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2017年2月9日 薬事・食品衛生審議会 医薬品第一部会 議事録

○日時

平成29年2月9日(木)17:00~


○場所

厚生労働省専用第12会議室


○出席者

出席委員(16名)五十音順

石 川 欽 也、 磯 部 光 章、 今 井 輝 子、 大 賀 正 一、
大 森 哲 郎、 岡   淳一郎、○奥 田 晴 宏、 金 子 明 寛、
神 田 敏 子、 柴 田 大 朗、 杉     薫、 田 島 優 子、
増 井   徹、◎松 井   陽、 森   保 道、 山 田 清 文

欠席委員(5名)

赤 羽 悟 美、 川 上 純 一、 鈴 木 邦 彦、 武 田 正 之、
平 石 秀 幸、
(注)◎部会長 ○部会長代理

行政機関出席者

武 田 俊 彦 (医薬・生活衛生局長)
森   和 彦 (大臣官房審議官)
山 田 雅 信 (医薬品審査管理課長)
矢 守 隆 夫 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長)
猿 田 克 年 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役)

○議事

○医薬品審査管理課長 定刻となりましたので、「薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会」を開催いたします。本日はお忙しい中御参集いただき、誠にありがとうございます。まず、初めに薬事・食品衛生審議会の委員の改選が行われ、この部会についても新しくお入りいただいた委員の方がおられます。ついては、本日の座席表の裏に医薬品第一部会の名簿がありますので、その名簿に即して委員の先生方のお名前を御紹介いたします。

 まず、本日、御欠席の赤羽悟美委員です。続いて、石川欽也委員、磯部光章委員、今井輝子委員、大賀正一委員、大森哲郎委員、岡淳一郎委員、奥田晴宏委員、金子明寛委員、御欠席ですが、川上純一委員。続いて、神田敏子委員、柴田大朗委員、杉薫委員、御欠席の鈴木邦彦委員と武田正之委員です。続きまして、田島優子委員です。御欠席ですが、平石秀幸委員、続きまして、増井徹委員、松井陽委員、森保道委員、山田清文委員です。

 また、この部会の部会長は1月27日に選任が行われており、引き続き松井陽委員に部会長をお願いすることとされておりますので、報告を申し上げます。

○松井部会長 どうか皆様よろしくお願いいたします。

○医薬品審査管理課長 よろしくお願いいたします。また、薬事・食品衛生審議会令第7条第5項の規定に基づいて、部会に属する委員のうちから部会長があらかじめ指名する方が、その職務を代理するとされており、部会長代理については部会長から御指名いただくこととされております。松井部会長、よろしくお願いいたします。

○松井部会長 私からは、これまでの実績と御専門領域を考えて、奥田委員に部会長代理に就任していただきたいと思います。

○医薬品審査管理課長 いかがでしょうか。それでは奥田先生、よろしくお願いいたします。

○奥田委員 よろしくお願いいたします。

○医薬品審査管理課長 部会長代理については、奥田先生にお願いすることとされましたので、よろしくお願いいたします。奥田先生におかれましては部会長代理席に御移動をお願いいたします。

 本日の出席状況は、当部会委員数21名のうち16名の委員の御出席を頂いておりますので、定足数に達していることを報告いたします。本日は委員改選後の最初の部会ですので、まず、特に留意いただきたい事項について担当者より説明いたします。

○事務局 それでは、本部会への御参加に当たっての留意事項を3点ほど改めて説明いたします。第1に守秘義務関係です。国家公務員法第100条において、「職員は、職務上知ることのできた秘密を漏らしてはならない。その職を退いた後といえども同様とする」と規定されております。委員、臨時委員、専門委員は非常勤の国家公務員であり、この規程の適用を受けるので、職務上知り得た秘密について漏らすことのないようお願いいたします。

 第2に薬事に関する企業等との関係です。お手元に資料14「薬事分科会規程」、資料15「薬事分科会における確認事項」をお配りしております。資料14「薬事分科会規程」の6ページです。第11条において「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には辞任しなければならない」と規定されております。審議の中立性・公平性を確保する観点から規定されておりますので、これらに該当する場合、また、任期中に該当することとなる場合には、速やかに事務局まで御連絡いただきますようお願いいたします。

 第3に薬事分科会の審議事項です。資料15「薬事分科会における確認事項」の5ページです。表の右側「部会」「分科会」と書いてある欄に区分ごとに、印が付いております。○は審議、 は報告、▲は文書配布による報告、×は審議・報告はなしとなっております。基本的には、これに基づき部会、分科会において御審議をお願いしております。

 資料14「薬事分科会規程」の5ページです。第7条において「部会における決定事項のうち、比較的容易なものとして分科会があらかじめ定める事項に該当するものについては、分科会長の同意を得て、当該部会の議決をもって分科会の議決とする。ただし、当該部会において、特に慎重な審議を必要とする事項であるとの決定がなされた場合はこの限りではない」と定めております。

 先ほどの表に記載している事項以外にも、このただし書きにあるように「部会において特に慎重な審議を必要とする事項である」と決定された場合には、分科会において御審議をお願いすることとなります。委員の皆様におかれましては、このような規定を御承知の上、御審議いただくようお願いいたします。

○医薬品審査管理課長 説明は以上ですが、特に御質問等ございますか。よろしいですか。それでは、松井部会長、以後の進行をよろしくお願いいたします。

○松井部会長 ありがとうございます。本日の審議に入ります。まず、事務局から配布資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告をお願いします。

○事務局 資料の確認をいたします。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しております。議事次第に記載されている資料1~9及び資料10-1、10-2、最適使用推進ガイドライン()をあらかじめお送りしております。このほか、資料10-3「最適使用推進ガイドライン」の概要、資料11、審議品目の薬事分科会における取扱い等の()、資料12、専門委員リスト、資料13、競合品目・競合企業リスト、資料14、薬事分科会規程、資料15、薬事分科会における確認事項、参考資料として、各品目の有効成分の化学構造式を配布しております。

 続いて、本日の審議事項に関する資料13「競合品目・競合企業リスト」について報告します。1ページです。ステラーラ点滴静注130mg、同皮下注45mgシリンジですが、本品目は中等症から重症の活動期にあるクローン病を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

 2ページです。スインプロイク錠0.2mgです。本品目はオピオイド誘発性便秘症を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

 3ページです。マキュエイド硝子体内注用40mgですが、本品目は糖尿病黄斑浮腫・網膜静脈閉塞症・非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の軽減を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

 4ページです。アロキシ静注0.75mg、同点滴静注バック0.75mgですが、本品目は抗悪性腫瘍剤(シスプラチン等)投与に伴う消化器症状、(悪心、嘔吐)(遅発期を含む)を効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。報告は以上です。

○松井部会長 今の事務局からの説明に何か御質疑はございますか。よろしいでしょうか。それでは、本部会の審議事項に関する「競合品目・競合企業リスト」については、委員の皆さんの御了解を得たものといたします。委員からの申出状況について、事務局から報告をお願いします。

