2018年5月23日　薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録

○医薬品審査管理課長 それでは、定刻より少し早いですが、先生方が全員おそろいでございますので、ただいまから薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会を開催させていただきます。本日は遅い時間、また、お忙しい中御参集いただきまして誠にありがとうございます。本日の委員の出席については、浦野委員、大槻委員、鈴木委員、濱口委員、増井委員、山口委員、山本委員、渡辺委員より欠席との御連絡を頂いております。本日は現在のところ、当部会委員数21名のうち13名の委員の御出席を頂いておりますので、定足数に達しておりますことを御報告申し上げます。
部会を開始する前に、事務局より所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について御報告させていただきます。今回、全ての委員の皆様より、薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいております。委員の皆様には会議の開催の都度、このように書面を御提出いただいて御負担をお掛けしております。引き続き、何とぞ御理解、御協力を賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。
それでは、清田部会長に以降の進行をお願いいたします。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 本日の審議に入ります。まず、事務局から配布資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告を行ってください。よろしくお願いします。
○事務局 それでは、配布資料の確認を順番にさせていただきます。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しております。議事次第に記載されている資料１から資料11をあらかじめお送りしております。このほか、資料12、審議品目の薬事分科会における取扱い等の(案)、資料13、専門委員リスト、資料14、競合品目・競合企業リスト、資料15、イラリス審査報告書訂正文書(案)を配布しております。
続いて、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リスト、資料14について御報告させていただきます。資料14の１ページを御覧ください。レフィキシア静注用500、他２規格です。本品目は血液凝固第IX因子欠乏患者における出血傾向の抑制を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
２ページを御覧ください。ダフクリア錠200mgです。本品目は感染性腸炎(偽膜性大腸炎を含む)を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
３ページを御覧ください。スピラマイシン錠150万単位「サノフィ」ですが、本品目は先天性トキソプラズマ症の発症抑制を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤はないことから、競合品目はなしとしております。
４ページを御覧ください。イラリス皮下注用150mg及び同皮下注射液150mgです。本品目は、既存治療で効果不十分な全身型若年性突発性関節炎を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
５ページを御覧ください。ガザイバ点滴静注1000mgです。本品目はＣＤ20陽性の濾胞性リンパ腫を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
６ページを御覧ください。リムパーザ錠100mg及び同錠150mgです。本品目は、がん化学療法歴のあるＢＲＣＡ遺伝子変異陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上でございます。
○清田部会長 今の事務局からの説明に、特段の御意見等はありますか。よろしいですか。それでは、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆様の御了解を得たものといたします。
委員からの申出状況について、報告をお願いします。
○事務局 各委員からの申出状況については次のとおりです。議題１、レフィキシア、退室委員なし、議決には参加しない委員は、舘田委員、南委員。議題２、ダフクリア、退室委員は亀田委員、舘田委員、議決には参加しない委員は清田委員、中野委員、南委員。議題３、スピラマイシン、退室なし、議決には参加しない委員は亀田委員、清田委員、中野委員。議題４、イラリス、退室委員は南委員、議決には参加しない委員は亀田委員。議題５、ガザイバ、退室委員なし、議決には参加しない委員は亀田委員、南委員。議題６、リムパーザ、退室なし、議決には参加しない委員は奥田委員、亀田委員、南委員。以上でございます。
○清田部会長 今の事務局からの説明に、特段の御意見はありますでしょうか。よろしいでしょうか。よろしければ皆様に御確認いただいたものといたします。本日は審議事項６議題、報告事項５議題となっています。
審議事項、議題１に移ります。議題１について、医薬品機構から概要を御説明いただきます。
○医薬品医療機器総合機構 議題１、資料１、医薬品レフィキシア静注用500他の製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。
本剤は、ノナコグ ベータ ペゴル(遺伝子組換え)を有効成分とする遺伝子組換え血液凝固第IX因子製剤です。本剤は、遺伝子組換え血液凝固第IX因子にポリエチレングリコールを付加させたもので、半減期を延長し、投与頻度を減少させることを目的として開発が行われました。海外では、国・地域によって適応年齢に違いがありますが、米国、欧州、スイス、カナダで承認されています。
本申請の専門委員として、資料13に示す６名の委員を指名いたしました。
審査の概略について、臨床試験成績を中心に御説明いたします。有効性について、審査報告書22～24ページを御覧ください。国際共同第III相試験において、出血時の投与における止血効果及び定期的な投与における出血の低減効果が検討されました。出血時の投与における止血効果については、審査報告書23ページの表18のすぐ下の段落に記載しておりますように、「著効」又は「有効」と評価された出血の割合は92.4％であり、出血時の投与の有効性は期待できると判断いたしました。
定期的な投与における出血の低減効果については、審査報告書23ページの表19を御覧ください。低用量群及び高用量群の年換算の出血率(ＡＢＲ)が評価され、体重当たり40ＩＵを週１回投与された高用量群においてのみ、両側95％信頼区間の上限が4.8を下回るという、事前に設定された基準を満たしました。したがって、体重当たり40ＩＵを週１回、定期的に投与する際の有効性は期待できると判断いたしました。
安全性について、審査報告書28～30ページを御覧ください。提出された資料から、既存の血液凝固第IX因子製剤と比べて問題となるような有害事象等は認められておらず、本剤の安全性は忍容可能と判断いたしました。また、製造販売後においては、本剤長期投与時の安全性について継続的に評価する必要があると判断しております。
以上の審査の結果、機構は、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は、新有効成分含有医薬品であることから再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 それでは、委員の先生方から御質問、御意見を伺いたいと思います。いかがですか。
○菊池委員 一応、確認ですが、この製剤はインヒビターが出てしまっていますけれども、その解釈は、ここに書いてあるとおりだと思いますが、これは添付文書の中にも大体似たように書いてあるのですか。
○医薬品医療機器総合機構 はい。添付文書のほうで注意喚起しております。お手持ちの資料１．８添付文書(案)を御覧ください。添付文書(案)の２の重要な基本的注意の項の(３)から(４)になります。
○菊池委員 分かりました。ほかの製剤のときは、多分、治験の段階でほとんどインヒビターは出ていなかったので、これは出てしまったという、仕方がないことだと思うのですが、それをもって駄目だというわけではないのですけれども、あり得ることなので、ほかの製剤のインヒビターのところまでは見ませんでしたけれども、そういったことが起きるし、この場合はアナフィラキシーも起きているので、そのことが書かれているという認識でよろしいのですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい、御指摘のとおりと思います。添付文書の中でも注意喚起いたしますし、今後、市販後調査などでも情報収集していきたいと思っております。
○菊池委員 細かいのですが、3895試験でインヒビターが出たとありますが、これは特別な試験なのですか。これは日本人ですか。
○医薬品医療機器総合機構 こちらは治療歴のない患者を対象とした実施中の試験となっております。日本人も含めた国際共同治験ではあるのですが、現状、まだ日本人は組み入れられていないという状況になります。
○菊池委員 分かりました。そこが余り書かれていないような気がしたのです。あと、これは80国際単位を打つことが設定になっていますけれども、そのことはこの報告書の辺りに全く書いてなさそうですが、どこかに書かれていますか。40までは書いてありそうですが、50単位のところは記載はありますか。投与するのは書いてありますが、投与したものの結果とかは書かれていますか。
○医薬品医療機器総合機構 80ＩＵ/kgを投与した結果ということでしょうか。
○菊池委員 そうです。19、20ページの所にあるようなＰＫが出ていますよね、それの80がないのですが、大丈夫ですかという確認です。ほかのでもってて、大丈夫なら。
