2017年11月24日　薬事・食品衛生審議会　医薬品第二部会　議事録

○医薬品審査管理課長　定刻になりましたので、「薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会」を開催させていただきます。本日は忙しい中、また、少し遅い時間ですが、御参集いただき誠にありがとうございます。本日の委員の出席状況は、渥美委員、浦野委員、菊池委員、舘田委員、登美委員、山口委員、山本委員、渡辺委員より、御欠席との御連絡を頂いております。また、鈴木委員より、少し遅れての御到着になるとの御連絡を頂いております。本日は、現在のところ、当部会委員数20名のうち11名の委員の先生方に御出席を頂いておりますので、定足数に達しておりますことを御報告申し上げます。

　部会を開始する前に事務局より、所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について、御報告させていただきます。今回、全ての委員の皆様より、薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいております。委員の皆様には、会議の開催の都度、この利益相反との関係の確認の書面を御提出いただいており、御負担をお掛けしております。大変恐縮ではございますが、引き続き御理解と御協力を賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。

　それでは、清田部会長に以後の進行をお願い申し上げます。

○清田部会長　皆さん、こんにちは。本日の審議に入ります。事務局から配付資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告いただきます。よろしくお願いします。

○事務局　配布資料の確認を順番にさせていただきます。本日、席上に、議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しております。議事次第に記載されております資料１～10及び12をあらかじめお送りしております。このほか、資料11「キイトルーダ点滴静注20mg及び同点滴静注100mgの最適使用推進ガイドライン(案)」、資料13「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」、資料14「専門委員リスト」、資料15「競合品目・競合企業リスト」、資料16「生物学的製剤基準の一部を改正する件ついて(差し替え)」、また、前回の部会での御指摘を踏まえ、資料17として、先日発出いたしました最適使用推進ガイドラインの通知と、その後に続けて同日発出されました保険局医療課通知を配布しております。内容については、既に当部会で御確認いただいた内容から大きな変更はありませんので、御紹介は割愛させていただきますが、今後も、最適使用推進ガイドラインを発出した際には、今回と同様、参考配布することとさせていただきます。

　本日の審議事項に関する資料15「競合品目・競合企業リスト」について、御報告させていただきます。資料15の１ページを御覧ください。「タシグナカプセル50mg他２規格」ですが、本品目は、「慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　２ページを御覧ください。「ベスポンサ点滴静注用１mg」ですが、本品目は「再発又は難治性のＣＤ22陽性の急性リンパ性白血病」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　３ページを御覧ください。「リムパーザ錠100mg及び同錠150mg」ですが、本品目は「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　４ページを御覧ください。「ファセンラ皮下注30mgシリンジ」ですが、本品目は「気管支喘息(既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る)」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　５ページを御覧ください。「サチュロ錠100mg」ですが、本品目は「多剤耐性肺結核」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上です。

○清田部会長　ありがとうございます。今の事務局からの御説明に特段の御意見はありますか。よろしいですか。それでは、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆さんの御了解を得たものとします。それでは、委員からの申し出状況について、御報告いただきます。よろしくお願いします。

○事務局　各委員からの申し出状況については、次のとおりです。議題１、タシグナ。退室委員は南委員。議決には参加しない委員は大槻委員。議題２、ベスポンサ。退室委員は無し。議決には参加しない委員は清田委員、南委員。議題３、リムパーザ。退室委員は無し。議決には参加しない委員は南委員。議題４、ファセンラ。退室委員は南委員。議決には参加しない委員は大槻委員。議題５、サチュロ。退室委員は無し。議決には参加しない委員は大槻委員、川崎委員。また、議題６についても、各委員より寄附金・契約金等の受取りの申告を頂いておりますが、本議題は約事分科会審議参加規程18条の「個別の医薬品等の承認審査や安全対策に係る審議以外の審議」に該当しますので、部会後に厚生労働省のホームページ上で申告書を公開することをもって、審議及び議決に加わることができるものとなっております。以上です。

○清田部会長　ありがとうございます。今の事務局からの御説明に特段の御意見はありますか。よろしいですか。よろしければ、皆様に御確認いただいたものとします。

　本日は、審議事項６議題と、報告事項４議題、その他議題１となっております。鈴木先生が遅れて見えるようなので、先に議題２から始めさせていただくことにします。それでは、事務局から、議題２について御説明をお願いします。

○医薬品医療機器総合機構　議題２、資料２、医薬品ベスポンサ点滴静注用１mgの製造販売承認の可否等について、機構より説明させていただきます。本剤は、ＣＤ22に対するヒト化モノクローナル抗体であるイノツズマブとＮ-アセチルカリケアマイシンがリンカーを介して結合しているイノツズマブ オゾガマイシン(遺伝子組換え)を有効成分とする抗悪性腫瘍剤です。本剤は、ＣＤ22に結合し、細胞内に取り込まれた後、加水分解を受けて生じたＮ-アセチルカリケアマイシンジメチルヒドラジドが活性体となり、ＤＮＡ二本鎖を切断し、アポトーシスを誘導することにより腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。

　今般、本剤は、「再発又は難治性の前駆Ｂ細胞性急性リンパ性白血病」を効能・効果として承認申請されました。なお、本剤は、平成29年２月の当部会における審議を経て、希少疾病用医薬品に指定されております。平成29年８月時点において、本剤は、急性リンパ性白血病、以下、ＡＬＬと略します、ＡＬＬに係る効能・効果にて、３の国又は地域で承認されております。本品目の専門競議に御参加いただいた専門委員は、資料14にあるとおり10名の委員です。以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国際共同第III相試験である1022試験が提出されました。

　有効性については、審査報告書39ページ下から３行目以降及び76ページ上から14行目以降を御覧ください。再発又は難治性のＣＤ22陽性のＡＬＬ患者を対象とした1022試験において、主要評価項目とされた完全寛解、又は血球数の回復を伴わない完全寛解が得られた患者の割合について、化学療法群と比較して、本剤群の優越性が示されたこと等から、本剤の有効性は示されたと判断いたしました。

　安全性については、審査報告書44ページ下から６行目以降及び76ページ下から12行目以降を御覧ください。本剤の使用時に特に注意をすべき有害事象として、静脈閉塞性肝疾患/類洞閉塞症候群を含む肝障害、骨髄抑制、感染症、出血、腫瘍崩壊症候群、infusion reaction、膵炎、ＱＴｃ間隔延長、炎症性消化管事象及び間質性肺疾患が認められております。これらの有害事象については、造血器悪性腫瘍の治療に対して、十分な知識と経験を持つ医師による観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断いたしました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には、本剤を使用した全例を対象とした使用成績調査の実施が必要と判断し、承認条件としております。

　以上のような審査の結果、機構は、「再発又は難治性のＣＤ22陽性の急性リンパ性白血病」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。

