようには思われたのですけれども、ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員の方々、いかがでしょうか。
どうぞ。
○○○委員
○○です。
私も詳細なプロトコルを丸暗記しているわけではないのですけれども、恐らく発症から割付けまでの期間が無作為化のときの層別因子になっていたのではないかなと。これはまた確認していただきたいと思いますが、層別因子になっていればそこはバイアスにはなりませんので、大丈夫だと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
御助言ありがとうございました。
その他、いかがでしょうか。
大体皆さん御意見は出たようですので、それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
失礼いたします。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、ゾコーバ錠に係る分析枠組みについて御議論をお願いしたいと思います。
臨床の先生方からまず御意見をいただきたいと思いますが、○○先生、○○先生、御発言していただければと思いますが、○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
○○でございます。よろしくお願いいたします。
御議論を拝見していて、質疑も大体そのようなことだなと思いますけれども、今回の枠組みについては特に私としては異論はございません。
この薬剤は12歳以上で小児でも使えるようにはなっているのですけれども、特にこのお薬は軽症例で基礎疾患なしというところに推奨が行われているので、確かにこの枠組みの分析の中で書かれているように、小児では多分よっぽど症状がひどいとかそういうことでなければあまり使われていないのかなということで、実際にどのぐらい使われているかは私もよく分からないところもあるのですが、そこを外して小児は除いて分析するということについては特に異論はないと考えています。
あとは、先ほど高齢者のところで結構使われている症例があったというところで、この辺もリスク因子のある方とか高齢者には推奨はされていないですけれども、使ってはいけないとは添付文書には書いてはいないので、使われることはある可能性はあるということで、そこを分けて分析していただくということにも賛同したいと思います。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、お願いできますでしょうか。
○○○委員
○○でございます。
今までのお話にありましたように、このお薬は症状を１日早める、そして、ウイルスについても１日早く下げることが、抗ウイルス薬としての活性はあるということは認められると思いますが、それの臨床的な効果としては、先ほどのソフトエンドポイントの症状を１日だけ短くしますよという捉え方を私たちはしておりますので、１日我慢するかどうかというだけの話なので、積極的に使うということは通常はあまり考えられないと思うのですけれども、同時に重症化因子のある方に使うか使わないかというと、これは専門家であればあるほど重症化因子のある人には使わない。ただ、やはりリアルワールドでは使う方もいらっしゃるだろうなということで、リアルワールドでやるとしたらやはりこういう解析をせざるを得ないのかなと思いますが、ガイドラインに書いてありますとおり、基本的にはそういう使い方というのは推奨されないということになっております。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
御解説等、大変ありがとうございます。
その他の先生方、コメントはいかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
○○でございます。
今、御意見というか御指導いただいた件に関しまして、重症化リスクのある方でこれを分析して、仮に費用対効果がとてもよいと出れば、もしかしたら現場での使い方も変えなくてはいけないかもしれないし、そのデータも出てくるとまたいろいろと価格調整ということを超えていろいろな意義のある情報かなと思いました。
あと、先ほど○○先生がおっしゃったことは私も非常に気になっているところですし、重要なところで、仮に早めに投与したほうが効きがよくて、そのほうが費用対効果がよいと。例えば３日目とかに投与した場合には大して効かなくて、費用対効果が悪い薬の、無駄とは言いませんけれども、費用対効果の点で課題があるということであれば、それはまた臨床にフィードバックできるいい情報ともなりますので、いずれにしてもいろいろな切り口から分析をしていただくのがよいかなと思いました。
あと、企業のほうはまだ方針が決まっていないのかもしれませんけれども、企業に伺ったことで、このオミクロン株流行以降というのはいつのことを言うのか。例えば今後また株はどんどん変わってくるわけですし、いつの時点の状況を考慮することを言っているのかなというのがはっきりしなくて、科学院ではこれは合意されているようなのですが、それは要するに今のことを考えているのか、それとも例えば数か月先の状況のことが想定されているのか、オミクロン株流行以降の状況を考慮するというのはどの時点のことを考慮して分析をしようということなのか。それはもしかしたら科学院にお伺いしたほうがいいかなと思いますが、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、科学院さん、分析前協議のときの話なども絡めながら御回答いただければと思います。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
原則的にHTAは最新のリアルワードで実施するということかと認識していますので、原則的には先生方のディシジョンに一番近いところで流行している株について、株の環境下で解析をすべきだと認識しています。ただ、それまでに新しい株に関する有効性データとかが出てくればもちろん一番いいのですが、この現状のデータしかないということになるのであれば、残念ながらオミクロン時点という過去のものですけれども、そういう時点で分析せざるを得ないのかなと考えておりまして、その辺りは今後のデータの出方次第ということになるのかなと思っており、御指摘いただいているとおり曖昧な形かもしれないですが、こういう記載方法をさせていただいたというところであります。
○○○委員
たしか他の品目でもどの時点で合意された枠組みで分析するかというのが問題になっているようなこともあったかと思いまして、これも例えば企業が行った分析の提出あるいは分析着手の時点というのが最新と見るのか、その後また多分ワクチンの接種状況も変われば株の流行状況も変わるので、公的分析のほうが分析に着手あるいは分析を変更できる最後の段階の時点を最新というのか、これはどの時点にするか、取りあえず切りがないですね。特にこのCOVIDの流行に関しては時時刻刻とまた状況は変わってくると思うのですよね。今もまた新たな流行の波の始まりだとも言われているわけですしね。なので、どの時点を最新と考えるのがよろしいのでしょうか。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
公的分析としましては、他の品目でも例えばシステマティックレビュー等を公的分析のほうで行いまして、企業分析終了後から公的分析実施までの期間に新たなエビデンス等が出た場合は、そのエビデンス等も採用しながら議論を進めるということにしていますので、先生方の意思決定時点に可能な限り近い範囲でデータをお出しできればと考えているところです。フィージビリティーはさておきという考え方としてはそういうことかなと思っております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方。
○○委員、お願いします。
○○○委員
今の臨床家の先生方からの御意見もそうだったのですけれども、これから公的分析で分析を進めていただく中で、費用対効果ですとか効果をどこに取るかということが重要だと思います。熱っぽさがとれるのが８日目なのが７日目になるというようなのがどうかというのもありますし、さっき専門家ほど重症化リスクのある人にこの薬を使わないというのも私も全くそのとおりだと思います。やはりこのリアルワールドで大切なのは、そういう鼻づまりが取れるというよりは基本的に重症化予防というのが重要な効果指標ではないかと思うのですけれども、臨床家の観点から、確認のようなことを伺って失礼なのですけれども、これから公的分析が分析をするに当たって、効果というのをどういうふうに考えたらいいのか、御示唆をいただけたらと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生と○○先生、お願いします。