○医薬品医療機器総合機構 19ページに国際共同第Ⅰ相試験の結果を書かせていただいております。表12を御覧ください。こちらで直接80を投与した結果ではないのですが、25～100ＩＵ/kg投与した結果がありまして、線形性が認められているという結果になっております。
○菊池委員 そうなのでしょうけれども、ですから80を投与しろというような、出血時とか、手術前にとなっていますよね。
○医薬品医療機器総合機構 はい。
○菊池委員 それの安全性の確認というのは、理論値でやっているのですか。
○医薬品医療機器総合機構 そちらは国際共同第III相試験のほうで重度の出血が１例しか出ていないのですが、安全性については、国際共同第Ⅰ相試験で80を超える100ＩＵ/kgを投与したときでも問題ないという結果が出ております。
○菊池委員 ですから意地悪な言い方をすると、添付文書上には大手術のときの術前に80単位/kg投与するとなっていますが、それについての検討はどこかに書かれているのですか。
○医薬品医療機器総合機構 手術時の術前の80ＩＵ/kgの投与の結果は、24ページの3773試験です。こちらは13件の外科手術が行われていまして、全て術前に80ＩＵ/kgが投与されています。特に安全性上の問題はありませんでした。
○菊池委員 分かりました。10とか40の所が詳しく書いてあって、これだけ抜けているというか、使用用量に入っているのに書いていないのは不釣合いかなと思ったのです。
あと、今、見ていて、細かくて文句のように聞こえると嫌なのですが、表15のものは小児だからあれなのかもしれませんけれども、これは定常状態ですか、初回投与時のですか。
○医薬品医療機器総合機構 確認したところ、こちらは定常状態ではなくて単回投与時の結果です。
○菊池委員 子供だから無理もないかなと思いますが、いつも私が言っているのは均質の書き方にしてほしいということです。この薬は成人と小児でちょっと違うと思うので、小児だから、これは初回投与のＰＫを一生懸命やって、それで取れましたというのでいいと思います。そこにも書かれていますが、取れなかったというのをきちんと書かれているし、そういうのは実臨床というか、実際の治験でもあり得ることだと思うので、すごく正直で、それはいいと思います。そのような書き方をしたほうがいいかと思います。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。
○清田部会長 半田委員、どうぞ。
○半田委員 いつも申し上げることなのですが、当該薬剤の主目的は定期投与ですね。半減期を延ばすということで最初に開発されたということですが、最終的な目的は出血の抑制で、出血の治療、予防投与、外科的な予防の３つあると思いますが、この辺がいつも混乱しているのです。結局、この３つとも使っていいということだと思いますけれども、この辺というのは、基本的には全ての凝固因子製剤においては、そういう形で半減期を非常に延ばして、非常に高価な製剤も当然治療にも使われてしまうということなのですか。これは利便性とかいろいろあると思いますけれども、この辺は明確に、やはり承認するときは御認識されているということでよろしいですか。私が言いたいのは、出血の抑制という漠然としたものではなく、やはり治療投与、予防投与というのも、もうちょっと具体的に書いたほうがいいのではないかということを、いつもそう思っているものですから。
○医薬品医療機器総合機構 審査の中で、その点はいつも悩ましく思っております。データとしては、３つの使い方で有効性があるというデータが示されておりますので、承認して差し支えないと考えております。ただ、御指摘のとおり、例えば、出血時に止血のために使う場合、半減期延長型が、延長型ではないものと比べて良い悪いというデータはないので、使い分けについては、どちらのほうが出血時の使用には良いなどの情報提供はすべきではないと考えております。
ただ、定期投与に関しては、既存の非延長型と比べると、本剤のほうが投与の回数、頻度が減るということは、データに基づき示されていると考えております。このように、適切な情報提供の仕方が重要と思っております。
○半田委員 そういう認識でいいと思います。それで、もう１つはつまらない質問ですが、競合品目では、オルプロリクスとベネフィクスとイデルビオンの３つ掲げられているのですが、血漿由来の製剤も競合するのではないですか、そういうような意味合いにおいては。なぜ競合品目の中にこの３つしか加えられていないのですか。もちろん、これは遺伝子組換えということで、多分、狭められたのだと思いますけれども。
○医薬品医療機器総合機構 競合品目の選び方ですが、現在のルールは、市場で影響を受ける上位３つを挙げるというルールになっております。今のところ、挙げられている３つが一番市販されていますが、ほかの品目も同じ位置付けです。
○半田委員 同効薬というのも同じことで、上位３つということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい。
○半田委員 すみません、それを知らなかったものですから。
○清田部会長 ほかに御意見はありますか。
○川崎委員 本製品はタンパク質のＮ型糖鎖の非還元末端に〇〇〇〇〇〇を使って、ＰＥＧを導入しているものですので、〇〇の品質が製品の品質に影響を与えると考えられます。〇〇の純度は〇〇〇％以上ということですが、製造の段階で〇〇〇〇〇に使用しますので、不純物の残存が懸念されます。規格に〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇はありますが、〇〇〇〇の不純物が混在していないことも確認されていますか。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘のとおり、今回、本剤のＰＥＧ化で使用している〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇のことをおっしゃっているのだと思いますが、純度は〇〇〇〇〇〇となっております。〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇については、原薬の規格及び試験方法で管理しておりまして、〇〇〇〇〇〇については、精製工程で低減するということが確認されているのですが、御指摘の〇〇自体に含まれる不純物が、どの程度除去されているかというデータについては、今は持ち合わせていないので、そこは申請者に確認させていただきたいと思います。ただ、ＰＥＧ化の下流の工程に精製工程が複数ありますので、理論的には、そこで一定の低減効果は期待できるのではないかと考えております。
○清田部会長 ありがとうございます。ほかに御質問、御意見はありますか。よろしいですか。それでは、議決に入ります。舘田委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づいて、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいですか。
ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
それでは、議題２に移ります。亀田委員、舘田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議題２の審議の間、別室で御待機いただくことといたします。
                            (亀田委員、舘田委員退室)
○清田部会長 それでは、議題２について、医薬品機構から概要の説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題２、資料２、医薬品ダフクリア錠200mgの製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。本剤の有効成分であるフィダキソマイシン(以下、本薬)は放線菌によって産生される抗菌薬であり、細菌のＲＮＡポリメラーゼを阻害することにより、抗菌活性を示します。本薬は、クロストリジウム・ディフィシルをはじめとする一部のグラム陽性菌に対して抗菌活性を示す狭域の抗菌スペクトルを有し、消化管からの吸収が少ない特徴を示すことから、クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療薬として、米国Optimer社(現 Cubist Pharmaceuticals社)によって開発されました。
クロストリジウム・ディフィシルは嫌気性グラム陽性桿菌であり、院内感染や抗菌薬関連腸炎の原因として知られています。重症例では、中毒性巨大結腸症、敗血症、消化管穿孔を併発するなど致死的な病態に至ることもあります。本邦では、クロストリジウム・ディフィシルによる感染性腸炎に対する治療薬としては、メトロニダゾール製剤、バンコマイシン製剤が承認されています。しかしながら、近年では両剤に対する感受性の低下やメトロニダゾール低感受性株の臨床分離頻度の上昇に伴う無効例の増加も報告され、また両剤とも治療後に一定の割合で再発が認められることが課題となっています。
本剤は、クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療薬として、米国では2011年５月に、欧州では2011年12月に承認され、2018年２月現在では、55の国又は地域で承認されています。今般、国内外の臨床試験等に基づき、申請者より製造販売承認申請が行われました。
本申請の専門委員として、資料13に記載の７名の委員を指名しました。
審査内容について、臨床試験成績を中心に説明いたします。有効性について、審査報告書33ページ、表39を御覧ください。こちらの表は、国内外第III相試験における有効性のデータを示しており、一番右のカラムに国内試験成績を記載しています。主要評価項目である治癒維持率について、本剤群とバンコマイシン群との群間差「95％信頼区間」は1.2[-11.3, 13.7]％であり、95％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン(-10％)を下回ったことから、バンコマイシンに対する本剤の非劣性は検証されませんでした。しかしながら、本剤群及びバンコマイシン群の治癒維持率は、それぞれ67.3％及び65.7％と同程度であったこと、副次評価項目の治癒率及び再発率の結果、並びにin vitro試験において、本薬はクロストリジウム・ディフィシルの遺伝子型にかかわらず、抗菌活性が確認されています。
