2017年1月20日　薬事・食品衛生審議会 化粧品・医薬部外品部会 議事録

○医薬品審査管理課長　「薬事・食品衛生審議会化粧品・医薬部外品部会」を開催いたします。本日はお寒い中、お
忙しい中を御参集いただき、誠にありがとうございます。

　まず、本日の委員の出席状況についてです。有森委員、杉林委員より、御欠席との連絡を頂いております。現在のところ、当部会委員数12名のうち、10名の委員の御出席を頂いておりますので、定足数に達しておりますことを報告いたします。

　なお、本日は報告事項の議題に関して、東京歯科大学衛生学講座教授の眞木吉信先生を参考人としてお呼びしております。

　続いて、事務局の人事異動がありましたので、御報告いたします。まず厚生労働省ですが、現在のところ前の会議が長引いており遅れておりますが、医薬・生活衛生局長に武田が就任しております。また、ＰＭＤＡ、機構ですが、安全管理監に宇津、一般薬等審査部長に廣田が就任しております。以上です。

　それでは大野先生、以後の進行をよろしくお願いいたします。

○大野部会長　皆さん、お忙しい中を集まっていただき、ありがとうございます。まず、事務局から配布資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて、報告をお願いいたします。

○事務局　資料の確認をさせていただきます。本日、席上に議事次第、座席表、当部会の委員名簿について配布しております。まず、議事次第に沿って、審議事項の議題については資料１、報告事項の議題１については資料２、報告事項の議題２については資料３です。以後、議題３が資料４、議題４が資料５、その他の議題１が資料６という形で、資料１から資料６については、あらかじめお送りしているところです。資料７として、機構の専門協議の委員リストを配布しております。資料８として、競合品目・競合企業リストを用意しています。資料４については、差し替え版を配布しています。こちらは、資料４の４枚目と５枚目に誤記があり、使用方法欄について、事前にお送りした資料では「夜に使用する」と記載していましたが、差し替え版では「朝と夜」と表記を改めています。資料について過不足等がありましたら、事務局までお知らせいただければと思います。

　続いて、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告いたします。各品目の競合品目選定理由については、資料８を御覧ください。

　本日の審議事項のテンワードについて、本品目はハエ・蚊の駆除を目的とするエアゾールタイプの殺虫剤で、同様の効果・効能を有する品目・企業を資料８のとおり、競合品目・競合企業として選定しているところです。以上です。

○大野部会長　事務局から報告いただきましたが、よろしいですか。それでは、本部会の審議事項に関する競号品目・競合企業リストについて、皆さんの了解を得たものといたします。

　次に、委員からの申出状況について報告をお願いいたします。

○事務局　各委員からの申出状況について、報告させていただきます。本日の議題であるテンワードについては、退室委員はなしです。議決に参加しない委員もなしです。以上です。

○大野部会長　事務局の説明について、何かございますか。それでは、これについても皆さんに確認いただいたものといたします。

　本日の議題に入ります。本日は審議事項が一つ、報告事項が四つ、その他が一つです。まず、審議事項についての審議をお願いいたします。資料１について、機構から、概要の説明をお願いいたします。

○機構　議題１、テンワードの製造販売承認の可否について御説明いたします。初めに、資料１の審査報告書の４ペ
ージの申請品目を御覧ください。申請品目の販売名はテンワード、申請者は住友化学株式会社です。本剤は衛生害
虫である蚊成虫及びハエ成虫の駆除を目的とした、屋内で使用するエアゾール剤の殺虫剤であり、原液100ｇ中に有
効成分として、モンフルオロトリン0.125％、またフェノトリンを0.25％配合します。なお、申請時の用法・用量は、上部に
ある押しボタンを押して、ハエ成虫及び蚊成虫に対して、６畳28 平方(メートル) につき、約５秒の割合で上方に向け噴霧
すると設定されておりました。

　続いて、４ページのイ.起原又は発見の経緯及び外国における使用状況等に関する資料を御覧ください。本剤は、高いノックダウン活性を有するとされる新規成分のモンフルオロトリン(以下、報告書では「本成分」と記載)、致死活性に優れるとされる既承認成分のフェノトリンを配合する空間噴霧型の殺虫剤です。また、いずれの有効成分もピレスロイド系の薬剤であり、その作用機序は昆虫の神経細胞膜のナトリウムチャンネルへの作用による神経興奮伝導阻害と考えられています。なお、ノックダウンとは、薬剤により虫が仰向けになって羽や脚を激しく震わせて動き回り、もがき苦しむ状態を指しますが、時間の経過とともに回復する場合やそのまま死に至る場合があります。

2016年12月現在、本成分を含有する殺虫剤は海外では米国、カナダ及びオーストラリアで登録されており、□□、□□□□□、□□□□、□□□□及び□□□□□では審査中となっております。なお、国内では2014年より、不快害虫(ハチ等)の用途の製品に配合し、販売されております。

　続いて、５ページから７ページにかけて、ロ項とハ項を御覧ください。本成分及び本剤の規格及び試験方法は適切に設定されていると判断しております。また、本成分の安定性について、湿度、光による影響を受けることが認められておりますが、遮光気密容器にて保存することで、特段の問題はないと判断しました。

　続いて、ニ項の薬理作用に関する資料について御説明いたします。効力を裏付ける基礎試験として、７ページから９ページにかけて記載しています。本成分を用いた基礎効力試験結果から、本成分のハエ及び蚊成虫に対するノックダウン活性及び致死活性は、既承認のピレスロイド系薬剤、ｄ-Ｔ80－フタルスリンと比較して、同等以上であることが確認されています。また、９ページから11ページにかけて記載の本剤を用いた各種基礎効力試験結果から、本剤は既承認の空間噴霧型のエアゾール剤であり、ｄ-Ｔ80-フタルスリンに加えて、ｄ-Ｔ80-レスメトリンを配合する水性キンチョールＳＲＡと効力が同等以上であることが確認されています。

　これらの試験の結果を踏まえて、本剤の実使用時の有効性は12ページの表12及び13に示した本剤及び水性キンチョールＳＲＡを用いた２施設の準実地効力試験結果により評価され、対照製剤と同等以上の効力を有することが確認されました。しかし、準実地効力試験については、試験を実施した空間における隙間を目張りするなど、完全な密閉空間(換気率１時間当たり0.1回未満)で実施されていました。

13ページ、審査の概略を御覧ください。機構は本剤を使用することが想定される通常の居室空間であれば、仮に窓やドアを閉めて使用したとしても、一定の換気率(１時間当たり0.5回以上)は確保されていることから、先ほど御説明しました準実地効力試験においては、その薬剤の気中濃度が実際の使用時よりも高くなる可能性があり、適切ではないと考えました。

　そこで、申請者はほかに実施していた本剤の気中濃度測定試験と同様に、通常の居室空間と同じ換気率の空間での試験を追加で実施し、14ページの表15に示した結果により、実使用時の噴射時間５秒における本剤の効力は対照製剤と同等以上であることが確認されたと判断しました。なお、準実地効力試験の試験条件を踏まえて、本剤の用法・用量としては、屋内の閉め切った空間で使用する旨を明示することが適切であると判断しました。

　続いて、ホ.吸収・分布・代謝・排泄に関する資料について、御説明いたします。19ページの審査の概略を御確認ください。本成分の吸収・分布・代謝・排泄に関する試験として、14ページから15ページにかけて記載の、ラットを用いた単回及び反復経口投与による体内動態試験が実施されました。その結果、吸収された本成分は、代謝された後、主に尿及び糞を介して速やかに体外に排泄され、特定の臓器及び組織への残留傾向は認められなかったことにより、本成分の薬物動態に特段の問題はなく、反復投与によっても、単回投与の薬物動態と同様の挙動を示し、また蓄積性もないものと判断しました。

　続いて、ヘ.安全性に関する資料について御説明いたします。28ページの審査の概略を御確認ください。本成分及び本剤の安全性について、19ページから28ページに記載の各種毒性試験が実施されております。提出された反復投与毒性試験における無毒性量から、本剤の実使用時を想定した安全係数は、いずれも１万倍以上と十分に確保されており、本剤使用時の安全性に特段の問題はないと判断いたしました。また、本剤の刺激性については、ウサギを用いた眼刺激性及び皮膚刺激性において、軽度の結膜発赤・眼脂分泌及び軽度の紅斑が認められましたが、いずれも24又は48時間後に消失しています。なお、使用上の注意として、既承認の殺虫剤と同様に、薬剤が皮膚や目にかからないように注意することや、薬剤が皮膚に付いたときは石鹸水でよく洗い、目に入ったときには直ちに水でよく洗い流すことの注意喚起を行うこととしております。

　また、生殖発生毒性についてですが、本成分のラットを用いた生殖発生毒性試験の結果から、妊娠時に毒性が増強することが懸念されましたが、仮に本剤１缶全量を１日で使用した場合であっても、無毒性量を基に算出した安全係数は466倍とされており、問題はないと判断しました。また、本成分のウサギを用いた生殖発生毒性試験において、対照群と比較し、用量増加に伴い発現率の増加傾向のある異常所見が認められました。しかし、これらの所見は母動物の状態悪化に伴う二次的な変化であることや試験実施施設の背景データと比較したところ、発現率については用量相関性の有無に統計学的な有意差は認められないことからも、通常起こり得る変化の範囲内であると考えられ、問題はないと判断いたしました。