○事務局 各委員からの申出状況については、次のとおりです。議題1のステラーラは退室委員なし、議決には参加しない委員は磯部委員、森委員、議題2のスインプロイク錠は退室委員なし、議決には参加しない委員は大森委員、議題3のマキュエイドは退室委員なし、議決には参加しない委員は杉委員、議題4のアロキシは退室委員、議決には参加しない委員は共になし。以上です。

○松井部会長 御確認いただいたということでよろしいでしょうか。今日は新任の委員の方もおられることから、最初に申し上げておきたいことがあります。もう少し前に挨拶したほうがよかったのかもしれません。この会議は医薬品の安全性、有効性について、委員の皆様の御討論の上で、これを認めるかどうかを決定する会議です。これまで有効性、安全性だけで、そのほかは無視してもいいというものではないと考えてやってまいりました。例えば、その薬の適用を厳しくしなければならない場合もありました。

 昨今は医療財源が無限にあるわけではありませんので、私は薬価のことも全く無視していいというわけではないと思います。先生方には、その点をお考えいただきたいと思います。これまでの経験上、1議題について15分ぐらいはかかっていると思います。拝見すると遠方からおいでの先生もいらっしゃると思います。大体、どのように頑張っても15分を切るのは難しいと思いますので、御予定を立てる際に参考にしていただければ幸いです。

 本日の審議に入ります。本日は審議事項が4題、報告事項が5題です。早速、審議事項の議題1について、機構から概要の御説明をお願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構 議題1、資料1、ステラーラ点滴静注130mgの製造販売承認、並びに同皮下注45mgシリンジの製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構より説明いたします。クローン病の治療においては、軽症から中等症の活動期の患者にはメサラジン製剤やステロイド等が使用され、それらの既存治療で効果不十分な中等症から重症の活動期の患者には抗TNF製剤の使用が考慮されます。しかし、抗TNF製剤などの治療によっても十分な効果が得られない患者が存在することから、新たな治療選択肢が必要とされています。

 ウステキヌマブは、ヒトインターロイキン-12/23に対するヒト免疫グロブリンモノクローナル抗体です。今般、既存治療で効果不十分な中等症から重症の活動期クローン病患者を対象とした国際共同第 III 相試験により、当該患者に対する有効性・安全性が確認されたとして承認申請がなされました。

 なお、ステラーラ皮下注シリンジは、本邦において既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬の効能・効果で承認されています。また、海外ではステラーラ皮下注シリンジ及び点滴静注製剤が米国で2016年9月に、欧州で201611月に中等症から重症の活動期クローン病の適用で承認されています。本品目の専門協議では、本日の配布資料12に示す専門委員を指名しております。

 今回の申請にはステラーラ点滴静注とステラーラ皮下注シリンジが含まれますが、点滴静注製剤は単回投与で導入療法に用いる製剤、皮下注シリンジは反復投与で維持療法に用いる製剤です。

 有効性について、まず、点滴静注製剤による導入療法について説明いたします。審査報告書26ページの表27及び28を御覧ください。まず、表27について、抗TNF製剤治療で効果不十分、又は忍容性のない患者を対象とした国際共同試験である3001試験、免疫調整薬やステロイドで効果不十分であった患者を対象とした、国際共同試験である3002試験で、点滴静注製剤のプラセボに対する優越性が検証されました。続いて、表28は日本人集団の結果です。日本人における有効性は全集団と比べて問題となる傾向は認められませんでした。以上より、導入療法としての点滴静注製剤の有効性は示されたと考えました。

 次に、皮下注シリンジによる維持療法について説明いたします。審査報告書30ページ、表34を御覧ください。点滴静注製剤により改善が認められた患者を対象とした国際共同試験である3003試験において、皮下注シリンジのプラセボに対する優越性が検証されました。また、日本人における有効性にも全集団と比べて問題となる傾向は認められませんでした。以上より、維持療法としての皮下注シリンジの有効性は示されたと考えました。

 安全性について、審査報告書31ページの表35、審査報告書32ページの表36、審査報告書33ページの表37を御覧ください。導入療法及び維持療法ともにプラセボに比べて点滴静注製剤又は皮下注シリンジで有害事象が多い傾向は認められませんでした。以上より、既承認の効能・効果である尋常性乾癬、関節症性乾癬に準じて適切な注意喚起を行うことにより、本薬の安全性は許容可能と考えました。

 以上の審査の結果、点滴静注製剤については「中等症から重症の活動期クローン病の導入療法(既存治療で効果不十分な場合に限る)」を、皮下注シリンジについては「中等症から重症の活動期クローン病の維持療法(既存治療で効果不十分な場合に限る)」を効能・効果とした有効性は示され、安全性は許容可能と考えられたことから承認して差し支えないと判断し、本部会で審議されることが適当と判断しました。

 ステラーラ点滴静注130mgは新投与経路医薬品であることから、再審査期間は6年と判断しました。ステラーラ皮下注45mgシリンジは、ステラーラ点滴静注130mgの投与後に使用する製剤であることから、ステラーラ点滴静注130mgと同様に再審査期間は6年と判断しました。また、ステラーラ点滴静注130mgについて、生物由来製品に該当し製剤は劇薬に該当すると判断しました。薬事分科会では報告を予定しています。

 なお、奥田委員より事前に御質問を頂いておりましたので、その内容を御紹介いたします。承認申請資料についての御質問です。資料1の承認申請資料の「2.3品質に関する資料」を御覧ください。「2. 3..2製剤開発の経緯」の4ページの「表2.3..2-4」にコンパラビリティ試験の検討結果が掲載されています。

○松井部会長 分かるでしょうか。4ページ目ですね。

○医薬品医療機器総合機構 そうです。下に4と数字があるページです。

○松井部会長 お分かりでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構 横長の表です。この表の上から4段目の項目に□□□□□□□と書かれている欄があります。これは、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ですが、この数値についての御質問です。「□□□□□□□□の欄の□□□□□□□の数値は、□□□□□□□□□□となっているのに対し、二つの本剤のバッチの□□□□□□□にはそれぞれ数値が記載されており、□□□□□と二つの本剤のバッチのデータは異なって見えるが、右端の列の[結論]の欄には□□□□□□□□□□□□と記載してある。□□□□□□□□□□と判断された理由を説明してほしい」という御質問でした。補足ですが、□□□□□というのは、日本では□□□□□□□□□□□□□□□□□□を指しています。

 こちらの御質問に対して機構から奥田委員へ次のように説明いたしました。□□□□□について、測定当時、□□が設定されていなかった□□□□□□□は、「表2.3..2-4」の□□□□□□□の測定値として□□□□□□□□□□□と記載されていますが、機構から企業に照会を行い、実際に測定された□□□□□□□から、□□□□□と二つの本剤のバッチのデータには□□□□□□□□□□□□ということを機構において確認していること、今後、部会で提示する承認申請資料は部会の先生方に分かりやすい資料になるよう留意したい旨を奥田委員に説明し、御了承いただきました。説明は以上です。御審議のほどよろしくお願いいたします。

