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2015年6月23日 化学物質のリスク評価検討会の「第3回有害性評価小検討会」

労働基準局安全衛生部化学物質対策課化学物質評価室

○日時

平成27年6月23日(火)13:30~


○場所

経済産業省別館3階302会議室


○議事

○平川化学物質評価室長補佐 本日は、大変お忙しい中御参集いただきまして、誠にありがとうございます。定刻になりましたので、ただいまより平成27年度第3回有害性評価小検討会を開催いたします。

 本日の出席状況ですが、津田委員、西川委員は所用により御欠席です。それでは、座長の大前先生に以下の議事進行をお願いいたします。

○大前座長 それでは、最初に事務局から資料の確認をお願いいたします。

○平川化学物質評価室長補佐 資料の確認をいたします。議事次第の裏に、本日の配布資料一覧を付けております。資料関係ですが、資料1、資料2と参考資料に分かれております。資料1、資料2については、通しでページを振っております。資料1-11ページからです。資料1-211ページから、資料1-313ページからです。資料1-3の別添が49ページからとなっております。肺内のMWCNTの測定結果等を付けている資料です。

 資料287ページからです。資料2-1-1は、ラットを用いた吸入によるがん原性試験結果です。資料2-1-2101ページからで、マウスを用いた吸入によるがん原性試験結果です。資料2-2113ページからで、がん原性指針策定の要否についてです。資料2-3-1115ページからで、ラットを用いた吸入によるがん原性試験結果の報告書です。資料2-3-2155ページからで、マウスを用いた吸入によるがん原性試験結果報告書です。

 次に、参考資料1は、本日の検討会参集者名簿となっております。参考資料2は、国が実施する発がん性試験についてです。引き続き、本日委員の皆様のみの机上配布資料です。1ページ目は、日本バイオアッセイ研究センターで実施しましたカーボンナノチューブの遺伝毒性試験結果について、12ページが概要、3ページが表となっております。5ページからが、201410月に開催されましたIARCの会合の概要です。カーボンナノチューブに関する議論の内容を56ページに付けており、この中の文献ということで、78ページに表としてまとめております。910ページ目は、日本バイオアッセイ研究センターで実施され集められた平成26年度の厚生労働省委託事業で得られました発がん性試験に関する情報です。資料については以上です。

○大前座長 資料はおそろいでしょうか。それでは、これから議事に入ります。議題1ですが、がん原性試験の結果の評価です。まず、試験結果の評価を行い、がん原性ありという場合は大臣指針の公表の要否についても検討いたしますので、よろしくお願いいたします。それでは、最初の物質、複層カーボンナノチューブについて、事務局及びバイオアッセイセンターから説明をよろしくお願いいたします。

○平川化学物質評価室長補佐 事務局から、資料1-1に沿って、複層カーボンナノチューブの概要等について説明いたします。資料1-1、被験物質です。名称については、複層カーボンナノチューブ、MWCNT。別名としては、多層カーボンナノチューブとなっております。CAS番号については、カーボンナノチューブとして308068-56-6となっております。組成式、式量については、組成式C、式量12.01のものです。物理化学的性状です。これも、以下カーボンナノチューブということで、1-7まで同じです。外観については、黒色、固体、粉末あるいは塊状の黒色又は暗灰色の粉末です。その他の情報は、以下のとおりです。製造量については、今回の試験に用いたものを含めた複層カーボンナノチューブの全製造量として、国内で経済産業省に報告されたナノテクノロジービジネス推進協議会の会員企業の2013年の製造量合計は46トンとなっており、2012年の101トンから半減していることが言われております。

 次に用途ですが、以下のとおりです。エレクトロニクス分野、エネルギー分野、マテリアル、バイオ、ナノテクノロジー分野ということで、広く使用されているということです。許容濃度等ですが、管理濃度、日本産業衛生学会、ACGIHとも未設定ですが、IARCにおいてGroup2Bということで、MWCNT7について2B、その他についてはGroup3と言われております。

 次に1-7、遺伝毒性です。複層カーボンナノチューブのin vitro遺伝毒性については、ヒトリンパ球を用いて細胞質分裂阻害法による小核試験の結果、2種類のMWCNTでは明瞭な用量相関性は認められなかったが、1種類のMWCNTで比較的低濃度の1用量でのみ上昇が認められております。さらに、MWCNTをヒト気管支内皮由来の株化細胞と初代培養細胞にばく露し、細胞分裂への影響を検索したところ、紡錘体に対する傷害は用量依存的に増加した。染色体の数的異常は、初代培養細胞により調べたところ、1番染色体と4番染色体において、数的異常を持つ細胞の割合が用量依存的に増加していたということが言われております。この物質の概要についての説明は以上です。試験の結果等についての説明は、バイオアッセイ研究センターからお願いいたします。

○日本バイオアッセイ研究センター 

バイオアッセイ研究センターの試験担当者です。被験物質のがん原性を検索する目的で、ラットを用いた吸入による長期試験を実施しました。試験は、ラット(F344/DuCrlCrlj)を用い、被験物質(MWCNT)を投与群3群と対照群1群の計4群の構成で、各群とも雌雄50匹とし、合計400匹を使用いたしました。