　以上を踏まえ、本成分及び本剤の実使用時の安全性に特段の問題はないと判断しました。

　最後に、29ページの総合評価を御覧ください。以上の審査を踏まえ、機構は本品目を医薬部外品の殺虫剤として、こちらに記載した効能・効果、用法・用量において承認して差し支えないと判断しました。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○大野部会長　ただいまの御説明について、先生方から御意見、御質問はございますか。

○神田委員　ちょっと細かいことですが、一つは安定性のことです。長期保存試験で安定性に問題はないということですので、そのとおりだと思うのですが、実際に使うときには開封して１回使って、しかしまたちょっと間を開けて、使い切れなかったので、また蚊のシーズンになって使うということが現実の生活の中ではあるわけですが、そのように１回開封して使ってしまっても、長期の安定性については問題なく、同じような効果が期待できると受け止めてよろしいのでしょうか。

　それから用法についてです。閉め切った部屋で、６畳５秒でやるということで、そういった条件が付いているわけですが、使用上の注意の所を見ると、噴霧した後には十分に換気をしてから入りましょうという注意書きがあります。噴霧をして換気するまでの間は数分置くとか、その辺のイメージが、即効性があるので噴霧の後は直後に換気してしまってもいいのか、一定程度置いておかないといけないのかという、その辺の使い勝手について、使うほうからすると意外とそういうことを迷ったりするので、つまらないことのようなのですが、その辺が分かる表現があると親切かと思いました。２点です。よろしくお願いします。

○機構　機構より回答いたします。まず、安定性についてです。報告書に記載されているように、部外品申請時には、もちろん開封する前の状態で３年の安定性を保証することが求められていまして、今回はそれで確認しております。

　実際の使用の場面を想定した場合に、開封して次のシーズンまでということなのですが、実際にそういった条件での安定性試験は実施しておりませんので、明確なお答えは難しい状況ではありますが、エアゾール剤は缶の中に封入されており、開封したとしても外気と空気が交換するわけでもありませんので、ほぼ開封に伴って何か環境が変わるかというと、それほど変わらないのかと考えます。ですので、製品として保証しているのは３年間の安定性を保証しておりますので、製造されてから３年間は少なくとも確実にデータとしては保証できると。それ以上のデータについては、おそらく各社で何かしらそれ以上の安定期間については保証する場合もあると思いますので、その辺りは確認してみないと分からないかと思います。

　続いて用法について、また実際の使用場面を想定してということなのですが、こちらについては用法に記載しているように、通常我々が生活する居室の中で使用することを想定したエアゾール剤になっています。確かに、使用上の注意においては、「その他の注意」において、「噴霧する人以外の人の入室を避け、噴霧後室内を十分に換気してから入室する」ということです。空間に薬剤を、エアゾール剤で噴霧して空間中に薬剤が行き渡ると。そうしますと、ハエや蚊が屋内にいた場合は目視で確認できると思いますので、十分に効果が表れれば、それ以上は窓等を開けても問題はない。もちろん、窓等を開ければ逆に蚊が入ってくるということもありますので、その辺りの扱いは難しいものはありますが、効果を発揮する上で求められているのは、通常の居室を閉め切った形で噴霧していただければ、先ほどの報告書の14ページの結果を見ますと、10分、20分程度で90％の虫はノックダウン、気絶したような状態に陥ることから、その程度近くまで閉め切っていただければ、十分に効果は保証できるものと考えています。

○神田委員　そういったことが使う方に伝わらないといけないと思うのです。１匹いたからというので、シュッとやって死んだからいいわというのは分かりやすいと思うのですが、これは６畳の場合５秒間上に向けて噴霧する。気が付かないものがいたとしても、その部屋にいるものは効果があるとも受け取れるので、その辺のところも「しばらく置いてください」とか、もう少し親切にと。見て１匹だけなら、シュッとやって終わってしまうのですが、いろいろな場面があると思うので、いろいろな現実の場面を想定して、どこかに書いていただけるといいかと思いました。

　もう一つ最初の方ですが、要はそういった実験はやらないということで、それは分かりましたが、現実にはどのようにこういったものが使われるのかということをきちんと想定した上で、それに応えられるような試験をしてほしいなと思いました。

　ただ、これは保管状況をきちんとすれば、３年間は大丈夫だと受け止めてよろしいということで確認させていただいてよろしいのでしょうか。

○上席審議役　追加でコメントさせていただきます。二つ目の使用上の注意の方からです。神田先生の御指摘のとおり、いろいろな状況に応じて使用者に適正な使用を求めるというのは、非常に重要なポイントだと思います。ただ、これは実は日本家庭用殺虫剤工業会のガイドラインに従って幾つかやっているところもありますので、この品目だけというよりは幾つかの事例をきちんと精査して、将来的に全体的な見直しとかの機会を捕らえるのかと。今日の御指摘を頂いて、これだけを手当すれば十分かというところではないので、宿題として預らせていただくということでお願いしたいと思います。

　それから、もう一つは安定性の方ですが、私どもとしては、エアゾール剤ということを考えますと、先ほど担当からも申し上げましたとおり、１回噴霧することによって容器の中の環境が大幅に変わるというものではないというところから、ここにあるような長期安定性というのが、まさに先生がおっしゃるような１回開封してシュッとやって、また次のシーズンということも状況の中にこれが入るものとして評価しておりまして、さらに長期間の安定性がその中できちんと試験で確保されているというところから、今回はこれで問題はないのではないかと判断した次第です。

○大野部会長　噴射後は室内を十分に換気してから入室すると書いてありますが、実際に噴射した人に対して問題があるかどうかというと、毒性試験の結果とか、安全域がどのぐらいあるかといった面から見ると、かなりの開きがあるということで安全ではないかと私も思ったのですが、そしたらすぐに入ってもいいではないかと思うのです。これはほかの品目でもみんなこのように書いてあるので、横並びでそうされたのかと。あるいは若干刺激性もあるので、そういうことも考慮して書いたのかと思ったのですけれども。

○上席審議役　先生方にお送りした資料の、タグで言うと「設定」と書いてある所に、まさに殺虫剤工業会のガイドライン、それから今回の申請品目の使用上の注意案、御参考ということで水性キンチョールＳＲＡの使用上の注意案を比較して書いていますが、まさにこのガイドラインに従って各製品の使用上の注意が書かれているというところもございます。

　繰り返しになりますが、今後もいろいろな状況がありますので、まさにそういうものを集めながら、将来的に、この工業会のガイドラインを見直していく機会がありましたら、そこに投げ掛けていきたいと考えているところです。

○神田委員　分かりました。ただ、そのガイドラインというのは、多分最低ラインを決めるのであって、それプラス何か必要なものを書くというのは構わないのではないかと思ったのです。これは単なる感想です。

○上席審議役　今日の議論については、殺虫剤工業会の方ともいろいろと議論する機会がありますので、こういうような問題というのは常に提起させていただきたいと思います。ありがとうございました。

○木津委員　今の使用上の注意の所と同じ点で、「その他の注意」の２番目の文章に、「噴射中は噴射する人以外の人の入室を避け」とありますが、噴射している人はいます。「噴射後は室内を十分に換気してから入室する」という記載が少し分かりにくいので御検討いただければと思います。よろしくお願いいたします。

○大野部会長　言われてみればそうですね。ほかにいかがでしょうか。

○栗原委員　細かいことなのですが、モンフルオロトリンとか、８つの異性体の混合物だと思うのですが、これのそれぞれの成分の割合はどこかに示してありますか。一つが主成分で、あとはみんな副成分だと思うのですが。

○大野部会長　私は気にしなかったのですが。

○栗原委員　申請書の５ページの欄外に、Ｒ体比、トランス体比、Ｚ体比というのがありまして、これを計算すると出てくるのかと。どこかに比が書いてありますか。それは特に示されてはいないのかな。

○大野部会長　この主成分のことですね、分かりました。私は添加物のことかと思っていたのですが、主成分については、どこかに書いていないと困りますね。

○栗原委員　構造は書いてあるのですが、主成分が。

○上席審議役　今、機構で探させていますが、申請書の「承認申請書写し」というタグをお引きいただいて、そこの８ページの「規格及び試験方法」の異性体比というのがありますが、今は比率しか分からないのですが、ここのＲ体比という式があって、そこの上の所に、Ｒ体比は0.98以上、トランス体比は0.99以上、Ｚ体比は0.90以上であると。今、調べられるのはここでして、あとは追加で調べさせていますが。

○栗原委員　これを計算すると、それぞれが出てくるのかな。

○上席審議役　はい。

○大野部会長　栗原先生、よろしいですか。

○栗原委員　はい。

○大野部会長　ほかにいかがでしょうか。

　せっかく栗原先生がいるので、私が変だと思ったところをお聞きしたいのですが、報告書の１ページの所に化学名が日本語で書いてありますが、これは問題ないのですか。何とかカルボン酸、その次に何もなく、２,３,５,６と付いているのが。

○栗原委員　細かいことで言わなかったのですが、厳密に言うとカルボン酸の後にスペースが入っていますね。

○上席審議役　入っています。

○栗原委員　これは入れないほうがいいのではないかと思います。酢酸エチルというときには、酢酸エチルの間にスペースは入れないのです。エチルアセテートを日本語にすると酢酸エチルなのですが、そのときには酢酸とエチルの間にスペースは入れないので、入れないほうがいいのですが、例外として、すごくこれはエチルの部分が長いのです。それで、分かりにくいと判断すれば、スペースがあってもぎりぎり許されるかと。

