2022年12月23日　中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織　第９回議事録

○費用対効果評価専門組織委員長
　続きまして、レットヴィモカプセルに係る企業分析について御議論をいただきます。
　対象品目について、企業分析が提出されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
　まずは事務局から説明をお願いいたします。
○事務局
　（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に関わる企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○事務局
　事務局でございます。
　企業の方の準備が整いましたので、どうぞよろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　私は費用対効果評価専門組織委員長です。
　早速ですが、10分以内で、レットヴィモカプセルに係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。では、始めてください。
○意見陳述者
　それでは、レットヴィモカプセルの費用対効果評価につきまして、意見陳述を行わせていただきます。
　スライド２を御覧ください。こちらの目次に沿って御説明を行います。
　レットヴィモは、非小細胞肺がんを適応症として承認され、その３か月後に甲状腺がんの適応拡大の承認をいただきました。非小細胞肺がんに関する費用対効果評価は現在公的分析中でありますので、本日御説明いたします分析は甲状腺がんについてでございます。そちらと併せて、最後に、非小細胞肺がんと甲状腺がんの患者割合についても触れさせていただきます。
　スライド３を御覧ください。まずは分析の枠組みでございます。分析対象集団はRET融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺がん患者、比較対照はレンバチニブで、これは代替され得る薬剤のうち最も高い治療効果が見込まれるからでございます。
　スライド４を御覧ください。分析条件をお示しいたします。対象集団、比較対照は前のスライドで御案内いたしましたとおりです。
　分析の立場、費用の範囲、効果指標及び割引率につきましては、いずれも費用対効果評価のガイドラインに照らし標準的なものでございます。
　分析期間でございますが、25年間と設定させていただいております。当該の分析対象集団を仮に25年間追跡いたしましたら、生存割合は10％を切ってまいると考えております。よって、この期間をもってガイドラインの求めるところの十分に長い評価期間となっておると考えております。
　スライド５を御覧ください。追加的有用性の評価でございますが、セルペルカチニブはレンバチニブと比べまして、PFS、OS、いずれにおいても統計学的に有意なハザードの減少を認めました。よって、本剤の本対象集団における追加的有用性が示されたと考えております。
　スライド６を御覧ください。甲状腺がんにおけるランダム化比較試験のデータは数少ないのですが、本分析ではLIBRETTO-001試験のセルペルカチニブ群とSELECT試験のレンバチニブ群のデータを用いて、単純な間接比較を用いて評価をしております。単純な間接比較は、患者背景の調整ができませんので、方法論としては課題の多いところではございますけれども、共変量を調整した間接比較ですとか、あるいはアンカーのある間接比較、こういったものは実施が不可能でした。これはデータの利用可能性ですとか患者数が少なかったという原因によります。結果、PFS、OSともにハザードは統計学的に有意に低いことが確認されております。
　スライド７を御覧ください。QOL値はFordhamらの研究を用いております。この研究では甲状腺がんの病態についての説明文を基に、英国の一般の方々を対象にタイムトレードオフ法を用いて、それぞれの疾患状態に対する価値づけを行った研究でございました。
　スライド８を御覧ください。主要な費用をお示しします。左の表を御覧ください。本剤の対象患者か否かを判断するため、RET遺伝子検査を行います。この検査費用は５万円、そして、陽性率は11％であります。この費用の案分については次のスライドで図示をしております。右の表には、本剤及び対象薬の用法・用量及び価格をお示ししております。
　スライド９を御覧ください。RET遺伝子検査費用の案分についてでございます。本検査は、本剤の対象患者であるRET陽性であるかを判断するものでございます。よって、RET陰性の患者様にかかりました遺伝子検査の費用につきましては、本分析の対象患者であるRET陽性患者の費用であるかのように扱っております。陽性率が11％ですので、１名の陽性患者におおむね10人分の検査費がかかるという設定でございます。一方で、レンバチニブの使用に本検査は関係がありませんので、検査費用はかからないものと設定をしております。