安全性について、審査報告書36ページ、表42、43並びに37ページの表45に続く段落を御覧ください。表42は国内外第III相試験における安全性の概要を、表43はいずれかの投与群で発現割合が３％以上であった有害事象及び副作用を示しています。38ページの表45に続く段落では、国内外第III相試験及び海外市販後における過敏症反応の発現状況を記載しています。海外試験及び国内試験における重篤な有害事象、Grade３以上の有害事象等の発現状況並びに海外市販後の安全性情報を踏まえると、本剤投与時にはアナフィラキシー等の重篤な過敏症反応の発現には注意が必要であるものの、添付文書等において当該事象を注意喚起することにより、日本人クロストリジウム・ディフィシル感染症患者に対する本剤の安全性は許容可能と判断いたしました。
本剤の開発の背景情報を説明いたします。米国疾病予防管理センターでは、クロストリジウム・ディフィシルは切迫したレベルの脅威のある微生物に分類されており、海外では強毒性株によるアウトブレイクが報告されています。海外臨床試験においては本剤の有効性が示されており、海外臨床試験成績に基づき、欧米の臨床ガイドラインにおいては治療薬の一つとして本剤が位置付けられています。
現在、国内では、本疾患に対して使用可能な薬剤は、メトロニダゾール製剤及びバンコマイシン製剤の２剤のみと限られており、国内臨床成績のみならず、本薬の非臨床試験成績や最新の海外状況等を総合的に検討した結果、現在までに得られている情報を基にして、本邦においても治療選択肢の一つとして、既存の治療薬とは異なる作用機序を有する本剤を早期に医療現場に導入する意義はあると機構は判断いたしました。
なお、今後国内で分離されるクロストリジウム・ディフィシルが変化する可能性もあることから、本薬に対する臨床分離株の感受性の経年推移、菌の遺伝子型の情報及び本剤投与患者における有効性の情報を収集することを目的とした、特定使用成績調査の実施が予定されています。
以上の審査を踏まえ、機構は本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であり、再審査期間は８年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤は毒薬、劇薬のいずれにも該当しないと判断しています。なお、薬事分科会には報告を予定しております。以上、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 それでは、委員の先生方からの御質問や御意見を伺いたいと思いますが、いかがですか。
○南委員 非劣性試験で評価が行われ、非劣性が証明されなかったということですけれども、その場合、作用機序が従来の医薬品と違うからというだけでは、やはり承認の根拠として弱いと思います。そもそも非劣性を証明するだけで良いのかどうかとも思いますが、何らかの圧倒的なメリットがないと、承認の根拠として弱いと思います。この薬剤の代謝あるいは毒性という観点からはどうでしょうか。そういうメリットはあるのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 本剤については、非常に吸収性が低い、体内に吸収されないということで、腎臓や肝臓に障害のある患者さんでも投与できるといったメリットはあると考えています。
○南委員 バンコマイシンと比べて、メリットは作用機序が違うということだけですか。
○医薬品医療機器総合機構 本剤の安全性の情報に関しては、アナフィラキシーショック以外は特に注目された安全性情報もないということから、そこに注意すれば使いやすい薬剤であると考えております。また、バンコマイシンについては耐性化の問題等もありますので、その観点からすると、非常に狭域なスペクトルを持っているこの薬剤が、臨床現場で活躍できるという各専門委員からの御意見も頂いています。
○南委員 バンコマイシン等を使えない方へのオプションとなり得るということですか。
○医薬品医療機器総合機構 はい。
○清田部会長 よろしいですか。
○奥田委員 奥田です。今の御質問とも関連する話だと思いますけれども、メカニズムが違うということで選択肢が増えるというのはいいことだとは思います。例えば、従来のバンコマイシン、メトロニダゾールで、一定の割合で再発例が認められるというバックグランドもある中で開発されているので、今回エントリーされた患者さんの中で、そういう患者さんはいるのか、いないのか。いるとすれば、そういった患者さんに対しての有効性はどうかということについて、情報があれば有用かと思われますが、いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 先ほど有効性について説明させていただいた33ページの表39を御覧ください。有効性の主要評価項目は治癒維持率となっています。下痢症状が治まった患者で、約30日の後観察までに再発をしなかった、患者の治癒が維持されたと。この主要評価項目において、点推定値ではありますが1.2％ほど本剤群が上回っていますが、非劣性マージンの条件は満たしていないというところはあります。再発率だけを見ると点推定値ではバンコマイシン群と比べて本剤群が-4.9％下回ったと、そのようなデータは得られております。
○奥田委員 すみません、ちょっと質問が良くなかったかもしれないです。バンコマイシンで、あるいはメトロニダゾールで、一定の割合で再発は認められるということがバックグランドにあるので、そういった患者さんに対して本剤が有効であったかということについて情報はありませんかという意味です。
○医薬品医療機器総合機構 バンコマイシン、メトロニダゾールの治療不成功例で本剤の有効性を検証したという試験は含まれていない状況です。
○清田部会長 その試験をやるのは、なかなか難しいですよね。ほかはいかがですか。
○宗林委員 すみません、専門家ではないのですが、ちょっとお聞きいたします。適応菌種が非常に選択性が高くて、バンコマイシンよりも狭いように見受けられるのですけれども、その場合、実際の患者さんが見えたときに、第一選択とか、選択する医薬品としては何番目の選択になっていくのかということと、適応菌種が一つということですので、これを使うときには、必ずそれを確認してから使うことになるのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 本薬に関しては、海外で先行している事例があります。海外での診療ガイドライン等では、欧州では初発例ではなく再発された患者に投与する位置付けで使われています。ただし、昨年、米国で改訂されたガイドラインでは初発例、再発例を問わず、第一選択薬として、海外では臨床試験成績で有効性が示されていることもあり、使える状況です。
国内においては、現在我々で確認している情報では、国内外の関連学会でも議論はされているとは伺っております。ガイドライン等の検討もなされているとのことで、本邦における位置付けに関しては国内試験の成績、また海外の状況も踏まえて、今後関連学会等で議論がされるものと考えています。
○清田部会長 私から補足させていただきますと、クロストリジウム・ディフィシルは、日本の場合は割と早く分かってしまうので、早く分かった時点で、新規症例でもこれが第一選択薬として選ばれる可能性はあろうかと思います。
○宗林委員 まずバンコマイシンを使って、それでやはりうまく行かないときに、これが作用機序も違うのでという形で、今回出てきたのかと思ったものですから。
○清田部会長 それもありますので、最初からこれで行っても悪くはない、そういう考え方だろうと思います。
○菊池委員 この薬に限ったことではないのですけれども、昨年７月でしたか、抗微生物薬の適正使用の手引が出たので、それ以降に変更になった薬が関連する薬だったら、必ずこの手引に従いなさいという文言を、これから機構というか、厚労省的には必ず入れる方針になったのですか。ほかのはなっていますか。改訂されていないのは多分なっていないと思いますけれども、ほかのは全部記載整備をされていますか。
○医薬安全対策課長 医薬安全対策課です。昨年この手引が出されまして、本年はこちらの手引に従って、既存の抗生物質も含めて、全て同じ形での注意を記載するように通知をさせていただいておりますので、まだ市場にあるもので直っていないものもあるかとは思いますが、そういう形で次第に統一されていくことになってまいります。
○菊池委員 いつも言っていることは同じですけれども、変更したときにそれを変えるのか、もう分かってそれは大事なことですから、添付文書自体を全部こういった抗微生物薬を全て変えるのか、変えたときに合わせて変えるのか、どちらですか。
○医薬安全対策課長 これ自体は、使用上の注意の改訂の仕方は手引に従って参照した上で判断をするという形の注意になっています。手引の記載の中身を書いているわけではありませんから、手引が変わったら自動的に手引に従ってという中身になっています。
○菊池委員 そうですね、ですから分かっているという書き方だと思いますけど、例えば実際に研修医とかに聞いてみると、まだ全く知らないので。
○清田部会長 手引がですか。
○菊池委員 学会のガイドラインとかのほうが、まだ見ているかなという感じも割とあるのです。うちの場合はもちろん、うちの先生が関わっているので知っているとは思いますけれども。
 
○医薬安全対策課長 使用上の注意の改訂、全社に対しての指示というのはまだ最近ですので、周知徹底してまいりたいと思います。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 手引は、腸管感染症に関する事項がありまして、ウイルス性のは抗ウイルス薬がないから、抗菌薬はむやみやたらに使わないようにしましょうというのですね。ただし、今回の場合はクロストリジウム・ディフィシルと確定していますので、あの手引の対象にはならないと思います。
○医薬品医療機器総合機構 こちらは感染性腸炎という適応症を持っていますので、今回の１．８添付文書(案)でも、確かに狭域のものではありますけれども、感染性腸炎という適応疾患であることから一律の対応としました。
