2017年5月30日　薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録

○医薬品審査管理課長　それでは定刻になりましたので、「薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会」を開催させていただきます。本日はお忙しい中、また遅い時間に御参集いただきまして、誠にありがとうございます。まず、本日の委員の出席状況についてですが、大槻委員、中野委員、南委員、森田委員、山本委員より御欠席との連絡を頂いております。本日は現在のところ、当部会委員数21名のうち16名の委員の御出席を頂いておりますので、定足数に達しておりますことを御報告申し上げます。

　また、本日は審議事項議題５に関しまして、医療法人社団鼎会三和病院顧問の高林克日己先生を参考人としてお呼びしております。高林先生には議題５の際に入室していただきます。それでは清田部会長、以後の進行をよろしくお願いいたします。

○清田部会長　それでは、本日の審議に入ります。まず事務局から配布資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告を行ってください。よろしくお願いいたします。

○事務局　本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しております。また、議事次第に記載されております資料１～12をあらかじめお送りしております。このほか資料13「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」、資料14「専門委員リスト」、資料15「競合品目・競合企業リスト」、参考資料として「各品目の有効成分の化学構造式」を配布しております。

　続いて、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リスト(資料15)について御報告いたします。資料15の１ページを御覧ください。「アメナリーフ錠200mg」ですが、本品目は「帯状疱疹」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　２ページを御覧ください。「ソマチュリン皮下注120mg」ですが、本品目は「膵・消化管神経内分泌腫瘍」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　３ページを御覧ください。「イストダックス点滴静注用10mg」ですが、本品目は「再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　４ページを御覧ください。「オルミエント錠２mg、同錠４mg」ですが、本品目は「関節リウマチ(関節の構造的損傷の防止を含む)」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　５ページを御覧ください。「プラリア皮下注60mgシリンジ」ですが、本品目は「関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤とし、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上です。

○清田部会長　今の事務局からの御説明に、特段の御意見はありますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆様の了解を得たものといたします。それでは、委員からの申出状況について、報告してください。

○事務局　各委員からの申出状況については、次のとおりです。議題１「アメナリーフ」、退室委員なし、議決には参加しない委員、舘田委員。議題２「ソマチュリン」、退室委員なし、議決には参加しない委員、渥美委員、舘田委員。議題３「イストダックス」、退室委員、山口委員、議決には参加しない委員、渥美委員、清田委員、渡辺委員。議題４「オルミエント」、退室委員、渥美委員、議決には参加しない議員、舘田委員。議題５「プラリア」、退室委員、渥美委員、議決には参加しない委員、川上委員、清田委員、舘田委員。

　また、議題６についても、各委員より寄付金・契約金等の受取りの申告を頂いておりますが、本議題は薬事分科会審議参加規程第18条の「個別の医薬品等の承認審査や安全対策に係る審議以外の審議」に該当いたしますので、部会後に厚生労働省のホームページ上で申告書を公開することをもって、審議及び議決に加わることができるものとなっております。御報告は以上です。

○清田部会長　今の事務局からの説明に、特段の御意見はありますでしょうか。よろしいでしょうか。よろしければ皆様に御確認いただけたということにいたしまして、議題に入ります。本日は審議事項６議題、報告事項５議題となっております。それでは、審議事項の議題１に移ります。よろしくお願いいたします。議題１につきまして、機構から概要の説明をお願いします。

○医薬品医療機器総合機構　議題１、資料１、医薬品アメナリーフ錠200mgの製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。

　本剤の有効成分であるアメナメビルは、ヘルペスウイルスのＤＮＡ複製に関与するヘリカーゼ・プライマーゼ複合体の活性を阻害する抗ウイルス剤です。本申請ではヘルペスウイルスの一種である水痘・帯状疱疹ウイルスが感染することで発症する帯状疱疹を予定効能・効果として申請されました。本年３月時点で海外において本剤が承認されている国はありません。

　本申請の専門委員として、資料14に記載の９名の委員を指名いたしました。審査内容について臨床試験成績を中心に説明いたします。有効性について、審査報告書32ページ、表25を御覧ください。この表は、帯状疱疹患者を対象とした国内第 III 相試験における有効性を示しています。本剤の申請用量は400mgであり、左から２番目の列に示しております。

　また、一番右の列の「ＶＡＣＶ」は、対照薬であるバラシクロビルです。上から２段目に記載した主要評価項目である、治験薬投与開始４日目までに新しい皮疹の形成が停止した被験者の割合、すなわち新皮疹形成停止率について、本剤400mgのバラシクロビルに対する非劣性が検証されています。また、副次評価項目である新皮疹形成が停止するまでの日数、完全痂皮化までの日数及び治癒までの日数は、本剤400mgとバラシクロビルとで同様でした。これらのことから、本剤の帯状疱疹に対する有効性は示されたと判断しました。

　次に安全性について、審査報告書31ページ、表24を御覧ください。この表は帯状疱疹患者を対象とした国内第 III 相試験において、いずれかの投与群で発現割合が２％以上であった有害事象及び副作用を示しています。本剤群で認められた有害事象のほとんどが軽度又は中等度であり、また、有害事象の発現割合やその内容は、バラシクロビル投与時と同様でした。これらのことから、本剤の安全性は許容可能であると判断いたしました。

　以上の審査を踏まえ、機構は本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しています。薬事分科会には報告を予定しています。

　なお、審査報告(１)に２点誤記がありました。１点目は28ページ、表19の薬剤の列、上から４段目にシクロスポリンとの相互作用について示していますが、その右から３列目のカラム、本薬の用法・用量「400mg単回」の記載について、正しくは「400又は1,200mg単回」でした。これについては、お配りしている資料のタブ１．８の添付文書案にも同様の誤記がありましたので、併せて訂正いたします。

　２点目は40ページ、「７．Ｒ．４ 効能又は効果、用法及び用量」の項の２行目、「通常、成人にはアメナメビルとして１回400mgを１日１回経口投与する」との記載について、食後投与である旨が抜けており、正しくは審査報告書に記載しているように、「通常、成人にはアメナメビルとして１回400mgを１日１回食後に経口投与する」でしたので、訂正いたします。なお、本修正について、審査への影響はないことを確認しております。以上、御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　委員の先生方からの御質問、御意見がありましたらお願いします。

○渡辺委員　御説明ありがとうございます。審査報告書の４ページの真ん中辺りに、海外での開発中止の経緯として、血小板減少ということがあって、それが関係ないものだと書いてありますが、その後の顛末というか、本剤開発のプロセスにおけるこの問題の位置付けというか、どのように認識していますか。

○医薬品医療機器総合機構　血小板数減少については、審査報告書の36ページの７．Ｒ．２の３の項に記載させていただき、評価し、その後、国内外の臨床試験において特段懸念となるような事項は認められていないことを確認しております。また、海外において、開発は再開されていないのですが、その理由としては□□□□□□といった観点からで、特段、懸念はされていないと判断しております。

○渡辺委員　ありがとうございます。

○清田部会長　ほかにどなたか御質問、御意見ありますでしょうか。

○菊池委員　私も同じことを、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□かなりこれはきつい、フェーズ１で起きていますから、その辺は全然これで血小板の減少は起きていないのですか。余り書かれていなかったと思うのですが、ほかのバラシクロビルとかでも結構血小板減少は実臨床では起きますが、これはそれほど起きなかったのですか。添付文書のほうにも血小板の記載は全然出ていないですよね。出ていましたか。いや、なければないでいいのですが。

○医薬品医療機器総合機構　添付文書において注意喚起はしてはいないのですが、先ほど申し上げた36ページからの「血小板数減少について」という項において、国内外で血小板数が減少した事象も認められてはいますが、その事象がいずれも軽度、グレード１又は２の事象であって、特段問題とはならないと考えております。なお、製造販売後においては、ＲＭＰにおいて潜在的なリスクとして血小板減少は設定して、製造販売後に何かあれば対応できるような体制にしております。

○菊池委員　後ろのほうを読んでいたら、ＩＴＰみたいな感じでこの一例は捉えられているので、いいとは思うのですが。分かりました。あと、製剤が投与量は400mgですが、剤形は200mgですよね。これは200mgとかで小児のほうなどに何か考えているのですか。400mgの１錠ではなくて、200mgにしているというのは何かあるのですか。

