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2018年6月8日 薬事・食品衛生審議会 医薬品第一部会 議事録

○日時

平成30年6月8日(金)17:00~

 

○場所

厚生労働省専用第22会議室

○出席者

出席委員(18名)五十音順

赤 羽 悟 美、  石 川 欽 也、 今 井 輝 子、  大 森 哲 郎、
岡   淳一郎、○奥 田 晴 宏、 金 子 明 寛、  川 上 純 一、
神 田 敏 子、  佐 藤 雄一郎、 柴 田 大 朗、  杉      薫、
武 田 正 之、  平 石 秀 幸、 増 井    徹、◎松 井    陽、
森    保 道、  山 田 清 文
(注)◎部会長 ○部会長代理
 

欠席委員(2名)

大 賀 正 一、  鈴 木 邦 彦
 

行政機関出席者

宮 本 真 司 (医薬・生活衛生局長) 
森    和 彦 (大臣官房審議官) 
山 本    史 (医薬品審査管理課長) 
佐 藤 大 作 (医薬安全対策課長) 
矢 守 隆 夫 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長) 
森 口    裕 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監)
宇 津    忍 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役)
桐 生 康 生 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役)

○議事

○医薬品審査管理課長 定刻になりましたので、薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会を開催いたします。本日はお忙しい中、また遅い時間からの開始ということですが、御参集いただきまして誠にありがとうございます。本日の委員の出席についてですが、大賀委員、鈴木委員より御欠席との御連絡を頂いております。また、石川委員、森委員より、少し遅れての御到着と伺っております。ほかにもまだ少し御到着が遅れておられる委員もおいでですが、現在のところ当部会委員数20名のうち15名の委員の御出席を頂いておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。
部会を開始する前に、事務局より所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について報告いたします。今回、全ての委員の皆様より、薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいております。委員の先生方におかれましては、会議の開催の都度、書面を提出いただいており、非常に御負担をおかけしておりますが、引き続き御理解、御協力を賜りますようよろしくお願い申し上げます。それでは、以降の進行を松井部会長にお願い申し上げます。
○松井部会長 皆さん、こんにちは。早速、これから本日の審議に入りたいと思います。事務局から配布資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて、報告してください。
○事務局 順番に、配布資料の確認をいたします。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しております。また、議事次第に記載されている資料1から資料7-4をあらかじめお送りしております。このほか、資料8「審議品目の薬事分科会における取り扱い等の案」、資料9「専門委員リスト」、資料10「競合品目・競合企業リスト」を配布しております。
続きまして、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告いたします。資料10の1ページ、エンタイビオ点滴静注用300mgですが、本品目は既存治療で効果不十分な中等症又は重症の潰瘍性大腸炎を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
2ページ、ジェミーナ配合錠ですが、本品目は月経困難症を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
3ページ、トレリーフ錠25mg及び同OD錠25mgですが、本品目はレビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムを予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤はないことから、競合品目は、なしとしております。以上です。
○松井部会長 ただいまの事務局からの説明に特段の御意見はありますか。ないようですので、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、委員の皆様の御理解を得たものといたします。委員からの申し出状況についても報告してください。
○事務局 各委員からの申し出状況については次のとおりです。議題1「エンタイビオ」、退室委員なし、議決には参加しない委員は大森委員、川上委員、武田委員、平石委員、森委員、山田委員。議題2「ジェミーナ」、退室委員、議決には参加しない委員、共になし。議題3「トレリーフ」、退室委員なし、議決には参加しない委員は大森委員。委員からの申し出状況については以上です。
○松井部会長 ただいまの御説明に御意見のある方はいらっしゃいますか。なければ、皆さんに御確認いただいたものといたします。本日は審議事項3議題、報告事項は4議題となっています。早速、審議事項の議題1に移ります。事務局から御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 議題1、資料1、医薬品エンタイビオ点滴静注用300mgの製造販売承認の可否等について、機構より説明申し上げます。潰瘍性大腸炎の薬物治療としては、導入期には、軽症から中等症にはメサラジン製剤が広く用いられ、効果がみられない場合や重症の場合にはステロイド製剤などが、ステロイド抵抗例ではタクロリムスや抗TNF製剤などが使用されています。また、維持期には、主にメサラジン製剤が用いられていますが、ステロイド依存例ではアザチオプリンなどの免疫抑制剤が、抗TNF製剤で改善した場合には引き続き抗TNF製剤が用いられています。
本薬は、ヒト化抗ヒトα4β7インテグリンモノクローナル抗体であり、ヒトリンパ球のα4β7インテグリンに結合し、消化管粘膜及び腸管関連リンパ系組織へのリンパ球浸潤を抑制し、抗炎症作用を発揮すると考えられています。本薬は、中等症から重症の潰瘍性大腸炎に対する治療薬として既承認の治療薬と異なる作用機序を有しており、新たな治療選択肢になりうるとして開発に至りました。なお、本薬は、潰瘍性大腸炎を適応として2014年5月に米国及び欧州で承認され、2018年2月現在、約60か国以上で承認されています。本品目の専門協議では、本日の配布資料9に示す専門委員を指名しております。