○○○委員
○○です。
先生のおっしゃるとおり、これまでのモルヌピラビルにしても、あるいはニルマトレルビルにしても、重症化を抑制する、重症化というのはどういう指標かというと、入院を抑制する、人工呼吸器をつけない、死亡という非常にハードエンドポイントがあったのですけれども、オミクロンになって企業さんが始められた頃に、ちょうどオミクロンの変わり目だったので、オミクロンになってしまって重症化の指標が取れなくなったということで、最初12症状ということでやられて、これでも駄目だから５症状と途中で変えられたというのはかなり皆さんの記憶に新しいところかと思いますが、これは重症化をやりだすと、母集団をめちゃめちゃ多く取らないと重症化する人がいらっしゃらないということになりますので、そういう意味で、企業さんが現実にこの治験をされたときにはそういう状態だった。そういう状態とは何かというと、オミクロン株が2022年の正月からどんどん広がってきたのですけれども、そういう状況で今もオミクロン株で続いておりますので、このオミクロン株の解析というのがいわゆる現在のリアルワールドの指標になる。では、デルタをやればどうですかと言われたら、デルタはもういないというか、それをやっても現状を把握できませんよということになるわけです。
それから、先ほどの早いほうがいいのではないかというのは、３日目というのは極めて早いのです。ほかのモルヌピラビルにしても、ニルマトレルビルにしても、あれは５日以内なのです。なぜかというと、まず発病してから医療アクセスできて治療を受けるというところまでの日にちは、３日というのは最短です。だから、３日以内というのはめちゃめちゃ厳しい条件で、普通は熱が出てから行こうかなと思ったら予約を取って２日後に行ってというのは３日を過ぎてしまいますので、そういう状況での３日間というところですので、これはかなり厳しい条件だなというのが現実の臨床の状況でございます。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、何か追加でございますでしょうか。
○○○委員
○○です。
○○先生のおっしゃるとおりかなと思います。確かにこういった抗ウイルス薬、特にコロナの薬の場合は、重症化が防げるというのが臨床側としてはやはり一番重要視したいところだと思います。ただ一方で、例えば臨床症状で解熱が１日早くなるとか、そういったことはあまり意味がないのかどうかということに関してはなかなか難しいところもあって、例えばインフルエンザの薬なども実際の臨床試験をやって、あれはもちろん重症化ということも関係してくるのですけれども、熱が１日ぐらい何も使わないよりも早くなるとかそんなところで、それがじゃあどうなのかということと同じ議論だと思うのですけれども、かかった患者さんにしてみれば、高熱が出ているようなときに、それが何もしなくても自然に下がるとしても、お薬を使うと１日でも早く下がるというところは、体が楽になるということは、朝野先生と御意見は少し違うかもしれないのですけれども、一つのメリットかなと私は思っています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、よろしいでしょうか。
○○○委員
確認で、さっき製造販売業者の方にしつこいぐらい聞いたのは、発熱は取っていなくて、本人申出の熱っぽさと本人の申出の発熱の違いは、家で測った体温が７度２分で病院で測ったら６度５分というようなことなのでしょうか。よく分からないけれども、だから、今おっしゃったように、熱が下がるというのも熱っぽさが取れるという意味ではそうかもしれないなと思って伺っておりました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、何かございますでしょうか。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
今の御議論は、追加的有用性の評価というものをどのようなアウトカム指標に基づいて実施するかという非常に重要な点かと認識していますので、少しコメントなのですけれども、例えばオミクロン下あるいはワクチン接種下の状況でも、パキロビットあるいはラゲブリオ等においては多数のリアルワールドデータというのが公開されておりまして、それによって非常に大きなサンプルサイズで検討することによって、重症化予防効果というのを示している、あるいはイギリス等においてはRCTを実施することによってオミクロン下でも重症化予防効果を評価していたりということがありますので、HTAの原則的な考え方に従えば、やはり重症化予防因子、予防効果というものをまずは評価するというのが原則的なやり方なのではないかなと感じたりするところでありまして、先生方の御意見を踏まえながら、どういうエンドポイントを取っていったらいいのか、やはりそこは齋藤先生がおっしゃるように重症化予防因子というものをまずは重視すべきではないかという観点から進めさせていただければなと考えるところです。
それから、もう一点なのですけれども、この治験について企業さんから伺ったのですけれども、この５つのエンドポイントというのは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅがオアでつながっているわけではなくて、これは全てアンドでつながっているという条件なのです。つまり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、５症状が全て消失した時点でのイベントとしてカウントされるという試験になっています。ですから、自然経過を見れば当然だと思うのですけれども、発熱というのは先に収まるわけです。その後残る症状、特にせきですとか鼻水といったものがあそこで発生しているエンドポイントの７割、８割方を占めているということになっておりますので、この臨床症状を用いて評価をするというのはかなり困難ではないかと認識しているということが２点目であります。
それから、もう一点目、重症化リスクのある集団については、パキロビットと比較するということはメーカーさんのほうも合意しているというところですので、当然これについては、パキロビットのほうはデルタの状況ですけれども重症化予防効果というのが証明されているという医薬品ですので、メーカーさんが合意したということは、やはり重症化予防因子等でまずは検討すべきところなのではないかなと考えているところです。
長くなりましたが、以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、御意見はいかがでしょうか。
では、○○先生、お願いします。
○○○委員
○○です。
今の話で、僕も気になってコメントにも書いたのですが、本薬は１日早く解熱するという主たるエンドポイントで評価、ソフトなという表現があったと思うのですけれども、こういうので計算していくというのと、パキロビットについては重症化ですよね。死亡とか入院とかなので、対象ももちろん違うので、非常に臨床的に意義があるかなと私は思うのですが、費用対効果の計算上で、それぞれが違うエンドポイントであるがゆえに、軽症については非常に費用対効果がいいけれども、重症例に対しては臨床試験では有効で承認されているけれども、費用対効果は悪いとか、解釈とか１日早く解熱することの社会的な意義と重症、入院を下げるというところがQALY上どういうふうになって費用対効果で解釈が難しい状況が起きないのかなというケースが想定されることがないかというのが公的分析班に事前に伺っておきたいこととして思ったところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、科学院さん、お願いできますでしょうか。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
○○先生がおっしゃられることはまさにそのとおりなのですが、恐らくそこで何も考えずにコスト/QALYを計算してしまうと、○○先生がおっしゃったような非常におかしな矛盾みたいなものが生じてきますので、やはり追加的有用性の評価でどういうエンドポイントを使ってきちんと評価をしていくかということが鍵になるのではないかなと。まだ検討段階ですけれども、我々はそのように感じているところです。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
お待たせしました。○○委員、お願いします。
○○○委員