○清田部会長 感染性腸炎というだけで、これが行ってしまうわけですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい。注意喚起として、菊池先生から御指摘いただいた文言に関しては、お手元にある本剤の添付分書(案)でも既に記載済みとなっております。
○清田部会長 クロストリジウム・ディシフィルに関しては、別の系統の抗菌薬なので、そういうもう１つ駒を持っておくのでいいでしょうという考え方で御承認いただけるのではないかと思います。ほかに御意見はございますか。
それでは、議決に入ります。中野委員、南委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくものといたします。また、私につきましても同じでございます。本議題について、承認を可としてよろしいですか。
ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
それでは、別室で待機されています舘田委員をお呼びいただきたいと思います。亀田委員は所用のため途中退室となります。もういらっしゃらないようですね。舘田先生だけお戻りです。
                                (舘田委員入室)
○清田部会長 それでは、議題３に移ります。医薬品医療機器総合機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題３、資料３、医薬品スピラマイシン錠150万単位「サノフィ」の製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。トキソプラズマ症は、細胞内寄生原虫であるトキソプラズマを病原体とする感染症であり、トキソプラズマに汚染された食物、水、土壌などからヒトに経口感染します。免疫機能が正常な成人や小児がトキソプラズマに感染すると、大多数は無症状や軽度の症状で経過し、その後、生涯にわたり保虫者となります。一方、妊娠中の女性がトキソプラズマに初めて感染した場合、トキソプラズマが胎盤を介して胎児に感染し、流産、死産や子供が先天性トキソプラズマ症を発症し、水頭症、視力障害、脳内石灰化などの重大な臨床症状を認めることがあると報告されています。日本人妊婦において、妊娠中にトキソプラズマに初めて感染したと推定された妊婦は、0.13～0.25％と報告されています。
スピラマイシン(以下、本薬)は、フランスで1983年に「妊婦のトキソプラズマ症」の効能が取得されて以降、70以上の国又は地域で同様の効能について承認されており、海外では、診療ガイドライン及び成書において、トキソプラズマに初めて感染した妊婦に対して投与が推奨されています。また、本邦では、トキソプラズマ症に対する適応で承認されている薬剤はないものの、診療ガイドラインにおいて、妊娠中にトキソプラズマに初めて感染したと疑われる場合には、本薬の誘導体であるスピラマイシン酢酸エステルの投与が推奨されています。このような状況を踏まえ、公益社団法人日本産科婦人科学会より本薬の開発要望が提出され、厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において医療上の必要性が高いと評価され、今般、国内外の診療ガイドライン、成書、国内臨床薬理試験成績などに基づき、本剤の製造販売承認申請が行われました。
本申請の専門委員として、資料13に記載の８名の委員を指名しました。
審査内容について御説明します。有効性に関して、審査報告書27ページの下の「７．Ｒ．１本剤の臨床的位置付け及び有効性について」に続く段落を御覧ください。機構は、海外診療ガイドラインや成書において、妊娠中のトキソプラズマへの初感染が確認された又は疑われる妊婦に対し、胎児へのトキソプラズマの感染を防ぐために母体への本薬の投与が推奨され、海外では数十年の使用実績があること、in vivoの検討においてトキソプラズマ感染妊娠動物モデルでも胎児へのトキソプラズマ感染抑制効果が示唆されていること、臨床薬理試験において日本人女性と外国人女性における本薬の薬物動態プロファイルが同様であったことなどから、妊婦に対する本剤の投与により、胎児へのトキソプラズマ感染が抑制され、先天性トキソプラズマ症の発症抑制効果が期待できると判断しました。
次に安全性について、審査報告書29ページ、「７．Ｒ．２安全性について」に続く段落を御覧ください。機構は、海外での数十年の使用経験、市販後安全性情報などを踏まえると、現時点で、本薬投与時の安全性プロファイルは許容可能であり、妊娠中にトキソプラズマに初感染した妊婦に対して本剤を投与することは許容可能と判断しました。なお、製造販売後には、本剤が投与された日本人妊婦における安全性及び本剤を投与された母親からの出生児の転帰について、情報収集が行われる予定です。
以上の審査を踏まえ、機構は本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断しました。本剤は希少疾病用医薬品であることから、再審査期間は10年、生物由来製品、特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しています。薬事分科会には報告を予定しています。以上、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。今の御説明に対して、委員の先生方から御質問、御意見を伺いたいと思います。いかがでしょう。
○登美委員 こちらの薬剤は妊婦さんへの投与ということになるので、薬物動態的には胎児移行というところが重要なインフォメーションかと思うのですが、添付文書にその辺が明記されていないように思うのです。それは、何かこの薬においては特に重要な情報のような気がするのですが、その辺はどうでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。胎盤に移行するというのは「分布」の項には記載はしているのですが、御指摘は胎児に移行するかどうかという。
○登美委員 そうですね、胎盤に移行するかと胎児に移行するかは別な話だと思います。やはり、酢酸エステルは添付文書に血中濃度比が0.5とかという記載があって使われているので、こちらも同じような、何か後ろのほうを見るとそのような数値があるようですので、やはりここに載せておいたほうが、胎児への感染予防とかを考える上では重要かと思います。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。本剤は胎児へのトキソプラズマの治療ではないので、胎児へ移行するというよりは、胎盤中のトキソプラズマに対して効果が期待されることが重要ですので、胎盤に移行するということがここでは重要な情報だと考えております。
○清田部会長 お答えになりましたでしょうか。海外でも随分使われているようなので、データは恐らくあるのではないかと思います。
○登美委員 いや、データは、後ろの臨床の概括評価に0.5というのが載っていたので、あるのです。胎盤で重要だということも分かるのですが、胎児にどれぐらいかという情報も載せておくことは、かなり参考になるのかとは思うのです、私自身は。
○清田部会長 これはいかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 かしこまりました。御意見を踏まえて、検討させていただきます。
 
○中野委員 やはり、生まれてきた出生児に対する安全性に関するプロファイルのことでちょっとお教えいただきたいのです。報告書の29ページの下から２段落目には、「トキソプラズマ症に対して本薬を投与された母親からの出生児においては」ということで、主な有害事象は、先天性トキソプラズマ症によるものであって、ほかのものは増えていない。海外の長い経験からということで、このデータが示されているわけなのです。恐らく、この薬剤を投与する臨床医は、ガイドラインその他も参考にしながら投与をするとは思うのですが、添付文書をパッと見たときに、投与された場合の出生児に対する安全性というのが、記載とか参考主要文献とかからだけでは読み取れないような気がしたのです。その情報提供は、臨床医には現在の資料で十分にされるとお考えですか。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘は、出生児での安全性についてと理解いたしました。少々お待ちください。
○中野委員 と申しますのは、臨床の現場において、ではこの薬を飲みましょうと患者さんと医師が相談したときに、そこでやはり、飲むべき母親とか家族に何らかの安全性をきちんと説明できることが大切かと思ったので、それで御質問しました。
○清田部会長 先生がおっしゃるのは、胎児に対する薬の安全性だけではなくて、ということですか。
○中野委員 私は、主に胎児のことについてお伺いしたいと思ってお尋ねしました。
 
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。審査報告29ページに記載しているのは、児への影響は効果が不十分や、御意見にもありましたように、先天性トキソプラズマによる影響等、本剤による副作用かどうかというのが不明な状況ですので、添付文書での情報提供は難しいと考えております。
○中野委員 了解しました。
○清田部会長 ほかに御意見、御質問をどうぞ。
○川崎委員 審査報告書を読みますと、スピラマイシンIIの化学構造が示されず、ＨＰＬＣの保持時間が標準物質に一致しただけで品質に問題はないと判断したと書かれています。まず、それでよいのかをお聞きしたいです。つぎに、標準物質で構造と含量を確認しているかどうかを確認しましたが、標準物質には「欧州薬局方」と記載されているのみです。この標準物質の構造と含量を確認されているかどうかをお聞きしたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えします。標準物質につきましては、欧州薬局方のモノグラフが非公表情報になるため、現時点で確認はしていません。ただし、含量比につきましては、資料２．３のタブの２．３．６に記載していますように、1ロットにおいて、スピラマイシンIが82.8％、スピラマイシンIIが0.2％、スピラマイシンIIIが4.1％含まれていることを確認しています。