 被験物質の投与は、微粒子発生装置で発生させたMWCNTエアロゾルを16時間、15日間で104週間全身ばく露(経気道投与)させることにより行いました。

 投与濃度は、雌雄とも0(対照群)0.020.2及び2mg/m3 4段階(公比10)といたしました。なお、これ以降、mg/m3 mgパー立米と呼びます。 観察、検査として、動物の生死及び一般状態の観察、体重測定、摂餌量測定、尿検査を行い、さらに、血液学的検査、血液生化学的検査、解剖時の肉眼的観察、臓器重量測定、病理組織学的検査及び透過型電子顕微鏡(TEM)による肺中のMWCNTの観察を行いました。

 結果です。まず、動物の生死確認ですが、7ページの図1と同時に御覧いただきたいと思います。雌雄各群の生存動物は、対照群とばく露群との間に差は認められず、雄では36匹以上、雌では34匹以上が生存いたしました。一般状態の観察では、特記すべき所見は認められませんでした。体重は、8ページの図2を御覧いただきたいと思います。雄では、対照群とばく露群との間に差は認められなかった。雌では、2mg/m3 群でばく露1週、ばく露最終段階の102週と104週で低値が認められたが、その変化は僅かなものであった。血液学的検査では、雄の2mg/m3 群で赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値及び白血球数の増加が見られた。雌では、白血球数が全ばく露群で高値であった。尿検査及び血液生化学的検査では、雌雄に特記すべき変化は見られなかった。解剖時の肉眼的観察では、雌雄の0.2mg/m3 以上の群で肺の結節が観察され、さらに、雌雄とも2mg/m3 群に肺の白色斑や黒色斑が全葉に散在性に見られた。臓器重量では、雄は0.2mg/m3 以上の群、雌では0.02mg/m3 以上の群から肺の重量増加が認められ、雌雄とも2mg/m3 群の増加が顕著であった。

 病理組織学的検査の結果は、以下のとおりです。雄。6ページの上段を御覧ください。腫瘍性病変です。細気管支-肺胞上皮腺腫の発生が対照群で1匹、0.02mg/m3 群で1匹、0.2mg/m3 群で7匹、2mg/m3 5匹認められ、Fisher検定により0.2mg/m3 群に増加が示された。0.2mg/m3 群の発生率は14%で、当センターのヒストリカルコントロールデータの範囲(最小2%~最大12%、平均発生率5.8)を超えた。また、細気管支-肺胞上皮がんの発生が対照群で1匹、0.02mg/m3 群で1匹、0.2mg群で8匹、2mg/m3 群で10匹認められた。Peto検定(有病率法)Cochran-Armitage検定で増加傾向を示し、Fisher検定では0.2mg/m3 群と2mg/m3 群に増加が見られた。また、これらの群の発生率は当センターのヒストリカルコントロールデータの範囲(最小0%~最大4%、平均発生率1.0)を超えた。これらの腫瘍に加えて、2mg/m3 群では腺扁平上皮がんの発生が1匹認められた。腺扁平上皮がんは、当センターのヒストリカルコントロールデータには見られない希な腫瘍である。

 上記の肺に見られた2種類の悪性腫瘍(細気管支-肺胞上皮がんと腺扁平上皮がん)を合わせた発生はPeto検定とCochran-Armitage検定で増加傾向を示し、Fisher検定で0.2mg/m3 以上の群に増加が見られた。また、細気管支-肺胞上皮腺腫と細気管支-肺胞上皮がんを合わせた発生も、Peto検定とCochran-Armitage検定で増加傾向を示し、Fisher検定で0.2mg/m3 以上の群に増加が見られた。さらに、肺に見られた3種類の腫瘍(細気管支-肺胞上皮腺腫、細気管支-肺胞上皮がん及び腺扁平上皮がん)を合わせた発生は、Peto検定とCochran-Armitage検定で増加傾向を示し、Fisher検定で0.2mg/m3 以上の群に増加が見られた。

2)非腫瘍性病変。肺。肺胞壁の限局性線維性肥厚と肉芽腫性変化が0.02mg/m3 群から見られ、0.2mg/m3 以上の群で増加した。細気管支-肺胞上皮過形成と肺胞上皮細胞過形成が0.2mg/m3 以上の群で増加した。また、異型過形成、終末細気管支上皮過形成及び肺胞マクロファージの浸潤が2mg/m3 群で増加した。

 胸膜。ここで訂正していただきたいものがあります。単位の3が大きくなっております。これを上付きにしていただければと思います。肺胸膜(臓側胸膜)では、線維性肥厚が0.02mg/m3 群と0.2mg/m3 群の少数例に見られ、2mg/m3 群で増加した。壁側胸膜では、限局性線維化はばく露濃度に対応して増加した。また、横隔膜や縦隔の中皮の単純過形成は、2mg/m3 群で増加した。以上が、雄です。

 引き続き、雌の腫瘍性病変は、6ページの下段、表2を御覧ください。

 肺。細気管支-肺胞上皮がんの発生が対照群で0匹、0.02mg/m3 群で1匹、0.2mg/m3 群で0匹、2mg/m3 群で5匹認められた。これらの発生は、Peto検定とCochran-Armitage検定で増加傾向を示し、Fisher検定で2mg/m3 群に増加が示された。また、細気管支-肺胞上皮がんは当センターのヒストリカルコントロールデータには見られない希な腫瘍であった。2mg/m3 では、扁平上皮がん、腺扁平上皮がん及び低分化型腺がんの発生が各1匹に認められた。扁平上皮がん、腺扁平上皮がん及び低分化型腺がんは、当センターのヒストリカルコントロールデータでは見られない希な腫瘍である。

