2023年5月19日　第11回サリドマイド及びレナリドミドの安全管理に関する検討会　議事録

○事務局　それでは、定刻になりましたので、「第11回サリドマイド及びレナリドミドの安全管理に関する検討会」を開催いたします。本日御出席の皆様におかれましては、お忙しい中お集まりいただきまして、大変ありがとうございます。本日の検討会は公開で行いますが、新型コロナウイルスの感染拡大防止の観点から、オンライン開催とし、傍聴についてもYouTube配信に代えさせていただきます。議事録については、後日、厚生労働省ホームページに掲載いたします。本日はオンライン開催ですので、対面での進行と一部異なる部分がございます。前回と同様でございますけれども、議事に先立ち、議事の進行方法について事務局より説明させていただきます。
○事務局　事務局より御説明申し上げます。まず、ハウリング防止のため、御発言時以外はマイクをミュートにしていただきますようお願いいたします。御意見、御質問をいただくときは、ミュートを解除し、初めにお名前をお知らせください。発言のタイミングが重なったりした際には、座長から順に発言者を御指名いただきます。その他、システムの動作不良などがございましたら会議の途中でも結構ですので、事前にお伝えしている事務局の電話番号まで御連絡をお願いいたします。また、もし事務局のサーバーがダウンするなどのトラブルが発生した場合には、事務局から一斉にメールで連絡いたしますので、御確認をお願いいたします。御不便をおかけすることもあるかもしれませんが、何とぞよろしくお願いいたします。事務局からは、以上になります。
　それでは、ここからの議事進行につきましては、林座長にお願いしたいと思います。よろしくお願いいたします。
○林座長　座長を拝命しております、虎の門病院の林でございます。委員の皆さまには、お忙しい中お集まりいただき、参考人の皆様につきましてもご参加いただき、どうもありがとうございます。ウェブということで、少し御発言の不自由があるかもしれませんが、皆様の御意見をきちんと頂戴しながら議事を進行していきたいと思っております。活発な御議論とともに、円滑な議事進行に御協力をいただければと思います。どうぞよろしくお願いします。今回もオンライン開催ということになりまして、ただいま事務局から御説明がございましたが、これまでの御説明について、何か御質問とか、確認事項、御意見などがございましたら、このタイミングで御発言をいただけますでしょうか。コロナ禍で、もう３年経っていますので、先生方も大分ウェブ会議に慣れておられるかと思います。では、特に御指摘、御質問はないようですので、議事のほうに進みたいと思いますが、議事に入る前に、構成員の出席状況と利益相反の確認状況等について、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局　事務局でございます。本日の構成員の御出欠の状況ですけれども、７名中７名の構成員に御出席いただいております。過半数の御出席をいただいておりますので、本日の会議は成立することを御報告申し上げます。また、山口委員、尾崎委員におかれましては、１時間程度で御退席なさるということで伺っております。御了承いただきますよう、よろしくお願いいたします。また、先ほど座長からも御紹介がございましたように、本日の検討会におきましては、定期確認票について御議論をいただくという観点から、参考人として日本赤十字社医療センターより鈴木先生、公益財団法人いしずえより佐藤先生、日本骨髄患者の会より上甲参考人に御参加いただいておりますことを御紹介させていただきます。
　本日御出席の構成員および参考人の過去３年度における関連企業、対象品目及び競合品目の製造販売業者からの寄附金・契約金などの受取り状況について御報告させていただきます。事前に確認したところ、遠藤構成員より、ブリストル･マイヤーズスクイブ株式会社より50万円を超えて500万円以下のお受取り、尾崎構成員より、ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社、ヤンセンファーマ株式会社及び武田薬品工業株式会社より、各々50万円以下のお受取り、林構成員より、ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社より50万円以下のお受取り、上甲参考人より、ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社より50万円を超えて500万円以下、ヤンセンファーマ株式会社より50万円以下のお受取り、鈴木参考人より、ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社及び武田薬品工業株式会社より、各々50万円を超えて500万円以下のお受取りと御申告をいただいているところでございます。したがいまして、遠藤構成員は、これまでの検討会と同様に、検討会への出席と意見陳述は可能という形になりますけれども、議決には参加することができない形になりますので、よろしくお願いいたします。他の構成員の先生方におかれましては、意見陳述、議決ともに参加可能な形となります。また、参考人につきましても、意見陳述が可能なことを確認しております。これらの申告につきましては、追ってホームページで公開をさせていただくことにしております。