追加的有用性をどういう指標で取るかということについては、事前協議では企業とは相談しないものなのですかというのがまず質問と言えば質問です。というのは、この薬は高齢者とか重症化のリスクのある方にも投与するのですが、重症化予防を考えて臨床家が投与しているのかどうか。つまり、そのエビデンスがないわけなので、そうではないかもしれないのですよね。なので、要するにもともとのこの薬剤に期待されるもの、あるいは目的、あるいは臨床試験で評価していないものについて、それを追加的有用性の指標として採用するのがよいのかどうか。あるいは採用するとすれば、これは企業と事前に何を追加的有用性の指標とするかということは合意しておかなくていいのかというのが疑問ではあります。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、いかがでしょうか。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
通常のプロセスにおいては、追加的有用性の議論というのはこれから先にする枠組みが決まった後にすることでありますので、どのような指標を用いて検討するかというところまでは分析前協議では詰めていないところです。ただし、分析対象集団（ｂ）においては、何といってもパキロビットが比較対照になっているわけでありまして、もしこれが症状緩和を目的として分析を行うのであれば、パキロビットではなくて、アセトアミノフェンであるだとか、抗ヒスタミン薬であるだとか、鎮咳薬であるとか、そういった薬を比較対照技術にすべきだと考えていますけれども、企業さんのほうも抗ウイルス薬について比較対照とすることが合意されていますので、それは症状緩和ではないのではないかと。症状緩和を目的とするのであれば、やはり我々としてはアセトアミノフェン、あるいは抗ヒスタミン薬等の総合感冒薬かもしれませんけれども、そういったものを比較対照技術に置くべきだと考えます。
○○○委員
いずれにしても、事前にそこは決めるものではないということは分かりました。ただ、結局費用対効果の評価をするときには、重症化リスクのある方は一定程度重症化したときのQALYは推計しなくてはいけないわけですから、そういう意味では、本剤についても重症化リスクがどのぐらいのある方がどれだけ重症化が減ったのかどうかという数値はいずれ必要になるので、いずれにしてもその点は考慮しなければいけないと私も感じています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他、いかがでしょうか。
今までの先生方のお話を伺うと、分析の枠組み自体は多分御了解いただいていて、重症化のところを含めた議論がございましたけれども、いずれにせよ、重症化のところは分けて議論せざるを得ないということと、それは一回きちんと今までの先生方の御意見を踏まえながら整理をしていかないといけないというようなお話の流れであったかと思いますし、そういうのを踏まえてまた科学院さんのほうで企業さんと整理をされていくのかなと思って伺っておりましたが、全体を通して先生方からこの品目について何か御意見、御質問等はございますでしょうか。
臨床家の先生方から、今の臨床家として処方しているスタンスというか考え方などについてもし御意見みたいなものがあれば追加でいただいておきたいなと思うのですが、特段なければ結構でありますが、いかがでしょうか。あればですね。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
先ほどインフルエンザとの比較ということで○○先生がおっしゃっておりました。インフルエンザも実は１日早く熱が下がるお薬として処方されているということです。ただ、これは日本独特のことで、日本でかなりたくさん使われている抗インフルエンザ薬というのは、この前の2009年のときにインフルエンザ薬を子供たちには早く使おうとかそういうあれもありましたけれども、基本的には抗インフルエンザ薬、タミフルとか御存じだと思うのですが、あれは日本でよく使われているもので、その立ち位置にこのお薬がなるのかなと個人的には思っておりまして、やはり重症化抑止のエビデンスがないので、使うとしたらそのような、そうすると、鎮咳剤、解熱剤と比べてもいいのではないかなと。つまり、重症化というものを抑制するというエビデンスがない状態で比べるというのは非常に難しくなるだろうなと考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。勉強させていただきました。
○○先生、追加でございますでしょうか。
○○○委員
なかなか１日熱が早くなるのはどうかというのは微妙なところなのですけれども、2009年の新型インフルエンザのときは、日本では感染症学会等もなるべく診断したら早く抗インフルエンザ薬を使いましょうということで推奨していたのですけれども、結局、結果として重症化した人は少なかったので、それはそれでよかったのですが、このゾコーバの場合は、臨床試験も立てつけが、最初は重症化予防を目標としていたのでしょうけれども、結局いろいろなバックグラウンドが変わってしまって、それが証明できずにこういうやや中途半端な形での承認になっているというところで、本当は重症化を防止する作用もそういう状況があって治験をすればあったのではないかなと私は思うのですけれども、実際は抗ウイルス効果がありますから、その辺のところで、なかなか費用対効果の分析は難しいとは思うのですけれども、一義的にはやはり重症化を防げるかどうかということこれから先も例えばほかの抗コロナ薬と同じようにリアルワールドで大きなデータで実際に使ったほうが死亡率が少なかったとかそういうデータが出てくれば一番いいのかなとは思っているところです。
なかなか悩ましい例だと思いますけれども、よろしくお願いしたいと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
いずれにしろ、データが出てきた段階でまた同じような議論を先生方とさせていただくことになろうかと思いますが、その他なければ議決に入らせていただきたいと思いますが、よろしいでしょうか。
○○先生、どうぞ。
○○○委員
○○です。
比較対照群の話についてなのですけれども、今回の治験で使われたのはプラセボ対照なので比較群は何も対症療法以外のお薬は使われていないと思うので、比較対照群に特定の薬剤を置いてしまうと結局直接的なエビデンスがなくて、また変な間接的な比較とかアンカーなしの間接的な比較とかになりそうで、統計的にはやはり治験のデータが使えるほうがいいとは思うので、今回の治験で対象になっている人たちと対症療法を比較群にするほうが後々の解析としてやりやすいのかなと。完全に統計的な考え方なのですけれども、それだけです。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
御意見ありがとうございます。
その他いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
では、議決に入らせていただきたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、ゾコーバ錠に係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
続きまして、ゾコーバ錠に係る分析枠組みについて御議論をいただきます。
まずは事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず本製品の検証作業に係る分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でのゾコーバ錠に係る分析枠組み案についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
それでは、企業意見を御報告させていただきます。
お手元の資料２ページ目を御覧ください。
本日の内容、対象品目の概要、臨床試験の概要、また、科学院の先生方と合意しました分析枠組みの３つとなっております。
続いて、４ページを御覧ください。
エンシトレルビル フマル酸（ゾコーバ錠）の概要でございます。
本剤は緊急承認医薬品となっております。効能・効果はSARS-CoV-2による感染症でございます。関連する注意といたしまして、最新のガイドラインも参考にすること。また、重症度の高いSARS-CoV-2による感染症患者に対する有効性は検討されていないとなっております。用法・用量に関しては省略いたしますが、こちらの注意といたしまして、本剤の有効性は症状発現から３日目までに投与開始された患者において推定されたとなっております。禁忌に関しては右にお示ししているとおりです。