○大野部会長　コンマか何か必要かと思ったのですが。

○栗原委員　いや、コンマは駄目なのです。本来はスペースは要らないのです。

○大野部会長　エステルの場合には、何とかベンゾアートとか、そういう名前が最後に付くかと思ったのですが、こちらはベンジルとなっているから違うのかと思ったのですが。

○栗原委員　化学名は英語を見てもらうと、最初にアルキルの部分がきて、最後にカルボキシレートとなっているのです。これを日本語にするときには、何々酸何々と書くわけです。ですから、この場合もプロパンカルボン酸アルキルというのが訳し方なのです。そのときにスペースは普通は入れないのです。ですから、ここは入れなくてもいいと私は思っていて、黙っていたのですが。

○大野部会長　分かりました。

○栗原委員　ちなみに、四つ日本語で化学名が書いてありますが、主成分は一つの化合物で表していて、副成分が三つ名前がありますが、一つ目の名前は１個の化合物を表していて、二つ目の化合物名は二つの化合物を表していて、三つ目の化合物は四つの化合物を表して、合計８つの化合物を、この四つで表しているということです。分からなくてもいいと思いますけれども。

○大野部会長　ありがとうございます。ほかにいかがでしょうか。

○西川部会長代理　細かい点を確認させていただきます。22ページと23ページに、ラットの３か月及び52週間の毒性試験の結果が出ていまして、その中で顎下腺の腺房肥大が両方の試験に認められているのですが、これを毒性としなかった理由を教えていただきたいと思います。刺激性試験で、軽度の刺激ありという結果も出ていますので、理由が分かれば教えていただきたいと思います。

○機構　機構から御説明させていただきます。顎下腺の肥大は確かに3,000ppm群で生じておりますが、刺激性等がありますので、それに対する生体反応の可能性をこちらとしては考えておりまして、特段の毒性所見ではないものという判断をしております。

○西川部会長代理　軽度だったということなのでしょうか。

○機構　そうです。程度も軽度でしたし、それ以外に随伴するような症状も見られておりませんので、そのように判断いたしました。

○西川部会長代理　もう一つは、肝臓と腎臓に褐色色素の沈着が見られていて、52週間の試験ではPAS染色、シュモール反応を行って、リポフスチンということがおおむね確定しているのですが、お聞きしたいのは肝臓では毒性と取っているようですが、腎臓の色素沈着を毒性としなかったことについて、どのように判断されたのかを教えていただきたいと思います。

○機構　色素沈着に関してですが、腎臓の色素沈着は、全く腎障害を示唆するような所見等は認められておりませんので、腎臓の方は毒性としておりませんが、肝臓は色素沈着に加えて、それ以外に肝細胞の肥大とか、胆管増生等、そういった肝臓障害所見が見られておりますので、毒性と判断しています。

○西川部会長代理　肝臓については、他の病変があるので、それを含めて色素沈着も毒性と考えたという理解でよろしいでしょうか。

○機構　はい。そのように考えていただいて結構です。

○大野部会長　ほかに御意見、御質問はございますでしょうか。今日欠席の先生から、コメントなどは来ていませんね。

○事務局　特にございません。

○大野部会長　それでは、先生方からの御質問、御意見を頂いて、それについての説明をいただいて、納得していただけたかと思ったのですが、そういうことで議決に入りたいと思います。この品目について、この部会として承認を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。それでは皆さんの御了解が得られたとして、この品目の承認を可として、薬事分科会に報告させていただきます。ありがとうございました。

　次は報告事項です。報告事項に入る前に、眞木先生に御入室いただきますので、少しお待ちください。

                                 ( 眞木参考人入室)

○大野部会長　眞木先生、お忙しいところ来ていただき、ありがとうございます。それでは、報告事項に移ります。本日は報告事項が４議題あります。資料２、３については、まとめて報告していただきます。

　機構から、この二つについて、まとめて説明をお願いいたします。

○機構　それでは、議題１、チェック・アップＧＹＡについて及び議題２、薬用ハミガキＦＺＭについて、機構より御説明申し上げます。部会報告資料の左肩に赤い字で資料２及び資料３とありますので、そちらの資料を御覧ください。

　申請品目の申請者及び販売名は、それぞれライオン株式会社のチェック・アップＧＹＡ並びに花王株式会社の薬用ハミガキＦＺＭです。これらの２品目における既承認医薬部外品の歯磨き剤との相違点は、いずれも成分、分量に記載したフッ化物である「フッ化ナトリウム」又は「モノフルオロリン酸ナトリウム」の配合量であり、下線にて示した効能・効果に対応します。その他の成分や効能・効果は、医薬部外品の歯磨き剤として既に承認がとれている範囲内になるので、以下は２品目をまとめて説明いたします。

　６の備考欄を御覧ください。本品目の概要です。虫歯の予防にはフッ化物が有効であることが知られており、フッ化物の歯面への塗布やフッ化物を配合した歯磨き剤の使用等が行われております。そのうち、歯磨き剤は医薬部外品である薬用歯磨き類の製造販売承認基準において、フッ化物であるフッ化ナトリウム又はモノフルオロリン酸ナトリウムが、虫歯の発生及び進行の予防を効能・効果としてうたうことができる有効成分として示されております。

　なお、フッ化物の製品中の配合濃度は、これまでフッ素として1,000ppm以下であることとされてきました。本品目は、フッ化物であるフッ化ナトリウム又はモノフルオロリン酸ナトリウムをフッ素として約1,500ppm配合した歯磨き剤です。なお、欧州では歯磨き剤におけるフッ素の配合量の上限は1,500ppmとされており、1,500ppmまで配合した歯磨き剤が広く販売されております。

　次に、有効性及び安全性についてです。フッ化物配合歯磨き剤は、コクランレビューやＷＨＯ技術レポート等において検討され、その虫歯予防効果が認められており、また、フッ素濃度の増加に伴う虫歯の発生の明らかな減少が示されております。また、フッ素として1,500ppm又は1,000ppm配合した歯磨き剤の虫歯予防効果を比較した複数のヒト使用試験結果からも、フッ素として1,500ppmを配合したほうが1,000ppmを配合した歯磨き剤と比較して虫歯予防効果が、より高いことが確認されております。

　安全性について、歯の形成期に過剰なフッ化物を継続的に摂取することで、歯に白色や褐色の斑点が現れる歯のフッ素症を発症することが報告されておりますが、本品の想定する使用者である６歳以上では、永久歯の形成がほぼ終了しており、また、子供による本品の使用及び飲食物由来のフッ素摂取量は、６歳児におけるフッ素症の発生に関する許容上限摂取量を超えないことから、歯のフッ素症の発症リスクがほとんどないと考えられます。

　また、フッ化ナトリウム又はモノフルオロリン酸ナトリウムについて、いずれも皮膚刺激性及び眼刺激性は弱い又は認められないと判定され、皮膚感作性もないと判定されております。なお、フッ素濃度が1,400ppm以上の歯磨き剤を週に５回以上、１年以上にわたって使用した複数のヒト使用試験の結果において、口腔粘膜刺激性を含む有害事象の報告はなく、その他、これまでフッ化物によるアレルギーの報告もありません。

　使用上の注意についてです。別紙を御覧ください。それぞれの資料の最後のページに製品パッケージの記載イメージ案を示しております。先ほど説明した歯のフッ素症が発生する懸念を考慮して、「ご注意」の欄に歯の形成期にある６歳未満の子どもには使用を控える旨、また、６歳未満の子どもが誤って手に取って使用してしまうリスクを回避するためにも、子どもの手の届かない所に保管する旨を記載して注意喚起することが適切と判断しました。

　以上より、機構における審査の結果、フッ化物であるフッ化ナトリウム又はモノフルオロリン酸ナトリウムをフッ素として、約1,500ppmを配合した申請品目を承認して差し支えないと判断しました。説明は以上です。

○大野部会長　委員の先生方から御意見、御質問を伺う前に、眞木先生が来られておりますので、眞木先生から有効性、安全性について御意見を伺いたいと思います。お願いいたします。

○眞木参考人　それでは、簡単に私の意見を述べさせていただきます。両品目とも濃度は1,500ppmで同じに設定してあります。恐らく、1,000からいきなり1,500ppmというところが一番問題になるのかと、それから小児への使用のいかんというところかと思います。実はＩＳＯ(International Standards Organization)という組織では、10年以上前に、既に安全性に関して、特にフッ化物配合歯磨剤の場合の基準は決められております。

　それによると、まず、フッ化物を配合した歯磨剤は、その成分名を書きなさい。これは、今、日本ではフッ化物配合歯磨剤を２種類使っておりますが全て表示されております。それから、使われているフッ化物のフッ素濃度に関しての記載義務があります。残念ながら、これに関しては一部の製品を除いて記載されておりません。

　３番目、1,000ppmを超えるフッ化物配合歯磨剤に関しては、子どもの使用に関して注意喚起をしなさいという文言を付けなさいとなっております。そういう意味でいうと、今回の1,500ppm、２社ともにＩＳＯの取決めの1,500ppmを超えていないわけで問題ないかと思います。ただ、１点だけ、新たに1,500ppmということでいくのであれば、「６歳未満の子どもには使用を控える」という表示を付けると同時に、1,500ppmですというフッ素の濃度表示を付けていただくようにメーカーに努力してもらったらいかがでしょうか。これは私の意見です。