　また、薬事分科会における「委員、臨時委員、専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員または当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」という規定がございます。本検討会におきましても、この規定にならって、適合状況を確認させていただいているところでございます。全ての構成員の先生方より適合している旨を御申告いただいておりますので、御報告申し上げます。構成員の先生方におかれましては、会議開催の都度、御負担をおかけしておりますけれども、何とぞ、御理解、御協力を賜りますようお願いいたします。報告は、以上になります。
○林座長　ただいまの御報告のとおり、薬事分科会の取扱いにならいますと、遠藤構成員につきましては、検討会への出席と、意見陳述は可能であるものの、議決には参加できないことになります。つきましては、遠藤構成員には、引き続き会議に出席いただき、意見交換の場では自由に御発言いただき、議題の最後で議決を行う場面では、議決を行うことを明示した上で、議決には参加いただかない取扱いとさせていただきたいと思います。また、議決の場面においても、座長から必要と認められた場合に、意見を求められることがございますので、その場合には、発言をいただくことが可能という取扱いにさせていただきたいと思います。ということで、議事の参加に関する御説明を事務局からいただき、審議、参加の取扱いについて、関係企業、関係品目・競合品目の妥当性も含めて、御説明いただいたところでございますが、何かここまでの説明について、御意見や御質問がございましたら、この場面で挙手をして御発言いただければと思います。いかがでしょうか。皆さん、特に意思表示が、画面からは読み取れておりませんので、特に御質問等はないと受け止めさせていただきます。それでは、この取扱いについて御確認いただいたものとして進めさせていただきます。ありがとうございました。続きまして、資料の確認をさせていただきたいと思います。事務局、お願いします。
○事務局　事務局でございます。本日は、オンライン会議となっておりまして、構成員の先生方には、事前に電子媒体で資料をお送りしております。会議資料は厚生労働省のホームページにも掲載しておりますので、傍聴の方はそちらから御覧いただければと思います。本日の資料といたしましては、資料１「TERMS®及びRevMate®における定期確認票について」、資料２－１、２－２としまして、日本赤十字社医療センターの鈴木先生より、研究結果についてと、その補足資料、参考資料といたしまして、TERMS及びRevMateに関するものをおつけてしてございます。以上になります。お手元に御用意のない方がいらっしゃいましたら、お知らせいただければと思います。また、基本的にお手元の資料を御覧いただきながら会議を進行させていただきたいと思いますけれども、資料２－１の鈴木先生の御発表時のみ、事務局にてスライドをめくらせていただきますので、御参考としていただければと思います。よろしくお願いいたします。
○林座長　よろしいでしょうか。それでは、議題１「サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミドの安全管理について」に入っていきたいと思います。今回は、過去にも御議論いただている定期確認票について、鈴木先生の研究結果が公表されたことから、それを踏まえて御議論を進めていきたいと思っております。まずは、定期確認票について、事務局から御説明をお願いします。