また、スピラマイシンIIの化学構造を確認していない点につきましては、申請者にスピラマイシンIIについても化学構造に関する情報を提出するよう求めましたが、提出が難しいということで提出されていません。一方、本品は欧州薬局方に基づき管理されており、長年、海外で流通している旨も説明されています。御指摘のような、確認試験として保持時間のみを設定することや、日局適合品でない標準物質の規格の詳細を承認申請書に記載しないことは、本品目の開発の経緯などを考慮して、本品目についてはやむを得ないと判断しました。
○川崎委員 分かりました。ありがとうございます。
○清田部会長 それでは、南先生どうぞ。
○南委員 海外で、もう長いこと使われているということですが、海外での安全性・有効性のデータが日本人にも外挿できるかどうか、つまり、民族間差がないということについて、どういう考察をされたのでしょうか。薬物動態、代謝などのデータは非臨床のデータがほとんどで、ヒトでのデータはほとんどないようなのですが、どういう考察により日本人も海外と同様と考えられると主張できるか、もう一度教えてください。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。トキソプラズマ自体の国内外差は資料を持ち合わせていませんが、本邦においても、診療ガイドラインで、適用外ではありますが、本薬の誘導体であるスピラマイシン酢酸エステルの投与が推奨されています。直接的な御説明にはなっていませんが、本薬の曝露量の国内外差がないというところから、日本人でも本薬の有効性が期待できると考えております。
○清田部会長 今はフェーズIしかやっていないですね。それは海外の有効性を信じているということが理由の１つですね。それからやはり、開発治験をやるについても、患者さんが非常に少ないので、恐らく無理だと判断したということと、もう一方では、ある程度のニーズはどうしても要るという産婦人科学会の御要望があったというバックグランドだというような御理解だと思います。よろしいですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい。
○清田部会長 よろしいでしょうか。
○南委員 仕方がないですよね。
○清田部会長 はい、仕方がないですよね。菊池先生どうぞ。
○菊池委員 この添付文書は、やはり分かりづらいです。ＨＩＶだとエイズでトキソプラズマがかかるわけです。そうしたときには、もうピリメタミンとサルファジアジンを使うわけですから、このスピラマイシンは、発症していそうだけれどしていないと思われる人に使いなさいと言っているわけであって、それを分娩まで使えということですよね。疑った段階では、別の治療法があるのだということを、もっと書いたほうがはっきりしていいのかと思います。ただし、日本ではピリメタミンもサルファジアジンも入荷されていないので、余計混乱するかとは思うのですが。ここの書き方が、経験則と言ってはあれですが、アネクドータルな話として、アセチルスピラマイシンを飲んでいると発症しない、疑わしかったけれど発症しなかったということがあることでやっているわけで、それをずっと使っていく話です。もちろん、そのピリメタミンに催奇形性があるので、妊婦に使えないし、そういったこともあるので余計分からなくなるのだと思うのですが、そういうことなのですよね、これ。
○医薬品医療機器総合機構 まず本剤の投与対象というのが、妊婦であり、トキソプラズマに妊娠中に初めて感染した方又はそれが疑われた方という条件が１つと、あともう１つは、胎児への感染が確認されていない、そういう妊婦が対象に使われると考えております。ただし、特に胎児へのトキソプラズマの感染を確認するというところは、確定診断が難しい状況です。これはガイドラインにも書いてあるので、添付文書の効能・効果に関連する使用上の注意の１番目に記載していますように、添付文書と併せてガイドラインを参考に、使っていただきたいというのを考えております。
○菊池委員 いや、分かりますけど。ですから、例えば、トキソプラズマのIgMが明らかに陽性で、初感染したのではないかというときに使っていくわけですけど、かつそこで、胎児の頭が大きくなるまでに石灰化していないとか、そういうのも多分、今は超音波診断でかなりのことが分かるはずですから、そういうのを見ていって、そういうのがない状況でしたら飲み続けていってという括りですよね。もう感染してしまったと分かったときには、これを飲み続ける有効性よりもほかのことがいいかもしれないぐらいに書いてあるので、そこが何となく、その治療法がないから仕方がないのですが、そういうところでまた迷うのかと思って、何となく混乱しませんかと言っただけなのです。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。先生の御指摘のとおり、治療薬がまだ承認されていない状況ですので、明記するのは難しいのですが、その点もガイドラインにも記載がありますので、それも併せて使っていただければと考えております。
○清田部会長 ガイドラインを見ながらというところになってしまいますね。ほかによろしいですか。はい、ありがとうございました。それでは議決に入りたいと思います。中野委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。私につきましても同様でございます。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。
ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告させていただきます。
それでは議題４に移ります。南委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議題４の審議の間、別室で御待機いただきたいと思います。
                                  (南委員退室)
○清田部会長 議題４につきまして、医薬品機構から概要の御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 議題４、資料４、イラリス皮下注用150mg及び同皮下注射液150mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構より説明します。本剤の有効成分であるカナキヌマブ(遺伝子組換え)は、ＩＬ-１βに対するヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、本剤はクリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、高ＩｇＤ症候群／メバロン酸キナーゼ欠損症及び既存治療で効果不十分な家族性地中海熱に対して承認されています。今般、既存治療で効果不十分な全身型若年性特発性関節炎(以下、ｓＪＩＡ)に係る効能・効果を追加する製造販売承認事項一部変更承認申請が行われました。
若年性特発性関節炎は、16歳未満で発症する、６週間以上持続する原因不明の関節炎を呈する自己免疫疾患であり、このうち１か所以上の関節炎と、少なくとも３日間は連続し２週間以上続く発熱のいずれも有し、かつ、全身症状として紅斑、全身性リンパ節腫脹、肝脾腫又は漿膜炎を１つ以上伴うものがｓＪＩＡとされています。本剤はｓＪＩＡに係る効能・効果で、2013年５月に米国で、同年８月に欧州で承認されています。また、本剤は2017年２月に開催された当部会で御審議いただき、ｓＪＩＡを予定される効能又は効果とする希少疾病用医薬品に指定されています。
本申請の専門委員として、資料13に記載されている５名の委員を指名しました。
主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡潔に説明します。有効性につきまして、審査報告書11ページの表11を御覧ください。この表はｓＪＩＡ患者を対象とした海外第III相Ｇ2305試験における成績を示しており、主要評価項目であるＤａｙ15におけるAdapted ACR Pediatric 30改善率は、２行目に示しますとおり、本剤群で83.7％、プラセボ群で9.8％であり、プラセボ群と本剤群の対比較において、統計学的に有意な差が認められています。
次に14ページ、表15及び図３を御覧ください。これらはｓＪＩＡ患者を対象とした海外第III相Ｇ2301試験の二重盲検期における成績を示しており、主要評価項目である再燃までの期間について、ハザード比は表15の４行目に示しますとおり0.36、また、Kaplan-Meier曲線は図３のとおりでした。プラセボ群と本剤群の対比較において、統計学的に有意な差が認められています。
続いて21ページ、表19及び表20を御覧ください。日本人ｓＪＩＡ患者を対象とした国内第III相Ｇ1301試験は、非盲検非対照試験でありますが、先ほど御説明したＧ2301試験の非盲検期と同様のデザインで実施されており、本剤の有効性評価に限界はありますが、一定の評価は可能と考えています。表19はAdapted ACR Pediatric改善率、また、表20はステロイド減量達成率について、左側から２列目、３列目にそれぞれ国内試験Ｇ1301試験と、海外試験Ｇ2301試験の結果を示しておりまして、国内Ｇ1301試験において、いずれの指標についても海外Ｇ2301試験と同程度の成績が認められております。以上より、本剤のｓＪＩＡに対する有効性は示されており、日本人ｓＪＩＡ患者に対する一定の有効性は期待できると判断しました。
安全性につきまして、審査報告書23ページの表22を御覧ください。この表は既承認疾患の患者及びｓＪＩＡ患者を対象とした、本剤の臨床試験において認められた有害事象の発現状況を示しております。ｓＪＩＡ患者での安全性プロファイルは、次に説明いたします、ｓＪＩＡ患者で合併する頻度の高いマクロファージ活性化症候群(以下、ＭＡＳ)を除き、既承認の疾患患者における安全性プロファイルと比較して、特段の違いは示唆されていないと考えています。