 上記の肺に見られた4種類の悪性腫瘍(細気管支-肺胞上皮がん、扁平上皮がん、腺扁平上皮がん及び低分化型腺がん)を合わせた発生は、Peto検定とCochran-Armitage検定で増加傾向を示し、Fisher検定で2mg/m3 群で増加が示された。また、肺に見られた良性又は悪性腫瘍(細気管支-肺胞上皮腺腫、細気管支-肺胞上皮がん、扁平上皮がん、腺扁平上皮がん及び低分化型腺がん)を合わせた発生は、Peto検定とCochran-Armitage検定で増加傾向を示し、Fisher検定で2mg/m3 群に増加が見られた。

2)非腫瘍性病変。肺。肺胞壁の限局性肥厚と肉芽腫性変化が0.02mg/m3 群から見られ、0.2mg/m3 以上の群で増加した。また、細気管支-肺胞上皮細胞過形成、異型過形成、肺胞上皮細胞過形成、終末細気管支上皮過形成及び肺胞マクロファージの浸潤が2mg/m3 群で増加を示した。

 胸膜。肺胸膜(臓側胸膜)の線維性肥厚が、0.02mg/m3 群と0.2mg/m3 群で少数例に見られ、2mg/m3 群では増加した。壁側胸膜では、限局性線維化と中皮の単純過形成が観察された。

 以上をまとめますと、当該被験物質(MWCNT)0.020.2及び2mg/m3 の濃度で2年間にわたり雌雄のF344/DuCrlCrljラットに全身ばく露した結果、雄では0.2mg/m3 以上の群、雌では2mg/m3 群で肺の悪性腫瘍の発生増加が認められた。したがって、MWCNTはラット雌雄への全身ばく露により明らかながん原性を示すと結論いたしました。以上です。

○平川化学物質評価室長補佐 引き続き、今の結果、結論に基づき、資料1-2の説明をいたします。複層カーボンナノチューブに関するがん原性指針策定の要否です。基本的な考え方ですが、従来から同じですが、国が実施した発がん性試験において、専門家による評価を行い、発がん性があると評価された物質については、原則として労働安全衛生法第28条第3項の規定に基づく、いわゆる「がん原性指針」を策定、公表しております。ただし、当該物質に変異原性がなく、かつ試験の高用量のみで腫瘍発生増加が認められた場合には、労働環境中の濃度を考慮して、指針策定の要否を判定することとしております。

 また、発がん性はあるが、このような理由によりがん原性指針を策定しないこととなった物質については、必要に応じ、さらに有害性情報を収集した上でリスク評価を行うこととしているということで、以前において「発がん性あり」と評価されたが、がん原性指針の策定は要さず、リスク評価の対象とすべきであるとされた物質が、以下に示す2物質です。

 今般の複層カーボンナノチューブの場合ですが、繊維径が100nm未満で高アスペクト比の針状構造のナノマテリアルです。がん原性試験では、ラット雌雄の最高用量及びラット雄の中間用量で腫瘍発生増加が認められております。また、遺伝毒性においては、in vitro染色体異常試験で陽性(倍数対誘発)in vivo小核試験(骨髄)で陰性という結果が出ております。なお、複層カーボンナノチューブの遺伝毒性については、種類によって陽性・陰性の報告があります。

 なお、検討の参考とするために、試験結果から得られるところのNOEL等をお示ししております。先ほどの結果に基づく発がん性に関するNOELですが、ラットで0.02mg/m3 、雄の腫瘍発生の結果からです。慢性毒性に関するLOAELですが、ラットで0.02mg/m3(雌の臓器重量()の増加より)ということです。

 本日は、それらの結果に基づき、会議には欠席の西川委員からコメントを頂いておりますので紹介をいたします。「雌雄のラットに対して明らかながん原性を示すという結論を支持します。がん原性指針の策定の要否については、遺伝毒性との絡みを重視すべきですが、策定しないという選択の可能性は低いと思います」。以上です。御審議、お願いいたします。

○大前座長 今、複層カーボンナノチューブに関する発がん性試験の結果を発表されましたが、何か皆さんから御意見はありますか。

○宮川委員 結果についてはきれいに出ていると思うのですが、1つ条件として吸入毒性は非常に技術的に難しいものだったと思います。途中、一時的に異常に濃度が高い期間があったとかいうことがあると、また考え方が違ってくる可能性があるのですが、試験期間を通じた濃度等の安定性については、どこかに資料が付いていますか、そうでなければ口頭で。

○日本バイオアッセイ研究センター 報告書に結果しか出していないのですが、CV6%台が最高の振れ幅でした。要は、2年間一定のもので、設定用量に一致したと考えてもいいぐらいの精度でばく露できております。