　なお、審査報告書43ページ図２の左図を御覧ください。1022試験の部分集団解析の結果により、造血幹細胞移植が施行された患者において、本剤投与による全生存期間への影響は化学療法群と同程度ではない可能性が示唆されています。この点に関しては、再発又は難治性のＡＬＬに対する治療の現状などを考慮した専門協議における議論も踏まえ、造血幹細胞移植の施行を予定している患者に対しては、本剤投与の可否を慎重に判断するよう、添付文書を用いて十分に注意喚起する必要があると判断しました。

　本剤は、希少疾病用医薬品に指定された新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は10年とすることが適当であり、生物由来製品に該当し、原体及び製剤はいずれも毒薬に該当すると判断しました。薬事分科会には報告を予定しております。以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問、御意見がありましたら承ります。どうぞ。

○半田委員　有効性について、今、御説明されたのですが、1022試験ですよね。対照群に比して、ＣＲとＣＲｉには有意な差が出た一方、ＯＳは全く変わらない。実際問題、この薬は役に立っているのかどうかという議論はどの程度なされたのですか。1022試験でファイナルデータをＣＲとＣＲｉにしたわけですが、ＯＳとの乖離があるという、この辺に関しては、どういう見解で、この薬は本当に有効とされたのですか。

○医薬品医療機器総合機構　機構より御説明いたします。御指摘いただきましてありがとうございます。この点については、専門協議においても重要な論点となった点で、機構としても慎重に検討した点です。ＯＳでは有意差がないというところですが、今回の対象となっている再発又は難治性のＡＬＬ患者において、現状、治癒を期待できる治療として、造血幹細胞移植が推奨されており、ＨＳＣＴを施行するためには、まずは寛解を達成することが重要であるということで、今回、プライマリーとしてＣＲ及びＣＲｉ率が設定されています。今回、プライマリーについては、対照群を上回るという結果が得られております。

　次に、ＨＳＣＴが施行できたかという点ですが、審査報告書の42ページの下の最後の段落に記載しておりますとおり、本剤群では47.0％、対照群では20.4％と、本剤群のほうが造血幹細胞移植を施行できた割合は、高い傾向であることを確認しております。

　先ほど御説明しましたとおり、ＨＳＣＴを施行した患者のＯＳの結果について、本剤群のほうで劣る傾向があるのではないかという懸念があるという点は注意をすべきだと思っております。その上で、患者背景が違うので厳密な比較はできないとは思うのですが、ＨＳＣＴを施行されなかった患者よりもＨＳＣＴを施行された患者では本薬を投与した後であってもＯＳの結果は良好な傾向が認められており、治療選択肢がかなり限られている現状においては、当該結果を理解した上で慎重に判断していただけるのであれば、本薬を承認して、治療選択肢の一つとする意義はあると判断いたしました。

○清田部会長　難しいところがあるとは私も思っていますが、この患者さんたちは、移植を受けないと土俵に乗らないですよね。ですから、移植を受けることに対しての意義は、ある程度あるのではないかという理解をした上での議論のようなのです。そこは御理解いただければと思いますが。

○半田委員　そうですね。ただ、43ページの図2の左図ですよね。だから、むしろ造血幹細胞移植をした患者さんのほうが、最初のところのKaplan曲線が下がっていますよね。ですから、もちろんこれは注意喚起されているわけですが、非常に気になるところだと思うのです。選択肢が一つできたということで、よろしいのかなと思いますがね。

○清田部会長　そういう意義なのですね。ですから、その後の評価は、また行われるようなので、という理解でよろしいかと思うのですがね。いかがでしょう。

○医薬品医療機器総合機構　機構より御説明いたします。全体の評価としては、移植を施行できた患者の割合が高くなり、図１のとおり、全体のＯＳのKaplan-Meier曲線としては本剤群で対照群を下回る傾向はないというところです。

　もう1点、製造販売後の所ですが、今回の原因の一つとしては、本薬の投与によるリスクである肝障害というところが影響しているのではないかというところはありますので、その点については十分に注意喚起を行う予定です。

　また、それだけでは、ＨＳＣＴを施行した患者におけるKaplan-Meier曲線が本剤群で劣る傾向が認められた理由が説明できない可能性がありますので、製造販売後にも、このリスク因子の探索を行う予定としております。

○南委員　今の視点と関連するのですが、全生存期間のグラフですが、中央値は両群で差はないのですが、曲線全体のうち後半部分が開いていますので長期の生存割合を増やす効果はあります。一定の効果があると言えると思います。これは恐らく移植の効果だろうと考えます。この薬剤でＣＲに持ち込んで、移植を行うのが、この疾患の治療戦略ですので、この点で意味があると思います。やはり懸念されるのは、ＶＯＤ(veno-occlusive disease)ですが、前治療で移植を受けた患者さんは、この比較試験には入っていないのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　機構より御説明いたします。御指摘いただきましたＨＳＣＴが施行されていた患者についても試験に組み入れられる計画とされており、実際にＨＳＣＴが施行された患者が試験に組み入れられていました。

○南委員　前治療の投与でAllo、すなわち同種造血幹細胞移植を受けていますと、ＶＯＤのリスクはやはり高くなると予想されますが、その点について、前治療の影響を解析されていますか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘いただきました前治療の影響の解析ですが、まずは本薬投与後にＨＳＣＴを施行することにより、かなりＶＯＤ/ＳＯＳの発現割合が高くなっていたことから、本薬投与後にＨＳＣＴを施行された患者においてリスク因子の解析がされており、その中で、前治療としてのＨＳＣＴ施行がリスクとなる可能性が示唆されておりました。

○南委員　はっきりさせたいのですが、前治療で移植を受けていた方で、本薬でＶＯＤの発症頻度が高かったかどうかという観点からも解析されていますか。

○医薬品医療機器総合機構　前治療としてＨＳＣＴがあるときには、高くなる傾向は認められております。

○南委員　分かりました。

○医薬品医療機器総合機構　本薬投与後にＨＳＣＴを施行された患者でされたときに高くなるという結果があったので、そのときのリスク因子の解析を中心にされていたというところです。もちろん、投与前のＨＳＣＴ施行もリスク因子と考えられますので、その点については慎重投与に設定して注意喚起を行うことを考えております。

○南委員　前治療でも同種造血幹細胞移植を受けていなくて、後治療でも同種造血幹細胞移植を受けていない方、本薬だけでＶＯＤを発症した例もあるのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　確認をさせていただきたいと思います。

○南委員　やはりＶＯＤの評価では、大量化学療法、同種造血幹細胞移植の影響も考えて評価しておく必要があるかと思います。

○医薬品医療機器総合機構　ありがとうございます。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘いただいた点について、機構より御説明いたします。48ページの真ん中に「ＨＳＣＴが施行されていない状況下でＶＯＤ/ＳＯＳを発現した患者」という所を記載しております。試験登録前にＨＳＣＴを施行されていた患者は２例で、５例中３例では、ＨＳＣＴを施行せずに発現しています。