続いて、５ページ目を御覧ください。
こちら、COVID-19の重症度とエンシトレルビルをはじめとする薬物治療の考え方をガイドライン、診療の手引きより引用したものでございます。
抗ウイルス薬といたしましては、本剤のほか、経口薬といたしましてモルヌピラビルとニルマトレルビル／リトナビルが既に承認を受けております。エンシトレルビルの特徴といたしましては、重症化リスクの高い患者以外に関しても、すなわち重症化リスクのない患者に関しましても適応を有するという点がございます。
６ページ目を御覧ください。
今申し上げました重症化リスク因子についてでございます。こちら、COVID-19は自然に快復する患者も多いが、特定の属性、高齢ですとか基礎疾患等によって重症化リスクが大きくなることが知られております。現状、診療の手引きにおきまして、こちらに示しますように65歳以上の高齢者及びそのほか各種基礎疾患等が重症化のリスク因子として定められております。
以上で疾患の概要は終わります。
続きまして、臨床試験の概要とその結果に関して御紹介させていただきます。８ページ目を御覧ください。
こちらは主な臨床試験、フェーズ2/3試験、フェーズ３パートの概要でございます。
対象患者といたしまして、軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者。試験デザイン、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験となっております。対象年齢は12歳以上70歳未満、また、重症化リスク因子を問わないという内容となっております。投与群といたしましては、高用量群、低用量群、プラセボの３群の無作為割付けで試験を実施しております。なお、低用量群であります１日125mg群が最終的な適応症の用量となっております。
９ページ目を御覧ください。
本臨床試験の主要評価項目でございますが、COVID-19の症状、特にオミクロン株に特徴的な症状といたしまして、鼻水または鼻づまり、喉の痛み、せき、熱っぽさまたは発熱、倦怠感の５症状が快復するまでの時間としております。また、副次評価項目に関しましては、こちらのウイルスRNA量及びウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間としております。
続いて10ページ目、患者背景を御覧ください。
こちら、詳細は省かせていただきますが、特徴といたしまして、下から２番目、SARS-CoV-2ワクチンの接種率がございます。本臨床試験下におきましては、エンシトレルビル群、プラセボ群ともに対象患者様の90％以上でワクチン接種が認められております。
続いて11ページ目、５症状が快復するまでの時間を御確認ください。
こちら、本臨床試験の主要解析でございます発症から無作為割付けまで72時間未満の患者様を対象とした解析となっております。プラセボ群におきまして症状快復までの時間の中央値が192.2時間となっております。エンシトレルビル125mg群におきましては167.9時間となりまして、プラセボ群との差が24.3時間となっております。また、層別Peto-Prenticeによる一般化Wilcoxon検定におきましてＰ値0.0407となりまして、プラセボ群に対して、本剤において５症状が快復するまでの時間が優位に短縮するという結果が得られました。こちらによって主要評価項目を達成となっております。
続きまして安全性でございますが、こちらは時間の関係上省略とさせていただきます。
14ページ、試験結果のまとめを御覧ください。
本臨床試験のまとめでございます。繰り返しとはなりますが、本臨床試験は軽症／中等症のCOVID-19患者を対象に実施いたしまして、90％以上がワクチン接種済み、また、オミクロン株感染下でございました。また、重症化リスク因子の有無を問わない臨床試験となっております。
主要評価項目は先ほど申し上げました５症状が快復するまでの時間として、主要評価項目を達成し、エンシトレルビルの有効性が確認されております。
また、安全性に関して懸念は認められず、エンシトレルビルの忍容性に問題は見られなかったと結論しております。
また、探索評価項目ではございますが、罹患後症状の発現リスクを低下することを示唆する結果も得ております。
以上で試験結果のまとめを終わらせていただきます。
続いて、最後、科学院の先生方と合意いたしました分析枠組みについて御紹介をさせていただきます。16ページ目を御覧ください。
こちらが本剤の分析枠組みでございます。
対象集団といたしまして、SARS-CoV-2による発熱、咽頭痛、せきなどの症状のある患者（軽症・中等症Ⅰ）を以下２群に分けて分析対象集団としております。なお、こちらは18歳未満を除くとしております。重症化リスク因子のありとなしで２つの集団と分けます。こちらの重症化リスク因子でございますが、定義として最新の診療のガイドラインであります診療の手引き第9.0版に準ずるとしております。また、最新の状況ということで、SARS-CoV-2の変異株流行の状況（オミクロン株流行以降）ですとかワクチン接種状況を考慮するというただし書きがございます。
続いて、比較対照技術でございます。重症化リスク因子のない患者様におきましては、現在適応を持つ抗ウイルス薬がエンシトレルビル以外ございませんので、抗ウイルス薬のない標準治療としております。重症化リスク因子のある患者様に関しましては、同じ経口抗ウイルス薬であるニルマトレルビル／リトナビルを比較対照技術とするという形で、科学院の先生方と合意いただいております。
また、もう一つの経口抗ウイルス薬でありますモルヌピラビルに関しましても、重症化リスク因子のある患者様におきまして比較対照技術としてモルヌピラビルを用いた感度分析を実施したいと考えております。
分析の立場と効果指標の部分は省略とさせていただきます。
続いて17ページ対象集団、を設定した理由を御紹介いたします。
まず、エンシトレルビルの適応は12歳以上の小児も含まれておりますが、患者数が限定的であること等から分析対象から除外するという形で合意をさせていただいております。
続いて、薬物治療の考え方第15.1版におきまして、エンシトレルビルは主に重症化リスク因子のない患者への投与が推奨されております。一方で、弊社の市販後調査のデータにおきまして、エンシトレルビルの投与患者のうち、一定割合が65歳以上の高齢者等に使用されていることが確認できております。この65歳以上というのは重症化リスク因子ありと同じとなります。また、2023年３月時点におきまして重症化リスク因子のある患者様におきましては、エンシトレルビルのほか、レムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビル／リトナビルが使用されております。一方、重症化リスク因子のない患者様におきましては、治療選択肢でほかの抗ウイルス薬はございません。したがいまして、このリスク因子の有無により、想定される比較対照技術が異なるということになりますので、ガイドラインの記載にも基づき、重症化リスク因子の有無ごとに分析対象集団を分けて設定することが適当であるという形で合意させていただいております。
ワクチン接種と流行株の部分は省略とさせていただきます。
最後、18ページを御覧ください。
比較対照技術を選定した理由でございます。重症化リスク因子のない患者様に関しましては、繰り返しとなりますけれども、抗ウイルス薬のない標準治療という形としております。重症化リスク因子のある患者様におきましては、ニルマトレルビル／リトナビルの有効性が高い可能性があるということから、実臨床下ではモルヌピラビルが最も使用されていると考えてはいるものの、科学院の先生方との議論の結果、海外ガイドライン等においてニルマトレルビル／リトナビルが優先して使用されているということから、比較対照技術としてニルマトレルビル／リトナビルとするとして結論を得ております。
意見陳述は以上となります。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、委員の方々から御質問はございますでしょうか。
○○委員、お願いいたします。
○○○委員
○○でございます。
今説明していただいた中で聞き逃していたら申し訳ありません。
まず一つは、今回示していただいたデータというのが罹患の症状のある期間が１日ほど短くなるということだと思うのですが、これは重症化リスクのある方にもない方にも同様に当てはまる結果と理解していいですかというのは、聞き逃していたら申し訳ありません。それが１点目でございます。