○大前座長 6%がマックスということですね。

○大前座長 6%がマックスということですね。

○日本バイオアッセイ研究センター はい。

○大前座長 あとは、もう中に入っていると。

○日本バイオアッセイ研究センター はい。

○大前座長 そのほか、いかがでしょうか。

○江馬委員 雌雄差があったことについて、何かお考えをお聞かせください。

○日本バイオアッセイ研究センター 雄、雌で2mg/m3 群で発がん。雄は0.2mg/m3 から発がんという結果で、用量相関関係から言いますと、雌でも0.2 mg/m3 群で出てもいいかなとは思ったのですが、これは私個人の見解なのですが、もしかしますとNIOSHから報告がありますようにプロモーター的な作用があり、雄での反応を助長したようなところがあるのかもしれません。メカニズムは今後考えていかなければいけないと思っております。○江馬委員 発がん性で雌雄差があるのは、よくあることなのですか。

○日本バイオアッセイ研究センター 私たちが捉えているのは、通常、粉塵の試験では雌のほうがセンシティブだということを聞いております。ですので、こういう粉物は雌を選択されることが多ようです。ただ、今回は雄のほうが低い用量でがんが出ているということなので、何かしらメカニズム的なもので雌雄差があるのか、あるいは雌のもつファクターにより発がんが抑えられたのか等、いろいろなことを考えているのですが、まだ霧の中のことです。先生のお答えになるか分かりませんが。

○江馬委員 カーボンナノチューブの試験で、雌のラットを使うことは圧倒的に多いのですか。

○日本バイオアッセイ研究センター カーボンナノチューブでは存じあげませんが、一般的な粉じんの試験では、ということです。動物種は、ラットとマウスは半々かむしろマウスが多いかもしれません。

○江馬委員 カーボンナノチューブの気管内投与とか、咽頭内投与とか、それはむしろ雌を使う場合のほうが多いと思うのですが。

○日本バイオアッセイ研究センター そういうことも含めて、NIOSHはマウスを使われているのかもしれません。

○江馬委員 雌雄差があるということは、種差があるということでしょうか。。

○日本バイオアッセイ研究センター おかしくないと思います。

○大前座長 今回は、マウスはやっていないのですね。

○日本バイオアッセイ研究センター やっていないです。

○大前座長 雌雄のメカニズムについては、まだよく分からないと。情報が不十分だと。

○日本バイオアッセイ研究センター はい。

○大前座長 そのほか、御意見はいかがでしょうか。遺伝毒性に関しては、プラスもありマイナスのデータもあるということで、これは遺伝毒性は先ほどの机上配布で資料がありますのでお願いいたします。

○角田化学物質評価室長 机上配布資料は、遺伝毒性試験の結果などについてまとめているものです。事業者の名前も多々入っているので、委員の先生のみ机上配布しております。1ページに、カーボンナノチューブの遺伝毒性試験結果ということで、平成22年度~平成25年度の実施結果を1番でまとめております。平成2225年度までに、染色体異常試験について26試験、げっ歯類を用いる小核試験について6試験を実施しました。上から7行目に、染色体異常の構造異常については、26試験とも陰性でした。ただし、染色体異常の数的異常については14試験で陽性で、観察された数的異常は全て倍数体でありました。

 そのちょっと下のパラグラフで、平成23年度に開始したげっ歯類を用いる小核試験では、前年度に染色体異常試験で陽性であった2種類のMWCNT、複層カーボンナノチューブにもかかわらず、マウス及びラットの腹腔内に投与しても骨髄細胞に小核誘発頻度の上昇は観察されなかった。平成24年度はラットの気管内に投与し、気管支肺胞洗浄液の中の肺胞マクロファージを小核試験に用いたということで、染色体異常試験で陽性であった2種類のMWCNTとともに小核誘発頻度の上昇が認められた。

 平成25年度は、染色体異常試験で陽性であった1種類、陰性だった1種類、合計2種類のMWCNTをラット気管内に投与し、BALF液中の肺胞マクロファージを用いる小核試験を実施した。その結果、染色体異常試験では陽性であったMWCNTは小核試験では陰性、染色体異常試験で陰性であったMWCNTは小核試験で陽性ということで、ここでは異なる結果が出ています。

2番で平成26年度です。ナノマテリアルの遺伝毒性試験の最終年度であって、哺乳類培養細胞を用いる染色体異常試験について8試験を実施した。8試験に用いる8種類のCNT候補物質については、染色体異常試験で陽性であった14物質中13物質が、多層カーボンナノチューブであったことから、MWCNTに絞り込んで物質を選定したということ。最終年度であることから、今までカバーしきれないタイプのMWCNTを中心に選定したということで、生産量が多いもの、繊維長が最長と思われるもの、スルホン基修飾、カルボキシ基修飾、水酸基修飾といった異なる性質を有するもの。異なる構造を有すると推測されるもの。ここに書いてあるようなものの、合計8種類のMWCNTをリストアップしました。試験の結果、陽性が4種類、疑陽性が1種類、陰性が3種類になっています。

 この結果をまとめたのが3ページの表1で、カーボンナノチューブの染色体異常試験結果です。この中に、2226年度まで全部整理をしております。上にMWCNTとあるのが、複層カーボンナノチューブです。上から陽性のものを並べております。117が陽性です。18が疑陽性で、1925が陰性という結果です。

 その下のSWCNT、単層カーボンナノチューブは、一番上の陽性が1つです。その下の2つが疑陽性で、それ以外は陰性です。DWCNT、これはWですので二重のものですが、これは両方とも陰性であったという結果でした。