○南委員　やはり注意喚起はしっかりする必要があるということですね。

○清田部会長　よろしいでしょうか。ほかに御意見、御質問はありますか。ないようでしたら、議決に入りたいと思います。なお、南委員におかれましては、利益相反に関する申し出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことにします。また、私についても同様の取扱いです。本議題について承認を「可」としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を「可」として薬事分科会に報告とさせていただきます。

　議題３に移ります。議題３について、機構から概要を御説明いただきます。よろしくお願いします。

○医薬品医療機器総合機構　議題３、資料３、医薬品リムパーザ錠100mgほかの製造販売承認の可否等について、機構より説明させていただきます。ＤＮＡ修復に関与する酵素であるポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼ、以下、ＰＡＲＰと略させていただきますが、ＰＡＲＰは、ＤＮＡの一本鎖切断部位に結合し、当該切断の修復に寄与すると考えられています。本剤の有効成分であるオラパリブは、ＰＡＲＰの機能を阻害することによって最終的には腫瘍細胞のＤＮＡに二本鎖切断を蓄積させ、細胞死を誘導することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。

　今般、本剤は、「ＢＲＣＡ遺伝子変異陽性の卵巣癌」を効能・効果として承認申請されました。平成29年８月時点において、本剤は再発卵巣癌に係る効能・効果にて、55の国又は地域で承認されております。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料14にありますとおり８名の委員です。以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明いたします。

　今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、ＳＯＬＯ２試験と呼ばれる国際共同第III相試験であるＤ0816Ｃ00002試験、及び19試験と呼ばれる海外第II相試験であるＤ0810Ｃ00019試験が提出されました。

　有効性については、審査報告書38ページ上から２行目以降、43ページ下から６行目以降及び76ページ上から14行目以降を御覧ください。

　ＢＲＣＡ遺伝子変異陽性で、白金系抗悪性腫瘍剤感受性かつ直近の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法による奏効が維持されている再発卵巣癌患者を対象としたＳＯＬＯ２試験において、主要評価項目とされた無増悪生存期間について、プラセボ群と比較して、本剤群の優越性が示されました。また、白金系抗悪性腫瘍剤感受性かつ直近の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法による奏効が維持されている再発卵巣癌患者を対象とした19試験において、主要評価項目とされた無増悪生存期間について、プラセボ群に対する本剤群の優越性の評価に関して、事前に設定された有効性判断基準を満たしました。以上の結果等から、白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌に対する本剤の有効性は示されたと判断いたしました。

　安全性については、審査報告書48ページ本文下から12行目以降及び76ページ下から２行目以降を御覧ください。本剤の使用時に特に注意を要する有害事象として、骨髄抑制、間質性肺疾患及び二次性悪性腫瘍が認められております。本剤の使用に当たっては、これらの有害事象等の発現に注意すべきであると考えておりますが、これらの有害事象については、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断いたしました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には本剤を使用した全例を対象とした使用成績調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。

　以上のような審査の結果、機構は、審査報告書77ページ上から７行目以降に示しますように、「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間を８年とすることが適当であり、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　ありがとうございました。ただいまの御説明について、御意見、御質問はありますか。特段の御意見がないようでしたら、議決に入らせていただきます。南委員におかれましては、利益相反に関する申し出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにします。本議題について、承認を「可」としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を「可」として薬事分科会に報告とさせていただきます。それでは、議題４を飛ばして議題５に移ります。議題５について、事務局から御説明をお願い申し上げます。

○医薬品医療機器総合機構　議題５、資料５、医薬品サチュロ錠100mgの製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。本剤の有効成分であるベダキリンフマル酸塩は、結核菌のＡＴＰ合成酵素を阻害することにより、抗菌活性を示す抗結核薬です。今般、国内外の臨床試験成績等に基づき、リファンピシン及びイソニアジドに耐性を示す「多剤耐性肺結核」を予定効能・効果として製造販売承認申請が行われました。

　本邦では、平成27年の新規登録の結核患者は年間約１万8,000人であり、多剤耐性肺結核は年間約50人に発症しています。多剤耐性肺結核に対する標準療法は、ピラジナミド、エタンブトール等の５剤の抗結核薬を併用する治療が推奨されております。これらの抗結核薬のうち、薬剤耐性又は副作用等により使用できない薬剤があれば、順次、他の抗結核薬に入れ替えて治療が行われ、使用可能な薬剤が４剤以下の場合には、多剤耐性肺結核の適応を有するデラマニドが使用されます。治療期間については、ストレプトマイシン等の注射剤等の使用は原則として６か月で終了し、その他の薬剤は菌陰性化後も18か月間継続投与することとされております。なお、デラマニドに関しては、６か月を超えて使用する際には、改めてその必要性を検討することとされております。

　本剤の話に戻ります。本剤は、多剤耐性肺結核の治療薬として、2017年９月時点で欧米を含む49の国、又は地域で承認されており、2016年に改訂されたＷＨＯのガイドラインにおいても、多剤耐性肺結核の治療レジメンに追加する薬剤として本剤の使用が推奨されています。本申請の専門委員として、資料14に示す９名の委員を指名いたしました。審査内容については、臨床試験成績を中心に御説明いたします。

　有効性について、資料報告書の54ページの図２及び表35を御覧ください。こちらの図表は多剤耐性肺結核患者を対象に、最適な標準治療薬の併用下で、本剤又はプラセボ投与時の海外臨床試験における有効性のデータを示しています。表35の上から２段目のカラムに記載したとおり、主要評価項目とされた喀痰培養陰性化までの時間の中央値は、本剤群で83日、プラセボ群で125日であり、プラセボ群に対する本剤群の喀痰培養陰性化までの時間のハザード比と、その「95％信頼区間」は2.44「1.57から3.80」であり、統計学的に有意な差が認められました。また、投与24週時における喀痰培養陰性化率は、本剤群で78.8％、プラセボ群で57.6％であり、プラセボ群と比較して本剤群で高い傾向が認められています。

　続いて、国内試験の成績との比較について、審査報告書の58ページの表39を御覧ください。一番右のカラムに国内試験成績の2001試験を示しています。国内試験に組み入れられた被験者は限定的であるものの、本剤が投与された被験者全例で、喀痰培養陰性化が認められ、喀痰培養陰性化までの時間は14日又は15日であり、また日本人と外国人で、投与24週時点での喀痰培養陰性化率に大きな差異は認められておりません。以上より、本剤の日本人多剤耐性肺結核に対する有効性は期待できると判断しました。