　スライド10を御覧ください。分析の方法は分割生存時間モデルを用いました。患者様の予後を無増悪生存、増悪後の生存、及び死亡の３つの状態に分け、それぞれにつき費用、QOL値を設定しております。
　スライド11を御覧ください。本分析で最も困難であった点は、甲状腺がんの知見はいまだ多くのデータが集積されておりません。分析に用いたデータのカットオフ時点でPFS、OSが最大でも４年以内であるという点が困難であった点でございます。
　分析期間を25年と事前に設定して分析を行いましたので、分析期間のおよそ５分の４を超える期間が生存曲線の外挿に頼らざるを得ないという状態でございます。
　詳細につきましては、次のスライドで図示をしております。
　スライド12を御覧ください。こちらに図示いたしますとおり、当てはめた関数の選択により外挿された期間の生存時間は大きく変動いたしますけれども、これらのうちどれが科学的に妥当であるかの判断は、観測データが少ないため、困難でありました。しかしながら、当社の理解におきましては、我が国におけるHTAの制度は、現段階で利用可能なデータを用いて何らかの意思決定を行うという趣旨であると考えておりますので、科学的に困難である中、PFSとOSのそれぞれについて１つずつ分布を選択することといたしました。
　基準といたしましては、まず、25年後の生存割合が10％以上であるような関数、こちらは臨床的観点から外的妥当性を欠くと判断し、除外しております。そして、残った分布の中でAICが最も小さい分布を選定することといたしました。
　スライド13を御覧ください。分析結果でございます。基本分析においてICERは885万円/QALYでございました。
　費用の内訳は右の表にお示しするとおりでございます。
　スライド14を御覧ください。感度分析の結果も鑑みまして、本分析の結果はICERが750万円超、1125万円以下の区分に相当すると考えております。
　スライド15を御覧ください。こちらは先に企業分析を提出いたしました非小細胞肺がんと今回提出いたします甲状腺がんの患者割合、すなわち価格調整の重みについて御説明をしております。
　まず、〇〇社の診療データベースより、それぞれのがんにおいてRET融合遺伝子が好発の組織型である肺腺がん及び甲状腺乳頭がんの薬物療法患者の症例数を抽出いたしました。こちらはスライド中央に示されておりますとおりでございます。こちらの数字に各がん腫組織型におけるRET融合遺伝子陽性率を乗じることで、本剤投与対象患者における非小細胞肺がん及び甲状腺がんの患者数及びその割合を計算いたしました。結果、本剤投与の対象となる非小細胞肺がんと甲状腺がんの患者比率につきましては、87.7％対12.3％と推計されます。
　以上でございます。御清聴いただきましてありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、委員の方々から御意見、御質問はございますでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　患者割合のところで確認なのですけれども、これは肺腺がんと甲状腺乳頭がんの症例数について見れば、おおよその割合が算出できるという理解でいいですか。
○意見陳述者
　はい。御理解のとおりで、非小細胞肺がん87.7％対甲状腺がん12.3％という割合でございます。
○○○委員
　出典のところを見ると、甲状腺がんは甲状腺髄様がんの患者さんの数を使っているらしいのですが、多分、私のとても古い知識だと、学生のときに教わった知識だと、乳頭がんと髄様がんは違うがんなのですけれども、これは何で髄様がんを使ったのですか。
○意見陳述者
　そちらにつきましては、恐らく、メディカル担当のほうがよろしいですかね。それとも○○さんのほうがいいですか。一応、メディカル担当の○○からお話をさせていただこうかと。いかがですか。
○意見陳述者
　どこの数字になりますでしょうか。すみません。もう一度。
○○○委員
　15ページ、出典の１）の３行目、甲状腺髄様がんの患者数を使っていらっしゃるのですが、御説明が合っているかどうかということです。
○意見陳述者
　御質問ありがとうございます。
　こちらは○○のほうに確認させていただきます。○○さん、15ページの〇〇社の出典の甲状腺がんの部分、ここは記載間違いですかね。
○意見陳述者
　すみません。失礼いたしました。こちらは甲状腺髄様がんと書いておりますけれども、甲状腺がんという記載ミスになってございます。申し訳ございませんでした。
○○○委員
　そうですか。では、やはり乳頭がんの数ではないということですね。何か御説明がちょっと一貫していない気がしますけれども。
○意見陳述者
　甲状腺がんと書いておりますけれども、乳頭がんを代表して甲状腺がんとして書かせていただいていますので、正しくは甲状腺乳頭がんということが正しい記載になります。申し訳ございません。