　あとは効果に関してです。論文では従来の1,000ppmに比べて、約６％ほど虫歯の抑制効果が高まるとされております。コクランレビューもそうですが、ＷＨＯのテクニカルレボートにも明確に記載されております。フッ化物の濃度が500ppm上がるごとに６％の虫歯予防効果が上昇するということです。副作用に関してです。今、出ていたように６歳未満のお子さんに使わなければ、歯のフッ素症(斑状歯)という問題は全く消去されます。

　もう一つ、アレルギーやその他の疾患も注意が必要だということになるかと思いますが、これまで、世界的にフッ化物配合歯磨剤に関して、アレルギーの報告は皆無です。動物実験でもありません。したがって私の意見としては、是非、1,500ppmの歯磨剤を認めていただきたい。これは国民の虫歯予防の観点からも重要なことかと思います。逆に言うと、余りにも遅過ぎたかとも思います。以上、簡単ですが私の意見を述べさせていただきました。

○大野部会長　どうもありがとうございました。それでは、委員の先生方から御意見、御質問をお願いいたします。

○藤井委員　素朴な疑問ですが、虫歯の発生及び進行の予防という効能・効果は、1,500ppmのものだけに可能で、1,000ppmのものではそういう効能・効果の表示はできないということになっているのでしょうか。

○眞木参考人　フッ化物が1,500ppm入っていれば、効能・効果の表示はできるはずです。当然、先ほど話したように500ppm未満のものに関しては、ＷＨＯはその予防効果の明確性を疑うと言っております。500ppm以上のものに関しては、明らかな虫歯予防効果があると規定しております。

○機構　報告資料の備考の冒頭に記載している承認基準において、1,000ppmが上限ということを記載しておりますが、フッ化ナトリウム又はモノフルオロリン酸ナトリウムを1,000ppm配合した既承認の薬用歯磨き類においては、虫歯の発生及び進行の予防を効能・効果に設定して承認されている品目が多数あり、その効能・効果を製品表示として記載しているかと認識しております。

○大野部会長　藤井先生、よろしいでしょうか。

○藤井委員　ということは、今回は1,500ppmに上げることによって、ここの下線の効能が付いたわけではないということですね。その効能はもともとあるけれど、より高い効果が得られるということで1,500ppmまで配合上限を上げるという、はい、分かりました。

○大野部会長　ありがとうございました。

○関東委員　一番、虫歯の予防をしたい月齢のときに、６歳までは駄目で７、８歳の安全性は問題ないと理解されて多く使われるということについては、懸念はないのでしょうか。

○眞木参考人　私から答えさせていただきます。実は、これは６歳以降ということになっておりますが、1,000ppmのものは今までも使ってきたわけで、1,000ppmのものに関しては全くクレームもなくアレルギーもなく問題はなかったと思います。現行６歳未満というか、その年齢までは従来のもので十分ではないかと思います。

　逆に６歳未満の者に1,500ppmを使った場合には、先ほどから話に出ている斑状歯の問題がアメリカで一部出たことによって、注意表示を付けることになったわけです。大体、これまでの報告では日本人の場合、15～20％の歯磨剤が口腔内に残るので、実際に飲み込むことになります。1,000ppmではそういう実例、報告がなかったので問題ない。でも、まだ1,500ppmは日本人において応用されてこなかったので、６歳以上であればエナメル質に白斑ができることはないことから、そういう表示が必要であろうと。ＩＳＯもその観点でやっていると思います。

　ただ、歯のフッ素症(斑状歯)とは何かというと、私たち専門家としては、副作用ではなくてバイオマーカーみたいなもので、エナメル形成期にフッ素を毎日過剰にとると出てくる。でも、これは審美的に多少醜いということで、言ってみれば審美障害であって健康障害では全くありません。虫歯はむしろ少ないのです。その辺の観点で反対なさる方はおりますが、その辺のところを、健康障害の一つと判断しているのか。だとすると、やはり誤解があるかと、これまでも私自身思ってきたところです。以上です。

○大野部会長　ありがとうございます。1,000ppm以下だったら別に子どもに対する注意は、国際的にも必要ないということですか。

○眞木参考人　国際的にも必要ないし、これまで問題になった場面はなかったので、これからも必要ないと思いますが、先ほど話したように1,500ppmのものに関しては、注意表示のみならず濃度表示もしていただきたいと思っております。以上です。

○大野部会長　ありがとうございました。事務局からお願いします。

○機構　少し補足いたします。先生に御説明いただいたとおりなのですが、今、現状で市販されている1,000ppmまでのものについては、今回新たに注意表示を付けようというものは一切ありません。

○大野部会長　ほかに何かありますか。

○神田委員　使用頻度です。毎食後に歯磨きをするという人もいると思います。幾つか安全性の試験をされておりますが、それは毎食後に使った場合、つまり１日に３回使うかもしれないということが前提の試験なのでしょうか。あるいは１回とか、どの程度の頻度を想定した安全性の試験ですか。

○機構　今、おっしゃられたように１日の使用回数が多い人で３回ではないかということで、部会報告資料２の有効性及び安全性の下の最後の段落です。歯のフッ素症に関してリスク評価を行っております。「また子供が本品を使用した場合及び飲食物由来のフッ素摂取量(最大1.48mg/日)」ということです。

　こちらは、１日３回使用することを前提に摂取量を計算しております。その結果、６歳児における許容上限摂取量を超えないということですので、毎日３回使用した場合であっても、歯のフッ素症に関しては懸念がないということです。

○神田委員　ありがとうございます。なぜ、そのようなことをお聞きしたのかというと、安全性の最後のなお書きの所の、その試験は口腔粘膜刺激性などの有害事象の報告がないという所の理由です。「1,400ppm以上の歯磨き剤を週に５回以上、１年以上」という試験をやった結果、有害事象の報告はなくと書かれているので、試験の内容が少し甘いのかと見えたので、もしかしてそのほかの試験もこのレベルだとすると現実味がないと思い、お聞きしました。

○大野部会長　ありがとうございます。ほかに何かありますか。

○木津委員　教えてください。ライオンのものは歯磨きという分類になっていて、花王のものは薬用歯磨きという形です。分類は何も決められていないということなのでしょうか。

　先ほどの、ハエや蚊のときにはガイドラインで注意書きが非常にコントロールされているようだったのですが、今度は結構違っていますので、分野によってかなり書き方が違うと思って拝見しました。これが駄目だということではないのですが、教えていただけたらと思います。

○大野部会長　いかがでしょうか。

○機構　機構より説明いたします。先生が御指摘のものは、別紙の製品上の表示のことを指していらっしゃるのだと思います。確かにここに記載のものは、一方は医薬部外品歯磨き、一方は医薬部外品薬用歯磨きと記載があります。

　私どもも医薬部外品の薬用歯磨き類と呼んでいる部分はあるのですが、通称というか、この辺りは各社によっていろいろ表示のバリエーションがあり、特に厳密に歯磨きと薬用歯磨きで何か違いがあるのかというよりも、むしろ、部外品の歯磨きであるのかどうかということで大きく違いますので、部外品の歯磨きか、部外品ではない歯磨きかということです。回答になっておりますでしょうか。

○大野部会長　今までの1,000ppmのものは部外品ではないのですか。

○機構　1,000ppmのものも部外品です。有効成分というか、フッ素以外にもいろいろな有効成分があります。虫歯や歯肉炎の予防に効く有効成分を配合した歯磨きは、薬機法に基づいて審査、承認が必要となります。そういうものは医薬部外品の歯磨きとして広く出回っております。

○大野部会長　よろしいでしょうか。

○木津委員　はい。

○眞木参考人　今のあれだと、薬効成分の入っているものは医薬部外品、入っていないものは基本的な研磨剤みたいなもののみは化粧品という分類、フッ化物の入っているものは全て医薬部外品になっていると思います。□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□。成分、フッ化ナトリウムとモノフルオロリン酸ナトリウムの違いではないと思っております。

○大野部会長　ありがとうございます。

○藤井委員　化粧品等だと、部外品になると有効成分は有効成分で、あとはその他の成分みたいな形で書きます。私は歯磨きを余り知らないので、歯磨きの場合は、そのように書かなくてもいいのでしょうか。

○眞木参考人　書いてあります。薬用成分が入っているものは医薬部外品、入っていないものは化粧品ということです。

○医薬品審査管理課長　今、先生から御説明がありましたように、医薬部外品に該当するものについては、何らかの薬用成分が必ず入っております。表示は、薬用成分、あるいは成分ということで、その他の添加剤とは区別して記載するようになっております。本品についても、少し分かりにくいのですが、別紙で、よく御覧いただくと、成分がずっと並んでいるうちの一番上ではなくて真ん中辺りに、薬用成分ということでフッ化ナトリウムという記載があります。

　少なくとも医薬部外品は、何らかの薬用成分が含まれており薬用成分は何が入っているという表示がなされます。

○藤井委員　なくてもいいというのが歯磨き。

○医薬品審査管理課長　順番については、必ず薬用成分が一番上でなければいけないという基準ではありませんので、真ん中辺に書いてあったり一番下に書いてあったりすることもあります。