○事務局　今回、定期確認票については５年ぶりの議題ですので、既に御存じのところかとは思いますが、国内で実施されている安全管理手順TERMS、RevMateにおける定期確認票の現状について、最初に、簡単に御説明させていただきます。資料１を御覧ください。２ページ目ですが、まず、TERMSについて、仕組みを１枚の図に表したものでございます。サリドマイドについては、医師から患者に必要な説明を行っていただき、同意を取得していただいた上で、処方が開始されますが、処方医師の右下の④にあるとおり、使用中も処方医師等により遵守状況確認票を用いた確認が行われるとともに、定期的に患者自身に定期確認票を用いた確認を行っていただいております。今までの説明がTERMSの手順でございまして、次のスライドのRevMateについてもTERMSと同様に定期確認票による確認が行われておりますので、御説明は割愛させていただきます。続けて４ページ目ですが、定期確認票の現状についてまとめております。入院中を除き、男性患者は２か月または８週ごと、妊娠する可能性のある女性患者Ｃは１か月または４週ごとに、避妊に関する状況及び本剤の保管状況等について、定期確認票を用いて自己評価を実施することとされております。また、定期確認票は処方医師や責任薬剤師等により確認され、TERMS管理センターにも共有されます。実際の定期確認票については、５ページ目にTERMS、６ページ目にRevMateのものを紹介しております。資料１の説明は、以上でございます。
○林座長　ありがとうございました。ここまでは、構成員の皆さん、参考人の皆さんも御存じのことと思います。最新のバージョンで御説明、確認をさせていただきました。それでは、続きまして、定期確認票に関する研究結果について、鈴木先生より御説明をお願いいたします。
○鈴木参考人　それでは、説明いたします。大体15分から20分ぐらいで終わると思いますが「サリドマイド及びレナリドミドの安全管理に関する検討会」ということで「強い催奇形性を有する医薬品の適正な安全管理手順における前向き介入クラスターランダム化非劣性比較研究」ということで、この論文は３月号の『臨床血液第６４巻第３号ページ１７５－１８６』、血液学会の雑誌なのですけれども、そこに掲載されました。共著者は、藤井先生、入山先生、佐藤先生、川﨑先生、林先生、そして遠藤先生です。主に結果の統計的な判断は、慶應の佐藤先生、群馬大学の林先生にお願いしております。この７人で計画し、立案してやってきました。次のスライドをお願いします。私のCOIです。先ほど話がありましたように、講演会とか原稿料が少しあります。次をお願いします。
　皆さん御存じだろうと思いますけれども、簡単に、1957年にコンテルガンという名前で、サリドマイドが催眠鎮静剤として発売されたわけです。そして、日本では1958年に、イソミンという名前で睡眠薬として、これは新聞に載っていた記事ですけれども、発売されたと。妊娠中の妊婦さんのいらいらが少し取れるというので、かなり大衆薬として発売されたわけです。こういう化学式です。次をお願いします。その後、ドイツで最初に発表があったのですけれども、服用した本人の副作用として、中枢神経刺激症状と神経系の障害、それから多発性神経炎が起こった。それ以外に、当初３人のドイツの小児科の先生が発表したと思うのですが、四肢の欠損とか、耳の障害などが認められまして、いわゆるサリドマイド被害というのが出てきたわけです。この病気は西ドイツで3,049人、日本で309人、イギリスで201人、カナダで115人、ブラジルで99人、イタリアで86人と、全世界で3,900例が報告されております。そして30％の死産があったと推定されており、総勢5,800、6,000人ぐらいいらっしゃるのではないかという話です。これは、日本で起こったケースですけれども、1959年ぐらいから始まりまして、69年、70年ぐらいまでの間に、疑いの患者さんが出たわけです。これを契機にして、全ての医薬品は、催奇性のチェックを動物実験で３代にわたってしなくてはいけないというのが、世界的に医薬品として決まったと思っております。次をお願いします。
　ところが、サリドマイドは非常にリスキーな薬だったのですけれども、これがセレブロンという骨髄細胞で非常に重要なところをターゲットとして、そこにくっつくことによって、多発性骨髄腫という病気に非常に効くということを、アメリカのバロギー先生というのが見つけまして、そして、世界的にサリドマイドが多発性骨髄腫に効くと言われたわけです。IkarosとAiolosを介して多発性骨髄腫に効くと。その後、Ck1αというのを介して骨髄異形成症候群、特にその中で5q-症候群という骨髄異形成症候群にも非常に特効薬的に効くということが分かりまして、適用が広がったわけです。最近は、まだ、何をターゲットにしているかは分かっていないのですけれども、びまん性大細胞性リンパ腫や、一部の小児の疾患にもサリドマイド、イミーズ系統の薬が効くということが分かりまして、そうすると、かなり多方面に使われるようになったということだと思うのです。実際に、大体このくらいの疾患に、現状では使われているところだと思います。次をお願いします。