○松井部会長 では、□□と書いてある部分は、それぞれ数値が測定されているのですか、いないのですか。

○医薬品医療機器総合機構 はい、実測値はあり、その数字を奥田委員にも御確認いただきました。

○松井部会長 奥田委員、よろしいでしょうか。

○奥田部会長代理 結構です。この品目は剤形追加ですので、前の品目の類似性を見たら、こういうところがふと目に付いたということで、既に機構でもチェックが済んでいたのですが、そこがうまく伝わる前に落ちてしまったということで、評価としてはきちんとされているということです。

○松井部会長 よろしいですか。委員の皆様、よろしいですか。それでは、ほかの点について委員の皆様から御質疑をお願いいたします。いかがでしょうか。特にございませんか。よろしいですか。

 それでは、特に御質疑がないようですので議決に入ります。なお、磯部委員、森委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき議決への参加は御遠慮いただきたいと思います。本議題について承認を可としてよろしいですか。

 ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告いたします。

 それでは、議題2に移ります。機構から御説明をお願いします。

○医薬品医療機器総合機構 議題2、資料2、医薬品スインプロイグ錠0.2mgの製造販売承認の可否等について機構より御説明いたします。オピオイドは疼痛管理に用いられ、中枢のμオピオイド受容体を介して鎮痛作用を発揮する一方、消化管に存在する末梢のμオピオイド受容体を介してオピオイド誘発性便秘症を引き起こすことが知られております。

 オピオイド誘発性便秘症に対する薬物治療としては、現在、浸透圧性下剤や大腸刺激性下剤等が単独又は併用で使用されますが、それぞれ高マグネシウム血症を含む電解質異常、腹部膨満感の発現等の問題があります。本剤は、末梢性μオピオイド受容体拮抗薬であり、中枢のμオピオイド受容体に作用することなく、オピオイド誘発性便秘症を改善することが期待され開発に至りました。なお、201611月現在、海外で本剤が承認されている国はありません。

 以下、本剤の有効性及び安全性について、臨床試験成績を中心に説明させていただきます。有効性に関しては、報告書39ページ、表40を御覧ください。がん患者対象国内第 III 相試験の主要評価項目である「治療期2週間における自発排便であるSBMのレスポンダー率」について、本剤群のプラセボ群に対する優越性が検証されました。

 続いて、報告書42ページ、下から2段落目を御覧ください。非がん性慢性疼痛患者対象国内長期投与試験の治療期最初の2週間におけるSBMレスポンダー率は81.0%であり、がん患者と比較して劣る傾向は認められませんでした。以上より、機構は、本剤の有効性は示されたと判断しました。

 安全性に関しては、報告書40ページ、表41を御覧ください。がん患者対象国内第 III 相試験における有害事承の発現状況を示しております。プラセボ群と比較して、本剤群では下痢の発現割合が高い傾向が認められました。続いて、報告書43ページ、表47を御覧ください。非がん性慢性疼痛患者対象国内長期投与試験で下痢の発現割合が高い傾向は認められました。しかし、下痢のほとんどは軽度又は中等度であったこと、休薬等の適切な処置を行うことで回復したこと等から、機構は、本剤の安全性は許容可能と判断いたしました。ただし本剤投与により、下痢の発現割合が高くなる傾向が認められたことから、本剤投与中に重度の下痢が認められた場合には、休薬等の適切な処置を行うよう注意喚起する必要があると考えます。

 以上、機構での審査の結果、オピオイド誘発性便秘症患者に対する本剤の有効性は示され、安全性は許容可能と考えられたことから、医薬品リスク管理計画に係る承認条件を付した上で、本剤を承認して差し支えないと判断し、本部会で審議されることは適当と判断しました。なお、本品目は、新有効成分含有医薬品であることから、本申請に係る再審査期間は8年。原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当せず、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しました。薬事分科会では報告を予定しております。機構からの説明は以上です。御審議、どうぞよろしくお願いいたします。

○松井部会長 ただ今の御説明ですと、従来のオピオイドと本薬剤がどのように違うのかという点が欠けていたように思ったのですが、いかがでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構 機構より説明させていただきます。オピオイドはμオピオイド受容体作動薬ですが、本剤はμオピオイド受容体拮抗薬となります。従来のオピオイド誘発性便秘症に使える薬物治療との違いについては、これまでは浸透圧性下剤や大腸刺激性下剤等が使われておりました。これらについては、浸透圧によって便秘を治す、あるいは腸管蠕動運動を促進して便秘を治すといった作用機序の薬剤となります。

 一方、本剤については、μオピオイド受容体拮抗薬でありまして、オピオイド誘発性便秘症というのが、オピオイドがμオピオイド受容体に作用して便秘を引き起こすことから、そのオピオイドの作用を阻害することによって便秘をそもそも起こさなくする、そういった作用機序の薬剤となります。

○松井部会長 いかがでしょうか。今の御説明について、委員の皆様から御質疑をお願いします。どうも皆様は遠慮していらっしゃるように思いますが、どうでしょうか。

○山田委員 本剤の使い方について教えていただきたいのですが、現在のオピオイド誘発性便秘症に対する治療薬は、初回から投与すると。つまり、多くの場合予防的に投与されているかと思いますが、この新しいμオピオイドアンタゴニストは、適応、効能・効果としては誘発性便秘症と書いてあるので、初回、予防的には投与できないのでしょうか。その辺り、何か使い方についてメーカー等からパンフレット等が用意されるのか、その辺りをお願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構 機構より御説明いたします。本剤は初回から使えることとなっております。オピオイド誘発性便秘症を効能・効果としており、基本的にはオピオイドによって副作用として便秘が生じた場合に、本剤が投与されることになりますが、患者背景を考慮して、例えば、以前オピオイドを使用していた際にオピオイド誘発性便秘症が発現したといった、既往歴のある患者等に対しては、基本的には最初から本薬を投与することは差し支えないと考えております。なお、資材等を用いてそのような説明をされる予定はありません。

○松井部会長 いかがですか。

○山田委員 はい、分かりました。ありがとうございます。

○松井部会長 ほかにいかがですか。

○岡委員 報告書の53ページに関連してですが、自発症候群と鎮痛作用に関してですが、健常者なら全く中枢移行しないということで考えられているのですか。

○医薬品医療機器総合機構 機構より御説明いたします。血液脳関門が機能している状態では、本剤は血液脳関門を通過しないものと考えております。

○松井部会長 通過しないと考えているから、どうなのですか。

○医薬品医療機器総合機構 血液脳関門を通過しないことから、中枢のオピオイド受容体には作用することなく、オピオイドの鎮痛作用を妨げることはないと考えております。

○松井部会長 よろしいですか。

○岡委員 はい。

○松井部会長 ほかにはいかがですか。

○柴田委員 臨床試験における主要評価項目の設定の妥当性について教えてください。今回、SBMのレスポンダーとして定義されている中に、軽度の下痢を起こしたような人がレスポンダーとして分類されるのか否かについて教えていただきたいのですが。