　安全性について、審査報告書の60ページの表41及び表42を御覧ください。こちらの表は、国内外臨床試験における治療薬投与期の安全性の概要、及び本剤投与例のいずれかの集団で10％以上、国内試験については２例以上で認められた有害事象及び副作用を示しています。海外試験及び国内試験における重篤な有害事象及びGrade３以上の有害事象等の発現状況等を踏まえますと、結核薬の治療の知識と経験を有する医師の管理下で適切に投与されることを前提に、本剤の安全性は許容可能と判断しました。ただし、本剤投与に伴う心電図のＱＴ延長及び肝機能異常が認められていることから、本剤の投与前及び投与中は定期的に検査を行い、観察を十分に行うよう、添付文書等において注意喚起する必要があると判断しました。なお、国内臨床試験で認められた情報は限定的であることから、製造販売後において、本剤の投与症例全例を対象とした使用成績調査の実施が予定されております。

　また、製造販売後の本剤の適正使用については、感染症法に基づく結核患者の管理に加え、申請者はResponsible Access Programというものを計画しています。本プログラムの概要について、審査報告書の68ページの１行目以降を御覧ください。申請者は、結核症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導下で適切な患者に対して本剤を使用し、耐性菌発現を防止すること等を主要な目的として、適格性確認システムによる本剤の納入可否の判断を含むResponsible Access Programを実施する予定です。本プログラムは、多剤耐性肺結核の適応を有する既承認の類薬での流通管理体制と同様の計画となっております。多剤耐性肺結核における治療薬は非常に限られており、不適切な使用による耐性の発現及び拡大等のリスクを最小化するため、申請者が計画中の本プログラムによる本剤の流通管理体制が適切に実施されることが重要であると判断しました。

　以上の審査を踏まえ、機構は本剤を承認して差し支えないとの結論に至り、本部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本剤は希少疾病用医薬品であり、再審査期間は10年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤はいずれも劇薬と判断しています。なお、薬事分科会には報告を予定しています。以上、御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　委員の先生方からの御質問、御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

○大槻委員　 私は皮膚科で、直接結核と関わる機会はほとんどありませんでしたが、乾癬で生物学的製剤、とくに抗ＴＮＦα阻害薬が使えるようになって以来、皮膚科領域でも少数ですが副作用として結核の再活性化が起こることがあり、その安全対策マニュアルに取り組んで約７年になります。

　そのような生物学的製剤投与中に顕在化する結核は、実は肺外結核のほうが多いのです。そうなると、たとえば粟粒結核とか結核性腹膜炎とか、肺外結核がこの適応に入らないのではないか、そのような患者さんは不利益を被るのではないか、という懸念があります。実際にそういう患者さんは結核であってもカバーされないとなると、そういう多剤耐性の肺外結核の患者さんは実際には非常に少ないから問題ないと考えられているのか、それとも拡大解釈すればそういう場合にも使えると考えてよいのか、お聞きしたいと思います。

○医薬品医療機器総合機構　本剤は、肺の多剤耐性肺結核患者に限定して臨床試験が行われ、その有効性が示されているということで、本適応に関しては肺外結核の患者さんに投与することは想定していないというのがお答えになります。臨床試験等の成績を踏まえて、機構としましては、まずは多剤耐性肺結核患者への投与を想定しているところです。

○清田部会長　菌が多剤耐性菌だと証明しなければならないものですから、恐らく分離されなければ使えない薬なのではないかと思うのですが、それでよろしいのでしょうか。ですから、薬剤感受性の試験で確定する場合に、これが使えるようになると。単なるnon responderには安易に使えなくなるのですね。適正使用の観点からは、そういう縛りが出てきています。ですから、処方できる先生も限られてきているという状況下での承認という御理解でよろしいかと思います。ほかに御意見はございますか。

○川上委員　添付文書案の冒頭の「警告」の所に赤い文字で、「ＲＡＰに登録された医師、薬剤師のいる登録医療機関、薬局において、登録患者に対して行うこと」とあります。一方で、報告書68ページのＲＡＰの説明を読むと、「薬局」についての記載がなく、具体的に薬局がどのようにＲＡＰに登録されるのかイメージが湧かないのです。院外処方箋で医師がこの薬剤を処方する場合、薬局はどのような形で登録されて調剤できるのか、について教えていただけますか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘のとおり、まだ本ＲＡＰは案という段階で、報告書には詳しく院外処方の説明が書いておらず、申し訳ございませんでした。

　申請者としては、院内処方から院外処方、又は入院から外来に移った場合も全て想定したプログラムを準備されております。

　具体的な申請者の想定は、まずは入院患者に使われることを想定しており、喀痰培養陰性化を得られた後には、転院又は退院、院外処方等も想定されることから、医師が患者を退院させると決定した場合には、遅くとも10営業日前までに、医師がこのシステムを用いて患者の転院先、院外処方を行う場合の施設では院外薬局を製造販売業者に伝達するよう、システムに組み込まれております。その情報を入手して、特約店の卸が、新たな治療施設又は院外薬局に本剤を迅速に出荷できるようにシステムが組まれております。

○川上委員　分かりました。

○南委員　今、「転院」とおっしゃったのですが、転院で受け入れる側の医師は、結核専門医である必要はあるのですか。結核専門医に限定しますと、実際は転院が機能しなくなる可能性があると思います。

○医薬品医療機器総合機構　結核の治療には比較的長い時間を要しますので、最初に治療を開始した専門の施設が御自宅から非常に遠方の場合には、結核菌が体から外に出なくなったような時点からは、近くの医療機関に外来に通院されることになります。ただし、その医療機関も専門の施設と連携が取れることを確認した上で、患者さんが治療を継続するようにということで、医療機関同士は連携を取れる形になっております。

○南委員　その場合は処方制限がかからないようにしないといけないと思うのですが、スムーズに行くように配慮していただければと思います。

○医薬品医療機器総合機構　はい。ご指摘ありがとうございます。

○清田部会長　よろしいでしょうか。ほかに御意見、御質問はございますか。ないようでしたら、議決に移ります。議決に関しては、大槻委員と川崎委員は議決への参加を御遠慮いただきます。本議題について承認を「可」としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告させていただきます。ありがとうございます。

　議題４に移ります。議題４に関しては、南委員は利益相反に関する申し出に基づき、別室で待機していただきます。事務局から御説明をお願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構　議題４、資料４、ファセンラ皮下注30mgシリンジの製造販売承認の可否等について、資料に添付されている審査報告書に沿って機構より説明いたします。本剤の有効成分であるベンラリズマブ(遺伝子組替え)は、インターロイキン-５受容体αサブユニットに結合し、インターロイキン-５のシグナル伝達を阻害するヒトモノクローナル抗体です。今般、既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の気管支喘息に関する効能・効果で製造販売承認申請がなされました。なお、海外では、本年11月に欧州ＥＭＡのＣＨＭＰより承認勧告があり、先週11月14日には米国でも承認されました。本申請の専門委員としては、資料14に記載されている10名の委員を指名いたしました。主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡単に御説明いたします。