　今日の主題である定期確認票のことになりますけれども、初回投与開始前にしっかり説明した後で、２回目以降は、遵守状況と残薬の確認がきちんとされております。この場合、主治医からRevMateのことをちゃんと守っているかということを確認、患者さんをそばに置いて、遵守事項について説明して、そして、iPadで、それをRevMateセンターとやりとりするということが、これは、毎回処方のたびに行われております。処方箋は、遵守状況確認票などがちゃんとそろっていないと、薬局で薬を出さないということになります。同時に、RevMateの定期確認票、遵守状況で毎回やっているのですけれども、それに加えて、定期確認票というのが、先ほど説明があったように必要になります。これは、妊娠可能な女性の場合は毎月です。それから、男性患者さんは、年齢を問わず、２か月に一回定期確認票というのを出さなければいけない。これは、薬剤師さんがやる場合もあるし、医師がやる場合もある。また、治験をやっている患者さんには、私自身がすべてやらなければいけない。そうすると、遵守状況でも性生活のことも聞かなければならない。そして、定期確認票でもう一回聞かなければならないということで、正直、毎月妊娠可能な女性のときには、患者さんと何となくコミュニケーションでの信頼が取りにくいなと思うことがあります。患者区分のＣの女性の患者さんは、妊娠の回避が適切に行われていることを確認した上で、毎回妊娠反応をやる。４週間に一回尿の検査でhCGを調べて検査をやるわけです。たまにオーダーをし忘れるところがあると、薬剤のほうから処方箋が出せませんと、確認してくださいという電話があって、それから大慌てで検尿をするということが、まれにですけれども、起こり得ます。次をお願いします。これが定期確認票です。ここに４つの項目があります。これは、また後で出てきますので、こちらが男性用で、２か月に一回これをチェックして提出する。こちらが女性用で毎月調べているということです。次をお願いします。
　2018年のこの検討会で、定期確認票の提出する先が、今まで医師だけだったのですけれども、医師でもいいし、薬剤師さんでもいいということで、処方を実際に渡す薬剤師さんもできるようになった。それから、Ｂ女性、つまり妊娠の可能性がないという女性の場合には不要になった。ですから、次をお願いします。正直、患者さんを結構多く診ているので、｛先生、これは本当に毎月やらなければいけないのですか｝と、あるいは｛２か月に一回やらなければいけないのですか｝と、｛私は、80歳の男性で、そんなことは、とうの昔に終わっていますよ｝とかいう人が結構多かったのです。でも、これは決まりだから、きちんとやらなければいけないのだと、いつも言ってやってきたわけです。
それを今回、本当に間を空けて問題が起こるのかということをチェックしたわけです。実際に、ずっと定期的にやっている、今までのスタイルでいっている非延長群と、４か月間を置いて前後でチェックするという方法と、それから６か月間の間を置いて、前後でチェックするという方法です。３つの群に分けるという形です。４か月という設定は、万が一妊娠した場合、この辺は、入山先生と藤井先生、産婦人科の先生も入っていますので、倫理面とか、いろいろな面で、実際にそのような妊娠が起こってしまった場合の対策とかがあるものですから、一応４か月あるいは６か月という形で、３つのグループに分けたわけです。かつ、これをクラスター解析といいまして、一人一人の患者さんで分けるというのは、コロナ禍の最中の各施設に非常に負担がかかるので、その施設の中で10人から50人ぐらいまでのグループで、クラスターで分けていくという形でやりました。研究の流れとしては、それを１対１対１で分けた。今までと同じように毎月あるいは２か月に一回男性がやる場合と、４か月に一回にする場合あるいは６か月に一回にする場合にして、これを評価したわけです。次をお願いします。患者さんへの負担、やはり患者さんも実際負担になるという方は、何人もいらっしゃいまして、負担になり得る上に、患者のセンシティブな情報を紙面で提出することについて、プライバシー保護の観点からは懸念も聞かれます。このような背景を呈するものの、定期確認票の不要性を提言するには科学的根拠が不足しているということで、今回、それが延長することでどのくらい問題があるのか、科学的に調べてみようということで、いわゆるクラスターランダム化比較試験をやりました。次をお願いします。これが、細かいですけれども、初回調査票です。これを各施設、クラスターで分けた上で、初回にやってひもづけした形で、４か月後、６か月後、２回目の調査を、基本的には同じ調査をやるわけです。それで、前後でどうなったかを見るわけです。