○医薬品医療機器総合機構　もともと開発の経緯としては、申請者としては200mgと400mg、両方の用量を考えて開発しておりましたので、その経緯もあって200mg錠が作られているのだと考えております。なお、小児の開発については、申請者に確認したところ、今後の状況を見て検討するという回答でした。

○菊池委員　製剤として大きいのかもしれませんが、私たちが見ている薬とかに比べると、それほど大きくないので、400mgのものがあってもいいのかなと思っただけなのですけれども。

○清田部会長　ほかにどなたか。

○舘田委員　私も血小板減少がちょっと気になるのではないかと思いました。後ろのほうを見てみると、治験薬を中止後も自発的な回復が見られずというような症例がありますよね。最後の章の43ページの中頃、臨床の概要のまとめを見ていたら、そのような報告があるのですが。ですから減少しても、やめたらすぐに回復するのであるならばいいのでしょうけれども、それがずっと持続してしまうというのは、やはり非常に注意しなければいけないのかなと思いました。

　それともう一つ、何か□□□があったのですか。□□□□□□□があったという記載が□□あったと。そこは□□□□□□□□□ということなのですが、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。そこを検証されたわけですが、ここはちょっとどうなのですか。この委員会の在り方ということもあるのでしょうけれども、この辺に関しての意見をお聞かせください。

○医薬品医療機器総合機構　まず１点目ですけれども、申し訳ありませんが、先生がおっしゃっているのは43ページのどちらの記載でしょうか。

○舘田委員　臨床に関する概括評価のところの43ページです。一番最後のまとめをちょっと読んでいたら。

○医薬品医療機器総合機構　先生御指摘のものが、正に海外の第I相試験で重篤であるという事象なので、確かに少し懸念されるところなのですけれども、その後の臨床試験では懸念となるようなものは認められていないということで、製造販売後にきちんとモニターしていく必要があるとは考えております。

　また、２点目に御指摘いただいた□□□の点なのですが、ThoroughＱＴ試験のものです。もちろん□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□申請者にもよく確認していただいて、一応、参考資料としてではありますが、こちらの試験結果で□□□□は□□□□□□□と判断しています。ThoroughＱＴ試験なので、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□こちらで受け入れている状況ではあります。

○清田部会長　よろしいでしょうか。ほかにどなたか御意見、御質問ありますでしょうか。それでは、議決に入りたいと思います。なお、舘田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加は御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは議題２に移ります。議題２につきまして、機構から概要を御説明いただきます。よろしくお願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構　議題２、資料２、医薬品ソマチュリン皮下注120mgの製造販売承認の可否等について、機構より説明させていただきます。本剤の有効成分であるランレオチド酢酸塩は、腫瘍細胞上に発現するソマトスタチン受容体サブタイプ２等に結合し、細胞周期停止作用及びアポトーシス誘導作用を示すことにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。現在、本剤は外科的処置で効果が不十分な、又は施行が困難な先端巨大症・下垂体性巨人症における成長ホルモン、ＩＧＦ- I ( ソマトメジン-Ｃ)分泌過剰状態及び諸症状の改善に係る適応にて承認されております。

　今般、本剤は、神経内分泌腫瘍を効能・効果として承認申請されました。平成29年２月時点において、本剤は神経内分泌腫瘍に係る効能・効果にて、46の国又は地域で承認されています。

　本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料14にありますとおり４名の委員です。以下、臨床試験成績を中心に審査の概略を説明いたします。

　今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、海外第III相試験である2-55-52030-726試験、以下、726試験と略しますが、726試験が提出されました。

　有効性については審査報告書11ページ、下から６行目以降、15ページ、本文下から８行目以降及び31ページ、上から13行目以降を御覧ください。切除不能又は遠隔転移を有する無症候性の膵・消化管神経内分泌腫瘍患者を対象とした726試験において、主要評価項目とされた無増悪生存期間について、プラセボ群に対する本剤群の優越性が示されたこと等から、本剤の有効性は示されたと判断いたしました。

　安全性については、審査報告書17ページ、上から７行目以降及び31ページ、下から９行目以降を御覧ください。本剤の使用時に特に注意すべき有害事象として、胆石症、徐脈、血糖コントロールへの影響、胃腸障害及び甲状腺機能への影響が認められております。これらの有害事象については、がん薬物療法に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断いたしました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には、使用成績調査の実施が必要であると判断しております。

　以上のような審査の結果、機構は、膵・消化管神経内分泌腫瘍を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。本剤は、新効能医薬品としての申請であることから、今回追加する効能・効果に対する再審査期間は４年と設定することが適当であると判断しました。薬事分科会には報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　委員の先生方から御質問、それから御意見をお願いしたいと思います。いかがでしょうか。

○渡辺委員　臨床に関する概括評価の中の８ページに記載があるように、対象症例を選別する場合に、ここに書いてあるような、Ｇａ-DOTATOCによるＰＥＴ/ＣＴを使ってピカッと光るものが、かなり有用性が高いというようなことが論文などでよく書いてあるのですが、これは本剤の承認とともに、コンパニオン診断のような形で承認されるものなのですか。

○医薬品医療機器総合機構　いえ、この試験では、従来どおり病理診断で神経内分泌腫瘍と判断された患者さんが組み入れられており、Ｇａ-DOTATOCをコンパニオン診断薬とする計画はありません。

○渡辺委員　ただ、やはり、この有用性が高まっているということで、海外のガイドラインではこれが推奨されているわけですが、今後の方向性としてはどうなのでしょうか。この薬剤をより有効に活用する一助になるのではないかと思うのですが。

○医薬品医療機器総合機構　Ｇａ-DOTATOCと本剤の有効性等との関連を示すデータがないので、直接的な回答は難しいかなと思っております。しかし、いずれにしても、今、Ｇａ-DOTATOCが海外では行われているとは思っておりますが、基本的にＮＥＴの最終診断は、今でも病理診断であるところは変わりないと思っていますので、病理診断を省略することは、なかなか難しいのかなと思います。

○渡辺委員　最終診断はそうですけれども、一歩手前の存在診断というか、そういうところに画像診断が有用ではないかなと思ったので伺いました。

○清田部会長　ありがとうございます。別の場でそれは議論されることと思います。ほかにどなたか、御意見、御質問ありませんでしょうか。

○菊池委員　製剤の種類はもともとほかの病気でというか、末端肥大とかで通っている薬なので、薬として60mgと90mg、120mgがあるようですが、深部皮下注というものが割と多分、珍しいと思いまして、ただ、調べたら、販売名に皮下注という文言が既に入っているので、間違いようがないとは思うのですが、それの打つ場所とかも、知らない人にはちゃんと分かるように、添付文書を見ただけではちょっと分からないかなぐらいで、臀部のところに打ちなさいとは書いてありますが、その辺の資材みたいなものはちゃんと準備はあるのですか。

○医薬品医療機器総合機構　まず、添付文書におきましては、用法・用量に関連する使用上の注意という項で、原則として「臀部の上部外側とすること」という注意喚起をしております。初回承認時から行っており、今回も引き続きやる予定です。資材等につきましても企業のほうで検討されているものと考えております。

○清田部会長　よろしいでしょうか。

○菊池委員　あと、添付文書の案のところの、効能・効果の２番のところで、この皮下注がＮＥＴに使うときには120mgだけだと、ここに書かれていますが、「効能あり」と「効能なし」でこうなっているので、60と90はここでは使えないよと、何となく分かりますが、そのあとに出てくる使用上の注意のほうで、またそこにはびっちり書かれているので、これがむしろ書いていないと書いたらいいと言うかもしれませんし、書いてあるから余計迷いませんかというか、相変わらず余計なことばかり言ってるように聞こえると思うのですが、これはいかがですか。