２点目は、これはオミクロンの流行のときの臨床試験の結果ということですが、今回の分析に当たってはオミクロン流行でない今後の流行以降の状況を考慮ということなのですが、オミクロン株以外の株に対してどのような有効性あるいは安全性を示すかというデータというのは何か別途あるのか、どういうふうに計算するのだろうというのが２点目の質問です。
あと、３つ目は、ワクチンの接種状況を考慮するというのは、単純にワクチンを打った方と打っていない方ということで分けるのか、それともワクチンを打ってからの期間で随分感染ないし発症の状況は異なりますので、ワクチンの接種状況というのは、打ってからの期間とか、打ったワクチンの種類とか、そういうことを分けて分析をするという意味なのか、それも教えていただきたいと思います。
最後に、いわゆるLongCOVIDの問題も、私も数か月前に罹患しまして、LongCOVIDのことはまさに自分のQOLに非常に大きな影響を身をもって体験しているのですが、そういったLongCOVIDのQOLの低下のようなものも考えながらQALYは算出されるのか、それともその部分はデータがないからLongCOVIDというものは存在しないという前提でやるのか、以上に関して今決まっていることがあれば教えていただきたいと思います。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
まず、最初に御質問いただきましたリスク因子ありなしでの解析結果でございます。こちらは本日は提示していないのですが、科学院の先生方にも共有させていただきまして、リスク因子なしでは罹病期間の短縮は確認できています。リスク因子あり群でも、ｎ数の関係で統計的有意差はございませんが、同じく罹病期間の短縮傾向は確認できているという状況です。
２つ目の御質問ですけれども、オミクロン流行以降といいますのが、一応我々の意図といたしましては、特にデルタ株までが重症化率が高い等がある中、オミクロン株以降は重症化率の低下等がもともと見られるということから、オミクロン株以降の状況を反映するのが今後の医療の状況等を踏まえた分析では適切ではないかということで、こちらの記載とさせていただいていると理解しております。
３つ目がワクチン接種の状況でございますけれども、こちらも同様に本臨床試験においてワクチン接種をした方がほとんどであります。また、日本の現状においても90％以上の方が既にワクチンを接種済みであるということから、その環境を考慮した分析というのを実施したいということでございます。ですので、○○先生から御指摘を受けましたワクチン接種から時間がたってからでは感染状況がどうですとか、なかなかこの辺りはデータとしても解析が難しいので、現状考慮せず分析をする形になるかと考えております。
もう一つ、LongCOVIDでございます。LongCOVIDに関しましては、Appendixの26ページと27ページにございますが、探索評価項目として本剤とプラセボ群でこの症状の軽減が見られるというデータが得られております。こちら、QOLは直接取ってはいないのですが、この辺りも費用対効果評価の分析には反映させ、LongCOVIDとして中に取り上げたいと考えております。
以上となります。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
御説明の資料の14ページですけれども、主要評価項目の５症状のところで熱っぽさ及び発熱と言われたのですが、基本的に鼻づまりとかは自覚症状だと思います。一方、発熱は他覚症状というか数字にできると思うのですが、発熱は例えば何度を発熱と取るかは別として、例えば37度５分以下でも熱っぽさが残るとか、そういう自覚症状と他覚所見が乖離したような例はあるのでしょうか。
○意見陳述者
こちらは○○より御回答をお願いできますか。
○意見陳述者
開発の○○でございます。
御質問ありがとうございます。
おっしゃっていただいたとおり、発熱または熱っぽさというのは患者さんの自己評価です。それとは別に体温のほうも測ってデータとして取っているというところなのですけれども、解析といたしまして、そこの整合性といいますか、かなり乖離した例があるのかとかないのかというところまでは見ていないというのが現状でございまして、それぞれ体温のほうは発熱に関する評価指標のほうで用いて、発熱または熱っぽさという患者さんが自分でスコアリングする指標についてはこの５症状の罹病期間のところでデータを用いているというような状況でございます。
○○○委員
ということは、発熱や熱っぽさではなくて、発熱または熱っぽさということを患者が訴えたという項目ということですね。
○意見陳述者
おっしゃるとおりでございます。
○○○委員
臨床試験のことでそもそものことを伺って大変恐縮なのですけれども、かなりソフトな指標のように見えるのですが、固めの指標で何か効果が出たというのはうまくつかまらなかったのでしょうか。
○意見陳述者
発熱のところでございますか。それとも。
○○○委員
例えば発熱でも結構ですけれども、もうちょっとハードなポイントで何か出ませんでしたでしょうか。
○意見陳述者
ハードなポイントと申しますと。
○○○委員
申し訳ないですけれども、さっきLongCOVIDのお話もありましたが、ずっとだるさが抜けないというのも非常に大切だと思うので、それをソフトと言ったら失礼かもしれないのですけれども、臨床試験で、できたら全部ソフトな指標ではなくて、客観性のあるハードエンドポイントがあるほうがいいかなと素人なりに思ったので。
○意見陳述者
ありがとうございます。
重症化に関するエンドポイント、重症化抑制に関するエンドポイント等のことを御質問していただいていると理解いたしました。
先ほども申し上げましたけれども、本試験はオミクロン流行期以降に実施しておりまして、本当に非常に低い重症化率、死亡率の中で試験をしております。そういう中で試験しておりました関係上、死亡というのは本試験で１例も起こっておりませんし、入院というのも差が見られるような例数で発生していないということで、そのような重症化に関するハードエンドポイントに関しては有効な差があるようなデータがないというのが現状でございます。
○○○委員
確かにおっしゃるようにオミクロン下になって入院が減るとか死亡が減るとかというのを見つけるのは大変難しいというのは、今の御説明で大変よく分かりました。ありがとうございました。
○意見陳述者
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員、いかがでしょうか。
では、私から１つ、専門外で些末な質問なのですけれども、念のために確認させていただきます。というか、どちらかというと勉強のためにという質問になりますが、先ほどのスライドの18ページで、分析対象集団を設定した理由の中に、今回のお薬自体は重症化リスクのある方には推奨されていないという中において、臨床実態として65歳以上のいわゆる重症化リスク因子を持っている方に処方されているというところから、重症化リスクのある集団も分けて分析をするというようなお考えだったのかなと思って伺ってはいたのですけれども、この集団をつくるときにその他の主要な重症化リスクも考慮するのかどうかというところで、簡単に言うと、年齢のリスクだけを見て65歳のところでカットするような話なのか、その他のリスク因子も見て集団をつくるのか、もしくは評価もそこも考慮してやるのかというところについて何かお考えがあれば伺いたいと思ったのですが、いかがでしょうか。
○意見陳述者
○○先生、ありがとうございます。
重症化リスク因子に関しましては、65歳以上というところのみならず、それ以外のリスク因子、基礎疾患ですとか、あと、日本の定義ですと喫煙等もリスク因子としておりますので、そちらも含んで分析を実施したいと考えております。
○費用対効果評価専門組織委員長
分かりました。ありがとうございます。
その他の先生方、いかがでしょうか。
では、○○委員、お願いします。
○○○委員
○○です。
先ほどの○○委員からの御質問なのですけれども、ウイルス力価等、客観的な指標も副次評価項目としては取られておりますので、ただ、第Ⅲ相試験の場合は主の項目というのはどうしても臨床的なこと、臨床上のイベントというか、臨床的なスコアというのはやはり主の評価項目と置かねばならないというところで、ソフトのエンドポイントでありますが、臨床的なスコアというのが主の評価項目になっているという経緯だと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
今のコメントはよろしいでしょうか。
○意見陳述者