 これは、直接今回の試験とは関係ありませんが、5ページに昨年IARCで、MWCNT-72Bという評価になりましたので、その結果が載っているLancet Oncologyの写しです。3列ありますけれども、一番右の列の真ん中からちょっと下の所から、カーボンナノチューブが始まって、次のページの左上から4行目辺りに、ヒトのデータは不十分だけれども、げっ歯類の試験で出ているものがあるということで整理しています。

7ページに参考として、今の文献で引っ張ってきている試験を左側に書いております。抜粋ですけれども、8番、9番、10番、11番の試験があります。いずれもMWCNT-7のものです。これについて被験物質、処理方法、結果ということで、これが先ほどの記述から転記したものです。それに対して右側は私どもで収集した試験について、その試験についての情報等があるものについては、それを右の欄に入れております。8番の試験だと、MWCNT-7と、他のMWCNT2種やったことが書かれています。他の試験についても類似のものということで、大体構造が類似のものについてやった結果、雌雄ラットに中皮腫が発生したという整理になっています。8番の試験は腹腔内の投与で、9番の試験は陰嚢内の投与で、同じく腹腔に中皮腫が見られました。10番の試験は左の文献が入手できませんでしたので、国衛研が2008年に公表したものを参考に挙げております。これが、腹腔内投与の試験です。16匹中14匹に中皮腫の発生が見られたデータです。

8ページの11番は、2014年のデータを、IARCのほうで引用しております。これについては、発がん性のあるメチルコラントレンをイニシエーターとして使った実験です。細気管支-肺胞上皮腺腫とがん腫を促進したという結果のデータです。9ページと10ページについては委託調査で取りまとめをした結果です。9ページは、今のSargent et al.2014年のデータですが、それと同じものですので省略します。

10ページのRittinghausen et al.で、これも2014年です。いろいろな形態の複層カーボンナノチューブを試験したものです。下の表にあるような、長さと直径のものを被験物質にしたものです。ABが針状ということで、直線状のものです。腫瘍は針状のMWCNTAB2種で、高頻度かつ早期に観察され、曲線状のMWCNTDですが、これも2年間の試験の後半には観察されました。こういう他のカーボンナノチューブについても、このような形で試験成績が出てきています。

 今回は、MWCNT-7の長期試験の結果の評価ということですが、関連で遺伝毒性試験なり、最近のIARCなりの試験の動向も御報告させていただいています。他のものについても、引き続き資料収集に努めたいと思いますけれども、先生方からこの場での御意見とか、こういうものはデータがあるとか、こういうのを調べたらいいというようなお話があれば、そういうのも生かしていきたいと思います。遺伝毒性試験のほうは、バイオアッセイセンターのほうでやっていただきましたので、何か補足等がありましたらお願いします。

○大前座長 遺伝毒性のものの試験の結果について何らかのコメント、バイオアッセイ研究センターがやられた試験についてお願いします。

○日本バイオアッセイ研究センター 机上配布の一覧表になったものを実施したのが、私どものグループです。今回行ったMWNT-7のものについては、全34物質の中で、数的異常は上から2番目の強さということです。右から3つ目の形状というカラムに、Straightと書いてあるのが針状、アスベスト様の形態を、SEMの電子顕微鏡の画像で確認したときに取っているものです。それに関しては、全て陽性で、それも強いほうに並んでおります。

 同様に、単離した繊維状は観察されるのですけれども、少しStraight性が弱い。カーブしたものに関しては、Curveという記載があります。それは、Straightよりも比較的弱い位置に並んでおります。

 もう1種類Tangleと書いてありますけれども、こちらは細かくて、長いようなものが比較的固く絡み合って、超音波の処理などをやるのですけれども、容易には取れないような、バラバラにならないような形状のものに関しては、比較的陰性の結果が多いということになっています。一部5種類陽性になっていますけれども、3つのタイプの中では、やはりアスベスト様の形状が一番強く出ております。今回のMWNT-7は、そのアスベスト様のものになっております。

○大前座長 今のTangleというのは、1本の繊維なのだけれども、グルグル巻いているようなものを言うのですか。

○日本バイオアッセイ研究センター 何本かは分からないぐらいです。

○大前座長 剥がれることといいますか、乖離することは余りないのですか。

○日本バイオアッセイ研究センター 通常は3分の処理で単離可能なCurveとかStraightのものをやっていたのですけれども、最終年度のところで、ほぼTangleであろうと予想されるものが多かったものですから、1時間の処理でやってみたのですが、全然バラバラにはなりませんでした。多少は小さくなっているかもしれないのですけれども、そういう状況でした。

○大前座長 遺伝毒性に関する御意見はいかがでしょうか。Straightに近いほど遺伝毒性が強いと。試験結果の括弧の中に数字が載っていますけれども、低い濃度でプラスになってくるということです。

○清水委員 きれいなデータだと思います。カーボンナノチューブは、数的異常しか出ないというのは非常に興味深いです。

○大前座長 後のほうの説明で中皮腫のことが出ていましたけれども、今回の実験では胸膜のほうまで繊維は移動しているのですか。

○日本バイオアッセイ研究センター 病理の担当です。胸膜のほうにも、光顕で見られるものもあります。ものすごく細くて、スッとした分岐のない小さな見にくいものなのですが、一生懸命探すと胸膜にも見られます。追加で行った試験の胸腔洗浄も御紹介すると、今回は別添の資料ということで先生方にもお配りしております。