○大野部会長　ほかにいかがでしょうか。それでは、先ほど、眞木先生から1,500ppmという数値を入れたほうがよろしいのではないかという御提案だったと思います。効能・効果も今までと同じわけですね。下線部分が新たに付け加えられたのかと思っていたら、そうではないということになると、今までのものとどのように区別するのだろうと思いました。

○眞木参考人　ただ、これに子どもには使わないようにと付くわけですから、その理由はこれだけ高い濃度のもの、従来のものとは違いますという意味で数字を付記したほうがよろしいのではないでしょうか。

○大野部会長　有効性が高いからという意味ではない。

○眞木参考人　わざわざ、そこまでする必要はないと思います。薬効成分が入っているので、有効性があるということは今までのものと同じです。

○大野部会長　ありがとうございます。それについて、事務局から意見をお願いします。

○機構　現時点で申請者の方でも濃度表示については、既存のものと区別する意味、あと６歳未満の使用を控えてもらうという意味合いもあり、濃度等表示して使用者が区別できるような方向で、表示の工夫を検討していただいているということです。本日、部会の眞木先生から御意見を頂きましたので、今後、申請者とその辺りを確認して、適切な表示や使用者への情報提供等を含めて確認してまいりたいと思います。

○大野部会長　ありがとうございます。1,500ppmを表示することについて、先生方に御異存がございますか。よろしいですか。それでは、事務局が申請者とどのように表示するのか相談してくださるよう、お願いします。そのほかに何かありますか。よろしいでしょうか。資料２、３について、いろいろ御意見、御質問を頂きました。先生方に納得していただいたかと思いますが、ただいまの報告を了解したとしてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。では、そのようにいたします。それでは、眞木先生にはここで退席していただく予定になっておりますが、さらにお聞きしたいことはございますか。よろしいですか。それでは、眞木先生、どうもありがとうございました。

○眞木参考人　どうもありがとうございました。

                                ( 眞木参考人退室)

○大野部会長　続いて、資料No.４と資料No.５は同じような内容ですので、まとめて機構から概要を説明していただきます。

○機構　まず議題３の、資生堂レチノバイタルクリームＶについて御説明いたします。部会報告資料No.４を御覧ください。こちらの申請品目の販売名は、資生堂レチノバイタルクリームＶ、申請者は株式会社資生堂です。備考欄を御覧ください。本品の概要ですが、本品は有効成分として、レチノール( □□□□□□□□□□□ )を□□□％、酢酸ＤＬ-α-トコフェロールを□□％配合する薬用化粧品・クリーム類であり、新たに効能・効果として、「シワを改善する」を標榜するものです。有効成分のうち、レチノールが、皮膚のターンオーバーを促進し、また表皮ヒアルロン酸の産生を促進することで、皮膚水分量の増加をもたらし、シワの改善につながるものと考えられています。

　なお、本品に配合する二つの有効成分は、既承認の薬用化粧品(クリーム、パックなど)において、それぞれ□□□～□□□％、トコフェロールについては□□～□□％配合されており、本品における配合量は□□□□□となります。効能・効果についても、シワを改善する以外の効能・効果は、既承認の薬用化粧品の前例の範囲内となります。

　次に、本品の有効性及び安全性について説明いたします。本品をヒトに使用した場合の有効性及び安全性を評価するために、日本香粧品学会の「新規効能取得のための抗シワ製品評価ガイドライン」に準じ、目尻にシワを有する健康人女性80例を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験が実施されました。用法は１日２回、洗顔後又は洗顔後に化粧水を使用した後に、本品又はプラセボを、左右いずれかの眼の周囲に適量塗布することとされ、試験期間は９週間と設定されました。

　試験の結果、有効性については表にてお示ししましたように、評価項目であるシワグレードの目視評価及び写真評価、又はレプリカ解析におけるシワ面積率と、シワ体積について、試験開始後９週時点でプラセボ塗布部位と比較して、本品塗布部位で、いずれも統計学的に有意なシワ改善効果が認められました。

　続いて安全性についてです。副作用発現率はプラセボ塗布部位の□□％に比べ、本品塗布部位は□□％と□□、主な副作用として、紅斑が本品□□％、プラセボ□□％、また乾燥が本品□□％、プラセボ□□％に認められましたが、認められた副作用はいずれも軽度であり、これまでにレチノール配合製剤において報告されている副作用の症状と共通しており、また転帰はいずれも消失又は改善となっております。

　最後に使用上の注意について説明します。別紙１枚目の「パッケージ外側」と記載されている資料を御覧ください。製品パッケージのうち、外箱における記載内容のイメージを示しております。本品のヒト使用試験において、紅斑や乾燥などの副作用が認められておりますように、レチノールはこれらの皮膚症状が現れやすいことが知られているため、既承認のレチノール配合製品と同様に、レチノール類を含む商品で、皮膚トラブルがあった方や、皮膚トラブルを起こしやすい方は使用を控える旨を記載しております。

　今回新たに効能・効果としてシワの改善を標榜することで、使用者がその効果を期待して過剰に使用される可能性も考慮し、特に他のレチノールを配合した製品との併用は慎重に行う旨の注意喚起を今回新たに記載しております。その他の注意事項については、既承品において一般的に記載されている内容となります。

　以上より、機構における審査の結果、本品におけるシワ改善効果が確認できたことから、冒頭に記載した効能・効果及び用法・用量にて承認して差し支えないと判断いたしました。資料No.４の説明は以上です。

○大野部会長　資料No.５もお願いします。

○機構　続いて議題４、医薬部外品エムエフローションＡＷ-２について機構より御説明いたします。部会報告資料No.５を御覧ください。申請品目の販売名はエムエフローションＡＷ-２、申請者はＰ＆Ｇプレステージ合同会社です。備考欄を御覧ください。本品の概要です。本品は、ニコチン酸アミド□を有効成分として□□％配合する薬用化粧品の乳液であり、新たに効能・効果として「シワを改善する」を標榜するものです。有効成分のニコチン酸アミド□は角質層の形成を促進し皮膚のバリアー機能を改善すること、また真皮コラーゲンの産生を促進することにより、シワの改善につながると考えられています。

　有効成分の名称であるニコチン酸アミド□は、本品に配合する別紙規格品としてのニコチン酸アミドの成分名であり、ニコチン酸アミドは、既承認の化粧水、クリーム、乳液など薬用化粧品において0.1～5.0％配合されており、本品における配合量は前例の範囲内となります。効能・効果についてもシワを改善する以外は、ニコチン酸アミド□を有効成分として□□％配合する既承認の薬用化粧品の前例の範囲内です。

　次に、ヒト使用時の有効性及び安全性について御説明いたします。本品をヒトに用いた場合の有効性及び安全性を評価することを目的として、日本香粧品学会の「新規効能取得のための抗シワ製品評価ガイドライン」に準じ、両側目尻にシワを有する健康な女性を対象に、無作為化二重盲検比較試験が実施されました。用法・用量は本品又はプラセボを１日２回、目尻を中心に左右いずれかの顔全体に、１回当たり□□ｇ塗布することとされ、試験期間は□週間と設定されました。

　試験の結果、有効性について２ページの上段に示しましたように、有効性評価項目である直接法による機器評価では、シワ面積、皮膚表面粗さ(Ｒａ)において、試験開始後□週間時点のプラセボ塗布部位と比較して、統計学的に有意な改善が認められました。一方でシワグレードについては目視評価・写真評価のいずれにおいても、試験開始時に比べて、経時的な改善をする傾向が認められたものの、プラセボ塗布部位と比較して、統計学的に有意な改善は認められませんでした。また、レプリカ法による機器評価では、有意な改善は認められませんでした。

　そのため、申請者は本品の有効性を再度確認するために、試験期間を□週間として、同様の試験デザインのプラセボ対象無作為化二重盲検比較試験を追加で実施いたしました。その結果、２ページの下段に示したとおり、有効性評価項目であるシワグレード、目視評価及び写真評価及び直接法による機器評価のうち、シワ体積、皮膚表面粗さ(Ｒａ及びＲｚ)、皮膚最大断面高さ、皮膚表面最大深さについて、試験開始□週間時点の各評価項目の試験開始時からの変化量は、いずれも本品塗布部位で、プラセボ塗布部位と比較して、統計学的に有意なシワ改善効果が認められました。安全性については、試験期間を通じて、全ての被験者に有害事象は認められませんでした。

　最後に使用上の注意について御説明いたします。使用上の注意を別紙として添付しておりますので御覧ください。本品について特段安全性上の問題が認められなかったことから、本品の製品パッケージにおける注意喚起は、ニコチン酸アミド□を配合する既承認の製品と同様に、化粧品において一般的に記載されている内容を予定しております。

　以上より、機構における審査の結果、本品によるシワ改善効果が確認できたと考え、人体に対する作用緩和なものとされている医薬部外品の薬用化粧品において、冒頭に記載した効能・効果及び用法・用量にて承認して差し支えないと判断いたしました。説明は以上です。

○大野部会長　それでは、先生方から御意見、御質問をお伺いします。

○松永委員　二つの抗シワ、シワを改善するものが出てきているのですけれども、若干この記載に少し差があります。エムエフローションの方のヒト使用時の有効性及び安全性試験の中には、「健康な女性を対象に」とだけ書いてあるのだけれども、何人がこの臨床試験に登録して、試験が終わったのかという人数が、もう一方のレチノバイタルの方は「80名」ときちっと明確な記載があります。人数は分かりますか。