以下、本薬の有効性・安全性について、臨床試験成績を中心に説明いたします。主な臨床試験成績として、中等症から重症の潰瘍性大腸炎患者を対象とした国内第III相試験(CCT-101試験)及び海外第III相試験(C13006試験)が提出されています。
有効性について、まず導入期の有効性について説明します。審査報告書35ページの表41を御覧ください。国内第III相試験の主要評価項目である「10週目改善率」及び海外第III試験の主要評価項目である「6週目改善率」を記載しています。国内第III相試験では、本薬群のプラセボ群に対する統計学的有意差は認められませんでしたが、海外第III相試験では本薬群とプラセボ群の間で有意差が認められました。
次に、維持期の有効性について説明します。審査報告書38ページの表45を御覧ください。国内第III相試験において、導入期に本薬の投与により改善が認められた患者を対象に、主要評価項目である「60週目寛解率」の本薬群のプラセボ群に対する統計学的有意差が認められました。
以上の有効性に関する結果を踏まえ、本薬の有効性に影響を及ぼす因子について検討しました。審査報告書36ページの表42を御覧ください。国内第III相試験及び海外第III相試験の抗TNFα抗体治療歴の有無別の改善率を示しております。明確には結論付けられませんでしたが、抗TNFα抗体による治療歴の有無で、本薬の反応性に違いがある可能性が考えられました。国内第III相試験において、「抗TNFα抗体治療歴なし」の患者の改善率は、海外第III相試験と同様の傾向であったこと、維持期では導入期に本薬の投与により改善が確認された患者を対象として、本薬の有効性、つまりは維持効果が検証され、抗TNFα抗体治療歴の有無にかかわらず効果が得られたことなどを踏まえると、中等症から重症の潰瘍性大腸炎患者に対する本薬の導入期の有効性は期待でき、本薬投与により改善した患者に対し、本薬の臨床的意義があると考えました。
安全性について、導入期の安全性について、審査報告書40ページの表50を御覧ください。プラセボ群と比較して、本薬群で臨床的に問題となる傾向は認められませんでした。
次に、維持期の安全性について、審査報告書41ページの表51を御覧ください。感染症の発現割合が本薬群はプラセボ群に比べてやや高い傾向があるものの、そのほかに本薬群でプラセボ群と比べて臨床的に問題となるような傾向はないことを確認しました。重篤な感染症は、本薬群とプラセボ群で臨床的に問題となるような違いは認められませんでした。ただし、本薬は免疫に影響することから、添付文書で感染症について注意喚起する必要があると考えました。
以上の審査の結果、既存治療で効果不十分な中等症から重症の潰瘍性大腸炎に対する本薬の有効性は示され、期待されるベネフィットを踏まえると安全性は許容可能と考えられたことから、承認して差し支えないと判断し、本部会で御審議いただくことが適当と考えました。本申請は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は8年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は、いずれも劇薬に該当すると判断しました。また、薬事分科会では報告を予定しています。御審議、どうぞよろしくお願いいたします。
○松井部会長 委員の先生方から御質疑をお願いします。いかがですか。
○赤羽委員 そうしますと、治療のときも、導入期に有効性があった患者さんに対して、このお薬を使うという使い方をするということですか。
○松井部会長 いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 承認申請資料(CTD)「1.8の添付文書案」の4ページを御覧ください。国内第III相試験成績を踏まえ、本剤の3回の投与(導入期)で改善が認められた患者さんに本剤を投与する意義があると判断しました。したがって、添付文書案の「用法・用量に関連する使用上の注意(1)」で、「本剤を3回投与しても治療反応が得られない場合、治療法を再考すること」と記載しています。この「3回投与」というのは、本剤の用法・用量の「初回投与後、2週、6週に投与し」に該当します。
○松井部会長 赤羽委員、いかがですか。よろしいですか。ほかにいかがですか。
○川上委員 今の御説明の中で、「治療法を再考すること」という表現が使われています。具体的な説明として、「再考する」というのは、「投与を中止すること」と、あえて明確に言っていないのでしょうか。
○松井部会長 いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 本薬の注意喚起を設定するにあたり、潰瘍性大腸炎で用いられている類薬の用法・用量に関連する使用上の注意等も踏まえて検討しました。
○川上委員 もし分かれば伺いたいですが、例えばアメリカの添付文書ですと、14週投与して効果がなければ中止することが、明確に書かれていると思うのですが、あえて「再考すること」とされた背景があれば教えてください。
○松井部会長 いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 本邦においては、今回、対象となっている中等症から重症の潰瘍性大腸炎患者さんに対する治療薬の選択肢が、現時点では限られていますので、その状況も鑑み、今回の試験成績を踏まえ、「治療法を再考」と記載することが妥当と考えました。
○川上委員 分かりました。ありがとうございます。
○山田委員 関連した質問ですが、表42の抗TNFα抗体の治療歴の有無の結果を見ると、治療歴のある場合には効果が認められないということであれば、使用する際に治療歴のある場合には慎重に検討するとか、何かそうしたほうが、より適切な患者群を選択できるような気がするのですが、いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 国内第III相試験の導入期で抗TNFα抗体治療歴のある場合は、有効性(改善率)が低かったものの、国内第III相試験は導入期と維持期から構成されており、導入期で改善が認められた患者を維持期に組み入れ、維持効果が検証されており、抗TNFα製剤の投与歴の有無によらず本剤群の維持期の有効性はプラセボ群を上回っていました。したがって本薬投与の対象として抗TNFα抗体治療歴ありの患者さんを除外する必要はないと考えました。
○松井部会長 いかがですか。
○山田委員 分かりました。ありがとうございます。
○松井部会長 ほかにありませんか。平石委員、何か付け加えることは、いかがですか。