○日本バイオアッセイ研究センター 79ページと81ページ辺りに、胸腔と腹腔を洗浄して回収したものを出しております。こういうスッとしたものしかありません。76ページには、たった1匹なのですけれども、雄雌で腹腔に見られた繊維数を数えてあります。2mg/m3 でも、多くても3,000本程度しかないということで、恐らく少ないだろうと。それなので中皮腫は出なかったということでいいのかと思っています。形状が関係あるのかもしれません。通常、カーボンナノチューブは結節みたいなものがあり、そこから分岐しているようなものとか、繊維状ではあるのですけれども、いろいろな方向に枝分かれするというのも特徴的なのです。今回腹腔ですか、胸腔を洗浄して得られたものは、ボールペンのような形のものしかないのが特徴的でした。

○大前座長 76ページのABDOMINALは腹腔ですか。

○日本バイオアッセイ研究センター そうです。

○大前座長 腹腔内の繊維の数が、きれいにDOSEに従って増えているわけですけれども、これがもっと増えれば起きる可能性がある。

○日本バイオアッセイ研究センター あるのかと思っております。

○大前座長 74ページは胸腔ですね。

○日本バイオアッセイ研究センター はい。

○大前座長 胸腔も同じように、量が増えると増えてくると。

○日本バイオアッセイ研究センター はい。

○大前座長 今回の濃度では出なかったけれども、その量が多くなると出る可能性もある。

○日本バイオアッセイ研究センター こういう領域に、どのようにして到達するかはまた別問題です。

○大前座長 今までの御議論、情報で複層カーボンナノチューブに関しては発がん性があるという結論でよろしいですか。がん原性があるということでしたら、次に大臣指針の公表の要否です。遺伝毒性も、特に形状のStraightのものは針状ですがあるということもありますので、遺伝毒性も一応ポジティブと見ていいだろうということでよろしいですか。そうすると、大臣指針の公表が必要であるという結論でよろしいですか。どうもありがとうございました。

○角田化学物質評価室長 リスク評価の関係なのですけれども、昨年2Bということに、まだモノグラフは公表されていませんけれども、なりました。従来、発がん2B以上のものは、リスク評価の検討会で候補として御検討いただくことにしているのですけれども、そういう形でよろしければそのように、7月の終わりに企画検討会がありますので、そこで検討したいと思います。

○大前座長 そういう形でよろしいですね。当然リスク評価までやったほうがいいわけですから、そのようにお願いします。もう1物質あります。メタクリル酸=2,3-エポキンプロピルも事務局とバイオアッセイ研究センターから説明をお願いします。

○櫻井有害性調査機関査察官 87ページからの、資料2-1-1及び資料2-1-2を使って御説明いたします。事務局から簡単に説明し、その後にバイオアッセイ研究センターから詳しい説明をしていただきます。ラットとマウスを用いたメタクリル酸=2,3-エポキンプロピルの吸入によるがん原性試験結果についてです。ラットとマウス、それぞれ別々に試験をしましたが、被験物質の性状等については一緒ですので、最初にまとめて説明します。

 被験物質はメタクリル酸=2,3-エポキンプロピルです。構造式は1-2に書いてあるとおりです。物理化学的性状などですが、無色透明の液体で、水とほぼ同じ比重です。沸点は189℃、蒸気圧は0.62mmHgです。溶解性については、水に可溶で、ベンゼン、エチルエーテル、エタノールに易溶です。

 次に製造量等についてですが、平成25年度で9,000トンの製造、輸入というデータがあります。用途は、熱硬化性塗料、繊維処理剤、接着剤、帯電防止剤、塩ビ安定剤、ゴム、樹脂などの改質剤、イオン交換樹脂、印刷インキのバインダー等です。

 許容濃度等は、1-6に示すように、管理濃度の設定はありません。また、日本産業衛生学会、ACGIHIARCともに未設定・未評価です。遺伝毒性の結果についてです。メタクリル酸=2,3-エポキンプロピルのin vitroの変異原性については、微生物を用いる変異原性試験、染色体異常試験、姉妹染色分体交換試験及びin vivoでマウスを用いた小核試験がされております。いずれにおいても陽性という結果が出ているため、メタクリル酸=2,3-エポキンプロピルはin vitro及びiv vivoの両方の条件下で変異原性を示す遺伝毒性物質であると考えられました。

 微生物を用いる変異原性試験ですが、ネズミチフス菌TA97TA98TA100及びTA15354菌株を用いて代謝活性化の有無でAmes試験を実施し、代謝活性化によらない場合及びよる場合の両方で、TA97TA100及びTA1535で陽性、TA98で陰性であることが報告されています。この論文のデータから、比活性値を算出すると強い変異原性を示す値となっています。

 哺乳類の培養細胞を用いた試験では、チャイニーズ・ハムスター培養細胞を用いて、短時間処理は代謝活性化の有無で、連続処理は代謝活性化によらない場合のみで遺伝子突然変異試験を実施し、短時間処理の代謝活性化によらない場合及び連続処理で陽性、短時間処理の代謝活性化による場合で陰性の結果が報告されています。