○松井部会長 いかがですか。

○医薬品医療機器総合機構 機構より御説明いたします。軽度の下痢を起こした患者も、今回のSBMレスポンダーに含まれることとなります。SBMレスポンダーの定義については、審査報告書36ページ、表34を御覧いただければと思います。今回のSBMレスポンダーの定義としては、1週間当たりのSBM回数は3回以上、かつSBMの回数のベースラインからの変化量が1以上に該当する患者割合としておりまして、SBM回数の上限については規定されておりませんでした。

○柴田委員 ということは、有効性に関する評価指標の結果で出てくる群間差というのは、一部、副作用によって生じている差も含んでいるということですね。それがきちんと明確にされているのであれば問題はないと思いますが、念のために確認させてください。

○医薬品医療機器総合機構 御指摘のとおり、下痢が発現した患者も含まれることにはなりますが、発現した下痢は軽度又は中等度で、休薬等の適切な処置を行うことで回復したことから、特段問題はないと考えております。

○柴田委員 ありがとうございました。

○松井部会長 ほかに御質疑、御質問、御意見はありませんか。

○神田委員 下痢の中等度、軽度の発現が多いが、休薬することによって回復したという御説明でした。重度の下痢というのは、そうは起こらないよということですが、ただしという形で書かれておりまして、先ほども御説明にありましたが、そういった場合には休薬等の適切な処置をするようにということで、添付文書にも書きますよということで、添付文書を見ますと、「重度の下痢が現れることがあるが、十分に観察を行って、異常が認められた場合に適切な処置を取ること」という表現になっているのです。ですから、重度の下痢が起きたときには、必ずしも休薬するという意味ではないのでしょうか。重度の場合の対処の仕方が少し分かりにくいところがあるのですが、「休薬等の」という形で、少し重度の下痢の場合の対処が分かりにくいかと。これはもしかしたら専門家が見ればたいした問題ではないのかもしれませんが、文字面だけでは少し分かりにくいと思いました。

○松井部会長 機構から、いかがでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構 重度の下痢が認められた場合には、基本的にはまず投与を中止すべきと考えております。添付文書で「適切な処置を行うこと」と記載した理由は、例えば、下痢によって電解質異常等が生じた場合には補液等の電解質異常に対する処置も行う必要があるということから、休薬に限定せず「適切な処置」という記載にしております。

○松井部会長 それは説明の文書に、患者さんが分かるように書いてあるわけですね。

○医薬品医療機器総合機構 はい。

○松井部会長 神田委員、よろしいですか。

○神田委員 はい。

○医薬品医療機器総合機構 先ほど、添付文書の4.(1)「重大な副作用」の箇所で、「重度の下痢」というところで御質問を頂きました点に、1点補足します。実施した本剤の臨床試験において、重度以外の下痢も認められたことから、下痢の副作用が現れた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うことが必要と考え、添付文書のその直後の4.(2)「その他の副作用」の表の「5%以上」の欄に「下痢」と記載し、下痢について「副作用が現れた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと」と注意喚起を行っています。

○松井部会長 よろしいですか。ほかにはありますか。

○大賀委員 消化管穿孔のことですが、国外では報告があるのですか。国内外では認められていないのですか。

○医薬品医療機器総合機構 本薬については、国内外で臨床試験が行われていますが、消化管穿孔は認められておりません。

○松井部会長 大賀委員、ページ数をお願いします。

○大賀委員 審査報告書の52ページです。7.R.2.4.2.の消化管穿孔の所です。死亡に至ったとの報告があるということだったのですが、この後の国内外で消化管穿孔はなかったということですね。

○医薬品医療機器総合機構 はい。

○大賀委員 最初にあった患者さんの。

○医薬品医療機器総合機構 機構より説明させていただきます。米国において、類似の作用機序を持つ薬において、消化管穿孔により死亡に至った症例が報告されておりました。本剤については、国内外の臨床試験で消化管穿孔は認められておりません。

○大賀委員 分かりました。添付文書()のタブの「使用上の注意」の1番に「消化管壁の脆弱性が認められる又は疑われる疾患を有する患者」というのに慎重投与になっていたので、こういう患者さんが、つまり、副作用が出る基礎疾患の背景が気になりましたのでコメントさせていただきました。

○松井部会長 ありがとうございます。ほかにありませんか。もし、よろしければ、議論も尽くされたと判断して、議決に入ろうと思いますが、よろしいですか。それでは御異議がないようですので、議決に入ります。なお、大森委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題につきまして、承認を可としてよろしいですか。

 ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告いたします。それでは、議題3に移ります。機構から概要を御説明ください。

○医薬品医療機器総合機構 議題3、資料3、医薬品マキュエイド硝子体内注用40mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構より御説明いたします。

 本剤は、合成副腎皮質ホルモンであるトリアムシノロンアセトニドを有効成分とする注射剤です。現在、硝子体内投与に係る効能・効果として、硝子体手術時の硝子体可視化及び糖尿病黄斑浮腫が承認されています。今般、異なる投与経路であるテノン嚢下投与による糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症及びぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の軽減に対する本剤の有効性及び安全性が確認されたとして、製造販売承認事項一部変更承認申請が行われました。

 テノン嚢下投与というのは、眼球の外側を構成する強膜と、強膜に接して存在するテノン嚢の間に薬剤を投与する方法です。201510月時点で、本剤のテノン嚢下投与に係る効能・効果について、海外では承認はされておりません。

○松井部会長 テノン嚢下に注入するというのが、どこかに絵がありましたね。それを委員の先生方に先にお知らせするのがいいのではないかと思いますが。

○医薬品医療機器総合機構 委員の皆様は、資料3に2.5というのがありますので、そちらの5ページを御覧ください。こちらに眼球の断面の模式図があります。強膜、この絵では水色の膜と、その外側に接しているテノン嚢が御覧いただけるかと思います。そこにテノン嚢下投与として、本剤を投与するということになります。

○松井部会長 どうもありがとうございます。続けてください。

○医薬品医療機器総合機構 それでは説明を続けます。本申請の専門委員として、資料12に記載されている4名の委員を指名しました。以下、審査内容について、臨床試験成績を中心に御説明します。

 なお、説明に際しては、糖尿病黄斑浮腫は、DME、網膜静脈閉塞症は、RVOとそれぞれ略します。

 まず、有効性について対象疾患ごとに御説明します。DMEに関する有効性については、審査報告書11ページの表6を御覧ください。第 II / III 相試験(以下4003ST試験)において、主要評価項目とされた初回投与12週後の中心窩平均網膜厚について、本剤20mg群と非投与群との間に統計学的な有意差が認められました。非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の軽減に関する有効性については、審査報告書12ページ、下から2行目を御覧ください。第 III 相試験(以下4005ST試験)において、主要評価項目とされた投与8週後の中心窩平均網膜厚について、ベースラインから投与8週後までの変化量の95%信頼区間の上限は、-67.1μmであり、事前に設定された閾値である-50μmを下回りました。これらの試験成績より、DME及び非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の軽減に対して、本剤の有効性は期待できると判断しました。