○○○委員
　要するに、がんの種類というか組織型を間違えているのか、数字を間違えているのか、どちらですか。
○意見陳述者
　この記載が間違っております。乳頭がんとして244例というのは正しい記載になっておりまして、下の出典というところの記載の甲状腺髄様がん患者数というのが誤記になってございまして、甲状腺乳頭がんというのが正しい記載になります。
○○○委員
　そうですか。念のため御確認してください。患者割合が異なるので、よろしくお願いします。
○意見陳述者
　申し訳ございませんでした。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。
　お願いします。
○○○委員
　25年の生存の見積もりのところ、データがないところは仕方ないと思います。25年の時点で10％で切るというところの確認ですが、これを10％にしている根拠のデータは、御説明いただけますか。
○意見陳述者
　まず、念のため確認させていただきたいのですが、10％で切ったと申しましても、25年後に10％生存されているという想定を置いているわけではございませんで、分布が幾つかある中で、25年後に10％も生存がある分布はさすがに外れ値であろうということで、除きましょうということで、選択肢から除いたということのみでございます。
　10％の根拠、おおよそ10％はさすがにないのではないかなというところの根拠につきましては、先行研究を参考にさせていただいておりますが、○○さん、そこってお話しいただける内容は今、御用意できますでしょうか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。過去の文献から特に分子標的治療の前の段階になります放射性ヨウ素内用療法の不応となる患者様の予防データの論文から引用いたしまして、25年間では生存率が確実に10％を切るというふうに見積もりをしております。答えになっていますでしょうか。
○○○委員
　ありがとうございます。分子標的治療薬以前のデータとしての設定を持ってきているけれども、それ以上の生存は想定していないということで理解しました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他、いかがでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　さっきのRET遺伝子の検査なのですけれども、この検査をする段階というのは甲状腺がん全体が診断されたらその段階で全員にされるのか、それとも手術不能という絞り込みがあった段階でされるのかということはいかがでしょうか。これは陰性の人たちの検査費用も陽性患者さんの費用とみなすということがあるので、どの範囲で検査がされているかということを教えていただきたいと思いました。
○意見陳述者
　これは○○さんからお話しいただくのがよろしいですか。お願いします。
○意見陳述者
　セルペルカチニブという薬剤と一緒にコンパニオン診断薬というものが承認になっているのですが、そのコンパニオン診断薬というのは基本的に薬の投与の前に検査を行うものですので、先生の御質問に対しては、切除不能になった患者様が対象になるというふうにお考えいただければと思います。
○○○委員
　ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の先生、いかがでしょうか。どうぞ。
○○○委員
　追加的有用性について確認させてください。今回、試験数が少なく単群試験しかないこと、かつ、患者数が少ないことから、単純な間接比較で追加的有用性を判断せざるを得ないという限界があるということは理解しています。一方、分析レポートでのシステマティックレビューでは、中国で実施されたRCTを除いてLIBRETTO試験とSELECT試験の間接比較を行ったと説明があります。論文抽出において試験数が少ない中で、あえて中国の試験を除いた理由がよく分からなかったので教えていただきたいのですが、いかがでしょうか。
○意見陳述者
　御質問いただきましてありがとうございます。
　そちらにつきまして、SELECT試験のほうの患者集団は欧米人がほとんどでございました。それに対しまして、中国あるいはアジア人がほとんどである試験を比較するというところのほうが難しいかなと判断して、そちらは抜いて分析を行い、LIBRETTO試験のみを用いているということでございます。
○○○委員
　いただいた今日のスライドの資料の補足の19ページにLIBRETTO試験とSELECT試験の被験者背景のデータがあるのですが、LIBRETTO試験で約11％、SELECT試験で17、18％ぐらいのアジア人が含まれており、また、この２つの試験はどちらも国際共同試験であることから、これらの薬剤には民俗的な要因の影響が少ないという前提の下で実施されていることを考えると、仮に中国１か国で実施された試験ではありますが、この試験を含めた間接比較を検討することがよりリーズナブルではないかと考えられます。今回、仮にこの中国の試験を含めた場合に、単純な間接比較ではない有用性の検討ができたのか、共変量を調整した比較ができたのか、などの疑問がありますが、中国１か国で実施された試験と、欧米で実施された試験を統合するほうが、ばらつきやバイアスの影響が大きいだろうという判断の下で除いたという理解でよいのでしょうか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。御理解のとおりと。