○平石委員 中等症の潰瘍性大腸炎で、既存治療に反応しない症例とか重症例には基本的に副腎皮質ステロイドが入っていくわけですが、副腎皮質ステロイドで治療した場合でも、それに抵抗性の患者さん、つまり難治例があります。また、ステロイドで一旦は奏効したように見えても、減量していくと症状が再発、再燃する症例があり、これはステロイド依存例になります。こういった難治例に対する治療選択は、1つは免疫調整薬、あるいは免疫抑制薬になります。もう1つが、いわゆるバイオ製剤、生物学的製剤ということになりますが、ステロイドに抵抗する症例または依存例、あるいはいわゆる免疫抑制薬を使用できないような症例に対しては、必然的にバイオ製剤が使われるわけです。バイオ製剤には、資料10にあるように、幾つかの製剤があるわけですが、こういった薬剤でも治療抵抗性の症例とか、あるいは二次無効と言いまして、投与中に効果が減弱してきて、その薬剤を増量したり、あるいは短期投与に移行する症例があるわけです。今回の薬剤はこれまでのバイオ製剤にない新しい作用機作、つまりα4β7のインテグリンに対するヒトモノクローナル抗体であり、リンパ球の血管内皮への接着、あるいは血管外へのマイグレーション、遊走を起こして炎症を持続させる機序を抑制する新しい作用機作であり、一定の効果が期待できる薬剤であると思っています。ただ問題は、この製剤の重症症例に対する治療上の位置付けがどこにあるかという課題には、まだ不明確な点がありますので、上市後の調査などによって、今後この薬剤、ほかの抗TNFα抗体製剤を含めたバイオ製剤における位置付けが明らかになっていくことを期待したいと思っております。以上です。
○今井委員 この薬の投与量の設定の仕方について教えていただきたいのですが、投与量は300mg1ポイントということです。海外で2mg/kgで効果があったので、その2倍の投与量である4mg/kgに体重75kgをかけて300mgにしたと書いてあります。この投与量は海外で決められた投与量だと思うのですが、日本人の患者さんたちにも匹敵するのかどうかと、投与量を増やした場合の効果は、パラレルなのかどうか。設定した投与量以上では投与量に関係なく、効果が一定してくるのかどうか。その辺りのことを教えてください。
○松井部会長 2つの質問があったと思います。いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 海外臨床試験等も踏まえ、本剤の用量について検討されています。具体的には、本剤の有効性と安全性の成績に加え、抗体の発現が有効性に影響する可能性が考えられることから抗ベドリズマブ抗体の発現率、本剤はα4β7インテグリン阻害剤であることからα4β7インテグリン阻害率も含めて検討されています。
海外第II相試験で2mg/kgを投与したときに、一定の有効性が認められましたが、2mg/kgを投与したときの抗ベドリズマブ抗体の発現率が比較的高いことが確認されました。また、2倍量の4mg/kgを投与した場合には、抗ベドリズマブ抗体の発現量が10%未満であったことが確認されました。α4β7インテグリン阻害率の阻害率については、2mg/kgの用量で、ほぼ阻害されることが確認されました。以上を踏まえ海外では第III相試験では4mg/kgに相当する300mgが設定されました。
また、国内第I相試験において日本人潰瘍性大腸炎患者を対象に150mgと300mgの用量の検討を行った結果があります。審査報告書の19ページを御覧ください。表19に日本人潰瘍性大腸炎患者におけるα4β7インテグリン結合阻害率を提示しています。α4β7インテグリン結合阻害率では150mgと300mgの双方で概ね90%以上阻害していますが、抗ベドリズマブ抗体の発現率は150mgのほうが高かったという結果でした。これらの点を踏まえると、海外と同様に300mgとすることは差し支えないと判断しました。
○松井部会長 もう1つ、ありました。日本人は小さいのではないか、体重が。
○医薬品医療機器総合機構 今井委員から質問いただきました日本人潰瘍性大腸炎患者に対する用量設定についても、審査報告書の19ページのデータをもとにあわせて回答しました。
○松井部会長 いいですか。
○今井委員 はい。
○松井部会長 ほかにありませんか。
○平石委員 追加で発言させていただきますが、潰瘍性大腸炎の場合に、副腎皮質ステロイドを含めて免疫抑制をかけることは、臨床的に大きな意義があるのですが、その際にやはり免疫抑制に伴う感染症の発生が非常に重要です。特に潰瘍性大腸炎の場合、幾つか注意すべき感染症があり、1つは腸管感染症としてのサイトメガロウイルス感染と42ページにも書いてあるクロストリジウム・ディフィシル感染です。また、全身的な感染症としては、ニューモシスチスカリニ肺炎と結核があります。最近、重要視されているのは、B型肝炎の再活性化といった問題があります。これらの感染症は日常臨床でも非常に注意しながら免疫抑制をかけているわけですが、それに関する情報がありましたら確認させていただきたいと思います。
○松井部会長 いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 ご質問の意図を確認させてください。これまで国内外で認められた感染症関連の有害事象の発現状況として個別の感染事象で特に懸念がある事象があるかというご質問との理解でよろしいでしょうか。
○平石委員 はい。結構です。
○医薬品医療機器総合機構 国内外の臨床試験で認められた感染症の有害事象について説明いたします。審査報告書の42ページを御覧ください。国内第III相試験及び海外第III相試験で、導入期と維持期で認められた感染症の各事象について、重篤な有害事象の転帰も含めて確認したところ、特定の感染症関連の事象が特に高く発現したという傾向はありませんでした。また、本剤は海外で市販されて年月が経っておりますので、これまでの海外での市販後の安全性情報も確認したところ、特に本剤の感染症に関連して臨床的に問題となるような事象はないということは確認いたしました。
○松井部会長 いかがですか。
○平石委員 資料を全部読んでいるわけではないのでお聞きしますが、副腎皮質ステロイドで免疫抑制をかけたり、あるいはバイオ製剤を使うときには、B型肝炎再活性化のリスクの評価のために、B型肝炎のマーカー、つまりHBs抗原、HBs抗体、HBc抗体をあらかじめ測定することが必須といいましょうか、必要だろうという考えがあります。そういったB型肝炎のマーカーに対する投与前の検査は必須化されていないのですか。
○松井部会長 いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 本剤によるB型肝炎の再活性化について、国内外の臨床試験及び海外の市販後情報では、臨床的に問題となるようなプロファイルは認められておらず、現時点では、B型肝炎の再活性化に関するリスクは大きくないと考えます。現時点では、HBc抗体、HBV-DNA等の事前検査が必須とは考えてはいません。ただし、本剤は免疫調整作用を有することから添付文書にて結核等の感染症に関する注意喚起を行っています。