　もう一つは、「健常な人」とか、「健康な女性」というのが、どの程度の定義でこの臨床試験はオーケーされているのか、その辺も教えていただければ有り難いです。

○機構　最初に御質問のありましたエムエフローションの方の被験者の人数について御説明いたします。先ほど御説明したとおり、２試験実施されておりますが、最初の試験の人数は194名が被験者として評価されました。追加で実施された試験については57名が対象となっています。

○機構　被験者の健康、健常の表現については、組入れ基準としてそれぞれ設定されております。エムエフローションの方は、年齢は20～60歳の日本人の女性で、健康状態が良好である方とされています。除外基準の方で、妊娠・授乳中の方、アトピー性皮膚炎、慢性皮膚炎の診断のある方、皮膚病変とか、顔の測定に影響の可能性がある何らかの病変等がある患者の方。また、皮膚科医から何かしら外用薬等を処方された方、市販薬でアレルギー症状を起こした方等々、評価に影響するような被験者を除外しています。大まかにはこのような感じです。

○大野部会長　他に御意見はありますか。西村先生お願いします。

○西村委員　一つお聞きします。資料No.４で、１日２回使用した結果がここで提示されているということでよろしいのでしょうか。

○機構　はい。

○西村委員　４ページで、実際の使用方法が書いてあるのですけれども、□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、この試験結果は２回したとき。

○機構　差し換え版の方で、「朝と夜」というように、その点は修正させていただきました。

○西村委員　分かりました。申し訳ありませんでした。

○大野部会長　他にはいかがでしょうか。井上先生お願いします。

○井上委員　資料No.５で分からないことがあるので教えてください。最初の試験の□週間の方では、直接法では有意差が出たけれども、レプリカ法では出なかった。そこでもう一度直接法だけで実験をしてみた。期間は□週間にしたということですか。

○機構　はい。

○井上委員　それで有意差が出たのですからいいではないかという話ですか。

○機構　はい。

○井上委員　これは目視があって、実際には目視と写真評価をしているのですけれども、２番目の目視というのは目視でいいのですか、あるいは写真ですか。それは確認していただいて、知りたいのは、なぜ□週目のレプリカ法では出なかったのかということ。レプリカ法で出なくても、直接法でやって、二つの試験で有意差が出たからいいではないかとする根拠は何なのですか。

○大野部会長　重要なことだと思います。

○機構　□週目の試験の方では、御指摘を頂いたとおり、レプリカ法と直接法と機器の評価において二つの方法で試験がなされております。これに関して追加の試験の方では、レプリカ法ではなくて、直接法のみ選択しておりますので、その理由を確認しました。レプリカ法では、レプリカの採取に約５分の時間を要して、その間に被験者の皮膚が動くなどのレプリカの採取の操作に伴うばらつきを懸念したとされております。

　一方で直接法なのですけれども、画像解析装置により、直接皮膚の表面形状を測定して、瞬時に測定が完了いたしますので、そのような懸念が少ないことから、より客観的でかつ精度の高い評価方法であると考えたということで、レプリカ法は実施せずに、直接法のみ実施したとされております。

　レプリカ法自体、直接法と同様に、ガイドラインに記載されている方法ですので、それ自体は問題ないと考えております。ただ、先ほど申し上げたとおり、レプリカ採取の操作に伴うばらつきが大きいとする申請者の説明も理解できますし、また両方の試験で直接法ではシワの改善傾向が認められておりますので、申請時に提出された試験では、レプリカ法による測定において何か問題が生じていた可能性も考えられます。申請時のヒト試験で、レプリカ法では有意差が認められなかったことについて結論を付けることは困難ですけれども、先ほど申し上げたとおり、レプリカ法の測定にも課題があることを踏まえ、直接法の結果に基づいて、本品の有効性が示されたと判断することは可能と考えました。

　御指摘を頂いたとおり、申請時の試験においては有効性が十分に確認できていなかったことについては、先ほど御説明申し上げたことと重複する部分はありますが、ガイドラインによると、有効性評価について、有効成分配合製剤において、プラセボ塗布群として目視又は写真による評価で、有意なシワ改善効果が認められて、かつシワ解析パラメーター機器評価において、有意な改善が認められる場合を有効性ありと判定するとされております。シワグレードによる評価、機器評価の両方での有意差が認められることが必要とされております。そういう観点で、申請時において提出された試験においては、機器評価では直接法になりますが、こちらでは有意な改善が認められております。シワグレード評価では、プラセボと比較して有意な改善は認められておりませんでした。しかしながら、シワグレード評価でも、経時的な改善傾向、それからプラセボよりも高い改善傾向が一部では認められていると考えましたので、本品がシワ改善効果を有する可能性はあるものと考えられました。

　そこで追加のヒト試験が実施されて、機器評価による直接法による各種シワ解析パラメーターの変化、それから目視及び写真によるシワグレード評価のいずれにおいても、プラセボと比較して有意に改善する結果が得られましたので、本品について人体に対する作用が緩和とされている医薬部外品としての有効性は期待できるものと判断できると考えました。

　これらの点については、機構としても慎重に検討すべきと考え、皮膚科専門医に御意見を伺い、機構の考え方について御理解を頂いておりますことも申し上げます。

　最後に資料No.５について、御指摘の下段の表で誤記があります。「シワグレード」「目視」が２段続いているかと思います。下の方が「目視」ではなくて「写真」になりますので、その点は修正させていただきます。説明は以上です。

○大野部会長　納得できましたか。

○井上委員　要は見た目できれいになったと見えればいいのです。ただ何というのか、資生堂の方は、今説明を受けた難しいというレプリカ法できちんとやって、ものすごくきれいなデータが出ている。一方、こちらではやる都度変わるし、シワグレードで見ても、数値が１回目の試験と２回目の試験では随分違う。要は写真の撮り方とか、いろいろなことで影響を受けるのだったら、もうちょっとこの辺は全体的にきちんとしておかないと、後々大変かと思いました。

○大野部会長　私も、なぜこんな実験計画を組んだのかと思いました。

○井上委員　説明はよく分かりました。ありがとうございました。

○大野部会長　１回目で、機器評価で有意差が出ているのですから、２回目も機器評価を入れてもいいのではないか。入れるのが普通だと思ったのですけれども、それをなぜ外して、有意差が出なかった項目だけでやったのか。シワグレードを目視と写真だけです。何か違和感があります。井上先生がおっしゃったように、□週で有意差が出なかったら、もうちょっと延ばすとか、そういうのが普通の実験計画ではないかと思うのですが、更に短くしたというのも、普通の実験計画だったらこういう計画は立てない。その辺は、こういうふうにしなさいという機構の指導か何かあったのでしょうか。

○機構　評価項目なのですけれども、準拠したガイドラインにおいては、「シワグレードによる評価と併せて機器による評価の二つの評価項目を設定する。それぞれにおいて有意差をもって改善が確認できた場合に有効性がある」という記載があります。今回１回目の試験ではシワグレードと、機器評価は２種類、測定の手法として直接法とレプリカ。２回目の方はシワグレードと、表で記載ぶりがちょっと違いますので申し訳ないのですが、シワ体積以降は、機器評価の直接法の結果になります。２回目の結果でシワグレード評価と機器評価とともに有意差をもって確認できた。ガイドラインにおける考え方を満たしているということになります。１回目の試験で少し悩ましい結果が得られておりますので、先ほど申し上げたようなことを検討し、専門協議にもかけさせていただき、今回の部会においてはこのような有効性が、あくまで緩和な作用であるシワの改善効果と言いますか、その部外品としての有効性については認められるのではないかという判断をしております。

○大野部会長　文章をちょっと読み落としたようで、どうも失礼いたしました。レプリカ法と、目視法、写真法との違いについて、レプリカ法についてはばらつくこともあるという説明がありましたけれども、その辺について松永先生はよく御存じではないかと思うので、御意見を伺えたらと思うのですけれども、いかがでしょうか。

○松永委員　できればレプリカの材料を、均等にきちっと塗れるかとか、被験者は動かないで均一に、条件が変わらないように測れるかという点では多少の技術があるとは思います。いつにそれを剥がして、きちっとした保存にするかというのがあるかもしれません。今は恐らく写真で撮ることで、機器計測というのは発達しているので、写真できちっと条件をこの角度を合わせて撮るという方法でやれるのであれば、間接的ないろいろなものが入らないほうがいいかも分かりません。関東先生の意見も聞いてみてください。

○大野部会長　関東先生いかがでしょうか。

○関東委員　シワの評価について、レプリカは松永先生がおっしゃった以上のことは特に申し上げることはないです。こういう効果がある程度ありますというようなうたい文句で、消費者が機能性の化粧品に飛び付いてしまい、それを両者とも「皮膚に異常があるときには相談をしてください」という表記があります。これは個人評価なのです。それぞれのセンシビリティーが違う中で、それぞれある程度効能がある。例えば、レチノールなどは、私たちももう少し強いものを使いますので、赤みがなくて、剥けていくターンオーバーが促進してというのは、効果があるけれども、それを放置していいケースと、放置しないほうがいいケースというような判断をしながら、医療的には使うことがあります。それよりマイルドなものであるとしても、両者ともシワに対する効果がある化粧品の異常反応を消費者が判断をして、継続して使用することになるような製品なのかというところを、皮膚科医としては心配しているところがちょっとあります。そういう対策は、企業側に、どこのところで、どのようにしたらいいという具体的な対策みたいなものは求める必要はないのでしょうかというのを、私は心配しています。