○医薬品医療機器総合機構　正に先生に御指摘いただいた点は、専門協議の中でも専門の先生からも御指摘いただきました。用法・用量に関連する使用上の注意の項だけでの注意喚起でも十分な可能性があるかとは思ったのですが、やはりそこはきっちり目立つように書くべきだという御指摘を頂きまして、この効能・効果の表を参考という形で付けさせていただいたという経緯があります。我々としては、ちょっとくどいかもしれませんが、そこはやはり間違っていただきたくないという思いがありますので、しっかりと注意喚起をさせていただきたいと思っております。

○清田部会長　よろしいでしょうか。まあ大丈夫なのではないかと思いますけれども。

○菊池委員　あともう一点あって、これは腫瘍なので、オーバーオールサバイバルではなくて、ＰＦＳを取っていますが、それもこの中に書かれていますが、そういう判断でよろしいのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　はい、腫瘍の中でもかなり、いわゆるスローグロースな腫瘍になりますので、なかなかＯＳの評価をするのは難しいのかなと思っております。今回はＯＳでも本剤群で悪い影響がないことは確認しておりますが、ＰＦＳの結果で評価を行っております。

○清田部会長　よろしいでしょうか。毎回その議論は出ますけれども、仕方がない部分もあると思います。ありがとうございました。それでは議決に入ります。なお、渥美委員、舘田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことになっております。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告させていただきます。

　それでは、議題３に移ります。山口委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議題３の審議の間、別室で御待機していただくことにいたします。よろしくお願いいたします。

                                 ( 山口委員退室)

○清田部会長　それでは議題３につきまして、機構から概要の御説明をお願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構　議題３、資料３、医薬品イストダックス点滴静注用10mgの製造販売承認の可否等について、機構より説明いたします。

　本剤の有効成分であるロミデプシンは、ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)を阻害することにより、細胞周期の停止及びアポトーシス誘導を引き起こし、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。今般、本剤は再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫を効能・効果として承認申請されました。

　なお、本剤は、平成28年８月の当部会における審議を経て、希少疾病用医薬品に指定されております。平成29年２月時点において、本剤は末梢性Ｔ細胞リンパ腫に係る効能・効果にて５か国で承認されております。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料14に記載のとおり10名の委員です。

　臨床試験成績を中心に審査の概要を説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国内第I/ II 相試験であるＲＯＭＩ-ＴＣＬ-001試験(以下、001試験と略す)が提出されました。

　有効性については、審査報告書30ページ下から６行目以降、33ページ下から11行目以降、及び57ページ上から13行目以降を御覧ください。再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者を対象とした001試験の結果、主要評価項目とされた奏効率について、事前に設定された閾値奏効率を有意に上回りました。成績については、31ページの表15にまとめております。これらの結果から、本剤の一定の有効性は示されたと判断しました。

　安全性については、審査報告書34ページ下13行目以降、及び57ページ下から13行目以降を御覧ください。本剤の使用時に特に注意すべき有害事象としては、骨髄抑制、感染症、心臓障害、腫瘍崩壊症候群、過敏症、出血及び静脈血栓塞栓症が認められております。これらの有害事象については、造血器悪性腫瘍の治療に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察や管理などの適切な対応により、忍容可能と判断しました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には使用成績調査の実施が必要であると判断しております。

　以上のような審査の結果、機構は再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。本剤は希少疾病医薬品に指定された新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は10年とすることが適当であり、生物由来製品及び特定生物由来製品いずれにも該当せず、原体は毒薬、製剤は劇薬に該当すると判断しました。薬事分科会には報告を予定しております。御審議のほどよろしくお願いします。

○清田部会長　それでは、委員の先生方から御質問、御意見等ありましたらお願いします。

○半田委員　まず、本剤の有効性と安全性を評価する臨床試験は、国内と国外の二つやっていますね。審査報告書の33ページには、国内の試験、001試験を主な評価対象とし、海外の002試験は比較対象と判断されたということですが、この結論は一体どういう根拠からなのでしょうか。私が見た限りでは、むしろ国際試験のほうが、病理組織別のいろいろな種類のＰＴＣＬの症例が入っています。奏効率と有害事象の発生率にも差がありますし、これはどういうことでこのように書かれたのかをお聞きしたいと思います。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘のとおり、審査報告書の30ページ、表14にお示ししておりますように、今回、評価資料として国内第 I / II 相試験の001試験と海外第 II 相試験の0002試験が提出されております。記載の意図としては、有効性評価について、どちらも奏効率で評価されておりますが、事前に奏効率の閾値設定をきちんと行って評価したものが001試験であったことから、あくまでメインは001試験と記載しましたが、その後の安全性の評価や病型別の有効性等の評価においては、001試験に加えて002試験のデータも評価した上で、適切な注意喚起や有効性の評価を行っているというのが今回の方針です。

○半田委員　分かりました。文面では33ページが分からなかったのです。それに関連して、添付文書の臨床試験の最後の所、６～７ページには臨床成績は書いてありますが、これには国内の001試験の結果しか示されていません。もしそうであれば、病型別で、例えばＡＬＫ陰性のＡＬＣＬなどは002試験のほうが症例数が多いし、001試験ではそれ以外はサブグループに一括でインクルードされているので、その臨床試験の結果もここに入れていただくと、より参考になるかなと思います。大体、添付文書に記載されている臨床成績は、海外と国内の両方が入っていますね。何でここだけ、国内だけにされているのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。こちらの臨床成績についても、基本的にはより主たる成績として評価したものを、できるだけ絞って記載することとしました。どうしても、試験を書きすぎると情報量が多くなってしまって、添付文書の限られたスペースでどこまで適当な情報提供を行うかを今回考え、基本的に組み入れられた病型とその有効性について、001試験においても主要な３病型についての成績は出ておりますので、0002試験の結果は添付文書以外の資材等を用いて成績の情報提供を行おうというのが今回の方針です。

○清田部会長　よろしいでしょうか。ほかに御意見、御質問等はありますか。

○登美委員　薬物動態の所で、26ページでＣＹＰ３Ａ４の関与がかなり強くin vitroで示唆されたということで、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤や誘導剤も検討されていますが、阻害剤の影響がそこまで強く出ていないように見えるのと、誘導剤では逆にばく露が上がっているということで、想定とはかなり異なる結果なのではないかと。それでも、なおかつＣＹＰ３Ａ４の関与について注意喚起するというところで、なぜそういうことになったのかということと、リファンピシンにしても、必ずしもＣＹＰ３Ａ４の誘導だけではなく、トランスポーターを阻害するとか、ほかのメカニズムも十分考えられると思うのですが、その辺りについてどれぐらい検討されているか、どういう討議があって、依然としてＣＹＰ３Ａ４について注意すべきだとしているのか。代謝過程は必ずしも律速段階になっていないのではないかという気がしたものですから、その辺りの経緯を教えてください。

○医薬品医療機器総合機構　今回、薬物動態に関する注意喚起としては、御指摘いただいたＣＹＰ３Ａ４の阻害とリファンピシンの影響と、報告書や添付文書にも記載している肝障害患者でのＰＫの影響で、本来の基本的な消失経路としては代謝と胆汁を介した糞中排泄と考えております。実際、肝機能障害患者でも曝露量増加の傾向も示されているということで、これまで得られた情報を基に、まずＣＹＰ３Ａ４の阻害剤等の影響については事実ベースとして情報提供し、注意を行うこととし、リファンピシンの影響についてはその機序を審査の過程で考察をしたのですが、本薬の肝臓への取込みの部分にリファンピシンが何か影響したのではないかという推察は可能だったのですが、それ以上の詳しいメカニズムが不明ということで、御指摘いただいたように想定と逆のような結果が出ておりますので、これはきちんと注意喚起をして、曝露量が上がるという情報提供はすべきと考えて、添付文書でも注意喚起をしております。

○登美委員　ＯＡＴＰも関係するのかなと思ったのですが、そこは基質ではなさそうだったので、私もこうではないかとまでは言えないのですが、ありがとうございました。

○清田部会長　ほかにどなたか御質問等ありますか。

○菊池委員　毎度伺うことなのですが、再発と難治について、報告書の31ページでは再発がＰＲよりもいいということで、ＳＤのほうが難治性となっていますが、あなた方にこの前の部会の話をするのはいけないかもしれませんが、多分そういう言い方をされていなかったと私は認識しています。治りづらそうだから、使っていなくても難治性だと、前回言われたように思うのです。国語の問題にもなりますが、治療して、一辺やって駄目だからそれが難治性で、何もしていないのに難治性だというのは勇み足なのではないかと思い直しているのですが、この定義は一般的なものとして考えてよろしいのですか。直近のもので、ＮＥだと、難治性でもどちらでもないと考えると書かれていますが、これは一般論としていいのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘いただいたのは、31ページの脚注の定義ということでよろしいでしょうか。