 次に、RVOに伴う黄斑浮腫の軽減に関する有効性については、審査報告書12ページの上から12行目を御覧ください。第 III 相試験において、主要評価項目とされた投与12週後の中心窩平均網膜厚について、ベースラインから投与12週後までの変化量の95%信頼区間の上限は、-99.1μmであり、事前に設定された閾値である-100μmを僅かに下回りませんでした。したがって、この試験成績のみから、RVOに伴う黄斑浮腫の軽減に関する本剤の有効性を評価することには限界があると考えますが、黄斑浮腫の発生機序からDME、RVO及びぶどう膜炎の疾患の間で、本剤の黄斑浮腫の軽減効果に大きな差異があるとは考えられないこと、また、先に説明しました4003ST試験及び4005ST試験におけるDME、及び非感染性ぶどう膜炎に対する本剤の有効性の結果等を考慮しますと、RVOに伴う黄斑浮腫の軽減に対しても、本剤の有効性は期待できると判断しました。

 安全性について、審査報告書19ページの表9を御覧ください。結膜出血等のテノン嚢下投与の手技に関連する有害事象を除いて、DME、RVO及びぶどう膜炎の対象疾患別並びに硝子体内投与時及びテノン嚢下投与時の投与経路別で、本剤の安全性プロファイルに明らかな差異は認められませんでした。したがって、本剤のテノン嚢下投与により、硝子体内投与では認められていない新たな安全性上の大きな問題が生じる可能性は低いと判断しました。以上の審査を踏まえ、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断しました。本申請は、新投与経路医薬品に該当することから、再審査期間は6年と判断しています。薬事分科会には報告を予定しています。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いします。

○松井部会長 委員の先生方から御質疑をお願いいたします。森委員、いかがでしょうか。先生は糖尿病の患者さんをたくさん御覧になっていらっしゃるので。突然で申し訳ありません。

○森委員 この治療は、恐らく今までは承認外という形で各病院で倫理審査を経て使用されていた経緯がありまして、このように適切な臨床試験を経て、こういった成績が得たことは非常に歓迎すべきことだと思います。

 両眼に同じような病変がある方もいらっしゃいます。そういう場合には比較的片側に使用する場合が多いのですが、ぶどう膜炎の場合は両眼の病変の方もおられるかと思いますので、こちらの御対応に載っているように、まずは片眼ずつ慎重に使っていくべきだという内容は比較的適切だと考えております。耐糖能に関する注意喚起もされておりますので、その点も評価したいと思います。以上です。

○松井部会長 ほかにはいかがですか。もし、よろしければ議決に入ろうと思いますが、よろしいですか。それでは議決に入ります。なお、杉委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにします。お願いします。本議題について、承認を可としてよろしいですか。

 ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告いたします。それでは議題4に移ります。

○事務局 事務局から御説明いたします。審議事項の議題4、資料4、医薬品アロキシ静注0.75mg及び同点滴静注バッグ0.75mgの再審査期間延長の可否について御説明いたします。

 まず、再審査期間延長に係る制度について御説明いたします。お手元の資料の表紙にある諮問書に記載してある医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条の4第2項に「厚生労働大臣は新医薬品の再審査を適正に行うために特に必要があると認めるときは、薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて、再審査期間をその製造販売の承認があった日から10年を超えない範囲において延長することができる」という規定があります。

 この規定に基づいて、小児の用量設定等のための臨床試験を計画する場合で、必要があると認められる場合には、本審議会にお諮りした上で、再審査期間を延長しているところです。

 資料に基づいて御説明いたします。「品目の概要」を御覧ください。本品目の申請者は大鵬薬品工業株式会社、品目名はアロキシ静注0.75mg及び同点滴静注バッグ0.75mgです。有効成分として、パロノセトロン塩酸塩を含有し、効能・効果を抗悪性腫瘍(シスプラチン等)投与に伴う消化器症状(悪心・嘔吐)(遅発期も含む))としております。

 本品目の承認日は平成22年1月20日で、再審査期間は8年です。本品目ですが、成人に係る用法・用量は設定されておりますが、小児に係る用法・用量の設定はなく、添付文書の「小児への投与」の項でも、「低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない」と記載されているところです。

 申請者からは、当初より2年間延長し、再審査期間を通算で平成32(2020)の1月19日までの10年間とする要望が提出されております。

 続きまして、「小児試験の妥当性に関する資料」を御覧ください。小児のがん治療においては、催吐性リスクの高い抗悪性腫瘍剤の使用頻度が高まっており、5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの併用が有効な対策として考えられております。

 本剤はヒトにおいて長い半減期を有する5-HT3受容体拮抗薬であり、有用性があると申請者は説明しております。以上より、本剤の小児開発の必要性は高いものと考えます。

 続きまして、資料の「小児試験計画概要」をお開きください。3ページの一番下の項目になります。こちらに患者数の設定根拠の記載があります。本試験の目的は小児における嘔吐完全抑制率(CR)率が閾値である30%を超えることを検証することを目的としており、当該目的を達成するために60名の目標症例数が設定されております。

 2ページ、実施状況と予定患者数については、予定患者数に記載があるように、60名の組入れを行うためには、臨床試験の期間として、2016年7月から2020年2月までを予定しております。そのため再審査期間を延長して、最長10年、2020年1月19日までとすることが適当と考えております。以上、御審議のほどをよろしくお願いいたします。

○松井部会長 まず、アロキシ静注0.75mg及び同点滴静注バッグ0.75mgの医薬品に関して、何か有効性・安全性について御質疑があれば、委員の方から御発言ください。いかがでしょうか。

○岡委員 この薬は確か半減期が非常に長い薬だと思いますが、小児の場合にこの計画で投与すると、蓄積していって副作用が出る、あるいは有害性が出るようなことはないのですか。

○松井部会長 いかがでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。機構から回答させていただきます。御指摘のように、この薬は半減期が長いことは知られており、海外で先行して小児患者対象の臨床試験が実施されています。今回計画された国内臨床試験の設定は、海外で実施した小児患者対象の臨床試験成績も踏まえ、半減期が長い特性を有する本剤でも小児患者でも蓄積が生じないように計画されています。

○松井部会長 よろしいですか。ほかにはありますか。特に御異議はありませんか。大賀委員、この席では私と2人だけが小児科医ですが、何か小児のことに関して御意見がありましたら御発言お願いします。

○大賀委員 「小児試験計画概要」のタブ、先ほど御説明された、このタブの2ページの「予定患者数60名」というところが結局足りないから延びるということになるのですか。

○事務局 こちら60名という予定を当初よりしておりまして、ただ、こちらの試験の開始が2016年7月ですが、60名を達成するには2020年までかかってしまって、もともと当初設定していた再審査期間は過ぎてしまうので、そちらを延長させていただくということになります。