　有効性について、審査報告書24ページの表23を御覧ください。こちらは主に高用量の吸入ステロイド薬(ＩＣＳ)と長時間作用性β_２刺激薬(ＬＡＢＡ)を使用してもコントロールが不良な気管支喘息患者を対象として、ＩＣＳとＬＡＢＡに本剤を上乗せする国際共同試験の成績となります。有効性の主要な解析対象集団である高用量のＩＣＳとＬＡＢＡを使用し、かつベースラインの血中好酸球数が300/μL以上の集団におきまして、主要評価項目の年間喘息増悪率が表23の最下段のとおり、８週間隔投与群及び４週間隔投与群、いずれもプラセボに対する優越性がそれぞれ検証されております。また、25ページの表24、表25にお示ししているとおり、ベースラインの血中好酸球数が300/μL未満の集団、そして日本人の部分集団等においても、全体集団とおおむね類似した傾向が認められております。これらの試験成績から、日本人に対する本剤の気管支喘息に対する有効性は期待できるものと判断いたしました。

　続いて、安全性については、審査報告書の37ページ、38ページの表41、表42、表43を御覧ください。こちらは国内及び海外の臨床試験において認められた主な有害事象を示しております。主な有害事象は、鼻咽頭炎、アレルギー性鼻炎、上気道感染などが認められております。ここに示した臨床試験における有害事象の発現状況に加えて、本剤の薬理作用等を踏まえた検討の結果、重症喘息患者における本剤の安全性について、機構は、許容可能と判断しておりますが、本剤投与時には寄生虫感染や投与時の全身性反応などの発現に注意する必要があると考えております。

　続いて、効能・効果は、提出された臨床試験成績及び本剤と同じ位置付けで既に臨床現場で使用されている類薬を踏まえて、申請効能・効果である「気管支喘息(既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る)」として差し支えないと判断いたしました。

　なお、審査報告書の37ページの図６のとおり、投与開始時の血中好酸球数が高い患者で、有効性が高くなる傾向が示されていることを踏まえまして、効能・効果に関連する使用上の注意の項には、審査報告書の48ページの下から49ページの冒頭にかけて記載した本剤の投与対象に関する注意喚起を行うことが適切と判断いたしました。

　また、用法・用量は、本剤30mgの８週間隔投与と４週間隔投与で、有効性及び安全性に大きな差は認められなかったことから、本剤30mgの８週間隔投与とすることが妥当と判断いたしました。

　以上の審査を踏まえまして、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしております。薬事分科会では報告を予定しております。以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　委員の先生方から御質問、御意見はございますでしょうか。

○中野委員　第III相試験では、ＩＣＳ及びＬＡＢＡを使用してもコントロール不良なものが対象ということですが、今回承認されるに当たっては、既存治療でもコントロールが困難であるという一文になっています。標準治療としては、ＩＣＳ及びＬＡＢＡというのは私も十分に理解しておりますし、それが国内及び海外ともに標準治療ということは理解はしているのですが、中には医師あるいは患者さん側の理由によって、ＩＣＳ及びＬＡＢＡを使いたくないという患者さんがいらして、それでほかの治療をしていて難治性の場合も、既存治療と言えば既存治療に該当するわけですが、その使用を妨げるものではないと理解してよろしいでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　今回の既存治療というものについては、機構は高用量のＩＣＳとその他の長期管理薬を適切に使用してもコントロール不良で喘息増悪をきたすような症例に対して、本剤を上乗せして投与すべきと考えております。こちらに関しては、効能・効果に関連する使用上の注意の欄にて、高用量のＩＣＳとその他の長期管理薬を併用しても増悪をきたす患者に本剤を追加して投与するよう、注意喚起をしております。

　また、国内外ガイドラインにおいても、重症な喘息患者の治療のステップとしては、高用量のＩＣＳに加えてＬＡＢＡ等の長期管理薬を併用使用することと記載されており、そのような治療を行っても症状がコントロールできないような最重症の患者に対して、必要な医薬品と考えております。

○中野委員　ガイドラインに基づく既存治療ということですね。ありがとうございます。

○鈴木委員　この薬は喘息の薬なので、患者さんは非常に多いのではないかと思います。既存治療でコントロールできない方とのことですが、どのぐらいの患者数を見込んでいるのでしょうか。

　それから、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□最適使用推進ガイドラインは作成しないのでしょうか。それと、皮下注とのことですが、□□□□□□□□□□□□□□のでしょうか。そして、この薬はプラセボとの比較で申請されているわけですが、既存治療との比較も必要だと思いますので、適正使用のためにも、対照薬を置いた臨床試験を、市販後に要求するべきではないかと思います。以上の点について見解を伺いたいと思います。

○医薬品医療機器総合機構　本剤の投与対象は、先ほどの中野委員へのご回答のとおり、既存治療の高用量ＩＣＳやＬＡＢＡ等の長期管理薬を使ってもコントロールが不良な重症の患者となります。

本剤、ファセンラ皮下注については、製造販売業者の見立てでは、最大で年間約□□人に使用されるだろうということではあります。しかしながら、本剤の投与ターゲットとなり得る難治性の重症喘息患者は、喘息患者全体の約□％から□％程度と考えられており、そこまで多くの患者に使用されることはないのではないかとは考えております。

　また、□□□□については、現在、□□□□□□□□□□□□□□。

○事務局　３番目に御質問いただいた最適使用推進ガイドラインの点については、事務局からお答えさせていただきます。先ほど機構からも説明がありましたとおり、気管支喘息については類似の抗体薬が既に承認、市販されており、今回のファセンラについては、最適使用推進ガイドラインの作成基準である、対象疾患において使用可能な既存の医薬品と異なる作用機序を有する、有効性・安全性のプロファイルが既存の薬剤と大きく異なる等の要件に当たらないということがあります。

　また、加えて、既存の類似の抗体薬については、使用患者数についても特段の拡大等はしておらず、今回のファセンラについては既存薬と同じような位置付けの薬剤であり、実質的にも本製剤のみ特別な使用制限を行う必要性は低いと考えられることから、最適使用推進ガイドラインの作成は不要と考えております。

○医薬品医療機器総合機構　類薬との直接的な効力の比較ではないのですが、審査報告書の28ページから記載している海外試験において、経口ステロイド薬を併用している患者について、表30にございますとおり、ベースラインからの経口ステロイド薬の減量効果が本剤群のほうが高かったという結果が示されております。この結果を踏まえると、国内外ガイドラインにおいて、吸入ステロイド薬を最大限に使用しても管理できない場合に選択され、また長期的な使用を避けるべきとされている経口ステロイド薬を併用している患者に対して、本剤投与に依って、経口ステロイド薬の減量効果も期待できるのではないかと考えております。