○松井部会長 いかがですか。平石委員、よろしいですか。一般的な注意という。
○平石委員 そうですね。一般的な注意として、レミケードとか、そういうバイオ製剤と同様の注意を払うということであれば、それでよろしいかと思います。
○松井部会長 ありがとうございます。ほかに御質疑はありますか。なければ議決に入ろうと思うのですが、よろしいでしょうか。なお、大森委員、川上委員、武田委員、平石委員、森委員、山田委員におかれましては、利益相反に関する申し出に基づき、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告いたします。
それでは、議題2に移ります。議題2について、医薬品機構から概要を御説明ください。
○医薬品医療機器総合機構 議題2、資料2、医薬品ジェミーナ配合錠の製造販売承認の可否等につきまして、機構より説明いたします。本剤は、合成黄体ホルモンであるレボノルゲストレル(以下「LNG」)及び合成卵胞ホルモンであるエチニルエストラジオール(以下「EE」)を有効成分としたエストロゲン-プロゲスチン配合剤(以下「EP配合剤」)です。今般ノーベルファーマ株式会社により、国内臨床試験成績等に基づき、「月経困難症」の効能・効果で、審査報告書は1ページ、「申請時の用法・用量」にお示ししていますとおり、2つの用法・用量で申請がなされました。1つ目が、1日1錠を毎日一定の時刻に21日間経口投与、その後7日間休薬を1投与周期とし、この周期を繰り返す(以下「28日周期投与」)。2つ目が、1日1錠を毎日一定の時刻に77日間経口投与、その後7日間休薬を1投与周期とし、この周期を繰り返す「84日周期投与」です。本剤の審査に関し、専門委員として資料9にお示しています委員を指名いたしました。
本剤の審査の概略について、臨床試験成績を中心に御説明いたします。国内第III相試験(以下、「本試験」)は、日本人月経困難症患者を対象として、本剤28日周期投与又は本剤84日周期投与の有効性及び安全性が、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験により検討されました。
有効性について御説明いたします。審査報告書は9~12ページの7.1.2の国内第III相試験の項を御覧ください。本試験の主要評価項目は、「月経困難症スコアのベースラインからの変化量」とされ、1~3月経周期の各月経周期での月経困難症スコアの平均値のベースラインからの変化量とされました。その結果は、審査報告書の10ページの表9にお示したとおり、本剤28日周期投与群及び本剤84日周期投与群のプラセボ群に対する優越性がそれぞれ示され、変化量自体も月経困難症の効能・効果を有する既承認のEP配合剤の臨床試験成績を踏まえますと、臨床的に意義のあるものと判断できました。また、審査報告書11ページの表10のとおり、いずれの投与法においても、本剤による月経困難症スコアの低下は13月経周期、すなわち投与52周まで維持されておりました。
次に、安全性について、審査報告書11ページの表11を御覧ください。本試験で発現した主な有害事象は、既承認のEP配合剤でも発現が報告されている事象でした。表11に示しました有害事象のうち、最も高い発現割合であった不正子宮出血について御説明いたします。
審査報告書16~21ページの7.R.2.2の「不正子宮出血の発現状況及び性器出血のプロファイルについて」の項を御覧ください。EP配合剤の投与によって影響を受ける不正子宮出血を含めた性器出血プロファイル全体について説明いたします。本試験では、いずれの用法でも、審査報告書18ページの表17のとおり本剤投与期間中の性器出血の程度は、軽度の割合が高く、審査報告書19ページの表18のとおり休薬期間中に発現した性器出血は通常の月経量を超える出血はほとんど認められませんでした。また、本剤84日周期投与群で不正子宮出血による投与中止が1例認められたものの当該症例は処置なく回復しております。以上のことから、本剤投与時の性器出血プロファイルは、いずれの投与法でも臨床使用で大きな問題となるようなことはないと判断しております。
また、本剤長期投与時の安全性については、審査報告書15ページの「NPC-16-2試験における有害事象の発現状況について」に示すとおり、本剤の長期投与によって新たに発現が懸念される事象はございませんでした。
続いて、審査報告書21~22ページの「7.R.2.3.1血栓症について」の項を御覧ください。EP配合剤の重篤な副作用として血栓症が知られております。申請者は公表論文等の情報から、本剤は合成黄体ホルモンとしてLNGを配合したこと及びEEの配合量が低いことから、他のEP配合剤と比較して、血栓症の発現リスクの低減が期待できる旨説明しており、本剤の開発において実施された国内臨床試験で血栓症は認められませんでしたが、当該臨床試験は、血栓症の発現リスクの多寡を評価しうる規模とは言えないことや、本剤に血栓症のリスク自体はあるということ等を踏まえ、血栓症の発現について他のEP配合剤と同様に添付文書で注意喚起するとともに、患者向け資材等の作成及び配布が必要と判断しております。
以上の審査の結果、本剤を、申請された2つの用法・用量で「月経困難症」の効能・効果にて承認して差し支えないとの結論に達し、本部会において御審議いただくことが適当であると判断いたしました。
本剤の再審査期間は4年、また本剤は、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。
○松井部会長 委員の先生方からの御質疑をお願いします。
○神田委員 効能・効果についての理解がなかなかできないので御質問させていただきます。月経困難症ということですが、これは月経困難症の症状を和らげて、そして症状を抑えていきながら、いずれは正常な月経になるというか、戻るというか治る、そういったものが期待できるお薬と考えていいのか、あるいはそういった症状を抑えていくという、楽にするというところまでのお薬なのか、その辺がちょっとよく分からなかったので教えてください。それで、正常のというのは普通に28日周期の月経が多いのだろうと思いますので、28日周期で投与している場合と、84日周期で投与していても、いずれは正常の28日周期の月経になるというふうに理解していいのでしょうかというのが1つです。