○大賀委員 分かりました。ありがとうございます。

○松井部会長 ほかにありませんか。このような小児に対する治験というのはなかなか困難で、それに一番ラジカルなやり方というのは、ある医薬品を開発するのに、小児の治験を含まなければ承認しないという案も、私の理解する限りアメリカ合衆国にはあるようです。ここ数年、何らかの形で小児の治験の件数が少しずつ増えてきているように思います。これは座長としてではなく、小児科医としてですが有り難いことです。

 それはともかくとして、ただいまの議題について御質疑はもうありませんか。よろしいですか。もしなければ、議決に入ろうと思います。この延長を可とし、薬事分科会に報告してよろしいですか。ありがとうございます。それでは、そのようにいたします。次は報告事項をお願いします。

○事務局 それでは報告事項につきまして、事務局よりまとめて御報告させていただきます。初めに議題1、エポプロステノール静注用0.5mg「ACT」及び同静注用1.5mg「ACT」の製造販売承認事項一部変更承認について報告いたします。資料5を御覧ください。本剤は、血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用を有する内因性生理活性物質であるエポプロステノールナトリウムを有効成分とする注射剤です。本邦では、本剤は2013年に「肺動脈性肺高血圧症」の効能・効果で後発医薬品として承認されております。今般、アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社により、小児に対する用法・用量を追加する医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請がなされました。機構における審査の結果、本申請を承認して差し支えないと判断いたしました。

 続きまして、報告事項の議題2、医薬品Dドライ透析剤2.75Sの製造販売承認について御説明させていただきます。資料6を御覧ください。本剤は、慢性腎不全における透析型人工腎臓の灌流液であり、国内の使用実態を踏まえ、既承認のDドライ透析剤3.0Sのカルシウム濃度を2.75mEq/Lに変更した類似処方医療用配合剤です。今般、血液透析施行中の安定期慢性腎不全患者を対象とした臨床試験成績に基づき、日機装株式会社により製造販売承認申請がなされました。機構における審査の結果、本剤を、「慢性腎不全における透析型人工腎臓の灌流液として以下の要因を持つ者に用いる。重炭酸濃度の高い重炭酸型透析液では、過度のアルカローシスを起こすおそれのある場合、無糖の透析液では、血糖値管理の困難な場合、他の重炭酸型透析液では高カリウム血症、高マグネシウム血症の改善が不十分な場合、あるいは高カルシウム血症を起こすおそれのある場合」の効能・効果で承認して差し支えないと判断いたしました。

 続きまして、報告事項議題3、希少疾病用医薬品の指定の取消しについて御説明いたします。資料7-1を御覧ください。届出者は、A.T.ディベロップメントスイス、医薬品の名称は、エプロジセート二ナトリウムです。本剤は、平成24年5月11日、「AAアミロイドーシス」を予定される効能又は効果として希少疾病用医薬品に指定されておりますが、グローバル第 III 相試験において本剤のAAアミロイドーシスに対する有効性が検証できなかったことから当該適応症での開発中止を正式に決定し、今般、希少疾病用医薬品試験研究中止届が提出されたことから、本剤の予定効能・効果に係る希少疾病用医薬品の指定を取り消すことといたしました。

 続いて、資料7-2を御覧ください。届出者は、日本臓器製薬株式会社、医薬品の名称は、ウサギ由来抗ヒトTリンパ球免疫グロブリンです。本剤は、平成5年11月5日、「再生不良性貧血」を予定される効能又は効果として希少疾病用医薬品に指定され、平成13年4月より販売されております。しかしながら、今般、本剤の海外供給元との契約が継続困難となったことから製造販売を中止することとなったため、希少疾病用医薬品製造販売中止届が提出され、本剤の希少疾病用医薬品の指定を取り消すことといたしました。

 続いて、資料7-3を御覧ください。希少疾病用医薬品の指定を受けている者は、株式会社アールテック・ウエノ、医薬品の名称は、イソプロピル ウノプロストンです。本剤は、平成261120日、網膜色素変性を予定される効能又は効果として希少疾病用医薬品に指定されておりますが、現在、国内第 III 相臨床試験において本剤の有効性が示されず、今般、本効能・効果の開発中止を正式に決定し、希少疾病用医薬品試験研究中止届が提出されたことを踏まえ、本剤の本効能・効果に係る希少疾病用医薬品の指定を取り消すことといたしました。以上、希少疾病用医薬品の指定取消しについて3件御報告させていただきました。

 続きまして、報告事項議題4、医療用医薬品の再審査結果について御報告いたします。資料8は医薬品再審査確認等結果通知書となっております。資料8-1は、一般的名称は、「カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジド」、販売名は、「エカード配合錠LD及び同配合錠HD」のもの。資料8-2は、一般的名称は、「カドキセト酸ナトリウム」、販売名は、「EOB・プリモビスト注シリンジ」のものとなっております。これらの品目につきまして、製造販売後の特定使用成績調査等に基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第2項第3号に掲げられております承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち、効能・効果、用法・用量等の承認事項について変更の必要はない「カテゴリー1」と判定したものです。

 続きまして、報告事項議題5、医療用医薬品の承認条件について御説明いたします。資料9-1を御準備ください。アイノフロー吸入用800ppmに係る承認条件に係る評価報告書です。1枚めくっていただきまして、評価報告書1ページを御覧ください。一酸化炭素を有効成分とする医薬品アイノフロー吸入用800ppmは平成20年7月に「新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善」の効能・効果で承認されており、その際、1ページ目の中ほどにございます承認条件の項に示しております承認条件が付されております。この度、アイノセラピューティックスエルエルシー(現在は、マリンクロット マニュファクチュアリング エルエルシー)から、全例調査に係る報告書が提出され、機構において審査されましたので御報告いたします。

 2ページ目、()製造販売後調査の概要を御覧ください。本調査は、本剤の販売が開始された平成22年1月から、平成24年6月までに1,470例が登録され、調査結果がまとめられました。

 安全性につきましては、3ページ目、2)安全性を御覧ください。安全性解析対象症例1,441例のうち、副作用は63例、4.4%と認められ、本剤と因果関係が否定できない死亡は10例、0.7%で認められました。

 続きまして、有効性に関しまして4ページ目の3)有効性を御覧ください。有効性は主要評価項目として酸素化指数、こちらは、平均気道内圧×吸入酸素濃度 ÷ 酸素分圧の変化を指標といたしまして本剤投与24時間までの低下を認めました。同様に、酸素化の改善も認めております。

 機構において本調査で収集された安全性及び有効性に関する情報を確認した結果、現段階で更なる製造販売後調査等の実施は必要ないと判断されました。以上を踏まえ、製造販売後調査が適切に実施され、安全性等に係る情報が収集されていることから、全例調査に関する承認条件については対応されたものと判断いたしました。

 続きまして、資料9-2を御準備ください。レボレード12.5mg及び同錠25mgに係る承認条件に係る評価報告書です。1枚めくっていただき、評価報告書1ページ目を御覧ください。「エルトロンボパグ オラミン」を有効成分とする医薬品「レボレード錠12.5mg及び同錠25mg」は、平成2210月に「慢性特発性血小板減少性紫斑病」の効能・効果で承認されており、その際、1ページ目の中ほど、承認条件の項に示しております承認条件が付されております。