○鈴木委員　大体分かりましたが、それでは新たに市販後の対照薬を置いた臨床試験は要求しないということですね。

○医薬品医療機器総合機構　本剤の承認に当たっては、そこまで要求するものではないと、現時点では、理解しております。

○清田部会長　ほかに御質問はございますか。よろしいでしょうか。それでは議決に入ります。なお、大槻委員におかれましては、利益相反に関する申し出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。本議題について、承認を「可」としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を「可」として薬事分科会に報告させていただきます。

　順番が前後しますが、議題１に移ります。機構から概要の御説明をお願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構　議題１、資料１、医薬品タシグナカプセル50mg他の製造販売承認の可否等について、機構より説明させていただきます。

　本剤の有効成分であるニロチニブ塩酸塩水和物は、Ｂｃｒ-Ａｂｌチロシンキナーゼ活性等を阻害することにより、フィラデルフィア染色体を有する白血病細胞の増殖を抑制すると考えられています。

　現在、本剤は、慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病に対して既に承認を得ておりまして、成人患者に対する用法・用量が設定されています。今般、慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病の小児患者に対する本剤の用法・用量の承認申請が行われました。平成29年８月時点におきまして、小児患者に対する本剤の用法・用量が承認されている国、又は地域はありません。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料14にありますとおり４名の委員となります。

　それでは、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明いたします。今回の承認申請では、主な臨床試験成績として、イマチニブ又はダサチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期の慢性骨髄性白血病患者、及び初発の慢性期の慢性骨髄性白血病患者を対象とした国際共同第II相試験であるＡ2203試験が提出されました。

　有効性につきましては、審査報告書９ページ上から１行目以降、10ページ上から16行目以降、及び26ページの上から16行目以降を御覧ください。主要な結果につきまして、９ページの表５と表６に沿って御説明いたします。Ａ2203試験におきまして、ここでお示ししていますコホート１が、先ほど申し上げたイマチニブ又はダサチニブに抵抗性又は不耐容の患者で、コホート３が初発の患者となっておりますが、いずれの患者集団におきましても主要評価項目の一つである分子遺伝学的大奏効、表にはＭＭＲと記載していますが、こちらを達成した患者が一定数認められております。また、これらの成績を、成人の慢性骨髄性白血病患者を対象とした臨床試験の成績と比べても明確に劣る傾向は認められなかったこと等から、本剤の一定の有効性は示されたと判断いたしました。

　続いて、安全性について、審査報告書13ページ上から４行目以降、及び26ページ下から10行目以降を御覧ください。本剤の使用時に特に注意すべき有害事象としては、成人患者と同様の事象が認められております。今回の小児対象の試験で新たな注意喚起が必要となる事象はありませんでした。

　これらの有害事象につきましては、造血器悪性腫瘍の治療に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断いたしました。ただし、日本人の小児患者における検討症例が限られていることから、製造販売後には、使用成績調査の実施が必要と判断しております。以上のような審査の結果、機構は、慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病の小児患者に対して本剤の用法・用量を承認することは可能と判断いたしました。

　本剤は、新用量医薬品としての申請であることから、今回、追加する用法・用量に対する再審査期間は４年と設定することが適当であると判断しました。薬事分科会には報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　ありがとうございました。委員の先生方からの御質問、御意見はございますでしょうか。

○中野委員　小児に適応のある薬をきちんと出していただくというのは、私は非常に嬉しく思っております。治療の機会を幅広く与えていただけるということで、とても嬉しく思っております。１点、御質問申し上げたいのは、カプセル製剤で体表面積を考えると、どう考えてもカプセルを内服できない子供たちがたくさんいると思います。患者数としては少ないと思いますが、年齢的にはいると思うのです。脱カプセルのときの注意事項、その他をざっとはチェックしたのですが、見つけられなかったのです。どこかに書いていましたか。

○医薬品医療機器総合機構　機構よりお答えいたします。御指摘ありがとうございます。御指摘のとおり、今回、用意されているのはカプセル製剤ということで、当然、カプセルのままの服用が困難な場合は想定されておりまして、実施された今回の試験では、カプセルのままの服用が困難である場合は、そのカプセル内容物をアップルソース、煮潰したリンゴのようなものと混合して服用していただくということで、対応されておりまして、実際、数名はこの方法で服用しておりました。情報の提供の方法ですが、御指摘のように、添付文書にはその内容は記載しておりませんけれども、実際に脱カプセルしたときの服用時のＰＫデータなどを、企業が取得しております。そのＰＫデータと今回、先ほど説明した試験での対応方法を含めて、医療現場への情報提供資材等で情報提供させていただく予定としております。

○中野委員　ありがとうございます。アップルソースですか。それ以外の物に混ぜて、例えば単シロップとか自宅のガムシロップに混ぜての安定性が不良になるとか、その辺りの確認はどれぐらいされていらっしゃるのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。今回、企業が行った検討の範囲では、アップルソースというものと、プレーンのヨーグルトの２種類に限定されておりますが、同時に服用するものがアップルソースかヨーグルトかでも、若干、バイオアベイラビリティに違いがございましたので、基本的には企業が検討した範囲で、可能な選択をしていただくことになると思いますけれども、あとは実際に服用される患者さんと医師の判断で、現場で選択いただくものかと考えております。

○中野委員　ありがとうございます。了解いたしました。

○清田部会長　ほかに、どなたか御質問、ございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは議決に入りたいと思います。大槻委員におかれましては、利益相反に関する申し出がございまして議決への参加を御遠慮いただきます。本議題について、承認を「可」として、よろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を「可」として薬事分科会に報告させていただきます。別室で待機されていました南委員をお呼びいただきたいと思います。

                                  ( 南委員入室)

○清田部会長　それでは、議題６に移りたいと思います。議題６について事務局から概要を御説明いただきます。よろしくお願いします。

○事務局　議題６、生物学的製剤基準の一部を改正することの可否について、事務局より御説明いたします。本議題の資料につきましては、事前に委員の皆様には既に御連絡、送付させていただいているとおり、資料６から資料16に差替えをさせていただいていますので、当日配布の資料16に基づき御説明をさせていただきたいと思います。

　資料の１枚目を御覧ください。１の「制度の概要」にも記載しておりますが、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第42条第１項に基づき、厚生労働大臣は、保健衛生上特別の注意を要する医薬品等については、薬食審の意見をお伺いして、必要な基準を設けることができるとされており、生物学的製剤基準において、ワクチン、血液製剤等に係る基準を定めております。

　今回、既にございます「組換え沈降Ｂ型肝炎ワクチン(酵母由来)」に該当する医薬品に対し、剤形を追加する申請がされており、それに伴い、対応する条について必要な改正を行うことを検討しております。なお、当該医薬品に係る承認の可否につきましては、部会の審議又は報告事項に該当しないため、本日の議題には入っておりません。