○大野部会長　ただいまの関東先生の質問についてはいかがですか。

○機構　前回の部会で御審議いただいた、新規成分のポーラのシワの改善をうたう製品については、新規有効成分ということがあり、安全性は市販後にしっかり見るべきだろうということで、市販後に調査をすることを計画しております。実際に販売されましたので実施しています。

　こちらの製品については、既承認の成分で、配合量も□□□□□□□なので、基本は大きな問題は起きないだろうと思いますが、今御指摘を頂いたように、確かにこういった製品の効能とかを踏まえると、より慎重な対応が求められるのかというのはごもっともなので、少し慎重に市販後どのような形で追っていくかというのは検討させていただきたいと思います。申請者の方と考えたいと思います。ありがとうございました。

○松永委員　同じようにシワが改善するということでうたって出てきたものに、先ほども議論があったように、こちらの方が何か効きそうな印象で、二つのものに効果に差がありそうな予想が立つわけです。そういうときに、市販前のこのような試験の結果を、ある程度買う方たちが判断できるように、分かりやすくデータを提供することは大丈夫なのですか。消費者にとっては、これぐらい効きそうなのであるということが、正しく伝えられて、正しくない広報をされないということがすごく大事なのではないかと思うのです。何かそういうところは考えているのかを教えてください。

○機構　試験の結果について、市販後にどのような情報提供をするかというものを、申請者に確認しております。実際に効果が見られた、試験をしたときの代表的な変化の写真であるとか、そういうものをホームページやリーフレットを使って情報提供するということを、資生堂の方は申請者から説明を受けております。

○機構　Ｐ＆Ｇの方も同様です。代表的な変化の例を、写真として提示したり、あとは実際の変化量を使用者への情報提供資材として作成する旨の回答を頂いております。そのように御説明の上で、使用者が選べるようになっているのではないかと考えております。

○大野部会長　松永先生よろしいでしょうか。

○松永委員　はい。

○大野部会長　他にはいかがでしょうか。神田先生お願いします。

○神田委員　今のお話を聞いていて私も一言。以前にも議論したときに、やはり統計学的な有意というか効果ということよりも、実際に消費者は目で見て、効果があるというのが少なくとも分からなければ、効果があると言ってほしくないなと。実際にそう思って前回も申し上げました。それはそうは言っても効果があるのだよ、ということで私も納得しましたから、それについてはぶり返しません。そういうことが非常に期待を持たせる商品でもありますので、松永先生がおっしゃってくださいましたけれども、いろいろな情報を提供するということは必要だと思います。

　ただ、その情報が逆にミスリードするような、期待を大きくするための裏付けになってしまっても困るので非常に難しいので。写真などはその最たるものでもあるかもしれないので、本当に気を付けていただきたいと思います。最近の新聞の広告に、シワに効果ありというのがドンと出ていました。やはり、そこにパッと目が行くのです、私も当然行きます。ですから、そういう商品であるということを、くれぐれも意識しながらやっていただきたいし、然るべき所ではきちっとチェックをしていっていただきたいと思います。

　それで質問なのですけれども、最初の方はレチノールを過剰に使用してはいけないという注意書きがあります。非常に細かいことなのですけれども、先ほど質問があったので。使用方法を見ると、朝夕、指先に小さなパール粒１個分と。小さなパールと言いつつ、この丸が実物大と書いてあります。実際にどっちなのと。この丸というのは、この大きさがちょっと違っていて、どう捉えたらいいのかが多分消費者には伝わりにくいだろうと思うのです。

○松永委員　これそのものではないです。メチャメチャ大きくなってきて、ここにね、みたいな、そういう。

○神田委員　そういうことなのですか。これは拡大してあるからね。

○松永委員　はい。

○神田委員　分かりました。それは、その大きさにきちっとなるということで分かりました。もう一つなのですけれども、これはシワに効果ありということをうたっているのですが、「次の目や口の周りなどの乾燥の気になる部分に馴染ませてください」となっています。ということは、乾燥が気になる部分のシワというふうに限定されるということなのですか。乾燥が気にならなくたって、顔中にシワはあるので、その辺が口元や目元に限ったことではもちろんないです。乾燥との関係をどのように捉えたらいいのか。細かいことなのかもしれないのですけれども、この２行がなかなか読みにくかったのです。シワが気になる所に塗りましょうというのだったら、そのまま直接的に分かることなのですけれども。

○機構　御指摘の使用方法のところなのですが、化粧品メーカーさんの方で、この製品として、その製品をどういう化粧水とかほかの化粧品を使っていく中で、美容液というような感じの製品になりますが、クリームの美容液というような感じになりますが、トータルの顔のお手入れの中で、こういった感じでの使い方をお勧めするという意味で記載しておりまして、今回の記載ぶりは、レチノバイタルと同じような製品が既に市販されていますが、それと同じような位置付けで記載をしているということです。特にこの乾燥が気になる部分で効果が有る、無いとかというわけではなくて、化粧品メーカーとしてこういう位置付けでお使いを頂くことをお勧めしていると、その他の成分もございますので、保湿成分とか、そういうのも考えて、こういうことをあくまでもお勧めしているという位置付けになります。ちょっと分かりにくいですか。

○大野部会長　よろしいでしょうか。では、ちょっと私から質問させていただきたいのですが、資料5でニコチン酸アミド□と書いてあって、その説明で、「本剤ニコチン酸アミド□は、本剤に配合する別紙規格品としてのニコチン酸アミドの成分名であり」と、そこがちょっとどういう意味なのか理解できなかったのですが、ニコチン酸アミド□というのはニコチン酸アミドとは別のものなのですか。

○機構　ニコチン酸アミドですが、公定書、例えば日本薬局方であったりとか、医薬部外品原料規格であったりとか、そういったような公定書に収載されている成分です。ただ、このＰ＆Ｇの申請品目においては、そういったような公定書のものではなくて、それよりもより規格を厳しくした独自の自社の規格のものとして、別に規定がありまして、それで別の成分、別の規格ということで設定されております。それと公定書のものと区別するためにニコチン酸アミドの後に□という記号を付したものです。

○大野部会長　ありがとうございました。ほかに先生方、御意見、御質問は、木津先生お願いします。

○木津委員　お時間がない中で申し訳ありません。少し教えていただきたいのですが、こちらのクリームの方は、試験は適量を塗布して行われていると記載されていますが、実際の使用方法には、この小さなパールの量という形で、かなり限定しています。逆にこちらのローションの方は□□ｇを塗布と記載されています。実際にどのくらいの量を塗ってください、というのは、使用上の注意にも記載されていませんので、その点について教えていただけたらありがたいのですが。

○機構　御指摘いただいたとおり、エムエフローションについては１回当たり□□ｇ塗布するというようなヒトの試験において、そのような設定で試験がなされております。実際にどう使われていくかについては、用法・用量としても適量肌に塗布するとありますとおり、その状況に応じて使われることになるかなと思いますし、実際に申請者の方に具体的に使用される方にどういうふうに使い方を説明していきますかと聞きましたところ、特にシワの気になる部分を中心に適量使っていただくような使い方を推奨するような使用方法で説明するというような回答を得ておりますので、そのような使い方がなされるものと思われます。

○大野部会長　よろしいですか、適量ということで。ほかに先生方、御意見はございますでしょうか。藤井先生お願いします。

○藤井委員　ちょっと元に戻って申し訳ないのですが、資生堂さんの方はちゃんと本品プラセボとの検定をするときに、グレードはちゃんとWilcoxonを使って、面積とかは本品とプラセボの二つの比較なので、対応のあるｔ検定を使われているのですが、資料５の方は最初の方の試験は全部対応のあるｔ検定で、グレードもｔ検定をされていて、後半の方の実験はグレードの方はWilcoxonをちゃんと使われているのですが、ほかの部分がANOVAR Repeated Measureと書いてあるのですが、ちょっとこのANOVAR Repeated Measureという検定方法がよく分からないのですが、そういうふうな検定方法等は大丈夫なのでしょうか。

○大野部会長　いかがでしょうか。

○機構　すみません、今、手元にある資料で適切な回答、御説明申し上げることができませんが、改めて御回答させていただくということでよろしいでしょうか。申し訳ありません。

○藤井委員　はい。

○大野部会長　では、そういうことでよろしくお願いします。ほかにいかがでしょうか。それではどうしますか。これは統計解析で有意差が出たか、出ないかというところについての統計の問題について、質問に対してお答えいただかなかったということになると、これはどういうふうに処理したらいいかということになると思いますけど、いかがですか。先生方にこの統計解析の方法をメールか何かで説明していただいて、それで井上先生、御意見があるのですか。

○井上委員　統計手法の問題なので、委員長一任できちんと確認していただくというので私はいいです。

○大野部会長　私は統計の専門でもないので、藤井先生にも見ていただいて、御質問の回答を。

○藤井先生　私も統計の専門でもないので、なぜ違う検定を使っているのかという。

○大野部会長　それでは専門でない人でも分かるような形で説明いただくということで。

○藤井委員　はい、そうですね。

○医薬品審査管理課長　一般的に言えば、こういった臨床試験の計画の策定の際には、統計家の意見を聞くようになっておりますので、この臨床試験を行いました企業の方で、専門の人間の目は経ているものと思います。機構の方でも機構内部に統計の専門家がおりますので、確認をさせていただいて、その確認の結果については部会長の方に後ほど御報告させていただければと思います。よろしくお願いいたします。