 この度、ノバルティスファーマ株式会社から、全例調査に係る報告書が提出され、機構において審査されましたので御報告いたします。2ページ目、()製造販売後調査の概要を御覧ください。本調査は、本剤の販売が開始された平成2212月から平成26年9月までに2,732例が登録され、調査結果がまとめられました。

 安全性については、3ページ目、2)安全性を御覧ください。安全性解析対象症例1,853例のうち、副作用は426例、23%で認められ、うち重篤な副作用は123例、6.6%で認められました。また、本調査で重点調査項目とされた血栓塞栓症に関連した副作用については、4ページ目から5ページ目にかけて記載されておりますが、承認時までの臨床試験における発現率との間に大きな差異が認められませんでした。重篤な副作用は6181件、その中で最も多い副作用は脳梗塞でした。

 有効性に関しましては、5ページ目、4)の有効性に記載しております。有効性は、血小板数の推移、出血傾向、QOLで評価し、承認時までの臨床試験と比較して、問題となる傾向は認められませんでした。

 機構において本調査で収集された安全性及び有効性に関する情報を確認した結果、現段階で更なる製造販売後調査等の実施は必要ないと判断されました。以上を踏まえ、製造販売後調査が適切に実施され、安全性等に係る情報が収集されていることから、全例調査に関する承認条件については対応されたものと判断しております。以上です。

○松井部会長 ありがとうございます。報告事項五つをまとめてしまいましたが、何か御質問、御意見はございますか。

○奥田部会長代理 つかぬことをお伺いしたいのですが、資料5は、後発品が既に出ていて、後発品のメーカーが小児の用量を開発したということですね。こういう場合は新薬になるのですか、うまく言えないのですが。つまり、このメーカーだけが小児の用法を持つことになるのでしょうか。

○医薬品審査管理課長 そのとおりです。もともとが後発医薬品でありましても、例えばこの場合は小児の用法・用量の開発ということになるわけですが、新規効能の追加などが行われる場合が、前例は非常に少ないですがそういうものもございます。その場合には、追加される効能・効果や用法・用量の新規性に応じて審査をさせていただくことになっております。

○奥田部会長代理 分かりました。非常に複雑ですね。何となく分かりました。

○松井部会長 ほかにはございますでしょうか。よろしいですか。それでは、ただいまの報告事項につきましては御確認いただいたものといたします。本日の議題は以上ですが、事務局から何か報告はございますか。

○事務局 医薬品審査管理課より、現在作成中の抗PCSK9抗体であるレパーサ及びプラルエントの最適使用推進ガイドラインについて御報告させていただきます。

○松井部会長 資料はあるのですか。

○事務局 はい、お配りしております資料10-1から10-3を御覧ください。今回お配りしております資料10-1及び資料10-2は、部会1週間前の資料発送の際にお配りした資料に加えまして、メールで再度お配りいたしました改訂版をお配りしております。初めに、最適使用推進ガイドライン作成の概要について御説明させていただきます。

 資料10-3、1.趣旨を御覧ください。新規作用機序医薬品は、有効性の発現の仕方や安全性プロファイルが既存の医薬品と大きく異なることがあり、最適な使用を推進していくためには、当該医薬品を真に必要とする患者や医薬品を使用する医師や医療機関の要件等を示すことが重要であると考えております。そのため、新規作用機序医薬品を対象とする最適使用推進ガイドラインを個別医薬品毎に承認に併せて作成していくこととしております。ガイドラインに盛り込む内容といたしましては、主に、患者の選択基準及び当該医薬品を適切に使用できる医師、医療機関等の要件と考えております。

 ガイドライン策定の流れといたしましては、厚生労働省の依頼により、関係学会及び機構が科学的根拠に基づき策定し、策定後も、市販後に得られるデータに基づき、必要に応じて改定していくことを考えております。今回の抗PCSK9抗体の本ガイドラインは製造販売承認後に発出することとなりましたが、今後は、該当する品目におきましては、製造販売承認の議論と並行いたしまして最適使用推進ガイドラインの作成を行っていく予定でおります。

 引き続きまして、資料10-1及び10-2に関しまして御説明させていただきます。

 今回の抗PCSK9抗体の本ガイドラインは、一般社団法人日本循環器学会、一般社団法人日本動脈硬化学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構の協力の下作成いたしました。本部会の御確認を頂いた後、同学会に加えまして、一般社団法人日本脳卒中学会及び日本アフェレシス学会にも御確認いただく予定でおります。資料10-1、レパーサのガイドライン()を例にいたしまして最適使用推進ガイドラインの構成を御説明いたします。1ページ目の目次を御覧ください。

 1.及び2.に関しましては、御覧になっていただいているとおりです。3.臨床成績におきましては、製造販売承認の際に評価を行った主な臨床試験の成績を示しております。4.施設についてと5.投与対象となる患者が本ガイドラインの中心をなす部分で、本剤を使用するのに適していると考える医療機関の要件及び患者選択について記載しております。こちらの両項に関しましては、レパーサとプラルエントのガイドラインで共通の記載となっております。最後の項、6.投与に際して留意すべき事項には、それぞれの品目の特徴と製造販売承認の際の臨床試験結果を踏まえた留意点に関しまして、患者選択と投与方法に分けて記載しております。

 まず、レパーサのガイドラインに関しまして御説明いたします。ガイドラインの2ページ目を御覧ください。中段を御覧いただきまして、レパーサ皮下注140mgシリンジ及びペンはエボロクマブ(遺伝子組換え)を有効成分とし、以下の効能・効果及び用法・用量で製造販売承認されております。3.の臨床成績につきましては、製造販売承認に際し審査に用いた主な臨床試験の結果を記載しております。

 続きまして、8ページ目の4.施設について、を御覧ください。患者選択及び本剤開始の判断は、適切に行われることが求められる一方で、本剤が適用となる患者の多くは、長期的な使用が必要となる可能性が高いため、本剤使用の継続に当たっては、医療機関へのアクセスの利便性は確保される必要があると考えております。以上の観点から、本ガイドラインでは投与の開始と投与の継続で求められる施設の要件を分けて記載しております。具体的には、投与の継続に当たりましては投与の開始が可能な施設と連携できる施設での使用も可能としております。

10ページ目、5.投与対象となる患者を御覧ください。本剤は、心血管イベントの発現リスクが高く、スタチンの最大耐用量を一定期間服用しているにもかかわらず、動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012の脂質管理目標値に到達していない高コレステロール血症患者に対して使用することとしております。また、本剤を必要とする患者は特に、心血管イベント発症リスクの高いスタチンで脂質管理目標値に達していない家族性コレステロール血症患者及びスタチンで脂質管理目標値に達していない冠動脈疾患の既往のある、いわゆる二次予防の目的とした患者といたしました。本剤によるLDLコレステロール低下作用が心血管イベントの発症抑制につながるという明確なエビデンスがない現状におきましては、非家族性の高コレステロール血症患者の一次予防、すなわち、冠動脈疾患の既往のない患者における本剤の使用は慎重に判断することが求められると考えています。それを踏まえ、スタチンのアドヒアランスや動脈硬化性疾患に関する他のリスクファクターの管理状況等を評価することを記載しております。