○意見陳述者
　すみません。こちらのほうは統計の○○から回答させていただきたいと思います。
　中国の試験なのですけれども、今回のRET fusionという試験の対象集団は実は１例しかいなくて、その他全部は、MTCで、今回の対象インディケーションではないので、除外しました。
○○○委員
　もともと例数が少ないので利用しなかったということで、理解できました。
○意見陳述者
　報告書の25ページで症例数は１例と書かせていただいたので、ということで、使いませんでした。ありがとうございます。
○○○委員
　分かりました。
　もう一点、先ほど○○先生のご指摘にもあった25年の分析期間にも関係しますが、先ほどの19ページのスライドで、LIBRETTO試験からセルペカチニブの中央値年齢が54.5歳で、比較対照のレンバチニブはSELECT試験から64歳と、年齢の分布がかなり違う中で、有効性評価項目のOSやPFSのハザードを単純に比較している点については、かなりバイアスの影響を受けているものと思われます。共変量の調整ができない中での話なので難しいと思うのですが、年齢によるバイアスの影響などについてどのようにお考えなのかなということをお聞かせいただきたいと思います。
○意見陳述者
　こちらのほうも統計担当の〇〇から回答させていただきます。
　本来では私たちもMAICという方法を使って調査をチェックさせていただいて、そのときはエフェクトサイズを計算すると実は46例から１桁になってしまって、余りにも症例数が少ないので、共変量を調整したものは最後は実行しませんでした。
○○○委員
　限界はすごく分かりますが、共変量の影響やバイアスによって、見かけ上、OS、PFSのハザード比がよく見えているだけということもあり得る点については、十分に注意する必要かあります。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他、委員の先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
　○○委員、どうぞ。
○○○委員
　最後にちょっとだけすみません。QOL値の由来がイギリスのビネットによるものなのですけれども、日本人のQOL値というのはやはり見つけるのは難しかったのでしょうか。
○意見陳述者
　はい。当社におきましては、こちら以外によりよいものを発見することはできておりませんでした。
○○○委員
　今、よりよいとおっしゃったのですけれども、よりよくないものだったら日本人のデータが何かあったのでしょうか。
○意見陳述者
　失礼しました。よりよい、よくないと申しますか、日本人で本分析に適切であるようなものは見つかっておりません。日本人のデータはないということでございます。
○○○委員
　データがないということですね。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。○○委員、お願いします。
○○○委員
　今のQOLの先行論文、2015年度のこれは企業ベースで行われたものなのか、研究者ベースなのか、もし情報があったら教えていただけるでしょうか。
○意見陳述者
　申し訳ございません。そちらについては特に私のほうで記憶にないのですけれども、当社ではないと思うのですが。すみません。
○○○委員
　分かりました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
　それでは、これで質疑応答を終了いたします。
　企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○事務局
　事務局でございます。
　企業の方の退室が確認できましたので、よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、当該品目について、御議論をお願いしたいと思います。
　では、最初に御質問がございましたけれども、○○先生と○○先生のほうから改めて御意見いただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
　○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