○大野部会長　そういうふうにしていただいてよろしいでしょうか。

○藤井委員　はい。

○大野部会長　ありがとうございます。それでは私が責任をもって確認させていただきます。それではほかに御意見、御質問はございますでしょうか。よろしいですか。資料４については全ての先生方の御意見、御質問について回答いただいたと思いますが、資料５については残ったところがございます。５については確認ができて、問題ないだろうと私が判断したところで、報告を了承するということ。４の資生堂についてはもうこの場で了承するということ、そういうことにいたしたいと思いますが、よろしいでしょうか。

　ありがとうございます。それではそのようにさせていただきます。あと一つ、報告事項があります。もう少し時間を頂いて、説明を受けたいと思いますが、よろしいでしょうか。それでは事務局から資料６について御説明をお願いいたします。

○事務局　それでは資料６をお願いします。報道等で御存じかとも思いますが、昨年９月２日に、米国の食品医薬品局(ＦＤＡ)がトリクロサン等19成分を含有する抗菌石けんを米国において１年以内に販売を停止する措置を発表しました。これに関する対応として、薬事食品衛生審議会では、安全対策部会の安全対策調査会で11月28日に御議論いただいたところです。医薬部外品での措置ということもありますので、当部会でも報告させていただきたいと思います。

　本日の資料としては11月28日に開催されました安全対策調査会の資料のうち、一部を抜粋して、簡潔にまとめた部分をピックアップしております。一部重複等ございますが、御容赦いただければと思います。

　概要ですが、資料１の冒頭にありますように、先ほど繰り返しになりますが９月２日にＦＤＡが米国において採った措置に端を発しているところです。米国で採られた措置についてはこの資料の９ページに米国ＦＤＡの措置の概要等について示しています。措置の対象ですが、11ページにあります成分を含有する抗菌石けん(ボディーソープ、ハンドソープを含む)で使用後に水で洗い流す消費者向けのものを対象としています。

　これらの成分については、ＯＴＣ薬品としてＦＤＡの個別の申請・承認なしでモノグラフという形で、消費者向け抗菌石けんに配合して販売するこができていますが、今般の措置において、この取扱いが廃止され、今後はこうした製品についてはＦＤＡの個別の審査と承認が必要になっています。

　この措置自体は１年の経過措置を経まして、2017年９月６日から適用されることとなっています。ただ一方で、医療用のこういった抗菌の製品ですとか、水を使わない消費者用の擦るタイプの消毒製品、あるいは感染症発生時の一時使用を目的とした抗菌石けん、食品工場等、業務用で用いられるようなものは、米国では別なカテゴリーとなっておりまして、こういった措置の対象ではないとされています。日本の医薬部外品ではそういったカテゴリーはありません。若干カテゴリーの違いはあるという前提です。

　こうした措置の背景となる事項については９ページ２．に記載しています。丸２を御覧ください。安全性に関する潜在的なリスクとしては、ホルモン様作用に関するデータ、環境中を含めた耐性菌の出現に対するデータが十分に得られていないというところを、安全衛生に関する潜在的なリスクと考え、健康な人に対してリスクの低い環境で使用されるという消費者向けの抗菌石けんでは、これまでは皮膚上の細菌を減少させることを証明していたところですが、これだけではなく、感染症の減少など、直接的な臨床上のベネフィットを求めるということで、今回の措置が構じられているところです。対象外の製品については、これまでと同様の抗菌効果について、有効性が判定されるところです。なお、事務局でＦＤＡの措置の根拠を確認したところ、この対象成分は人に対する直接的な毒性を示唆するデータが得られているわけではありません。

　１ページに戻りまして、日本国内の対応です。日本の場合薬用石けんですが、先ほど申し上げたように、医療機関や業務用としても使用されており、対象とする使用者はこの消費者のみに限定している米国とは若干カテゴリーが異なります。ただ、一方で米国でのこうした措置を踏まえ、国内の業界団体である日本化粧品工業連合会及び石険洗剤工業界がこうした成分を含有する薬用石鹸から含有しない製品への切替えに取り組むように、会員会社に要請をしています。併せて厚生労働省としても、この切替えの取組を促すために、３ページの通知のとおり、製造販売業者に対して２点、ポイントとしては流通する製品の把握と製品を１年以内に代替製品に切り替えるための承認審査を求めているところです。また、そうした際には承認申請を迅速に行うことを通知でお示ししているところです。

　資料13ページになります。この通知に基づいて、国内での該当する薬用石けんの流通状況を調査した結果について御報告申し上げます。米国の措置品の成分としては19成分ということでしたが、国内でそのうち流通が確認されているものは２成分です。トリクロサンとトリクロカルバンの２成分でして、資料３．調査結果が出ています。結果としてはトリクロサンについては承認自体525品目はありますが、既に販売されていないものが大半を占めています。販売流通しているものについても、今後切替え予定、又は承認整理の予定を行うという形で、全て対応予定という形で回答があったところです。トリプロカルバンについても右の表になりますが、同様な状況です。

　４．その他です。こちらは薬用石鹸ではありませんが、ＦＤＡの措置の品目の成分の中にポビドンヨードが含まれていました。ただ、日本では手指の殺菌消毒を目的として外用消毒剤という形での承認が幾つかあります。今のＦＤＡの措置の対象となった19成分自体には含まれていますが、使用方法が業務用であったり、感染症発生時の一次的使用を目的として販売されているもので、米国においても同様な目的のものは措置の対象となっておりませんので、日本においてもこうした消毒薬については、対象とはしておりません。

　安全対策調査会においては、こうした状況について報告させていただいておりまして、この下、ＦＤＡの措置を踏まえて、代替品に切り替える国内措置を講じたことについて、妥当であること、消費者が不安に思う必要はないこと等について、専門的な立場から御助言いただいたところでして、厚生労働省としても、今後切替えの取組の徹底を図ることとしておりますので、御報告申し上げます。

○大野部会長　ただいまの御説明について、先生方から御質問はございますか。よろしいですか。それでは本件については先生方に確認していただいたといたします。本日の議題については以上ですが、事務局から何か報告はございますか。

○事務局　事務局からです。今月末に薬事・食品衛生審議会の委員の改選があります。そのため、このメンバーでの化粧品・医薬部外品部会は本日が最後となります。恐れ入りますが、大野部会長から一言御挨拶を頂ければと思います。

○大野部会長　それでは私、薬事分科会の委員であるということで、部会長を務めさせていただきました。最初はちゃんとできるかどうか非常に不安だったのですが、先生方からいろいろ御意見を頂いて、また事務局のサポートも得まして、何とかやってこれたと思っています。今日みたいに時間を過ぎるというのは、前回も、いつもそうだったかと思うのですが、そういう意味では先生方に申し訳なかったかと思います。

　この部会の担当しているところは、専門的な知識がない方が使うもの、それを安全に、かつ、有効に使うということの、それについての責任を持っている部会です。私はこれで降りますが、これからも先生方に御足労、いろいろお世話になると思いますが、どうぞよろしくお願いいたします。

　それから私とともに西川先生と藤井先生が今期で辞められると伺っておりますので、先生方からも一言御挨拶を頂ければありがたいと思います。よろしくお願いいたします。

○西川部会長代理　急なことで、全く何にも考えておりませんでしたが、医薬部外品はともかく、化粧品についてはほとんど関りのない対象物質でしたので、貴重な経験をさせていただきました。どうもありがとうございました。

○藤井委員　一番最初の部会を欠席しておりまして、シワの新効能の、前回のエキサイティングのところも欠席させていただきまして、何か結構欠席が多かったのですが、いろいろ勉強させていただきました。どうもありがとうございました。

○大野部会長　それでは、皆さんどうもお世話になりました。ありがとうございました。

○審議官　事務局の方からもお礼を申し上げたいと思います。ただいま大野部会長から御挨拶がございましたが、大野先生、西川先生、藤井先生におかれましては、本当に長い間、この審議会部会へ御協力いただきまして、本当にありがとうございました。この部会の議論というのは、部会長からもありましたが、本当に国民・市民の生活に密着したそういった製品について、専門的な立場だけではなくて、専門的知識のない方に、ちゃんと安心して、信頼して使っていただけるようにと、非常に思いやりと深い思慮をいただいて、色々な観点から御議論いただいてきていると思います。そのような充実した議論をマネージしていただきました大野部会長には、本当に感謝をしたいと思います。

　今回、３人の先生方は御卒業ということではございますが、これからもこの部会において御議論いただく品目は、やはりこれからますます新しいタイプの部外品、新しいタイプの化粧品、こういったものは国民生活を豊かにするためにも必要とされています。高齢・長寿の社会において、そういった製品の必要性はますます高まりますので、その安心、安全を確保するためにも、そして確かに効きめがあるのだという、効果のあるものであるということの保証も、今日も議論になりましたが、大事な観点かと思います。それを科学的にきちんと保証するということの今日の御議論、私ども事務局側、機構の担当も、しっかり受け止めさせていただきたいと思っております。

　本当にこれまでありがとうございました。また、引き続きお世話になりたいのですが、先生方、よろしくお願いいたします。今日は本当にありがとうございました。

○事務局　次回の当部会の開催日程については品目の審査状況等を見ながら、事務局にて調整しまして、改めて御連絡させていただきます。