ありがとうございます。○○先生に補足していただいたとおりであります。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他。
では、○○先生、お願いいたします。
○○○委員
ありがとうございます。
この手の薬は、やはり早ければ、要するにprecautional useが一番効くというイメージなのですけれども、３日ということですから、中央値というか症状発現後何日以内とか、そういうのはデータとしてはございませんでしょうか。
○意見陳述者
○○より回答可能でしょうか。
○意見陳述者
先生、御質問ありがとうございます。
先ほど御説明いたしました主要評価項目の解析対象集団といたしましては、症状発症からランダマイゼーションまでが３日以内、72時間未満の患者さん全員ということになっております。
御回答になっておりますでしょうか。
○○○委員
というか、３日の中の範囲で１日、２日、３日みたいなデータはあるのかなと。
○意見陳述者
背景因子のスライドにあったと思うのですが。
○意見陳述者
資料の10枚目に症状発症からランダム割付けまでの時間の情報は記載がございます。ただ、割付時間カテゴリ別の快復までの時間に関しては今、資料としてはございません。すみません。
○○○委員
分かりました。恐らく１日目と３日目では効きが違うようには思われたのですけれども、ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の委員の方々、いかがでしょうか。
どうぞ。
○○○委員
○○です。
私も詳細なプロトコルを丸暗記しているわけではないのですけれども、恐らく発症から割付けまでの期間が無作為化のときの層別因子になっていたのではないかなと。これはまた確認していただきたいと思いますが、層別因子になっていればそこはバイアスにはなりませんので、大丈夫だと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
御助言ありがとうございました。
その他、いかがでしょうか。
大体皆さん御意見は出たようですので、それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
失礼いたします。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、ゾコーバ錠に係る分析枠組みについて御議論をお願いしたいと思います。
臨床の先生方からまず御意見をいただきたいと思いますが、○○先生、○○先生、御発言していただければと思いますが、○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
○○でございます。よろしくお願いいたします。
御議論を拝見していて、質疑も大体そのようなことだなと思いますけれども、今回の枠組みについては特に私としては異論はございません。
この薬剤は12歳以上で小児でも使えるようにはなっているのですけれども、特にこのお薬は軽症例で基礎疾患なしというところに推奨が行われているので、確かにこの枠組みの分析の中で書かれているように、小児では多分よっぽど症状がひどいとかそういうことでなければあまり使われていないのかなということで、実際にどのぐらい使われているかは私もよく分からないところもあるのですが、そこを外して小児は除いて分析するということについては特に異論はないと考えています。
あとは、先ほど高齢者のところで結構使われている症例があったというところで、この辺もリスク因子のある方とか高齢者には推奨はされていないですけれども、使ってはいけないとは添付文書には書いてはいないので、使われることはある可能性はあるということで、そこを分けて分析していただくということにも賛同したいと思います。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○先生、お願いできますでしょうか。
○○○委員
○○でございます。
今までのお話にありましたように、このお薬は症状を１日早める、そして、ウイルスについても１日早く下げることが、抗ウイルス薬としての活性はあるということは認められると思いますが、それの臨床的な効果としては、先ほどのソフトエンドポイントの症状を１日だけ短くしますよという捉え方を私たちはしておりますので、１日我慢するかどうかというだけの話なので、積極的に使うということは通常はあまり考えられないと思うのですけれども、同時に重症化因子のある方に使うか使わないかというと、これは専門家であればあるほど重症化因子のある人には使わない。ただ、やはりリアルワールドでは使う方もいらっしゃるだろうなということで、リアルワールドでやるとしたらやはりこういう解析をせざるを得ないのかなと思いますが、ガイドラインに書いてありますとおり、基本的にはそういう使い方というのは推奨されないということになっております。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
御解説等、大変ありがとうございます。
その他の先生方、コメントはいかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
○○でございます。
今、御意見というか御指導いただいた件に関しまして、重症化リスクのある方でこれを分析して、仮に費用対効果がとてもよいと出れば、もしかしたら現場での使い方も変えなくてはいけないかもしれないし、そのデータも出てくるとまたいろいろと価格調整ということを超えていろいろな意義のある情報かなと思いました。
あと、先ほど○○先生がおっしゃったことは私も非常に気になっているところですし、重要なところで、仮に早めに投与したほうが効きがよくて、そのほうが費用対効果がよいと。例えば３日目とかに投与した場合には大して効かなくて、費用対効果が悪い薬の、無駄とは言いませんけれども、費用対効果の点で課題があるということであれば、それはまた臨床にフィードバックできるいい情報ともなりますので、いずれにしてもいろいろな切り口から分析をしていただくのがよいかなと思いました。
あと、企業のほうはまだ方針が決まっていないのかもしれませんけれども、企業に伺ったことで、このオミクロン株流行以降というのはいつのことを言うのか。例えば今後また株はどんどん変わってくるわけですし、いつの時点の状況を考慮することを言っているのかなというのがはっきりしなくて、科学院ではこれは合意されているようなのですが、それは要するに今のことを考えているのか、それとも例えば数か月先の状況のことが想定されているのか、オミクロン株流行以降の状況を考慮するというのはどの時点のことを考慮して分析をしようということなのか。それはもしかしたら科学院にお伺いしたほうがいいかなと思いますが、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、科学院さん、分析前協議のときの話なども絡めながら御回答いただければと思います。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
原則的にHTAは最新のリアルワードで実施するということかと認識していますので、原則的には先生方のディシジョンに一番近いところで流行している株について、株の環境下で解析をすべきだと認識しています。ただ、それまでに新しい株に関する有効性データとかが出てくればもちろん一番いいのですが、この現状のデータしかないということになるのであれば、残念ながらオミクロン時点という過去のものですけれども、そういう時点で分析せざるを得ないのかなと考えておりまして、その辺りは今後のデータの出方次第ということになるのかなと思っており、御指摘いただいているとおり曖昧な形かもしれないですが、こういう記載方法をさせていただいたというところであります。
○○○委員
たしか他の品目でもどの時点で合意された枠組みで分析するかというのが問題になっているようなこともあったかと思いまして、これも例えば企業が行った分析の提出あるいは分析着手の時点というのが最新と見るのか、その後また多分ワクチンの接種状況も変われば株の流行状況も変わるので、公的分析のほうが分析に着手あるいは分析を変更できる最後の段階の時点を最新というのか、これはどの時点にするか、取りあえず切りがないですね。特にこのCOVIDの流行に関しては時時刻刻とまた状況は変わってくると思うのですよね。今もまた新たな流行の波の始まりだとも言われているわけですしね。なので、どの時点を最新と考えるのがよろしいのでしょうか。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