もう1つは、28日周期と84日周期の2通りありますけれども結局、機構の判断としては患者の嗜好や生活様式等に応じて選択されるものであると判断しております。だとすると、患者のほうで選択することになるのかなと思うのですが、患者向け資材が作られるようですけれども、その中でどちらを選ぶのかということが親切丁寧に述べられているのかどうかが気になりました。以上の2点、お願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。まず、1つ目の月経困難症の症状と本剤の投与目的については、審査報告書の3ページの「起原又は発見の経緯」を御覧ください。そちらの2段落目に、月経困難症の定義について記載しております。月経困難症とは、月経期間中に月経に随伴して起こる病的症状と定義され、激しい下腹痛及び腰痛を主とした症候群です。本剤の投与目的は、こうした下腹痛や腰痛を和らげるような目的で投与されるものです。したがいまして、月経周期を正常にすることを目的としたものではございません。
○医薬品医療機器総合機構 補足させていただきますと、月経周期が異常であることは月経困難症とは関係がなく、治験に入った患者もおおむね正常の月経周期の患者でした。正常の月経周期であってもなくても、月経時につらい痛み等を訴えるような状況が月経困難症と定義されており、その月経困難症の症状を改善するためのお薬です。
○松井部会長 服用の方法について、選択はどうですか。神田委員、1点目についてはよろしいですか。
○神田委員 その辺の微妙な違いは分かったのですが、ただ、投与の仕方は、28日型と、84日型は28の倍数で3倍ですよね。そうしたことも含めて治療できるのかなと受け止めてしまったのですが、そういうことだということで、分かりました。
○医薬品医療機器総合機構 2つ目の御質問、28日周期投与法と84日周期投与法につきましては審査報告書20ページを御覧ください。図1に、本試験における本剤を投与している間の性器出血の状況をお示しております。出血の程度としてスコア1に該当する「ごく少量」以上の出血の割合を縦軸、横軸は投与開始からの日数です。この図の白抜きが28日周期投与群、黒塗りが84日周期投与群で、それぞれ1以上の出血の見られた割合の経時的推移を示しております。28日周期投与群は、出血1以上の割合が大体28の倍数の日で多くなるという推移を辿っています。一方で、84日周期投与は84日ごとに出血1以上の割合が高くなり、それ以外の期間においては、大体50%ぐらいの所を横這いで推移するという、28日周期投与群とは異なった出血のプロファイルを示しております。出血のプロファイルの違いは、休薬期間のタイミングによるのですが、こうした出血のプロファイルについては、患者に資材で情報提供をして、こういう出血のプロファイルになるということを御考慮いただき、医師が、患者の生活スタイル等に応じて、より適切な投与法を選択いただくことを想定しております。資材の中では、そうした出血のプロファイルをお示ししております。
○松井部会長 神田委員、いかがですか。
○神田委員 そのプロファイルに基づいて、お医者さまからこうした指導があって、説明があった上で患者が判断すると、そういった進め方になるということでよろしいですね、分かりました。
○医薬品医療機器総合機構 はい。
○松井部会長 私からも質問させてください。その場合に、片方の群が、不当に数の不均衡を起こす可能性はないですか。
○医薬品医療機器総合機構 申し訳ありません、もう一度よろしいですか。
○松井部会長 28日型と長期の方と2つのグループに分けることになるわけでしょう。
○医薬品医療機器総合機構 そこはグループに分けるのではなく、先ほどのお話の中でもさせていただいたのですが、医師が、患者ごとに好ましい投与方法を選ぶことになりますので、片方の投与方法に偏るというようなお話ではございません。
○松井部会長 それは心配ない。
○医薬品医療機器総合機構 はい。どちらを選んでいただいても有効性がきちんと期待できるという結果になっております。
○松井部会長 ほかにいかがでしょうか。
○奥田部会長代理 1点、パッケージのことでお伺いしたいのですが、21日間用×3シート入りと、28日間用×3シート入りの2種のパッケージがあると理解しています。多分4週間周期で使うときは21日間用のシートを1日本剤1錠で使うのだと思います。この21日用のシートでは薬は3列になっていて、1列1週間分は休薬用となっているわけですが、77日間のときは28日間用を2シートと、これ、21日間用を1シートの組み合わせになるというわけですね。そうすると、21日間のシートを最後に使うと、休薬期間1週間分が分かる様になっているということですね。その辺は患者にはきちんと分かるように何か手配があるのですよね。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。本日お手元にお配りしていますA3の紙で、ジェミーナ配合錠のパッケージの展開図の28錠と書いてあるものの裏面、「28日錠の飲み方」と書いてある面を御覧ください。
○奥田部会長代理 了解しました。添付文書にはそういうのは何もないので、どこかにあるのかなと思ったのです。
○医薬品医療機器総合機構 パッケージに図示する形で、今御指摘いただいた点について説明が示されております。
○奥田部会長代理 はい、ありがとうございます。
○松井部会長 ほかにございますか。
○佐藤委員 28日周期と84日周期のことについて、やはり分からないので教えていただきたいのですが。審査報告書の25ページでは、既承認のEP配合剤は28日周期と、私は理解いたしました。まず、よろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構 既承認のEP配合剤には、28日を1周期とする用法として承認されたものがございます。
○佐藤委員 そうすると、患者の選択という理由は分かるのですけれども、医学的に見て、やはり28日周期のほうが標準的な使い方なのだとすると、今回、そうしなかったことの理由は何かというのが1点目です、ちょっとそこを教えてください。
○医薬品医療機器総合機構 28日周期が基本であるという考えを必ずしもする必要はなく、審査報告書は24ページの「7.R.5用法・用量について」を御覧ください。28日周期が1周期になっている理由は、7.R.5の5行目辺りに記載していますが、一般的な月経周期をもって28日を周期としたという経緯があります。また、休薬期間を21日よりも長い投与間隔を経て設ける投与法は既に文献の報告等がありますので、そうした使われ方をすることで有効性が十分に発揮されることも分かっており、また今回の品目については臨床試験で、それが示されている状況です。
○佐藤委員 確認させていただきたいのですけれども、既承認のEP配合剤と本剤との設定の違いはどこにあるのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 設定の違いとはどういった観点からの違いについて御質問をいただいたのでしょうか。