ＭＡＳにつきましては、25ページにお示しております「７．Ｒ．３．２ ＭＡＳについて」に記載しておりますとおり、臨床試験における本剤群のＭＡＳ発現率は、プラセボ群を上回る傾向は認められていませんが、ＭＡＳはｓＪＩＡの重篤な合併症であり、早期診断と迅速な治療が必要であることから、ＭＡＳが発現した場合には本薬の休薬を考慮した上で、迅速かつ適切にＭＡＳに対する治療を実施する旨の注意喚起を行う必要があると考えています。また、日本人ｓＪＩＡ患者に対する投与経験は極めて限られていることから、本剤投与患者全例を対象に製造販売後調査等を実施し、ＭＡＳや重篤な感染症をはじめとする有害事象の発現状況等について、引き続き検討する必要があると判断しました。
以上の審査を踏まえ、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断しました。本剤は本申請に係る効能又は効果で、希少疾病用医薬品に指定されていることから、本申請に係る効能又は効果、並びにその用法及び用量の再審査期間は10年とすることが適切と判断しています。薬事分科会では報告を予定しています。なお、一部の表におきまして単位の不備がありましたため、審査報告書の記載を当日配布資料の資料15のとおり訂正いたします。申し訳ありませんでした。御審議のほど、よろしくお願いします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方からの御質問、御意見がありましたら伺いたいと思います。いかがですか。よろしいようでしたら、議決に入りたいと思います。亀田先生はもういらっしゃらないので、利益相反に関する議決に参加いただけない先生方はいらっしゃいません。本議題について、承認を可としてよろしいですか。
ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告させていただきます。それでは、別室に待機されている南委員をお呼びいただきたいと思います。
                                  (南委員入室)
○清田部会長 それでは、議題５に移ります。審議事項の議題５と報告事項の議題１について、医薬品医療機器総合機構から概要を御説明いただきたいと思います。よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 審議事項の議題５及び報告事項の議題１について、機構より説明させていただきます。まず審議事項の議題５、資料番号５、医薬品ガザイバ点滴静注1000mgの製造販売承認の可否等について説明します。本剤の有効成分であるオビヌツズマブ(遺伝子組換え)は、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫(以下、Ｂ-ＮＨＬ)細胞の細胞膜上に発現するＣＤ20に結合し、Ｂ-ＮＨＬ細胞に対して抗体依存性細胞傷害活性及び抗体依存性細胞貪食活性を誘導すること等により、腫瘍の増殖抑制作用を示すと考えられています。
今般、本剤はＣＤ20陽性のＢ細胞性濾胞性リンパ腫を効能・効果として承認申請されました。平成30年１月時点において、本剤はＣＤ20陽性の濾胞性リンパ腫に係る効能・効果にて、80の国又は地域で承認されています。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料番号13にありますとおり９名の委員です。以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。
今般の承認申請では、主な臨床試験として、GALLIUM試験と呼ばれている国際共同第III相試験であるＢＯ21223試験及び、GADOLIN試験と呼ばれている海外第III相試験であるＧＡＯ4753ｇ試験が提出されました。
有効性については、審査報告書29ページの下から８行目以降、35ページの上から７行目以降、78ページの上から14行目以降に記載しています。29ページの表29及び30ページの図１を御覧ください。未治療のＣＤ20陽性の低悪性度Ｂ-ＮＨＬ患者を対象としたGALLIUM試験において、主要評価項目とされた濾胞性リンパ腫患者での無増悪生存期間について、リツキシマブ（遺伝子組換え）（以下、リツキシマブ）を含む併用化学療法群と比較して、本剤を含む併用化学療法群の優越性が示されました。
また、39ページの本文上から１行目以降を御覧ください。リツキシマブに抵抗性のＣＤ20陽性の低悪性度Ｂ-ＮＨＬ患者を対象としたGADOLIN試験において、主要評価項目とされた無増悪生存期間について、ベンダムスチン塩酸塩（以下、ベンダムスチン）に対する本剤とベンダムスチンとの併用投与群の優越性が示され、主要な部分集団とされた濾胞性リンパ腫患者集団と全体集団との間で、明確に異なる傾向は認められませんでした。以上のGALLIUM試験及びGADOLIN試験の試験成績より、ＣＤ20陽性の濾胞性リンパ腫患者に対する本剤の有効性は示されたと判断しました。
安全性については、審査報告書42ページの上から１行目以降、78ページの下から８行目以降に記載しています。42ページの上から１行目以降を御覧ください。本剤の使用時において注意すべき有害事象として、infusion reaction、骨髄抑制、感染症、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化、心臓障害、腫瘍崩壊症候群、消化管穿孔、進行性多巣性白質脳症、間質性肺疾患が認められています。これらの有害事象については、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な治療と経験を持つ医師による観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断しました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には使用成績調査の実施が必要であると判断しています。
以上のような審査の結果、機構はＣＤ20陽性の濾胞性リンパ腫を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年とすることが適当であり、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は劇薬に該当すると判断しました。薬事分科会には報告を予定しています。
なお、報告事項の議題１、資料番号７のトレアキシン点滴静注用25mgほかについては、シンバイオ製薬株式会社から、本剤との併用で使用される薬剤として用法・用量を変更する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。機構における審査の結果、当該品目についても承認して差し支えないと判断しています。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問、御意見を承ります。いかがですか。
○南委員 類薬のリツキシマブなどでは、Ｂ細胞の枯渇が問題になっていて、長期にわたってＢ細胞が回復してこないことが問題になっています。恐らくこの薬も同じではないかと思うのですが、その点の注意喚起はしっかりしてありますか。恐らくリツキシマブとの比較では差が目立たないのではないかと思います。
○医薬品医療機器総合機構 機構より説明いたします。御指摘いただいている点は、感染症が主に関連するようなところでしょうか。
○南委員 ただ、治験のデータは殺細胞性抗がん薬との併用のデータなので、当然、感染症が起きてしかるべきで、添付文書を読む側は、恐らく併用の殺細胞性抗がん薬によるものと考えてしまうことが懸念されるのです。本薬によるＢ細胞の枯渇に起因する感染症は、少し強調したほうがいいように思います。もちろんそれを強調する必要はないというデータがあれば別です。
○医薬品医療機器総合機構 今回提出された試験ではリツキシマブも同様の結果とでしたので、本剤の添付文書においてリツキシマブと同様の注意喚起を行っています。関連する内容としましては、Ｂ型肝炎ウイルスと再活性化等もありますので、当該内容についてもリツキシマブと同様の注意喚起を行っているところです。
○南委員 それから、もう１点。これはお願いです。この薬は、ＣＨＯＰ、あるいはＣＶＰ、あるいはベンダムスチンとの併用で使用されることを念頭に置いていると思うのです。その場合の配合時の安定性の問題です。恐らく、製薬企業が配合時の安定性を検討しておらず、安定ということが確認されていないと、実際販売する段階になって、この薬と併用化学療法薬の投与の間に生理食塩液を流してほしいということを言ってくるのです。そうなると現場は、時間も手間も掛かるし、お金も掛かります。この薬に関してはデータがないと想像するのですが、今後、併用することが分かっている薬に関しては、少なくとも同時に混ぜることはないにしても、連続的に投与する場合を想定して、配合の安定性を検討するような指導を是非していただければと思います。これはお願いです。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。本品目につきましては、併用薬剤と同時に投与するというよりは、別々に投与することになると考えておりますが、別々に投与する場合であっても、薬液を変更する前に生理食塩水での洗浄を求められるということでしょうか。
○南委員 現場では連続して投与するのですが、管の中、ルートの中で混ざることを懸念して、メーカーは間に生食を１本流してほしいと言ってくるのです。それが非常に煩雑だし、必ずしも必要でない場合が多いように思うものですから。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘を踏まえまして、申請者には御指摘があった旨と、今後の検討課題として伝えさせていただきます。
○清田部会長 ありがとうございます。では、菊池先生。
○菊池委員 このGALLIUM試験の日本人の部分集団というのは、全然書かれていないような気がします。どこかに書いてありますか。
○医薬品医療機器総合機構 審査報告書の38ページを御覧ください。38ページ以降に日本人の部分集団の結果を記載しております。表34が無増悪生存期間の試験結果、39ページの図５がそのKaplan-Meier曲線です。こちらの結果から、日本人患者において全体集団との一貫性は示されたと判断しています。
○菊池委員 分かりました。
○清田部会長 ほかに、どなたかどうぞ。