公的分析としましては、他の品目でも例えばシステマティックレビュー等を公的分析のほうで行いまして、企業分析終了後から公的分析実施までの期間に新たなエビデンス等が出た場合は、そのエビデンス等も採用しながら議論を進めるということにしていますので、先生方の意思決定時点に可能な限り近い範囲でデータをお出しできればと考えているところです。フィージビリティーはさておきという考え方としてはそういうことかなと思っております。
○○○委員
分かりました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方。
○○委員、お願いします。
○○○委員
今の臨床家の先生方からの御意見もそうだったのですけれども、これから公的分析で分析を進めていただく中で、費用対効果ですとか効果をどこに取るかということが重要だと思います。熱っぽさがとれるのが８日目なのが７日目になるというようなのがどうかというのもありますし、さっき専門家ほど重症化リスクのある人にこの薬を使わないというのも私も全くそのとおりだと思います。やはりこのリアルワールドで大切なのは、そういう鼻づまりが取れるというよりは基本的に重症化予防というのが重要な効果指標ではないかと思うのですけれども、臨床家の観点から、確認のようなことを伺って失礼なのですけれども、これから公的分析が分析をするに当たって、効果というのをどういうふうに考えたらいいのか、御示唆をいただけたらと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生と○○先生、お願いします。
○○○委員
○○です。
先生のおっしゃるとおり、これまでのモルヌピラビルにしても、あるいはニルマトレルビルにしても、重症化を抑制する、重症化というのはどういう指標かというと、入院を抑制する、人工呼吸器をつけない、死亡という非常にハードエンドポイントがあったのですけれども、オミクロンになって企業さんが始められた頃に、ちょうどオミクロンの変わり目だったので、オミクロンになってしまって重症化の指標が取れなくなったということで、最初12症状ということでやられて、これでも駄目だから５症状と途中で変えられたというのはかなり皆さんの記憶に新しいところかと思いますが、これは重症化をやりだすと、母集団をめちゃめちゃ多く取らないと重症化する人がいらっしゃらないということになりますので、そういう意味で、企業さんが現実にこの治験をされたときにはそういう状態だった。そういう状態とは何かというと、オミクロン株が2022年の正月からどんどん広がってきたのですけれども、そういう状況で今もオミクロン株で続いておりますので、このオミクロン株の解析というのがいわゆる現在のリアルワールドの指標になる。では、デルタをやればどうですかと言われたら、デルタはもういないというか、それをやっても現状を把握できませんよということになるわけです。
それから、先ほどの早いほうがいいのではないかというのは、３日目というのは極めて早いのです。ほかのモルヌピラビルにしても、ニルマトレルビルにしても、あれは５日以内なのです。なぜかというと、まず発病してから医療アクセスできて治療を受けるというところまでの日にちは、３日というのは最短です。だから、３日以内というのはめちゃめちゃ厳しい条件で、普通は熱が出てから行こうかなと思ったら予約を取って２日後に行ってというのは３日を過ぎてしまいますので、そういう状況での３日間というところですので、これはかなり厳しい条件だなというのが現実の臨床の状況でございます。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○先生、何か追加でございますでしょうか。
○○○委員
○○です。
○○先生のおっしゃるとおりかなと思います。確かにこういった抗ウイルス薬、特にコロナの薬の場合は、重症化が防げるというのが臨床側としてはやはり一番重要視したいところだと思います。ただ一方で、例えば臨床症状で解熱が１日早くなるとか、そういったことはあまり意味がないのかどうかということに関してはなかなか難しいところもあって、例えばインフルエンザの薬なども実際の臨床試験をやって、あれはもちろん重症化ということも関係してくるのですけれども、熱が１日ぐらい何も使わないよりも早くなるとかそんなところで、それがじゃあどうなのかということと同じ議論だと思うのですけれども、かかった患者さんにしてみれば、高熱が出ているようなときに、それが何もしなくても自然に下がるとしても、お薬を使うと１日でも早く下がるというところは、体が楽になるということは、朝野先生と御意見は少し違うかもしれないのですけれども、一つのメリットかなと私は思っています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、よろしいでしょうか。
○○○委員
確認で、さっき製造販売業者の方にしつこいぐらい聞いたのは、発熱は取っていなくて、本人申出の熱っぽさと本人の申出の発熱の違いは、家で測った体温が７度２分で病院で測ったら６度５分というようなことなのでしょうか。よく分からないけれども、だから、今おっしゃったように、熱が下がるというのも熱っぽさが取れるという意味ではそうかもしれないなと思って伺っておりました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、何かございますでしょうか。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
今の御議論は、追加的有用性の評価というものをどのようなアウトカム指標に基づいて実施するかという非常に重要な点かと認識していますので、少しコメントなのですけれども、例えばオミクロン下あるいはワクチン接種下の状況でも、パキロビットあるいはラゲブリオ等においては多数のリアルワールドデータというのが公開されておりまして、それによって非常に大きなサンプルサイズで検討することによって、重症化予防効果というのを示している、あるいはイギリス等においてはRCTを実施することによってオミクロン下でも重症化予防効果を評価していたりということがありますので、HTAの原則的な考え方に従えば、やはり重症化予防因子、予防効果というものをまずは評価するというのが原則的なやり方なのではないかなと感じたりするところでありまして、先生方の御意見を踏まえながら、どういうエンドポイントを取っていったらいいのか、やはりそこは齋藤先生がおっしゃるように重症化予防因子というものをまずは重視すべきではないかという観点から進めさせていただければなと考えるところです。
それから、もう一点なのですけれども、この治験について企業さんから伺ったのですけれども、この５つのエンドポイントというのは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅがオアでつながっているわけではなくて、これは全てアンドでつながっているという条件なのです。つまり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、５症状が全て消失した時点でのイベントとしてカウントされるという試験になっています。ですから、自然経過を見れば当然だと思うのですけれども、発熱というのは先に収まるわけです。その後残る症状、特にせきですとか鼻水といったものがあそこで発生しているエンドポイントの７割、８割方を占めているということになっておりますので、この臨床症状を用いて評価をするというのはかなり困難ではないかと認識しているということが２点目であります。
それから、もう一点目、重症化リスクのある集団については、パキロビットと比較するということはメーカーさんのほうも合意しているというところですので、当然これについては、パキロビットのほうはデルタの状況ですけれども重症化予防効果というのが証明されているという医薬品ですので、メーカーさんが合意したということは、やはり重症化予防因子等でまずは検討すべきところなのではないかなと考えているところです。
長くなりましたが、以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他の先生方、御意見はいかがでしょうか。
では、○○先生、お願いします。
○○○委員
○○です。