○菊池委員　はい。

○医薬品医療機器総合機構　今回、再発と難治性については、この試験を行う上で申請者が定義を作成していたので、その定義に基づいた分類によったときの解析結果をここに提示しております。一般論というよりは、この試験での規定だったということになります。

○菊池委員　そう言われると事を面倒くさくしてしまいますが、効能・効果の所に、再発・難治性ということで、この病気には使ったけれども、効かなかったものを難治として定義していると言わないと、かなり話が違ってくると思います。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘いただいた件については、試験の設定がどうであったかは、臨床成績の項に書いた上で対応したいと思っております。厳密な意味での難治性の共通した定義はなかなか難しいという状況がありますので、少なくとも今、得られている結果がどういう結果かということは、臨床成績の項に書きますので、そこを見て判断していただく形を取らせていただきたいと思います。

○菊池委員　先々私は同じ所に必ず引っ掛かるので、どなたでもいいので、この次、こっそりとこういうものだと教えてくだされば、次から余り皆さんを困らせないと思いますが、国語の問題と、定義ですから、効能・効果で使っていることと少し違うのだという発言自体が混乱してしまった部分なのです。この前の会議では、難治はいませんが、難治でもいいですみたいな話の流れになっているはずなので、私も昨日混乱して、また議事録が送られてきたので、また余計に分からなくなっていたのですが、再発又は難治性のということで収載されている薬剤がたくさんあるはずなので、それは統一しないと、昔から添付文書の用語の統一は当然しなければいけないことだと思っていますので、この病気についてはこうだとか、ああだということではないと思います。御確認していただいて、何か決まっていることがあるのであれば教えていただきたいと思います。

○清田部会長　いかがでしょうか。私は前回失礼したので状況が分からないのですが、菊池委員に伺いたいのは、この脚注の定義は大体いいのですね。

○菊池委員　はい。国語的には当たり前だと思うのです。治療して効かなかったのが。

○清田部会長　Non Responderは難治性ですね。

○菊池委員　そういうことになるのですが、前回審議になった薬の中で、再発と難治性のことで、難治性のものを使っているのかと言ったら、ないと返ってきたのです。ないけれども、承認はするのだという言い方だったので、私はずっとそこからこんがらがっているのです。

○清田部会長　難治性というのは、試験すると少な目の傾向はありますね。

○菊池委員　もちろん、そうです。臨床家からすれば、これは難治なのだから専門家が使うのだと言えば、是非使ってください、治してあげてくださいという気持ちになるのは、そういう意味では受け入れる側ですが、その辺りが統一されていないような感じでおっしゃったので、それはいかがなものかと思ったということです。

○清田部会長　常識的には、この脚注16の定義で一般的には受け入れているわけですから、それでよろしいということで、今回はよろしいですね。ちゃんとこの定義にのっとった難治性が、この症例には入っているということですね。

○医薬品医療機器総合機構　はい。

○清田部会長　なかなか難しいですが、ほかにいかがでしょうか。

○川上委員　製剤のことで伺います。添加物でポビドンという化合物が有効成分以上の量入っていますが、こういった静注型の製剤にポビドンが使われているのは珍しいように思うのです。恐らく溶解補助剤のような目的かと思いますが、この化合物の安全性や特段の懸念はないかを確認させてください。

○医薬品医療機器総合機構　まず、安全性の成績について、審査報告書の７ページを御覧ください。今回、御指摘いただいたようにポビドンについては新添加剤に該当し、毒性に関する資料が提出されております。その毒性評価や文献等の情報に基づいて、本剤の使用は許容可能という判断をしております。

　また、添加剤の使用目的については、資料中の説明では、賦形剤であり、本剤は凍結乾燥粉末の製剤ですので、安定した凍結乾燥粉末を得るために添加しているという説明になっております。

○清田部会長　ほかに、どなたか御質問等はありますか。よろしいでしょうか。

　それでは、議決に入ります。なお、渥美委員、渡辺委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。私も同様です。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告させていただきます。別室で御待機されている山口委員をお呼びいただきたいと思います。

                                ( 山口委員入室)

○清田部会長　それでは、議題４に移ります。渥美委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議題４及び議題５の審議の間、別室で御待機いただくことといたします。

                                ( 渥美委員退室)

○清田部会長　それでは、議題４について、機構から概要の説明をお願いします。

○医薬品医療機器総合機構　議題４、資料４、オルミエント錠２mg他の製造販売承認の可否等について、機構より説明いたします。

　本剤の有効成分であるバリシチニブは、ヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)を阻害し、自己免疫疾患と関連するサイトカインのシグナル伝達を阻害する作用を持っています。今般、関節リウマチ(以下、ＲＡ)に関する効能・効果で製造販売承認申請されております。

　本剤は、2017年２月に欧州で承認されています。米国では、後ほど御説明しますが、2017年４月に、米国イーライリリー本社から、現時点では本剤をＲＡに対しては承認できない旨のComplete Response Letterを米国食品医薬品庁(ＦＤＡ)から受領したとのプレスリリースがなされております。本申請の専門委員としては、資料14に記載されている11名の委員を指名いたしました。

　主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡単に御説明します。有効性について、45ページの表37を御覧ください。メトトレキサート(ＭＴＸ)で効果不十分なＲＡ患者を対象とした国際共同第III相試験(ＪＡＤＶ試験)では、主要評価項目である投与12週時におけるＡＣＲ20％改善率において、プラセボに対する本剤４mgの優越性が検証されております。

56ページ、表52を御覧ください。先のＪＡＤＶ試験以外に前治療歴の異なるＲＡ患者を対象とした国際共同第 III 相試験が三つ実施されており、いずれの試験でもプラセボに対する本剤４mgの有効性が検証されております。また、これらの試験における日本人部分集団の成績は、全体集団の成績と概ね類似しておりました。以上より、日本人ＲＡ患者における臨床症状に対する本剤の有効性は期待できると判断しました。

　次に、審査報告書57ページ、表53を御覧ください。関節の構造的損傷の評価スコアであるｍＴＳＳに関しては、対照群と比較して本剤群でベースラインからの変化量が小さく、悪化が抑制されている傾向が認められていることから、本剤の関節の構造的損傷の進行抑制の効果についても期待できると判断しました。

　安全性について、審査報告書58ページ以降の「７．Ｒ．２ 安全性について」の項を御覧ください。臨床試験における有害事象の発現状況は、59ページ表54のとおりです。臨床試験、本剤の薬理作用などを踏まえると、本剤投与時には帯状疱疹を含む感染症、悪性腫瘍、消化管穿孔、血球減少、脂質異常などの発現に注意する必要があると考えております。本剤の安全性については、ＲＡに使用されている既承認のＪＡＫ阻害薬及び生物製剤と同程度のリスクを有すると考えられることから、ＲＡに対する薬物治療の知識と経験を持つ医師による使用を前提とする等、既承認のＪＡＫ阻害薬と同様の注意喚起が必要と判断しております。

　効能・効果について、審査報告書81ページの「７．Ｒ．４ 効能・効果について」を御覧ください。安全性に関して御説明しましたとおり、本剤は既承認のＪＡＫ阻害薬及び生物製剤と同程度のリスクを有し、その使用には慎重な対応を必要として、ＭＴＸ等の抗リウマチ薬で効果不十分なＲＡ患者に使用する薬剤と考えられることから、効能・効果において、その旨を明記することが適当と判断しております。