○佐藤委員 既承認のEP配合剤は28日周期で承認されているわけですよね。そちらは変えないで、こちらだけ28日と84日と両方の使い方になっている理由、つまり違った取扱いをする理由はなぜでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 28日周期のみの既承認のものについては、28日を1周期とする投与法で臨床試験を行い、その投与方法で承認を受けました。今回の製品については、それに加えて、77日投与して7日間休薬する、そういう投与方法も臨床試験の中で有効性を確認して、用法・用量を設定したという経緯です。
○佐藤委員 分かりました。それは申請内容が違うからということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい。
○佐藤委員 ちょっと長くなって申し訳ないです、もう一点お伺いしたいのですが、審査報告書の3ページで、本剤と同一有効成分を同一量含有する製剤が、避妊の効能・効果で、米国では承認されていると書いてあり、本剤の添付文書の2ページの2.重要な基本的注意には、避妊目的では使わないことと書いてあるのですが、これは避妊効果がないという意味ではなくて、その点では有効性・安全性が確認されていないことだけを示しているという理解でよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構 御理解のとおりです。
○松井部会長 佐藤委員、よろしいですか。
○佐藤委員 はい。
○松井部会長 ほかにはございませんか。
○山田委員 添付文書(案)の1ページの用法・用量の使用上の注意で、飲み忘れの際の飲み方について確認させていただきたいのですけれども。これを読みますと、飲み忘れた場合には最大倍量を飲むことになるかと思うのですが、その安全性とか、通常は忘れたときに倍量を飲むことは余りないかと思うのですが、この根拠と言いますか、その点についてお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 飲み忘れてから近い時刻で飲んだ場合に、ばく露量が倍量になるのではないかというところでの安全性ですが、ただいま本試験のプロトコールを確認させていただいているのですが、本試験でもこのような規定の下で実施しておりますし、他のEP配合剤もこのような飲み方が通常なされています。また本試験で発現した有害事象等を見ますと、特段問題になっているものはないかと考えております。
○松井部会長 いかがでしょうか。
○山田委員 そういう飲み忘れで、倍量を飲んだという例がかなりあって、確認をされているということでよろしいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 この資料の1.7に、同種同効薬の添付文書が並んでおります。その中で、用法・用量に関連する使用上の注意として、飲み忘れの部分が例えば2ページにありますが、こういうお薬は長年このような規定で使われており、全般的に安全性は確認されております。あとは、この剤自体が低用量のピルのエストロゲン-プロゲスチンの処方ということで、これよりも高用量のピルもあり、もちろん用途は違いますけれども、そうした服用、投与経験も蓄積してございますので、安全性については1日だけ倍量を飲んだところでは余り問題はないのかなと思っております。
○松井部会長 ほかにございますか、よろしいですか。議論を終わり、議決に入ってもよろしいですか。それでは議決に入ります。本議題につきまして、承認を可としてよろしいですか。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告いたします。
それでは、議題3に移ります。医薬品機構から内容を御説明してください。
○医薬品医療機器総合機構 議題3、資料3、医薬品トレリーフ錠25mg及び同OD錠25mgについて、機構より説明いたします。
レビー小体型認知症(以下DLB)は、大脳と脳幹の神経細胞脱落とα-シヌクレイン陽性の細胞内封入体であるレビー小体の多数の出現を病理学的特徴とする認知症であり、主症状の一つにパーキンソニズムがあります。本剤は、レボドパ併用下で線条体細胞外液中のドパミンレベルの上昇作用を示すこと等により抗パーキンソン病作用を示すと考えられ、本邦では2009年にパーキンソン病治療薬として承認されています。DLBに伴うパーキンソニズムは、パーキンソン病でのパーキンソニズムと質的に同じであるとされていることから、本剤のDLBに伴うパーキンソニズムに対する国内開発が行われ、今般、国内臨床試験成績に基づき、製造販売承認事項一部変更承認申請されました。本品目の審査に関して、専門委員として資料9に記載されております委員を指名いたしました。
本品目の審査の概略について臨床試験成績を中心に説明いたします。有効性について、審査報告書7ページの下段を御覧ください。パーキンソニズムを伴うDLB患者を対象とした無作為化二重盲検試験が実施され、パーキンソン病の運動機能の評価指標であるUPDRS PartIII合計スコアにより有効性が評価されました。主要評価項目は、投与12週時におけるUPDRS PartIII合計スコアのベースラインからの変化量とされました。審査報告書8ページの表6に示したように、本剤25mg群及び50mg群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められましたが、25mg群と50mg群の変化量は同程度でした。
続いて、安全性について御説明いたします。審査報告書13ページの表12を御覧ください。DLBを対象として実施した臨床試験において、プラセボ群及び本剤25mg群と比較して、50mg群で投与中止に至った有害事象の発現割合が高い傾向が認められました。また、審査報告書16ページの下段に示しますように、本剤50mg群でのみ、投与中止に至った食欲減退が認められ、本剤50mgによるリスクのほうが25mgよりやや高い傾向が認められました。以上より、本剤25mgを明確に上回る50mgの有効性は示されておらず、本剤50mgの安全性は25mgより劣ることが示唆されていることから、DLBに伴うパーキンソニズムに対する臨床用量は25mgのみとすることが適切と判断いたしました。なお、本剤25mgについては、審査報告書13ページの表12に示したように、DLB患者とパーキンソン病患者における安全性に大きな違いは認められず、パーキンソン病患者と同様の注意喚起を行うことで、DLB患者に対しても臨床使用が可能と判断いたしました。
以上のような検討を行った結果、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、当部会において御審議いただくことが適当であると判断いたしました。
本剤は、新効能・新用量医薬品であることから、本申請に係る効能・効果及びその用法・用量の再審査期間は4年と設定することが適切と判断しております。薬事分科会では報告を予定しておりますので、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○松井部会長 委員の先生方から御質疑をお願いいたします。