　基準の具体的な改正内容につきましては、２及び３ページ目を御覧ください。医薬品各条の部の組換え沈降Ｂ型肝炎ワクチン(酵母由来)の条の２．２．２ですが、現行では、精製ＨＢｓ抗原を含む液を「原液」としていたところ、改正案では、これを「精製バルク」と定義するとともに、精製バルクにアルミニウム塩を加え、ＨＢｓ抗原を吸着させたものをアルミ吸着バルクとし、このアルミ吸着バルクも含めて「原液」と定義しております。こちらは製造工程等の都合上、今回、追加した剤形等において、アルミニウム塩を吸着させたものを原液の試験で用いたいということで変更するものです。

　続いて、２．３の最終バルクについては、先ほど２．２．２で抗原を含む液にアルミニウム塩を吸着させたものをアルミ吸着バルクと定義したことを受けて、記載を整備したものですので、内容については変わりません。

　次に、３．２の「原液の試験」の項目の一つであるＨＢｓ抗原ポリペプチド試験ですが、こちらも先ほど原液の定義を改正してアルミニウム塩を加えたものも原液に含まれることとしたための記載整備として記載を削除したもので、内容としては変わりません。

　続きまして、３．３の「小分製品の試験」の項目の一つである「たん白質含量試験」ですが、今回、追加された剤形においては、従来の方法では適切な測定結果が得られないことから、一般的なたん白質定量法であるローリー法を追加いたしました。

　最後に、３．３．８の「表示確認試験」ですが、こちらは小分製品にＨＢｓ抗原が含まれることを定性的に確認する試験です。従来、ポリクローナル抗体を用いていたところ、モノクローナル抗体も用いたいという申請がございましたので、それが明確となるように方法の名称を変えております。

　以上、生物学的製剤基準の改正につきまして、御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　ありがとうございました。委員の先生方からの御質問、御意見、ございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、議決に入りたいと思います。本議題について、改正を「可」として、よろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、改正を「可」として薬事分科会に報告させていただきます。

　報告事項に移りたいと思います。報告事項について御説明を事務局からお願いしたいと思います。よろしくお願いいたします。

○事務局　事務局より報告事項について、まとめて御説明をさせていただきます。初めに資料7を御覧ください。報告事項の議題１、医薬品キイトルーダ点滴静注20mg及び同点滴静注100mgの製造販売承認事項一部変更承認について、御報告いたします。なお、本議題に関する最適使用推進ガイドライン(案)につきましては、報告議題の御確認後に御説明いたします。

　本剤は、Programmed cell death-１、以下、ＰＤ-１と略させていただきますが、ＰＤ-１に対する免疫グロブリンＧ４サブクラスのヒト化モノクローナル抗体であるペムブロリズマブ(遺伝子組換え)を有効成分とする抗悪性腫瘍剤であり、現在は「根治切除不能な悪性黒色腫」及び「PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を効能・効果として承認されております。

　今般、ＭＳＤ株式会社から、「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌」の効能・効果を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。

　機構における審査の結果、本品目を承認して差し支えないと判断いたしました。

　続きまして、報告事項、議題２、医療用医薬品の再審査結果について、御報告いたします。資料は８-１～８-５です。これらは各製剤の医薬品 再審査 確認等 結果 通知書となっておりますので、まとめて御報告をいたします。

　資料８-１は、一般的名称は「タゾバクタムナトリウム・ピペラシリンナトリウム」、販売名は「ゾシン静注用2.25及び同静注用4.5」のもの、資料８-２は、一般的名称は「ドリペネム水和物」、販売名は「フィニバックス点滴静注用0.25ｇ、同点滴静注用0.5ｇ及び同キット点滴静注用0.25ｇ」のもの、資料８-３は、一般的名称は「モキシフロキサシン塩酸塩」、販売名は「ベガモックス点眼液0.5％」のもの、資料８-４は、一般的名称は「レボフロキサシン水和物」、販売名は「クラビット錠250mg、同錠500mg及び同細粒10％」のもの、資料８-５は、一般的名称は「チオトロピウム臭化物水和物」、販売名は「スピリーバ吸入用カプセル18μg及び同2.5μgレスピマット60吸入」のものとなっております。

　これらの品目につきまして、製造販売後の特定使用成績調査、使用成績調査、製造販売後臨床試験等に基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第２項第３号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち、効能・効果、用法・用量等の承認事項について変更の必要はない「カテゴリー１」と判定したものです。なお、資料８-１の再審査報告書に誤記がありましたので、訂正させていただきます。再審査報告書１ページ目の有効成分名について、「タゾパクタムナトリウム」は、正しくは「タゾバクタムナトリウム」です。大変失礼いたしました。

○事務局　続きまして、報告事項、議題３、医療用医薬品の承認条件について御説明いたします。資料９を御準備ください。資料９は、ランマーク皮下注120mgに係る「承認条件に係る評価報告書」です。

　評価報告書１ページを御覧ください。「デノスマブ(遺伝子組換え)」を有効成分とする医薬品「ランマーク皮下注120mg」は、平成26年５月に「骨巨細胞腫」の効能・効果で承認されており、その際、１ページの中ほどにお示ししております承認条件が付されております。このたび、第一三共株式会社から、全例調査に係る報告書が提出され、機構において評価されましたので、御報告いたします。

　２ページ、「(１)製造販売後調査の結果」を御覧ください。本調査は平成26年５月23日から開始され、平成27年５月22日までに本剤の投与が行われた156例の情報を基に調査結果が取りまとめられました。

　安全性につきまして、３ページ、「２)安全性」の欄を御覧ください。安全性解析対象症例153例のうち、副作用は25例(16.3％)で報告されましたが、重篤な副作用及び死亡例は認められませんでした。また、重点調査項目である低カルシウム血症に係る副作用報告発現状況については、３ページの表にお示ししておりますとおりで、承認時から安全性プロファイルに明らかな変化は認められませんでした。

　有効性につきまして、４ページの「３)有効性」の表に記載しております。承認時の臨床試験との比較から、本調査において本剤の有効性を否定する結果は得られておりません。機構において、本調査で収集された安全性及び有効性に関する情報を確認した結果、現在実施中の長期投与時の安全性等を検討することを目的とする調査以外に、現段階で更なる製造販売後調査等の実施は必要ないと判断されております。

　以上を踏まえまして、製造販売後調査が適切に実施され、安全性等に係る情報が収集されていることから、承認条件である「国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。」は対応されたものと判断しております。