　用法・用量について、審査報告書81ページ以降の「７．Ｒ．５ 用法・用量について」及び審査報告書91ページの図15を御覧ください。本剤２mgと４mgは、いずれもＲＡに対する有効性が期待でき、４mgでより高い有効性が期待できると考えられました。また、安全性については、２mg及び４mgの有害事象発現率は、既承認のＪＡＫ阻害薬及び生物製剤の発現率を大きく上回ることはなく、同程度のリスクを有すると考えられている一方で、審査報告書60ページ以降に示しているとおり、重篤な感染症や帯状疱疹等の発現リスクは用量依存的に上昇する可能性があります。これらの結果を踏まえ、用法・用量は、「通常、成人にはバリシチニブとして４mgを１日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて２mgに減量すること」と設定することが適切と判断しております。

　なお、先に承認された欧州では、日本と同様に、既存治療で効果不十分なＲＡ患者に対して、基本用量は４mg/日、腎機能が悪い患者や高齢者には２mg/日を推奨用量として承認されております。

　最後に、ＦＤＡによる指摘について、審査報告書89ページを御覧ください。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。以上より、ＦＤＡは本剤の申請用法・用量のベネフィット/リスクが適切と結論付ける成績が現状では示されておらず、安全かつ有効な用量を決定するための追加の臨床試験成績が必要との見解を示しているとのことです。

　機構としましては、ＶＴＥを発現した全ての症例が肥満、既往歴などのＶＴＥのリスク因子を有しており、本剤投与との因果関係は否定されたこと、臨床試験におけるＶＴＥの発現率は、ＲＡ患者の観察研究でこれまでに報告されている発現率と大きな違いは認められていないことから、現時点で、本剤投与によるＶＴＥ発現リスクの増加を明確に示唆する成績は得られていないと考えております。ただし、死亡が１例認められているということ、また、ＶＴＥとの関連は不明ですが、本剤投与後に一過性の血小板増加が認められていることなどを踏まえ、ＶＴＥに関する注意喚起をするとともに、製造販売後調査でＶＴＥの発現状況について、引き続き検討する必要があると考えております。

　また、用量間の有効性については、先ほど述べましたように、審査報告書91ページ図15のとおり、それぞれの有効性評価項目の経時推移で、本剤４mg群が２mg群を上回る傾向を示しており、本剤４mgの有効性が２mgの有効性を上回る傾向が示唆されているものと判断しております。

　以上の審査を踏まえ、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断しました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当し、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。以上です。御審議のほどよろしくお願いします。

○清田部会長　委員の先生方から御質問、御意見がありましたら承ります。いかがでしょうか。

○菊池委員　すごく書き方が悪いと思います。データセットについてのまとまっていることが全くないし、こちらのものを見ても、データセットについてどれをどうやって、日本人が何人いて、どういうやり方でプロトコールを立てたかというのが全然よく分からないのです。

　それでやったとしても、そもそもＡＣＲ20というので判断していいのでしょうか。20％しか改善しないという意味ですが、それをもって20％の人が、ＡＣＲ20に達したものが100％なら、まだ納得できますが、91ページにあるグラフの数字を見ると、ＡＣＲ20の座標が７割になっていますが、50の所はマックスで50だし、70に至っては一番の天井が30の所です。

　これだけ弱いもので、リウマチの先生たちは効いているということで症状を有効と考えてよろしいのですか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘いただいたＡＣＲ70の30％という数字の臨床的意義に関する相場観についてご説明いたします。現行のリウマチ治療薬の中で、最も有効性の高いクラスとされている生物製剤の試験においても、おおよそＡＣＲ70は30％程度、ＡＣＲ50でも50％前後ですので、基本的に本剤は、既存の生物製剤と同程度の治療効果という認識でよろしいかと思います。

　また、審査報告書の45ページの表37に示したように、生物製剤のアダリムマブとの非劣性検証を目的とした比較試験が行われており、

本剤４mg群のＡＣＲ20が69.6％に対してアダリムマブ群が61.2％と非劣性が検証され、本剤群でアダリムマブ群を上回る傾向が示されています。

　また、ＲＡの疾患活動性を表すＤＡＳ28-hsCRPにおいても、ベースラインからの変化量が4mg群は－2.27、アダリムマブ群は－1.98と、本剤４mg群が上回る傾向が示されています。

○清田部会長　今までの評価法からは大きく逸脱してはいないようだということと、リウマチの治療というのは難しそうですよね。これを見て実感しました。

○菊池委員　もちろん、それは分かっているのです。今お見せいただいた表37で、プラセボでもＡＣＲ20が40％もあるわけです。そこに６割効いているという部分が科学的に効いているのかと言われると、リウマチの人たちの痛みは当然分かるわけですが、この次の薬にも関係しますが、５番目の審議の薬に関しては症状のことは全く考えていないので、５番目の審議の人は準備しておいてほしいのですが、そこら辺のところがいけてないというか。

○医薬品医療機器総合機構　ご指摘ありがとうございます。別の指標として、ＲＡのＱＯＬスコアとして代表的に使われるＨＡＱについても、審査報告書の45ページの表37のとおり、アダリムマブを上回る傾向を示しています。ご指摘の

とおりＡＣＲ20は、比較的、弱い指標ではありますが、ＨＡＱ、ＤＡＳ28-hsCRP及びＳＤＡＩ寛解率というＲＡの治療ガイドラインなどで目指すべき治療のゴールとされている基準においても、アダリムマブに劣らない又は同等以上の傾向が示されていると考えております。

○菊池委員　それで了解しました。それで、４mgの人を２mgにしていいという根拠がどの治験というか、どのものでそのように明確に言えているのかが分からなくて、症状が何となくいいから２mgに落としていいぐらいの感じにしか取れないのですが、最初に申し上げたのですが、データセットの書き方がうまくないから、４mgから２mgにどれだけ変えて、どのようになっているというのが、今までの資料で見えませんが、どこかで分かりますか。

○医薬品医療機器総合機構　複雑な表なので混乱をさせてしまい申し訳ありません。第III相試験において、リウマチの寛解基準であるＣＤＡＩで基準を達成した患者を対象に、検討した結果が提出されております。

○菊池委員　Ｊ、Ｄ、Ｖ、Ｚなど、いろいろある所の何番の試験になりますか。書かれているプロトコールの表の中で、４mgから２mgに落として、効いているという群がどこにもないような気がするのですが。

○医薬品医療機器総合機構　審査報告書82ページの表77及び表78に減量した臨床試験成績を示しております。こちらは第 III 相試験において、ＣＤＡＩを指標として、本剤４mgで低疾患活動性(10以下)あるいは寛解(2.8以下)を達成したＲＡ患者をランダム化し、本剤４mgを継続した場合と２mgに減量した場合の低疾患活動性又は寛解の維持率を確認した試験となります。

○菊池委員　分かりました。文字ではいいのですが、何で図のようなものが描かれていないのですか。例えば44ページの所は、プラセボがＭＴＸに一緒になったとか、その後に４mg使ったということが書かれています。今のものは、文字だけで４mgから２mgになったとしか書かれていませんが、そのプロトコールがきちんとなっているかが簡単に見えないと、何とも言えないですよね。そこは、どこに書かれていますか。

○医薬品医療機器総合機構　ご指摘のとおり、図示はしておりませんが、審査報告書の82～83ページに、総合的な評価として用法・用量に関する機構の判断を記載しております。

○菊池委員　そうすると、添付文書のほうで、よかったら４mgから２mgに変えていいというのが、例えばここに書いてありますが、「15か月以上継続して、よかったら２mgに下げました」という記載がどこかにありましたが、そういうのが何もなく、効いているから４mgを２mgに変えていいという臨床判断でいいということですか。

○医薬品医療機器総合機構　御質問の点につきましては、欧米のＲＡ治療ガイドラインでは、抗リウマチ薬、特に生物製剤で寛解を維持したＲＡ患者に対して、投与間隔の延長や一時中止を一部推奨しているような記載もあり、日常診療では、半年から１年程度の寛解を維持したＲＡ患者において、抗リウマチ薬の減量や中止は、比較的実施されていると理解しております。

　しかしながら、一律に減量、中止の時期を明示することは難しく、疾患活動性や併用薬等、個々の患者の状態をＲＡ治療に精通した医師が判断することでよいと考えております。なお、減量に関する臨床試験成績は、貴重な情報と考えておりますので、添付文書の臨床試験成績に記載することとしております。