○川崎委員 審査報告書から、原薬も製剤も〇度で保存したときに〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇があるということが読み取れます。特に製剤においては、長期保存で〇〇〇〇〇が認められるということから、機構も免疫原性との関係を懸念していることが分かります。そのためか、規格が２段階になっていますので、それについて教えてください。出荷規格は〇〇〇〇〇〇〇に適合すること、有効期間内で〇〇が確認されたときは〇〇〇〇〇〇〇〇とタンパク質の複合体であることを確認することとなっていますが、出荷後、誰がこの〇〇〇〇〇〇〇を実施するのかということを教えてください。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えします。安定性についてですが、これはＧＭＰ側で、きちんと安定性モニタリングの中で確認することになっています。よろしいですか。
○川崎委員 ちょっと分からなかったのですが、出荷試験はＧＭＰの中で、出荷後の有効期間内での〇〇〇〇〇〇〇というのは、どこでされるのですか。
○医薬品医療機器総合機構 機構ではなくて、申請者が実施することになっています。
○川崎委員 出荷後ですか。
○医薬品医療機器総合機構 出荷後です。
○医薬品医療機器総合機構 製造販売業者は出荷時も当然なのですが、出荷後においても品質の管理をするために、出荷後のロットの一部を保存し、安定性を定期的に担保するということが規定されておりますので、その規定において製造販売業者、つまり申請者の責任で管理することになります。
仮に何らかの品質上の懸念が生じた場合におきましては、その保存検体等を用いて、試験自体は製販業者が実施することになりますが、定期的にＧＭＰの査察等も入りますので、そういう形も含めて、安定性も含めた品質を担保していると考えています。
○川崎委員 出荷してから〇〇〇〇〇したときには、会社のほうに連絡があるということでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 会社自身が試験を実施しており、そのような事態が起きた際には、会社でもきちんと原因分析もしますし、当局にきちんと報告が上がってきて、どのような対応が適切かどうかというところを協議した上で、回収等の対応をとることとなっています。
○医薬品審査管理課長 恐らく川崎先生がおっしゃるのは、出荷して、もう市場にものが出てしまったではないかと。それは誰が市場でサンプリングして測るのか、それは企業なのかという御質問だと思います。
機構が答えているのは、ロットごとに、出荷したもの以外に、サンプルを企業が保存していて、それについてＧＭＰの中で定期的に、出荷後も継続モニタリングをするというのが普通の行動です。その中でまず１つは、企業が手元にある出荷したロットの参考品サンプルを、その後も一定程度モニタリングをして、何かあればそこが１つのトリガーになるということで、それは企業独自の活動としてできるということ。
それから、市場に出荷したものの中で、そういったものが認められたら、当然企業のほうに連絡が入って、そこから企業の活動が始まるトリガーになるということで、出荷したもの、企業の手元にあるサンプル品、いずれにしても企業が主体となって、出荷後であっても確認などの必要な措置ができるような体制がとられるということかと思います。それでよろしいですか。
○新薬審査第五部長 追加です。本剤につきましては、やはりそこの部分が問題になりまして、原因や改善策を一応求めていたのですが、海外でも先行されていて、そこの部分について大きな影響がないということもあり、審査報告書の８ページの所ですが、前提ということで、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇投与時にはインラインフィルターの使用を必須として、それを除去した上で使いなさいということを徹底する、ということにしています。
○川崎委員 〇〇が認められても、認められなくても、インラインフィルターを使用するということですか。この〇〇に関しては限度値のようなものはないのですか。どのような〇〇でも、それはフィルターを使用すればよいという解釈でよろしいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 基本的にはタンパク質性の粒子であれば、インラインフィルターを使用してもらいます。ただし、先生が懸念されていよるような多分ガラスとか、そういった粒子に関してはインラインフィルターを使用すればよいとは考えておらず、そういったときは違うロットを使うといったことになると思います。
○川崎委員 それから、先ほど海外のことについても述べておられたのですが、海外実績はどうなのですか。〇〇〇〇〇やインラインフィルターの使用と、抗薬物抗体に関する関連性などの情報は何かあるのですか。
○医薬品医療機器総合機構 既に海外で本剤が使われていますが、医療機関からクレームはなく、また、〇〇〇〇に関しての免疫原性等の報告もないので、企業としては問題ないだろうといったところですが、機構はそこを懸念していますので、今回はフィルターをきちんと使っていただきたいということで、対応を求めたところです。
○川崎委員 分かりました。ありがとうございました。
○清田部会長 よろしいですか。ほかに御意見、御質問はありますか。ありがとうございました。それでは、議決に移りたいと思います。南委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくこととします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいですか。
ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告させていただきます。
それでは、議題６に移ります。議題６につきまして、医薬品医療機器総合機構から概要を御説明いただきます。よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 議題６、資料６、医薬品リムパーザ錠100mg他の製造販売承認の可否等について、機構より説明いたします。ＤＮＡ修復に関与するポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼであるＰＡＲＰはＤＮＡの一本鎖切断部位に結合し、当該切断の修復に寄与すると考えられています。本剤の有効成分であるオラパリブはＰＡＲＰの機能を阻害することによって、最終的には腫瘍細胞のＤＮＡに二本鎖切断を蓄積させ、細胞死を誘導することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられております。現在、本剤は卵巣癌に係る効能・効果で承認されております。
今般、本剤はＢＲＣＡ遺伝子変異陽性の手術不能又は再発乳癌を効能・効果として承認申請されました。なお、本剤は平成29年９月の当部会における審議を経て、希少疾病用医薬品に指定されております。平成30年２月時点において、本剤は乳癌に係る効能・効果としては、米国のみで承認されております。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料13にあるとおり４名の委員です。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概略を説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、OlympiAD試験と呼ばれる国際共同第III相試験であるＤ0819Ｃ00003試験が提出されました。有効性については、審査報告書５ページ、本文上から６行目以降、７ページ下から14行目以降及び20ページ上から14行目以降に記載しています。６ページの表２及び図１をご覧ください。生殖細胞系列のＢＲＣＡ遺伝子変異陽性かつＨＥＲ2陰性であり、化学療法歴を有する手術不能又は再発乳癌患者を対象としたOlympiAD試験において、主要評価項目とされた無増悪生存期間について、化学療法群と比較して本剤群の優越性が示されたこと等から、本剤の有効性は示されたと判断いたしました。
安全性については、審査報告書10ページの本文上から11行目以降及び20ページ下から12行目以降に記載しております。10ページ本文上から11行目以降を御覧ください。本剤の使用時に特に注意を要する有害事象として、骨髄抑制、間質性肺疾患及び二次性悪性腫瘍が認められております。これらの有害事象については、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断いたしました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には使用成績調査の実施が必要であると判断しております。
以上のような審査の結果、機構は、がん化学療法歴のあるＢＲＣＡ遺伝子変異陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。なお、本薬の適応判定の補助を使用目的とするBRACAnalysis診断システムが本年３月29日に製造販売承認されております。本剤は希少疾病用医薬品に指定されていることから、今回追加する効能・効果等に対して、再審査期間は10年と設定することが適当であると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 それでは委員の先生方から御質問、御意見を伺いたいと思います。いかがですか。大丈夫ですか。
○南委員 この薬は、ＢＲＣＡの遺伝子診断をして使うことになり、遺伝子診断キットもこれから承認ということなのですが、カウンセリングも含めた遺伝子検査をする体制は、キットを使用する時に条件を付けるだけでは不十分で、薬剤を処方する段階でも制限をかけるのが良いと思います。例えば他院で検査をして治療のために転院するということもあると思いますので、この薬を使用する側でも、やはり遺伝カウンセリング体制を整えていることという条件が必要だと思いますが、いかがお考えですか。