○事務局　続きまして、報告事項の議題４、「希少疾病用医薬品の指定の取消について」御説明いたします。資料10を御覧ください。届出者はノーベルファーマ株式会社、医薬品の名称はアミノレブリン酸塩酸塩です。本剤は平成25年５月13日、「筋層非浸潤性膀胱癌の腫瘍摘出術中における腫瘍組織の視覚化」を予定される効能又は効果として希少疾病医薬品に指定されております。

　今般、共同開発を進めてきたＳＢＩファーマ株式会社との合意に基づき、本予定効能・効果の開発から離脱することを決定し、ノーベルファーマ株式会社より、希少疾病用医薬品試験・研究中止届が提出されました。

　よって、本剤の本予定効能・効果に係る希少疾病用医薬品の指定を取り消すこととしました。事務局からの報告事項に関する説明は以上です。

○清田部会長　ありがとうございました。委員の先生方からの御質問等、ありますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、報告事項については御確認いただけたものといたします。事務局から引き続き説明をお願いしたいと思います。

○事務局　それでは、先ほど報告事項の議題１で御確認いただきましたキイトルーダ点滴静注の効能追加に伴いまして、最適使用推進ガイドライン(案)を作成しておりますので、そちらの御説明をさせていただきます。当日配布資料の資料11を御準備ください。資料11にありますように、最適使用推進ガイドライン(案)としまして、ペムブロリズマブ(遺伝子組換え)、販売名キイトルーダ点滴静注の尿路上皮癌に係る最適使用推進ガイドライン(案)を作成しております。

　２ページの枠内に、今回の対象となる医薬品名と、効能又は効果、及び用法・用量を記載していますが、今回は先ほど御報告しましたとおり、がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌に対するガイドラインを作成しております。作成に当たりましては、枠のすぐ上に記載していますが、日本臨床腫瘍学会、日本臨床内科医会、日本泌尿器科学会の御協力を頂いて作成しております。

　３ページの本剤の作用機序に関しましては、これまでも御説明しているとおり、抗ＰＤ-１抗体であることを記載しております。４ページ以降に、今回の臨床試験の成績を記載しております。今回、国際共同第III相試験におきまして、本剤が化学療法群と比較して、ＯＳを有意に延長したという結果が得られております。具体的な試験成績については５ページです。ＯＳとしては、本剤群が中央値10.3か月、化学療法群が7.4か月ということで、本剤群が有意にＯＳを延長しているという結果が得られております。

　６ページに、安全性に関する情報を記載しておりますが、これまでにキイトルーダで確認されております安全性プロファイルと大きく異なる傾向は見られませんでした。したがいまして、７ページから、施設について記載していますが、今回も全例調査を実施するということで、全例調査に御協力いただく施設ということを前提に「マル１施設について」の欄に、マル１-１として、(１)～(５)に該当する施設であること。こちらに関しては、これまでの非小細胞肺癌、悪性黒色腫の場合と同様の施設としております。また、マル１-２として、尿路上皮癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を有する医師を責任者として配置することを記載しております。７ページのマル２院内の医薬品情報管理の体制について、また、８ページのマル３副作用への対応については、安全性プロファイルもこれまでと同様ということでしたので、同じように十分な対応ができる体制である医療施設で使っていただくということを記載しております。

　９ページ、「５．投与対象となる患者」ですが、まず安全性に関する事項として、マル１マル２はこれまでと同様です。マル１に禁忌としている患者、マル２に慎重投与としている患者を記載しております。また、有効性に関する事項としましては、マル１の項に記載しておりますが、今回、臨床試験がプラチナ製剤を含む化学療法歴を有する患者、いわゆるセカンドラインでの治療で有効性が確認されているということがありますので、セカンドラインで使っていただくということを記載しております。また、マル２に関しましては、今、申し上げましたようにセカンドラインで使うということに加えて、手術の補助化学療法や他の抗悪性腫瘍剤との併用は投与対象とならないということを記載しております。

10ページです。こちらは「６．投与に際して留意すべき事項」ですけれども、こちらも、これまでと同様に十分に理解した上で使っていただくことと、副作用のマネジメントを十分にしていただくこと。また、マル４に記載がありますとおり、定期的な有効性の確認をした上で使っていただくということを記載しております。資料11の説明につきましては以上です。

○清田部会長　ありがとうございました。委員の先生方から御質問、ございますか。

○南委員　冒頭の所で、日本臨床腫瘍学会の協力のもとで作成したと書いてあるのですが、これは具体的に、このガイドラインに関してはどういう形での協力があったのでしょうか。

○事務局　ガイドライン作成に当たりまして、今回、ここにお示ししております学会のほうに協力依頼の通知を送らせていただき、学会のほうから何名かの先生を御推薦いただきまして、その御推薦いただいた委員の先生方に、こちらのガイドライン(案)の内容について御検討いただいているという状況でございます。

○南委員　それは、いつ頃のことですか。

○事務局　こちらに関しては審査と並行して行っておりましたので、先月からその前の時期に、お話を伺っているという状況でございます。

○南委員　後で結構ですので、その経緯を教えてください。

○事務局　かしこまりました。

○清田部会長　ほかに、どなたか御質問、ございますでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。そうしましたら、その他の事項に移らせていただきます。よろしくお願いいたします。

○事務局　それでは、その他の議題１を御説明させていただきます。資料12を御覧ください。今回、資料12にお示ししておりますが、最適使用推進ガイドラインの対象となる医薬品の選定を行いましたので、こちらの御報告をさせていただきます。資料12の裏面を先に御覧いただければと思います。こちらは、平成29年９月15日に発出した最適使用推進ガイドラインの取扱いについての通知におきまして、最適使用推進ガイドラインの対象医薬品や作成の手続き等をお示ししたところです。こちらに記載しておりますように、１．対象医薬品の選定の考え方に記載されているような、最適使用推進ガイドラインの作成対象となる医薬品の承認申請がなされた場合には、２．に記載がありますとおり、直近の薬事・食品衛生審議会の担当部会に報告することとしております。

　資料の表のほうに戻っていただきまして、今般、小野薬品工業株式会社より、オプジーボ点滴静注20mg、同点滴静注100mgについて、根治切除不能な悪性黒色腫につきましての用法・用量の一部変更承認申請がなされたことから、当該医薬品を最適使用推進ガイドラインの作成対象の医薬品として選定いたしました。なお、今後、関係学会等にガイドライン(案)の検討依頼を行いまして、対象医薬品の承認について審議等を行う部会において、改めてガイドライン(案)を御説明することとなります。説明は以上です。

○清田部会長　ありがとうございました。委員の先生方からの御質問、ございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、本議題につきましては御確認いただけたものといたします。本日の議題は以上ですが、事務局から何か御報告はございますか。

○事務局　次回の部会は、来年２月２日(金)、午前10時から開催させていただく予定ですので、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　それでは、皆様の御協力をもちまして、スムーズに今日は終了することができました。ありがとうございました。終了とさせていただきます。