 非家族性高コレステロール血症の患者の一次予防を本剤の投与対応としたときの考え方を御説明いたします。動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012では、一次予防患者のリスクを評価するために10年間の冠動脈疾患の絶対リスク2%以上をハイリスク患者、カテゴリー III として分類しております。カテゴリー III に該当する患者は、糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞及び末梢動脈疾患のいずれかを持つ場合、若しくは、疾患を持たない患者におきましては、性別、年齢、現在の喫煙の有無、収縮期血圧及び総コレステロール値等から総合的に評価するリスク評価チャートによって分類されております。それらを参考にいたしまして、本ガイドラインの検討委員会の構成委員の先生方の御意見を伺い、非家族性高コレステロール血症患者の一次予防目的で本剤を使用する際には、糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞及び末梢動脈疾患のいずれかを二つ以上合併していることを目安とするといたしました。

 続きまして、11ページ目の6.投与に際して留意すべき事項を御覧ください。 丸1 患者選択につきましては、機能完全欠損型LDL-Rの家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者におきましては、薬理学的には本剤の効果は期待できないために、効果がない際には漫然と投与しないことを明記いたしました。また、現時点では心血管疾患のイベントリスクを低減するという臨床成績は示されていないことを明記しております。

 丸2投与方法につきましては4ポツ目を御確認ください。レパーサでは、臨床試験成績を基に本剤140mgを2週間に1回の投与法と本剤420mgを4週間に1回の投与法の二つの用法・用量を承認しております。両用法のLDLコレステロール低下作用の有効性及び安全性につきましては、臨床試験成績では同程度でした。投薬の利便性からは本剤420mgを4週間に1回の投与が好ましい場合もあるかと考えますが、本剤140mgを2週間に1回投与と比較いたしまして4週間の使用薬剤本数が1.5倍となることから、ヘテロ接合体患者及び非家族性高コレステロール血症患者に対しましては本剤140mgを2週間に1回投与を推奨する旨、記載しております。一方で重症のヘテロ接合体患者におきましては、利便性が上がることによる投薬アドヒアランスの向上を目的に、本剤420mgを4週間に1回投与を必要に応じて考慮することを記載いたしました。また、重症のヘテロ接合体の要件として具体的な例を記載しております。5ポツ目には自己投与に関する記載、6ポツ目には本剤投与により過度のLDLコレステロール低下が起こった場合の対応について記載しております。

 引き続きまして、資料10-2、プラルエントのガイドラインに関しまして御説明いたします。ガイドライン、2ページ目を御覧ください。プラルエント皮下注75mg150mgペン及びシリンジは、アリロクマブ(遺伝子組換え)を有効成分とし、以下の効能・効果及び用法・用量で製造販売承認されております。ガイドラインの基本的な内容に関しましては、レパーサと同様に記載しております。

10ページ目の6、投与に際して留意すべき事項を御覧ください。 丸1 患者選択についてでは、本剤におきましてはホモ接合体の家族性高コレステロール血症患者に対する臨床成績がないことを記載しております。

 以上でガイドラインの御説明を終わらせていただきます。また、本最適使用推進ガイドラインにつきましては、関連学会等に周知し、抗PCSK9抗体に関する情報提供を行うとともに、適正で効果的な使用を推進する予定でおります。以上です。

○松井部会長 最後に非常に重要な問題が出てきたわけですが、何か御発言、御質疑はございますか。

○杉委員 このガイドラインは、やはり両者ともに必要だと感じておりますが、この中で、ある程度高脂血症の治療をしている循環器の先生が簡単に見て、今まで飲んでいた薬は効かないということが概念にあるので、この薬だけでいくのか、それとも、今までの薬を併用してこの薬でいくのか、その辺のことを明確に教えていただければ助かります。

○松井部会長 いかがでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構 御質問、ありがとうございます。機構よりお答えいたします。今、先生から御質問いただいた点は高コレステロール血症の治療になりますので、基本的には、まずスタチンが入っている患者さんが多いかと思います。本剤については、スタチンとの併用という形で承認されておりますので、スタチンとは併用した形で常に投与がされると考えております。

○杉委員 分かりました。ありがとうございました。

○松井部会長 ほかにはいかがでしょうか。特にございませんか。

○森委員 1点、ガイドラインに関する御質問ですが。このような薬剤の最適使用推進ガイドラインを作成なさる際に、特に高齢者の方にどのような使用注意をすべきかということについての注意喚起をなされていく方向性はあるのでしょうか。

○松井部会長 いかがでしょうか。

○医薬品審査管理課長 御質問、ありがとうございます。御指摘の高齢者の点につきまして、必ず検討しようということではありませんが、今後、作成していく中で、医薬品の特性に応じまして、必要に応じて検討していくことになろうかと思います。

○松井部会長 よろしいですか。

○森委員 はい。

○石川委員 適用に関して一つお伺いしたいのですが。私は神経内科医ですが、スタチンを服用されている方で時に非常に強い横紋筋融解を起こす方がおられます、程度は様々ですが。そういう方はなかなか、スタチンと別なものを使うというのはチャレンジングなので使わないで様子を見るというようなことで、LDLコレステロールがある程度上昇したままになっているような方も中にはおられるのです。そういった方にこういうお薬を使うというような、そういうディスカッションはございませんでしたでしょうか。

○松井部会長 いかがでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構 まず本剤について御説明させていただきますと、スタチンでPCSK9がアップレギュレートされるため、スタチンと併用する場合と併用しない場合は別々に開発がされております。現時点ではスタチンとの併用という形での承認のみがされておりますので、本ガイドラインについてもスタチンとの併用、かつ最大耐用量というように規定しております。スタチンとの非併用については、今後、データが得られ次第ということになるかと思います。

○石川委員 ありがとうございました。

○松井部会長 よろしいですか。

○石川委員 はい。

○松井部会長 ほかにはございませんか。今日聞いておく、あるいは要望しておくチャンスかもしれません。

○岡委員 レパーサのほうは420mgという製剤はないのですが、そうすると、140mgを3回投与するということになるのでしょうか。

○松井部会長 いかがですか。

○医薬品医療機器総合機構 御質問、ありがとうございます。現時点では、140mgという製剤しか承認はされていません。□□□、□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○松井部会長 よろしいですか。

○岡委員 はい。

○松井部会長 ほかにございませんか。それでは一応、御質疑が尽きたと判断いたしまして、次回の予定その他につきまして御報告はありますでしょうか。

○事務局 次回の部会は、3月2日()午後2時から開催させていただく予定ですので、よろしくお願いいたします。

○松井部会長 それでは、本日はこれで終了いたします。どうも御苦労様でした。                         


(了)

備  考
本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。

連絡先:医薬・生活衛生局 医薬品審査管理課 課長補佐 清原(内線2746)

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