○清田部会長　分かりづらいとは思いますが、先ほどの御説明のような感じと御理解いただけますでしょうか。

○舘田委員　ＦＤＡが承認しなかったというのは重いと思うのです。それを受けて、こちらでも非常に慎重に評価していたわけですが、74ページの表70を見ると、血小板の増加がかなり高い頻度で、ドーズディペンデントに見られています。こういうデータがあると、日本でも使いだしたら、プラスαの要因が絡んできてなのでしょうけれども、深部静脈血栓症が出てくる可能性があると思うのです。ＦＤＡで深部静脈血栓症が出てきた症例では、血小板増加が高い症例で出やすいとか、そういう知見があれば、それを踏まえた上でのこちら側の注意が、一歩踏み込んだ形での注意ができると思うのですが、そういう考え方はどうなのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　血小板数とＶＴＥの関係という点ですが、ＶＴＥを発現した全例の経過を確認しましたが、多くの患者において血小板数は20万から30万前後で推移していた患者が多く、血小板数との因果関係ははっきりしないというのが結論となります。その点はＦＤＡも認めており、血小板数の増加はあくまでも一過性とされております。

　審査報告書71ページ、図11の右下のグラフが血小板数の推移となりますが、投与開始直後に一過性に血小板数が上昇しますが、その後はほぼベースライン値に戻るといった傾向を示しております。

○医薬品医療機器総合機構　補足いたします。審査報告書の90ページを御覧ください。先生が御指摘のように、3,492例全被験者に本剤が投与されていますが、その中でＶＴＥは24例認められており、そのうち事象発現までに血小板増多症となる60万を超えるような患者は２例おり、うち１例は発現時にも65万でした。もう１例はＶＴＥ発現の前に60万を超えておりましたが、発現時は測っていなかったので不明となっておりますが、必ずしもＶＴＥを発現例の血小板数が多かったというような状況ではありませんでした。

○医薬品医療機器総合機構　付け加えますと、この２例のうち１例はもともと血小板数が高く、上昇傾向を示してはおらず、下腿浮腫によるＶＴＥリスクがありました。もう１例は、因果関係は不明なものの、胃腸炎を発症後にＶＴＥを起こしており、胃腸炎による脱水などが関与した可能性も考えられなくはないと思われます。

○舘田委員　何かあったときに、「ＦＤＡがこうなのにどうしてなのか」という話になってきます。ですから、その辺は慎重に対応できるところがあれば、そういう配慮はしていったほうがいいのかなと思いました。

○清田部会長　そこら辺の注意喚起は当然するわけですよね。

○医薬品医療機器総合機構　ＶＴＥのリスク因子を有する患者は慎重に投与することとして、添付文書において注意喚起するとともにＲＭＰにも記載しております。

○清田部会長　そう御理解いただければと思います。ほかにいかがでしょうか。ありがとうございました。議決に入ります。なお、舘田委員におかれましては利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告させていただきます。

　議題５に移ります。機構から御説明いただきます。

○医薬品医療機器総合機構　議題５、資料５、プラリア皮下注60mgシリンジの承認事項一部変更承認の可否等について、機構より説明いたします。

　本剤の有効成分であるデノスマブは、ＮＦ-κＢ活性化受容体リガンドに対するモノクローナル抗体であり、骨吸収の抑制作用があるとされ、骨粗鬆症などに対して承認を取得しています。

　開発の経緯ですが、関節リウマチ患者ではメトトレキサートなどの従来型の抗リウマチ薬で治療を行っても十分な効果が得られず、骨びらんの進行や軟骨、腱の破壊といった関節の構造的損傷を生じることがあります。本剤は、特に骨びらんの進行抑制を目的とした、リウマチ治療における補助的位置付けの薬剤として開発が進められたものです。なお、今回の申請効能について、海外での承認はありません。本申請の専門委員として、資料14に記載の５名の委員を指名いたしました。主な審査内容について、臨床試験の成績を中心に説明いたします。

　有効性について、審査報告書の７ページの図１を御覧ください。手と足のＸ線画像に基づき、骨びらんスコアと、軟骨や腱の破壊を反映するＪＳＮスコアがそれぞれ算出され、両者の合計であるｍＴＳＳが評価されました。

　審査報告書10ページの表８を御覧ください。従来型の抗リウマチ薬で治療中の患者を対象に、本剤又はプラセボを併用投与したときの効果を検討するプラセボ対照試験が実施されました。その結果、ｍＴＳＳの変化量について、本剤６か月間隔投与群、３か月間隔投与群とプラセボ群との比較において統計学的に有意な差が認められました。また、各スコアの変化から、本剤は骨びらんの進行を抑制する一方、軟骨や腱の破壊には影響しないことが示唆されたと判断いたしました。

　次に、審査報告書24ページの３行目以降を御覧ください。臨床試験の成績を踏まえ、本剤の効能・効果を関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制と明確にし、適切な患者選択が行われるよう、本剤投与開始前には画像検査により骨びらんの状態を確認する必要がある旨を注意喚起することが適切と判断いたしました。

　安全性について、審査報告書の16ページの低カルシウム血症の項を御覧ください。臨床試験では重篤な低カルシウム血症の発現は認められませんでしたが、既に承認されている骨粗鬆症と同様、本剤投中はカルシウム及びビタミンＤの補充と、定期的な血中カルシウム濃度のモニタリングの必要があると判断しています。

　以上の審査を踏まえ、本剤を承認することは可能と判断いたしました。本申請は新効能・新用量医薬品としての申請であることから、再審査期間は４年とすることが適当と判断しています。薬事分科会では報告を予定しています。よろしく御審議のほどお願いいたします。

　なお、先ほど菊池委員から御指摘のありました本剤の抗炎症作用、疾患活動性に対する評価ですが、お手元の資料、申請資料の２．５、臨床概括25ページ目、「４．２．４」を御覧ください。疾患活動性に関する評価ですが、臨床試験では、ＡＣＲ20、ＡＣＲ50、ＡＣＲ70といった評価がされておりますが、本剤とプラセボの間で差は認められていないという結果でした。本剤は抗炎症作用を有するものではなく、関節の骨びらんの進行を抑制するという補助的な位置付けの薬剤となるため、疾患活動性に対する治療効果は期待できないと理解しております。以上になります。

○清田部会長　本議題では、臨床的位置付け等について御説明いただくために高林参考人にお越しいただいております。高林参考人から、本議題について御発言をお願いいたします。

○高林参考人　今御説明があったとおりで、特に追加するほどのこともないのですが、本薬剤はそもそもが骨吸収の抑制を促進するRANKLのリガンドに結合することにより骨吸収を抑制するということで、骨粗鬆症の薬剤として開発されたものだと思っています。

　ただ、骨びらんという関節リウマチの基本的な病態、一番最初に起こってくる病態で、骨びらんをいかに抑制するかということが、その後の関節の破壊を抑制するという意味では我々専門医としては非常に重視しているところです。

　ただし、もちろん関節リウマチというものは、何で骨びらんが起こるかというのは、リウマチ自身の炎症があって疾患が活動になって、その結果として骨びらんが起こるわけであって、骨びらんを抑制すればリウマチが治まるわけではありません。リウマチの本体そのものの抑制ではないのですが、結果として起こってくる骨びらんを抑えるということは、その後の関節の破壊を止めることにつながりますので、そういう意味で補助的な薬剤としての意味合いは十分に認められるだろうと。

　ただ、もちろん本体を止めるわけではないので、今はいろいろな薬剤が出てきまして、特に抗ＴＮＦ-α製剤、それ以外のｎｏｎ-ＴＮＦと言われている幾つかの生物学的製剤がありますので、以前と比べて多くの患者がリウマチの進行を抑制できるようにはなった時代ではあります。とは言っても、やはり抑制できない人たちがいるので、そういう人たちをどうやってコントロールするかというのは、我々にとっても話題になっているわけです。そこで、この薬剤が骨びらんを抑制できるということで、今まである薬剤でコントロールできない症例に関しては、併用するという形があってもいいのではないかというのが、我々、委員全員の意見でした。