○石川委員 まず1つ、コメントですけれども、2010年のガイドラインを引用されていますが、5月に今年の分が出ておりますので変えておかれたほうがいいかと思います。どこかの資料に2010年のガイドラインと書いていらっしゃいますが、先月、2018年のパーキンソン病診断ガイドラインが出ています。
もう1つ、実際にはパーキンソン病の患者さんでも25mg投与していても、どこかにも書かれていましたけれども、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇のです。理屈上、パーキンソン病のほうがDLBよりも効きやすいと思いますので、この結果は普段の臨床からすると、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇効くことは患者さんにとっては大変いいのですが、〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇というところがあります。劇的に変わるものではないです。ですから、これはUPDRSの多数例を比較すると〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇に思います。
最後におっしゃった4年後の再審査というところの意味をよく知らないのですけれども、これはずっと調査をして、用量を25mgが適切かどうかの効果を再判定されるという意味でしょうか。
○松井部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 ガイドラインのコメント、どうもありがとうございました。御質問いただいた市販後の対応については、今回、主に安全性を調査予定です。パーキンソン病の効能効果を取得した際にも同じような調査をしておりまして、それと同じような規模で実施して、パーキンソン病と違う傾向が見られていないか調査することを目的としています。
○松井部会長 それでは今、石川委員が御指摘になったガイドラインの新しいものを使うと。
○石川委員 すみません、資料10の3ページの競合品目はガイドライン2010と書いていますけれども、確か2018でも変わりないと思いますが、先月、一応2018が出ておりますということです。
○松井部会長 それはチェックしてください。
○医薬品医療機器総合機構 今後、留意いたします。
○松井部会長 もう1つの御質問に対しては、よろしいですか。
○石川委員 安全性は、確かに25mgは高いと思います。ただ、DLBである分だけ認知症とか、ほかの症状がパーキンソン病より強く出るので、それを評価されるのはいいと思います。
○松井部会長 ありがとうございます。何か御発言がありますか。
○審議官 すみません、再審査という制度についての説明をジェネラルの説明として少し補完したほうがよいと思いますので、一言申し上げます。基本的に、有効性と安全性のバランスによって、薬としての使用価値が依然としてあるかどうかを、もう一回点検するのが再審査という制度で求めていることです。ただ、再審査期間の4年の間に有効性を改めて確認するスタディーを行うことがプランされているケースは、余り多くありません。今回のケースについて、再審査期間中にこの用法・用量で、本当に有効性があるかというスタディーをもう一回やるというプランは、今のところは市販後の計画には入っていないと思いますので、実質的には主に市販後4年間の安全性の、副作用のデータが集まってきて、そのデータを加味して見ても有効性と安全性のバランスはどうだろうかということが再審査において議論されることになると思われるということです。基本的には、有効性は再審査で見ないということではありませんので、誤解がないようにちょっと申し上げさせていただきました。
○石川委員 よく分かりました。ありがとうございます。これは感想ですけれども、根拠となった症例数が〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇失礼な言い方ですが、そのように見えている可能性も正直感じました。でも、これはこういうスタディーでお認めになっていらっしゃるので、それ以上のつもりはございません。
○松井部会長 ありがとうございます。ほかにありますか。大森委員、何か付け加えることはありますか。よろしいですか。
○岡委員 2点確認させていただきます。まず1つは、今回は御説明はなかったのですが、非臨床の実験で、チャネルの実験がありましたけれども、これが追加されていても。
○松井部会長 ページ数をお教えてください。
○岡委員 3ページです。てんかんの薬としての作用機序としては面白そうなのですけれども、今回追加する効能には余り関係ないかと。あくまでも臨床試験で有効性と安全性を確認したからということでよろしいですかというのが1点と、もう1つがレビー小体症ですので、認知症治療薬の4種類のどれかを使っていると思いますが、それとの併用になった場合の薬物動態とか有害事象がなさそうな結果が1つあるだけで、具体的な個別のデータがないような気がするのですが、いかがですか。
○松井部会長 いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。まず1つ目の薬理についてですが、御指摘のように、こういうチャネルの関与の可能性も考えられるという結果ではあるものの、依然としてこの薬の明確な機序は不明であり、この作用が今回の効能効果にどの程度影響しているのかは明確でないと考えております。
相互作用と安全性については、審査報告書5ページに示しているように、ドネペジル塩酸塩等との併用による本薬の曝露への影響を検討しており、特に影響はないということは確認しています。安全性については、審査報告書17ページにお示ししていますように、症例数は多少限られてはいますけれども、少なくとも試験の中ではこれらの薬剤との併用は特に安全性上の懸念があるものではないということは確認しております。
○松井部会長 以上ですか。
○医薬品医療機器総合機構 はい。
○松井部会長 岡先生、いかがですか。
○岡委員 5ページのというのが分からないのですけれども、動態学的な検討をされていますか。
○医薬品医療機器総合機構 5ページの右上の1段落目です。
○岡委員 右上ですか。トラフ濃度に影響は及ぼさなかったという所ですか。代謝とかにも影響はなかったという解釈ですか。
○医薬品医療機器総合機構 そうです。
○岡委員 分かりました。
○松井部会長 よろしいですか。
○岡委員 はい。
○松井部会長 ほかにありますか。議決に入ってもよろしいでしょうか。それでは、議論も出たようですので、議決に入ります。なお、大森委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。
                                