今の話で、僕も気になってコメントにも書いたのですが、本薬は１日早く解熱するという主たるエンドポイントで評価、ソフトなという表現があったと思うのですけれども、こういうので計算していくというのと、パキロビットについては重症化ですよね。死亡とか入院とかなので、対象ももちろん違うので、非常に臨床的に意義があるかなと私は思うのですが、費用対効果の計算上で、それぞれが違うエンドポイントであるがゆえに、軽症については非常に費用対効果がいいけれども、重症例に対しては臨床試験では有効で承認されているけれども、費用対効果は悪いとか、解釈とか１日早く解熱することの社会的な意義と重症、入院を下げるというところがQALY上どういうふうになって費用対効果で解釈が難しい状況が起きないのかなというケースが想定されることがないかというのが公的分析班に事前に伺っておきたいこととして思ったところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、科学院さん、お願いできますでしょうか。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
○○先生がおっしゃられることはまさにそのとおりなのですが、恐らくそこで何も考えずにコスト/QALYを計算してしまうと、○○先生がおっしゃったような非常におかしな矛盾みたいなものが生じてきますので、やはり追加的有用性の評価でどういうエンドポイントを使ってきちんと評価をしていくかということが鍵になるのではないかなと。まだ検討段階ですけれども、我々はそのように感じているところです。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
お待たせしました。○○委員、お願いします。
○○○委員
追加的有用性をどういう指標で取るかということについては、事前協議では企業とは相談しないものなのですかというのがまず質問と言えば質問です。というのは、この薬は高齢者とか重症化のリスクのある方にも投与するのですが、重症化予防を考えて臨床家が投与しているのかどうか。つまり、そのエビデンスがないわけなので、そうではないかもしれないのですよね。なので、要するにもともとのこの薬剤に期待されるもの、あるいは目的、あるいは臨床試験で評価していないものについて、それを追加的有用性の指標として採用するのがよいのかどうか。あるいは採用するとすれば、これは企業と事前に何を追加的有用性の指標とするかということは合意しておかなくていいのかというのが疑問ではあります。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、いかがでしょうか。
○保健医療科学院
ありがとうございます。
通常のプロセスにおいては、追加的有用性の議論というのはこれから先にする枠組みが決まった後にすることでありますので、どのような指標を用いて検討するかというところまでは分析前協議では詰めていないところです。ただし、分析対象集団（ｂ）においては、何といってもパキロビットが比較対照になっているわけでありまして、もしこれが症状緩和を目的として分析を行うのであれば、パキロビットではなくて、アセトアミノフェンであるだとか、抗ヒスタミン薬であるだとか、鎮咳薬であるとか、そういった薬を比較対照技術にすべきだと考えていますけれども、企業さんのほうも抗ウイルス薬について比較対照とすることが合意されていますので、それは症状緩和ではないのではないかと。症状緩和を目的とするのであれば、やはり我々としてはアセトアミノフェン、あるいは抗ヒスタミン薬等の総合感冒薬かもしれませんけれども、そういったものを比較対照技術に置くべきだと考えます。
○○○委員
いずれにしても、事前にそこは決めるものではないということは分かりました。ただ、結局費用対効果の評価をするときには、重症化リスクのある方は一定程度重症化したときのQALYは推計しなくてはいけないわけですから、そういう意味では、本剤についても重症化リスクがどのぐらいのある方がどれだけ重症化が減ったのかどうかという数値はいずれ必要になるので、いずれにしてもその点は考慮しなければいけないと私も感じています。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他、いかがでしょうか。
今までの先生方のお話を伺うと、分析の枠組み自体は多分御了解いただいていて、重症化のところを含めた議論がございましたけれども、いずれにせよ、重症化のところは分けて議論せざるを得ないということと、それは一回きちんと今までの先生方の御意見を踏まえながら整理をしていかないといけないというようなお話の流れであったかと思いますし、そういうのを踏まえてまた科学院さんのほうで企業さんと整理をされていくのかなと思って伺っておりましたが、全体を通して先生方からこの品目について何か御意見、御質問等はございますでしょうか。
臨床家の先生方から、今の臨床家として処方しているスタンスというか考え方などについてもし御意見みたいなものがあれば追加でいただいておきたいなと思うのですが、特段なければ結構でありますが、いかがでしょうか。あればですね。
○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
先ほどインフルエンザとの比較ということで○○先生がおっしゃっておりました。インフルエンザも実は１日早く熱が下がるお薬として処方されているということです。ただ、これは日本独特のことで、日本でかなりたくさん使われている抗インフルエンザ薬というのは、この前の2009年のときにインフルエンザ薬を子供たちには早く使おうとかそういうあれもありましたけれども、基本的には抗インフルエンザ薬、タミフルとか御存じだと思うのですが、あれは日本でよく使われているもので、その立ち位置にこのお薬がなるのかなと個人的には思っておりまして、やはり重症化抑止のエビデンスがないので、使うとしたらそのような、そうすると、鎮咳剤、解熱剤と比べてもいいのではないかなと。つまり、重症化というものを抑制するというエビデンスがない状態で比べるというのは非常に難しくなるだろうなと考えております。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。勉強させていただきました。
○○先生、追加でございますでしょうか。
○○○委員
なかなか１日熱が早くなるのはどうかというのは微妙なところなのですけれども、2009年の新型インフルエンザのときは、日本では感染症学会等もなるべく診断したら早く抗インフルエンザ薬を使いましょうということで推奨していたのですけれども、結局、結果として重症化した人は少なかったので、それはそれでよかったのですが、このゾコーバの場合は、臨床試験も立てつけが、最初は重症化予防を目標としていたのでしょうけれども、結局いろいろなバックグラウンドが変わってしまって、それが証明できずにこういうやや中途半端な形での承認になっているというところで、本当は重症化を防止する作用もそういう状況があって治験をすればあったのではないかなと私は思うのですけれども、実際は抗ウイルス効果がありますから、その辺のところで、なかなか費用対効果の分析は難しいとは思うのですけれども、一義的にはやはり重症化を防げるかどうかということこれから先も例えばほかの抗コロナ薬と同じようにリアルワールドで大きなデータで実際に使ったほうが死亡率が少なかったとかそういうデータが出てくれば一番いいのかなとは思っているところです。
なかなか悩ましい例だと思いますけれども、よろしくお願いしたいと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
いずれにしろ、データが出てきた段階でまた同じような議論を先生方とさせていただくことになろうかと思いますが、その他なければ議決に入らせていただきたいと思いますが、よろしいでしょうか。
○○先生、どうぞ。
○○○委員
○○です。
比較対照群の話についてなのですけれども、今回の治験で使われたのはプラセボ対照なので比較群は何も対症療法以外のお薬は使われていないと思うので、比較対照群に特定の薬剤を置いてしまうと結局直接的なエビデンスがなくて、また変な間接的な比較とかアンカーなしの間接的な比較とかになりそうで、統計的にはやはり治験のデータが使えるほうがいいとは思うので、今回の治験で対象になっている人たちと対症療法を比較群にするほうが後々の解析としてやりやすいのかなと。完全に統計的な考え方なのですけれども、それだけです。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
御意見ありがとうございます。
その他いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
では、議決に入らせていただきたいと思います。
議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、ゾコーバ錠に係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