○清田部会長　ありがとうございます。ただいまの御説明がありましたし、これを含めて委員の先生方から、御質問や御意見がありましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。

○菊池委員　今のでよく分かりましたが、その症状はよくならなかったということはこちらの報告書の中に正直に書かないのは。どこかに書いてありますか。そちらの臨床概括のほうに私もきちんと赤線を引いてきましたが、ないのだということを企業が言っているのに、機構のほうがそれを受け止めていないというのは、もっとまずいことかなと思いますが。

○医薬品医療機器総合機構　審査報告書の15ページの「７．Ｒ．２」の前の段落の「なお」以降に、スペースは小さいのですが、「なお、本剤はＡＣＲ20等の関節症状に対する改善効果などは認められていない」と記載があります。

○医薬品医療機器総合機構　補足いたします。臨床試験の成績につきましては、審査報告書14ページの「７．Ｒ．１」の１段落目の下の３行の「なお」以降に、申請者の説明として、本剤群とプラセボ群でＡＣＲ改善率において想定されたように差は認められなかったと記載しております。

　また、機構の判断としては、続く15ページに、ＡＣＲの改善効果がないということを記載しております。その上で、24ページのとおり、添付文書の「効能又は効果に関連する使用上の注意」の上から３段目(２)に、「臨床試験において、骨びらんの進行を抑制する効果は認められているが、関節症状や身体機能を改善する効果、関節裂隙の狭小化を抑制する効果は認められていないということを十分に理解していただきたい」という注意喚起をし、本剤が関節リウマチ治療における補助的な位置付けの薬剤であるということを明確にする形であれば、本剤を承認することに意味はあるのではないかと判断したところです。

○清田部会長　よろしいですか。症状には直結しないという御理解でいいと思うのです。ただし、長いスパンで得する部分が出てくるのではないかというところで意義があるところだという御理解でいいと思います。ほかにございますか。

　そうしましたら議決に入ります。なお、川上委員、舘田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。また、私についても同様です。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので承認を可とし、薬事分科会に報告させていただきます。高林先生、ありがとうございました。

　議題６に移ります。別室で御待機されている渥美委員をお呼びください。

                                ( 渥美委員入室)

○清田部会長　議題６について、事務局から概要を御説明いただきたいと思います。

○事務局　議題６、資料６、生物学的製剤基準の一部を改正することの可否について、事務局より御説明いたします。資料の２ページをお開きください。

　医薬品医療機器法第42条第１項において、保健衛生上特別の注意を要する医薬品等について、薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて、必要な基準を設けることができるとされており、同項の規定に基づき、生物学的製剤基準を定めています。

　今般、「乾燥ヘモフィルスｂ型ワクチン(破傷風トキソイド結合体)」に該当する医薬品に対し一部変更申請がされており、対応する条について、必要な改正を行うことを検討しております。なお、当該医薬品に係る承認の可否につきましては、部会の審議事項又は報告事項に該当しないため、本日の議題には入っておりません。

　基準の具体的な改正内容につきましては、３ページを御覧ください。医薬品各条の部、「乾燥ヘモフィルスｂ型ワクチン(破傷風トキソイド結合体)」の条の３．３．４ 分子サイズ分布試験について、事務局審査による一部変更承認に対応し、分配係数Ｋ_Ｄを削除するものでございます。

　以上、生物学的製剤基準の改正につきまして、御審議のほどよろしくお願いいたします。

○清田部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方からの御質問、御意見、ございますでしょうか。よろしいでしょうか。

○濱口委員　一部変更承認に基づいて生物基準も少し変えるという話だったと思いますが、もう少し詳しく教えていただきたいのは、これを削除しても品質上、影響はないと考えてよろしいのでしょうか。

○事務局　事務局より回答いたします。今回の改正で規格として設定されている分配係数、分子量、流体力学的半径の３種のうち、分配係数を削除するというものですが、今回、申請者が提示したデータでは、この３種のパラメータには相関関係があり、分子量と流体力学的半径が規格の範囲内であれば、分配係数も規格の範囲に収まるということが示されています。これまでのデータの蓄積によって分子量と流体力学的半径を管理することで分配係数の管理が可能であり、分配係数を測定する意義が低いということが考えられて、こちらを測定しなくても品質に影響がないということで削除するものです。

○清田部会長　独立したものではないという感じの理解で、よろしいですかね。川崎先生、何か特段、ございませんか。

○川崎委員　分配係数を削除することは了承できると思います。また、事前に質問していた件につきましては納得できる回答を頂きましたので、私からは特にコメントはございません。

○清田部会長　ありがとうございます。よろしいでしょうか。それでは議決に入りたいと思います。本議題につきまして、改正を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、改正を可として薬事分科会に報告させていただきます。それでは、報告事項に移ります。報告事項につきまして事務局から御説明をお願いします。

○事務局　事務局から報告事項について、御説明をさせていただきたいと思います。初めに、報告事項議題１、医薬品アクテムラ皮下注162mgシリンジ及び同皮下注162mgオートインジェクターの製造販売承認事項一部変更承認について、御説明いたします。資料７を御覧ください。本剤の有効成分であるトリシズマブ(遺伝子組換え)は、インターロイキン-６受容体に対するモノクローナル抗体であり、既存治療で効果不十分な関節リウマチに対して、２週間隔投与の用法・用量で承認されておりますが、当該開発時に、一部の効果不十分な患者において、投与間隔を短縮することで有効性が向上する可能性が示唆されておりました。

　今般、中外製薬株式会社より、既承認の用法・用量で効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした臨床試験において、本剤の１週間隔投与による有効性が確認されたとして、関節リウマチの効能における本剤の投与間隔短縮に関する用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認申請がなされました。

　機構における審査の結果、本申請を承認して差し支えないと判断いたしました。

　続きまして、報告事項議題２、医薬品スチバーガ錠40mgの製造販売承認事項一部変更承認について報告いたします。資料８を御覧ください。本剤は、血管内皮増殖因子受容体等、種々のキナーゼを阻害する低分子化合物を有効成分とする抗悪性腫瘍剤であり、現在は、「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」及び「がん化学療法後に増悪した消化管間質腫瘍」を効能・効果として承認されております。

　今般、バイエル薬品株式会社から、「がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌」の効能・効果を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。

　機構における審査の結果、本品目を承認して差し支えないと判断いたしました。

　続いて、報告事項議題３、医療用医薬品の再審査結果について御報告いたします。資料番号は９-１から９-４で、これらは各製剤の医薬品再審査確認等結果通知書となっておりますので、こちらをまとめて御報告いたします。順番に、資料９-１は、一般的名称は『イトラコナゾール』、販売名は『イトリゾール内用液１％』、資料９-２は、一般的名称は『シクロスポリン』、販売名は『パピロックミニ点眼液0.1％』のもの、資料９-３は、一般的名称は『プランルカスト水和物』、販売名は『オノンドライシロップ10％』のもの、資料９-４は、一般的名称は『インフルエンザＨＡワクチン』、販売名は『インフルエンザＨＡワクチン“化血研”、同ワクチン“化血研”ＴＦ及び同ワクチン「化血研」シリンジＰＦ0.5mL』のもの、となっております。

　これらの品目につきまして、製造販売後の使用成績調査、特定使用成績調査に基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第２項第３号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと。すなわち、効能・効果、用法・用量等の承認事項について変更の必要はない「カテゴリー１」と判定したものでございます。

○事務局　続きまして、報告事項議題４、ゾリンザカプセル100mgの承認条件について御説明いたします。資料10を御準備ください。こちらが、ゾリンザカプセル100mgに係る「承認条件に係る評価報告書」となります。１枚おめくりいただきまして、１ページを御覧ください。「ボリノスタット」を有効成分とする医薬品「ゾリンザカプセル100mg」は、平成23年７月に「皮膚Ｔ細胞性リンパ腫」の効能・効果で承認さており、その際、１ページの中ほどに示しております承認条件が付されております。このたび、ＭＳＤ株式会社から、全例調査に係る報告書が提出され、機構において評価されましたので御報告いたします。

　２ページの「(１)製造販売後調査の結果」を御覧ください。本調査は平成23年９月14日から開始され、平成25年９月30日までに本剤が投与された218例の情報を基に調査結果が取りまとめられました。