○松井部会長 本議題について、承認を可としてよろしいですか。
ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告いたします。
それでは、報告事項に移りますので、よろしくお願いいたします。
○事務局 事務局より報告事項について、まとめて御説明いたします。資料4を御覧ください。報告事項の議題1、医薬品フェントステープ0.5mgの製造販売承認並びに医薬品フェントステープ1mg、ほか5規格の製造販売承認事項一部変更承認について御報告いたします。本剤は、フェンタニルクエン酸塩を有効成分とする製剤であり、現在、「非オピオイド鎮痛剤及び弱オピオイド鎮痛剤で治療困難な中等度から高度の疼痛を伴う各種がん、並びに中等度から高度の慢性疼痛における鎮痛(ただし、他のオピオイド鎮痛剤から切り替えて使用する場合に限る)」の効能・効果で承認されております。
今般、久光製薬株式会社より、新たに開発された本剤0.5mg製剤の剤形を追加する製造販売承認、及び用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本申請を承認して差し支えないと判断いたしました。
続いて、報告事項の議題2、医薬品ジアグノグリーン注射用25mgの製造販売承認事項一部変更承認について御説明いたします。資料5を御覧ください。本剤は、暗緑青色の色素であるインドシアニングリーンを有効成分とする注射剤であり、本邦においては、現在、肝血流量測定等の肝機能検査に係る効能・効果等で承認されている検査薬です。
本剤については、医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議において公知申請への該当性に係る報告書が取りまとめられ、平成30年1月26日に開催された本部会における事前評価の結果、公知申請が適当と判断されたことを踏まえて、今般、第一三共株式会社から、「血管及び組織の血流評価」の効能・効果及び用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本申請を承認して差し支えないと判断いたしました。
報告事項議題3、医療用医薬品の承認条件について報告いたします。資料6、医薬品「献血ヴェノグロブリン」の承認条件に係る報告書の評価についてを御覧ください。評価報告書の1ページです。ポリエチレングリコール処理ヒト免疫グロブリンを有効成分とする医薬品「献血ヴェノグロブリン」計10規格については、平成22年10月に、下線部分のとおり、「多発性筋炎・皮膚筋炎における筋力低下の改善(ステロイド剤が効果不十分な場合に限る)」の効能・効果を追加する一部変更承認を行っており、その際、5ページの中ほどの下線部分に記載しておりますとおり、製造販売後の調査に係る承認条件が付されています。
この度、一般社団法人日本血液製剤機構より、調査に係る報告書が提出され、機構において評価されましたので御報告いたします。7ページの2つ目のポツの「提出された資料の概要」を御覧ください。「2.1.1.調査方法及び登録症例数」の中ほどにあるとおり、本調査は平成22年10月から開始され、平成26年6月27日までに登録が行われ、本剤が投与された888例の調査票が回収され、調査結果がまとめられました。
安全性については、同じ7ページの下を御覧ください。安全性解析対象886例のうち、副作用は81例(9.1%)で報告され、うち重篤な副作用は26例(2.9%)で認められ、いずれも承認時までの臨床試験における発現割合と比較して高くなる傾向は認められませんでした。
有効性については、8ページの2.1.4.に記載してあります。本調査では、投与開始2か月後におけるMMTスコアの変化量に基づく改善率は、改善が61.2%、投与開始直前からのMMTスコアの変化量の平均が6.25と、承認申請時に提出された第III相比較試験と比較して低い傾向が認められています。この点について、承認取得者は、多発性筋炎・皮膚筋炎の生命予後、運動機能予後の悪化因子として、年齢が影響すると報告されていることから、年齢分布を検討した結果、患者の年齢の中央値は、第III相試験では49歳であったのに対し、本調査では58歳と高く、第III相試験では組み入れられていなかった70歳以上の患者が18%であったこと等から、本調査では高齢の患者が多かったことが影響した可能性が考えられ、現時点では本剤の有効性について特段の問題はない旨、説明しております。
機構において、これらの本調査で収集された安全性及び有効性に関する情報を確認した結果、現段階において更なる製造販売後調査等の実施は不要と判断されています。
以上を踏まえ、製造販売後調査が適切に実施され、安全性等に係る情報が収集されていることから、承認条件である「国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、原則として全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること」は対応されたものと判断しております。
続いて、報告事項の議題4、医療用医薬品の再審査結果について報告いたします。資料番号は7-1~7-4で、これらは医薬品再審査確認等結果通知書となっていますので、まとめて御報告をいたします。資料7-1は、一般的名称は「デクスメデトミジン塩酸塩」、販売名は「プレセデックス静注液200μg「ファイザー」及び同「マルイシ」」のもの、資料7-2は、一般的名称は「ラモトリギン」、販売名は「ラミクタール錠小児用2mg、同小児用5mg、同25mg及び同100mg」のもの。資料7-3は、一般的名称は「インスリングルリジン(遺伝子組換え)、販売名は「アピドラ注カート、同ソロスター及び同100単位/mL」のもの、資料7-4は、一般的名称は「リセドロン酸ナトリウム水和物」、販売名は「アクトネル錠75mg及びベネット錠75mg」のものです。
これらの品目について、製造販売後の特定使用成績調査、使用成績調査、製造販売後臨床試験等に基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、医薬品医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第2項第3号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち効能・効果、用法・用量等の承認事項について変更の必要はない「カテゴリー1」と判定したものです。報告事項に関する事務局からの説明は以上です。
○松井部会長 委員の先生方から御質疑はございませんか。よろしいですか。それでは、報告事項については委員の先生方の御確認を頂いたものといたします。
本日の議題は以上ですが、事務局から何か報告はありますか。
○事務局 次回の部会は、7月27日(金)午後3時から開催させていただく予定ですので、よろしくお願いいたします。
○松井部会長 それでは、本日はこれで終了といたします。どうも御苦労さまでした。
 
( 了 )
 
 
 

備  考
本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。

連絡先:医薬・生活衛生局 医薬品審査管理課 課長補佐 荒木(内線2746)

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