 他にも幾つかの試験が実施されていますが、詳しくはバイオアッセイ研究センターにお願いします。以上で事務局からの説明を終わり、以降はバイオアッセイ研究センターにお願いします。

○日本バイオアッセイ研究センター バイオアッセイの西沢です。89ページから、がん原性試験について御説明します。メタクリル酸=2,3-エポキンプロピルのがん原性を検索する目的で、Fisher344ラットを用い、2年間の試験を実施いたしました。被験物質投与群3群と対照群1群、計4群で、各群雌雄とも50匹で、400匹を用いております。被験物質の投与は、16時間、15日で104週間全身ばく露いたしました。投与濃度は、雌雄とも03.2820ppmとなっております。

 結果のほうにまいります。生存率と体重を98ページに示します。98ページにラットの生存率、上段が雄で下段が雌です。生存率は、最高投与群の20ppm群で著しく低下しております。これは後で御説明いたしますけれども、鼻腔の腫瘍により動物がたくさん死亡しました。雌のほうも、最高群が少し生存率が低下しております。雌でも、鼻腔の腫瘍による死亡が少し見られております。

99ページに体重を示しております。上段の雄では、最高群の20ppm群が、試験期間を通じて対照群より低値で推移しました。ちなみに最終体重は、対照群に比べて80%です。雌のほうも、最高投与群が試験の後半、それから中間投与群の8ppm群が試験の終盤に対照群より低値で推移しています。最高群の20ppm群の最終体重は対照群に比べて87%、中間群は92%です。

96ページにラットの雄の腫瘍の結果を示しております。鼻腔では悪性腫瘍の扁平上皮がんが増加傾向を示し、20ppm群で発生数29匹と有意な増加となっております。同じく悪性腫瘍で鼻腔神経上皮腫が増加傾向を示し、20ppm群で7匹、有意な増加となっております。鼻腔では、良性腫瘍の欄の腺腫が3.2ppm群で7匹、8ppm群で9匹見られています。この3.2ppm群と8ppm群で有意な増加となっています。さらに鼻腔では、良性腫瘍の扁平上皮乳頭腫、悪性腫瘍の項目の腺がん、鼻腔の腺扁平上皮がんが少数例見られております。これらの腫瘍は、当センターのヒストリカルコントロールデータでは見られておりません。非常に希な腫瘍ですので、これらの腫瘍もばく露の影響で発生したと判断しております。

 悪性腫瘍の項目で、一番下の腹膜の中皮腫が増加傾向を示し、全投与群で有意な増加となっています。良性の腫瘍では皮下組織の線維腫が有意な増加傾向を示して、20ppm群の13匹で有意な増加となっております。一番上の良性腫瘍の皮膚の基底細胞腫が有意な増加傾向を示し、20ppm群の4匹は当センターのヒストリカルコントロールデータの範囲を超えておりますので、これもばく露の影響で増加したと判断しております。雄は大体以上です。

97ページに雌の結果が出ています。97ページも鼻腔からお話します。鼻腔の悪性腫瘍、扁平上皮がんは増加傾向を示し、20ppm群で10匹、有意な増加となっています。鼻腔の良性腫瘍の欄の腺腫は、3.2ppm群と8ppm群で3匹ずつですが、これも当センターのヒストリカルコントロールデータの範囲を超えております。さらに鼻腔では、悪性腫瘍の項で、腺扁平上皮がん、鼻腔神経上皮腫、血管肉腫が少数例ですけれども、20ppm群に見られております。これらの腫瘍も、当センターのヒストリカルコントロールデータでは見られません。極めて希な腫瘍ですので、腺腫と併せてばく露の影響で発生したと判断しております。悪性腫瘍の項目で子宮の子宮内膜間質性肉腫が増加傾向を示し、20ppm群の5匹、これは当センターのヒストリカルコントロールデータの範囲を超えております。良性腫瘍の項目で乳腺の線維腺腫が有意な増加傾向を示し、20ppm群の23匹は有意な増加となっています。これ以外に、雄雌とも統計検定で有意な結果となっているものもありますけれども、これらの発生数は当センターのヒストリカルコントロールデータの範囲内でありました。

 試験のまとめに入ります。95ページにまとめが書いてあります。雄では鼻腔、腹膜、皮膚及び皮下組織に腫瘍の発生増加が認められ、これらの腫瘍の発生増加は雄ラットに対するがん原性を示す明らかな証拠と考えました。雌では鼻腔、乳腺及び子宮に腫瘍の発生増加が認められ、これらの腫瘍の発生増加は雌ラットに対するがん原性を示す明らかな証拠と考えられます。ラットは以上となります。

 続いてマウスについてです。マウスは資料2-1-2101ページからになります。被験物質、性状、遺伝毒性等は同じですので、103ページから、試験の方法と結果にまいります。マウスの試験も基本的にはラットの試験と同様な方法ですけれども、投与濃度がマウスのほうは00.62.5及び10ppmとなっています。

 結果のほうにまいります。マウスの生存率は109ページを御覧ください。109ページにマウスの生存率を示しております。上段は雄です。雄では、最高投与群の10ppm群と中間投与群の2.5ppm群の生存率がやや低下しております。後でお示ししますけれども、10ppm群では鼻腔の腫瘍による死亡が8匹見られております。下段は雌です。雌も相対的に投与群の生存率が低いです。ちょっと逆転をしておりますけれども、最高群の10ppm群と最低投与群の0.6ppm群の生存率が低下しています。10ppm群では子宮の腫瘍による死亡がやや多く見られております。