○医薬品医療機器総合機構 先ほど述べましたように本薬の投与に関しては、BRACAnalysis診断システムという診断システムを必ず用いることとなります。診断システム側で現状、乳癌学会等の関係学会との連携で、実際に乳癌の専門医とか、がん薬物療法専門医が在籍する施設、日本ＨＢＯＣコンソーシアムという遺伝性の乳癌や卵巣癌のコンソーシアムが主催する教育セミナーを受講していただいた医師が在籍するような施設、かつ、遺伝カウンセリングが必要に応じて実施できる施設、又はその連携が取れる施設の下で、まず診断をしていただくということが規定されておりますので、先生が今おっしゃったようなところの懸念は満たされていくのかなと考えています。
○南委員 診断の段階では、もちろん当然それが必要だと思いますが、他院でカウンセリングを受けて診断はついた。だけど、患者さんが転居あるいは諸事情で医療機関を変えて治療を受けることも、当然起こり得ます。治療を引き受けた医師が、この遺伝性腫瘍の知識に乏しい場合や転院した施設に遺伝カウンセリングの体制が整っていない場合に、いろいろ問題が発生することが懸念されます。薬を使用する側でも、やはり体制を整えておくことは必要ではないですか。
○医薬品医療機器総合機構 その点は我々も重要だと考えておりますので、基本的にはBRACAnalysis診断システム側でその体制作り等も含めて検討はされてはおりますが、本日の先生の御意見も踏まえて、医薬品側でもしっかりした体制で使用できるような検討をさせていただきたいと思います。
○南委員 是非、添文で縛る必要ないかもしれませんが、いろいろな資材等で製薬企業をしっかり指導していただければと思います。これは非常に重要だと思います。
○医薬品医療機器総合機構 検討させていただきます。
○清田部会長 よろしいですか。ほかに御意見ございますか。そろそろ議決に移りたいと思います。福田委員と南委員におかれましては利益相反に基づくお申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題について承認を可としてよろしいですか。
ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告させていただきます。それでは報告事項に移ります。事務局から御説明をお願いします。
○事務局 それでは、報告事項についてまとめて御説明いたします。報告事項議題１については、先ほど審議事項議題５と併せて御説明しておりますので、議題２から始めさせていただきます。報告事項議題２、医薬品タフィンラーカプセル50mg及び同カプセル75mgの製造販売承認事項一部変更承認について、及び議題３、医薬品メキニスト錠0.5mg及び同錠２mgの製造販売承認事項一部変更承認に関して、両品目は併用して投与されることから、併せて御報告いたします。
資料８及び資料９です。タフィンラーの有効成分であるダブラフェニブメシル酸塩は、活性化したＢＲＡＦを阻害することによりＢＲＡＦ遺伝子変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている抗悪性腫瘍剤です。また、メキニストの有効成分であるトラメチニブジメチルスルホキシド付加物は、ＢＲＡＦの下流のＭＥＫを阻害することにより、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている抗悪性腫瘍剤です。現在、タフィンラー及びメキニストは、いずれもＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫及びＢＲＡＦ遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を効能・効果として承認されております。今般、ノバルティスファーマ株式会社から、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する悪性黒色腫の術後患者に対するタフィンラーとメキニストとの併用投与の効能・効果及び用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本品目を承認して差し支えないと判断いたしました。
続いて、報告事項議題４、医薬品イムブルビカカプセル140mgの製造販売承認事項一部変更承認について御説明いたします。資料10です。本剤の有効成分であるイブルチニブは、ブルトン型チロシンキナーゼ活性を阻害することで、Ｂ細胞性腫瘍の増殖等を抑制すると考えられており、現在は、再発又は難治性の慢性リンパ性白血病(小リンパ球性リンパ腫を含む)及び再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫を効能・効果として承認されております。今般、ヤンセンファーマ株式会社から、未治療の慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫患者を対象とした試験成績を基に、効能・効果を変更する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本品目を承認して差し支えないと判断いたしました。
○事務局 続いて報告事項の議題５、資料11、条件付き早期承認制度の適用について、事務局より御説明いたします。はじめに、医薬品の条件付き早期承認制度の概要について御説明いたします。資料11の最終11ページです。医薬品の条件付き早期承認制度とは、重篤で有効な治療方法が乏しい疾患を対象とする医薬品で、我が国での検証的臨床試験実施が困難のものや、長期間を要するものには、承認申請時に検証的臨床試験以外の臨床試験成績等で一定程度の有効性及び安全性を確認した上で、市販後に必要な調査等を実施することを承認条件として製造販売承認し、重篤な疾患に対して医療上の有用性が高い医薬品の早期実用化を推進するという制度です。これまでも検証的臨床試験の成績を求めることなく、市販後に必要な調査等を実施することを承認条件として、医薬品の製造販売承認を行ってきておりますけれども、このような取扱いを明確化、整理をして、平成29年10月20日に通知を発出しております。
通知の内容は２ページです。今回の対象品目及び手続等について示しております。今般、２ページの２ポツ目、条件付き早期承認制度適用品目指定の手続に従い、マル４の薬事・食品衛生審議会の担当部会に御報告をし、御了解を頂きましたら申請者に通知することとしておりますので、本品目の制度への該当性について御説明をいたします。
資料１ページに戻ります。今回の対象品目は、販売名〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇一般名〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇申請者は〇〇〇〇〇〇〇です。〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇に係る効能・効果で承認申請がなされております。
当該品目の条件付き早期承認制度への該当性について、事前に取りまとめられた医薬品医療機器総合機構の報告書に基づき御説明いたします。資料７ページです。上からマル１適応疾患の重篤性について、当該疾患は、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇に該当すると判断されております。次にマル２の医療上の有用性については、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇に基づく新たな治療薬としての開発が望まれています。以上の内容から、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇に該当すると判断されております。
続いて８ページからになります。マル３検証的臨床試験等の状況についてです。〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇希少であることが報告されており、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇検証的臨床試験の実施には相当の時間を要すると判断されております。
次に、マル４有効性及び安全性についてです。資料８ページから有効性について、また８ページの下から安全性についてを示しておりますが、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇の結果を踏まえると、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇有効性が期待され、安全性については、現時点で得られている情報を踏まえると、〇〇〇〇〇〇に十分な知識と経験を持つ医師によって、慎重な患者選択が行われ、有害事象に対する厳重な観察や管理、本剤の休薬・投与中止等の適切な対応がなされるのであれば、忍容可能と考えられ、本剤の一定の有効性及び安全性は示されたと判断されております。
以上の状況を踏まえて、当該薬剤については９ページの一番下から10ページに続いておりますが、ここに示している〇〇〇〇〇を承認条件として、条件付き早期承認制度の品目に該当すると判断をいたしました。なお、本剤の承認の可否及び承認条件等については、今後、機構での審査を経た後に、改めてこの部会で御議論いただく予定としております。御説明は以上でございます。
○清田部会長 委員の先生方から御質問等はございますか。
○南委員 〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇
○事務局 事務局より御説明いたします。〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇
○清田部会長 では、よろしくお願いいたします。ほかに御意見、御質問はございますか。よろしければ、この報告事項の議題２から５については御確認いただけたものといたします。本日の議題は以上です。事務局から何か御報告を頂けますか。
○事務局 次の部会は８月３日(金)午後５時から開催の予定ですので、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 それでは、本日はこれで終了といたします。ありがとうございました。
 
（ 了 ）