　データがないところでの議論で、提示された資料のカーブを見ていると確かに10％を超えているところは外れに見えるのですけれども、人によっては５％ぐらいから上が外れのように見えることもあります。年齢中央値からしても、25年というと80歳～90歳で病気が治っているという前提になっています。新しい薬で長期データがないので、そもそもヨード治療の長期のデータと同じなのか、それよりもいいとしていいのか、その辺は難しいのかなと思いました。カーブの中の外れ値はどこで線を引くのかということかもしれません。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　○○委員、いかがでしょうか。特に先ほどの共変量、PFSとOSの関係、ハザード比の精度ですね。お願いいたします。
○○○委員
　やはり単純な間接比較であり、中央値の年齢で２試験の差が10歳ぐらいあるもの同士を比較してOSとPFSを単純に算出しているというのが追加的有用性で推定されたハザード比であることを考えると、効果がないと言うつもりはないのですけれども、かなり過大評価されているという印象を受けます。
　他にも有用性を検討することができる臨床試験があればと思い、中国の試験についてお聞きしましたが、実際に今回の対象になる例数が１例しかいない状況ということでした。その他、利用できそうなRCTや臨床試験がもし存在するのであれば、今後の科学院の公的分析の際に検討していただければと考えています。ただ、この企業分析の追加的有用性の結果に関しては、過大なバイアスを含んだ結果であるということを前提に考えていかざるを得ないかと思います。
　以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、今のお二人の委員のコメントなども参考にしつつ、その他の先生方から御意見ございますでしょうか。○○委員、お願いします。
○○○委員
　企業の方にも少し質問したのですけれども、QOL値はできれば日本人のものが望ましいということで言うと、企業の方は探したけれども見つからなかったというのと、さっき○○先生からも御質問がありましたけれども、このような分野ではよく利用される雑誌なのかということと、今言ったように、調べてみないと分からないのかもしれませんが、日本人の甲状腺がんのQOL値は探せば見つかりそうな手応えが現時点であるのかということを、科学院の方にお伺いできたらと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
　では、科学院さん、先ほどのコメントも含めて何か技術的なところであればお願いいたします。
○国立保健医療科学院
　○○先生、ありがとうございます。
　科学院のほうでも探してみますけれども、何分少しマイナーながんですので、日本人のデータがあるかどうかというのは、なかなか心配しているところになります。
○○○委員
　雑誌のほうはいかがですか。
○国立保健医療科学院
　「Clinical Therapeutics」という雑誌で、費用対効果の論文を比較的載せてくださる雑誌というふうに認識しています。
○○○委員
　なるほど。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。概ね御意見のほうはよろしいでしょうか。
　提出期限のお話もございましたので、科学院さん、そちらについてのコメントもお願いできますでしょうか。
○国立保健医療科学院
　ありがとうございます。
　効能追加の結果、ずれたということですので、やむを得ないのではないかと考えています。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、大体議論も出尽くしましたので、議決のほうに入らせていただきたいと思います。
　議決に入る前に、該当の委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（該当委員退室）
○事務局
　事務局でございます。
　お二方の退室が確認できましたので、どうぞよろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、議決に入らせていただきます。先生方の御意見をまとめますと、決定された分析の枠組みに基づき、企業分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　それでは、公的分析において分析の方針を検討いただいて、レビューもしくは再分析のいずれかの方針を科学院より表明していただくことにいたします。
　さらに、レットヴィモカプセルの提出期限までに分析データの提出ができなかった当該理由の妥当性について、先生方の御意見をまとめさせていただきますと、当該理由が妥当であるということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
　こちらもありがとうございます。
　それでは、当該理由が妥当であるということで、中央社会保険医療協議会総会において報告をいたします。
　それでは、事務局は、該当委員に入室をいただいてください。
（該当委員入室）