110ページにマウスの体重を示しております。上段が雄で、下段が雌です。雄では試験期間を通して、最高群の10ppm群が対照群に比べてやや低値で推移しています。雌のほうは対照群と投与群の間に余り体重の差はありませんでした。

 マウスの腫瘍の結果にまいります。108ページの表を御覧ください。上段が雄で、下段が雌です。マウスでも鼻腔に腫瘍が見られております。良性腫瘍の鼻腔の血管腫で有意な増加傾向を示し、10ppm8匹は有意な増加となっています。ただし、2.5ppm群の3匹から当センターのヒストリカルコントロールデータの範囲を超えております。

 悪性腫瘍の項目で、鼻腔で血管肉腫が増加傾向を示し、10ppm10匹は有意な増加となっています。さらに、鼻腔の良性腫瘍の腺腫は増加傾向を示し、10ppm群の3匹も当センターのヒストリカルコントロールデータの範囲を超えておりますので、ばく露の影響で発生したと判断しております。それ以外では、良性腫瘍の項目の前胃の扁平上皮乳頭腫が増加傾向を示していて、10ppm群の3匹は、ヒストリカルコントロールデータの範囲を超えております。前胃ですけれども、一応被験物質の影響と判断しております。

 雌では、同じように鼻腔で良性腫瘍の血管腫が増加傾向を示し、10ppm群の7匹は有意な増加となっております。雄と同じように2.5ppm群の3匹からヒストリカルコントロールデータの範囲を超えております。さらに鼻腔では、悪性腫瘍の項目の血管肉腫が増加傾向を示し、10ppm群に4匹、2.5ppm群に1匹見られております。腺がんが、10ppm群に1匹見られております。血管肉腫と腺がんは、当センターのヒストリカルコントロールデータでは見られない希な腫瘍ですので、これらもばく露の影響で発生したと思います。

 悪性腫瘍の肺の細気管支-肺胞上皮がんが増加傾向を示し、10ppm群の5匹は有意な増加となっております。同じく悪性腫瘍の子宮の組織球性肉腫が増加傾向を示し、10ppm群の18匹は当センターのヒストリカルコントロールデータの範囲を超えており、被験物質のばく露の影響と判断しております。その他、統計検定で有意なものもありますけれども、いずれも当センターのヒストリカルコントロールデータ内となります。

 マウスの腫瘍のまとめにまいります。107ページのまとめです。雄では、鼻腔と前胃に腫瘍の発生増加が認められ、これらの腫瘍の発生増加は雄マウスに対するがん原性を示す明らかな証拠と考えられます。雌では鼻腔、肺及び子宮に腫瘍の発生増加が認められ、これらの腫瘍の発生増加は雌マウスに対するがん原性を示す明らかな証拠と考えました。以上です。

○大前座長 追加の発言はありますか。

○櫻井有害性調査機関査察官 特にありません。

○大前座長 それでは、次をお願いします。

○櫻井有害性調査機関査察官 がん原性指針策定の要否についての基本的な考え方は、資料2-2に示すとおりです。事務局から説明のあった複層カーボンナノチューブと一緒なので、この部分は省略します。メタクリル酸=2,3-エポキンプロピルは、ラットの雌雄、マウスの雌雄において、腫瘍発生増加が認められています。また、変異原性が認められています。有害性評価小検討会において、発がん性有りと評価された場合には、がん原性指針策定に向けて検討する必要があります。なお、検討の参考とするために、試験結果から得られたNOAELと労働環境中の濃度の参考値を示しました。

 本日御欠席の西川先生から、メタクリル酸=2,3-エポキンプロピルについて次のような御意見が寄せられています。「雌雄のラット及びマウスに対する明らかながん原性を示すとする結論を支持します。遺伝毒性も明らかなようなので、がん原性指針を策定する必要があると思います」ということです。どうぞよろしくお願いいたします。

○大前座長 以上ですが、先生方から御意見はありますか。がん原性についてラット、マウスで鼻腔がメインのような感じですけれども、これは有りということでよろしいでしょうか。変異原性も先ほどの話で有りということなので、これも問題はないと思います。そういうことでがん原性あり、それと同時に指針も策定する必要があるという結論でよろしいでしょうか。ありがとうございました。

○角田化学物質評価室長 このリスク評価は先ほどのと同じように、もし先生方のほうで必要だということであれば、7月のリスク評価の候補物質の検討に入れて、御検討いただきたいと思います。

○大前座長 これは、検討していただくということでよろしいですね。その他に先生方、若しくは事務局から、今の2物質に関することで御発言はありますか。ないようでしたら、議事(1)のがん原性試験結果の評価については終了します。議事(2)のその他について事務局からお願いします。

○平川化学物質評価室長補佐 本日は、このような形でがん原性試験2物質の評価が終わりました。本日検討が終わりましたので、今後の予定ということで今のところ申し上げることはありません。

○大前座長 当分の間この会はないだろうということです。それでは本日はこれで終了いたします。どうもありがとうございました。


(了)

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