　安全性につきまして、３ページ目の「２)安全性」を御覧ください。安全性解析対象症例206例のうち、副作用は187例(90.8％)で報告され、うち重篤な副作用は67例(32.5％)に認められました。また、死亡例は、本剤との因果関係が否定できない死亡として７例(3.4％)報告されました。

　重点調査項目に係る副作用発現状況については、４ページの表１のとおりであり、大部分の事象は、承認時までに実施された臨床試験と比較して、本調査で発現率が同程度又は低い結果となっておりました。

　ただし、本剤の承認時から、添付文書の「重大な副作用」及び「重要な基本的な注意」において注意喚起を行っている「腎及び尿路障害」と「血小板減少関連事象」については、承認時までの臨床試験と比較して、本調査で発現率が高い傾向が認められたものの、両事象ともすでに必要な安全対策を講じていることを踏まえると、添付文書上で更なる注意喚起は不要とされています。

　有効性につきましては、６ページの「３)有効性」に記載をしております。本調査での奏効率は23.0％でした。同一の評価指標で行われた海外第 II 相試験である005試験での奏効率が24.2％であったことから、本調査において本剤の有効性を否定する結果は得られていないと考えております。

　機構において、本調査で収集された安全性及び有効性に関する情報を確認した結果、現段階で更なる製造販売後調査等の実施は必要ないと判断されております。

　以上を踏まえまして、製造販売後調査が適切に実施され、安全性等に関する情報が収集されていることから、承認条件である「製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること」は対応されたものと判断しております。

　続きまして、報告事項議題５、「希少疾病用医薬品の指定の取消しについて」御説明をいたします。資料11を御覧ください。届出者は、中外製薬株式会社、医薬品の名称はベバシズマブ(遺伝子組換え)です。本剤は、平成28年12月21日に、「悪性胸膜中皮腫」を予定される効能又は効果として希少疾病用医薬品に指定されました。

　今回、試験研究を中止する理由ですが、届出者はフランスで実施された臨床試験成績を主たる成績として承認申請を行うことを計画しておりましたが、ロシュ社、海外の企業になりますけれども、こちらによって□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、適応拡大を行わないということが決定されました。届出者としては、単独で検証的な試験を実施することは困難と考えて、今回、開発の断念を決定しております。

　よって、本剤の予定効能・効果に関する希少疾病用医薬品の指定を取り消すことといたしました。

　報告事項の御説明は以上となります。

○清田部会長　ありがとうございました。ただいまの報告事項に関しまして、委員の先生方から御質問、御意見、ございますでしょうか。

○渡辺委員　報告事項議題２のスチバーガ、これは適用拡大になりますよね。内容的には結構重い項目で、なぜ審議事項になっていないのかということを、ちょっと伺いたいのですが。

○事務局　事務局よりお答えします。薬事分科会における確認事項において、本部会にて審議を行うか、報告を行うかということを規定しております。今回、こちらの品目に関しては新効能医薬品ということですけれども、これまでに承認されているものと、明らかに異質の効能を追加しようとするものには該当しないと判断しておりまして、今回、部会での報告ということになっております。

○渡辺委員　例えば審議事項の議題５のプラリアの話とは、ちょっと異質だという認識ですか。

○事務局　そうです。抗がん剤の場合、基本的にがん種の間で特に著しく有用性や用法・用量などが変わらないような場合については、明らかに異質の効能とは判断していないというのが、これまでの運用となっております。

○渡辺委員　分かりました。根拠となったこの国際共同試験は確かに非常にしっかりした研究だと思います。これは森審議官に伺ったほうがよかったかなと思いますが、消えてしまったので、要するに国際共同試験は既に『Lancet』にも発表されていまして、資料８の別紙(２)の所に添付文書の改訂案が出ています。それの主要文献の６番にその文献が出ているのですが、この６番が社内資料となっているのです。これは、研修医などに添付資料をよく読むようにということを我々は指導するのですが、社内資料というのは何ですかとなって、社内資料だからＭＲに聞いたらみたいな話になってしまうわけです。既に『Lancet』にしっかりした論文が出ていて引用できるわけですから、社内資料とすること自体がおかしいというか根拠が薄弱な感じがするのです。このことに限らず、この社内資料という扱いについて審議官がどういうふうにお考えになっているか。これは、なるべく社内資料としないで論文をちゃんとここで引用したほうがいいと私は思います。その件についてお答えできる方から、今回でなくてもいいですが、お答えいただきたいと思います。

○医薬品審査管理課長　この試験成績につきましては、御指摘のように公表文献になっているのであれば、その点も含めて引用するほうが、より適切かなというのは私もそう思います。ただ、社内資料となっていますのは、日本人40例を含むということが書いてあり、恐らく日本人の成績を特出ししたような成績は、国際共同試験の論文のほうには書いていないと思いますので、それも含めて、社内資料として論文公表されたものよりも詳しいものを引用できるようにしてあると私は理解しています。

○渡辺委員　だけど、『Lancet』の論文を引用することに差障りがあるわけではなくて、むしろ利便性が高いと思うのですが、その点についてどうでしょうか。

○医薬品審査管理課長　それは先生の御指摘のとおりだと私は思いますので、必要に応じて文献等について併記するように、こちらのほうから指導はさせていただきたいと思います。

○渡辺委員　よろしくお願いします。

○清田部会長　後ほど指導していただくということで、先生には御報告すると思います。よろしいですね。ほかに御意見、御質問、ございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、報告事項につきましては御確認いただけたものといたします。本日の議題は以上でございますけれども、事務局から何か報告はございますか。

○事務局　その他の議題といたしまして、「医療用医薬品に係る先駆け審査指定制度の対象品目の指定(第一回募集)について」、御紹介をさせていただきます。資料12を御覧ください。先駆け審査指定制度につきましては平成27年４月より試行的に運用を開始いたしまして、平成27年10月に第一回目の対象医薬品の指定を行い、同月に開催されました医薬品第二部会において、制度の概要と指定品目の御紹介をさせていただきました。その後、昨年10月より対象品目の第二回目の募集を開始いたしまして、11月までに申請のあった品目について評価を行い、先月、４月21日に指定品目の公表を行いましたので、今回、概要を御紹介させていただきます。

　資料12の１ページを御覧ください。本制度の趣旨ですが、患者に対して世界で最先端の治療薬を最も早く提供することを目的としており、指定要件に掲げています四つの要件に照らして特に優れた革新的な開発中の医薬品を指定し、機構の審査パートナーによる進捗管理等により開発の迅速化を図るとともに、申請前評価や優先審査を活用することにより、審査期間を通常の半分に短縮して早期の薬事承認を目指すものです。

　今回の品目の選定経緯ですが、昨年の10月に対象品目の募集を開始し、本年１月まで応募のあった47品目に対して、４要件への該当性に関して企業へのヒアリングを実施いたしました。このヒアリングの結果を踏まえて、機構において事前評価を行い、これに基づいて特に優れた対象品目を５品目選定し、先月21日に指定・公表を行ったところでございます。

　今回の指定品目の具体的な概要については、次のページを御覧ください。これら５品目が全て開発途中のものですが、今後の開発により、仮にこの四つの指定要件を満たさなくなった場合は指定を取り消すこともございます。また、この制度の趣旨は早期の開発段階から対象品目に指定して、開発を進捗管理し、審査期間を早めることにございますので、承認審査の内容自体を変えるものではございません。したがって、これらの品目は承認申請された際には、通常の品目と同様に、こちらの医薬品第二部会で有効性や安全性の評価を頂きたいと考えております。最後のページは、対象品目を公表した際のプレスリリースを参考としてお付けしております。御説明は以上でございます。

○清田部会長　ありがとうございました。委員の先生方から御質問等、ございますか。よろしいでしょうか。それでは、本件につきましては御確認いただけたということにいたします。ほかに事務局から何かございますか。

○事務局　次回の部会は７月27日(木)、午後５時から開催させていただく予定でございますので、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　ありがとうございます。それでは、本日はこれで終了させていただきます。御苦労さまでした。