　調査票１は、基本情報が入っています。年齢、性別、それからセックスとかがあったかどうかということと、服用年数とかを聞きます。それから、下の１番から６番までが、その質問事項です。それで、質問１、２、３、４、５、６と行っています。これは、別冊の『臨床血液』のほうに載っているので、そちらを細かく見てください。次をお願いします。２回目の調査票のときに、１から６で初めは検討していたのですけれども、班の皆さんの意見を聞いたところ、せっかくやるのだったら、行動変容についての質問を追加してはどうかという意見がありまして、２回目調査には、１から６も含めて、この調査に入りました。以前は、調査票１と同じで、２回目は、追加されたわけです。それで、７がａとｂと、質問のｃと３つに分かれまして、これは、定期確認票のあるなしにかかわらず、適切にきちんとやりますと、影響はないと思うという人と、若干影響するかもしれないという人と、それから、適切な行動や意識をしなくなったと、お薬を適切に管理しなかったという７をａ、ｂ、ｃに分けまして、いわゆる行動変容が、実際、４か月、６か月やらないことによって起こったかどうかということを確認する追加項目を入れました。次をお願いします。
　実際に31施設で、参加人数は215人だったわけですけれども、当初の予定は、レブラミドあるいはサリドマイドを処方している施設というのは、全国で調べてみますと、880施設あったのです。ただ、実際に院内の倫理委員会を通すとか、クラスター化して、全部をひもづけして、個人名が分からないようにするとか、そういう細かい点を話したところ、基本的には、参加が難しいところが多かったのです。その理由としては、病院の業務が多忙である。それから、１、２回目の連結調査というのが、このような調査はやったことないし、できないというところがありました。それから、実際の規定の４か月、６か月の間隔どおりにいかなくて、調査票を送ってきてくれたのですけれども、８か月とか遅れてしまったということで、規定違反の患者さんもいました。それから、やはり一番大きかったのは、新型コロナウイルスのちょうど真っ盛りのときに始めたものですから、各病院は大変だったと思います。それから、性に関する質問もありで、やはり同意ができないという意見もありました。それから、患者さんが転院しました、あるいは亡くなってしまった、そのようなことで服薬中止等があったということで、できない症例がいっぱいあるということで、２回連結調査で評価可能者というのは、最終的には215名でした。この31施設には、本当にお世話になりました。次をお願いします。患者情報に行きたいと思います。215名がどのように振り分けられるかと、この辺は基本情報なのですけれども、大学病院が27例、それから500床以上、500床以下、499床以下に分けておりました。これは、特別大きな意味はないのですけれども、大規模病院あるいは大学、大学を基準として大規模病院と中小という言い方は語弊があるけれども、国ではよくこのような分け方をすることがあると思うのですけれども、こういう３つのグループに分けて違いを見ました。それから、男性、女性で、Ｃ女性が７人と少し少なかったのですけれども、こういう格好でした。年齢としては、30代、40代、50代も２割強いるのです。主なところは70歳ぐらいのところになりますけれども、かなり若い人もいます。これは、性交渉がないか、あるかというので見ましたところ、やはり全体で11.2％の患者さんが、ありと答えたのです。無回答の人もいました。これは、なかなか回答しにくいというか、そういうこともあるのではないかと思います。それから、服薬期間ですけれども、薬を飲み出して１年以内の場合は、かなり最初の説明がきちんといっているから、きちんとやっているだろうということで、１年経った後から、２年目の人が42％です。３～５年の人が大体45％ぐらいで、ベテランといっては何ですけれども、長く６年以上飲んでいる人で、長く続けることによって緩みが起きないかということで、服用期間によっても分けてみました。次をお願いします。男女別の正答数の割合を見ました。これは、質問１、２、３、４、５、６、７、質問７は、行動変容ですが、一応、これまで含めて１～６で見たところ、実際にどの質問でどのくらい正解率があったかというのが出てきます。特にここに注目すべきは、女性の７人なのですけれども、ほとんど100％なのです。最後の行動変容も全部ａからａで問題なかったです。ただ、１人だけ催奇性についてよく知らなかったという人がいまして、これは、後から確認を取ったのですけれども、輸血をしてはいけないということを知らなかったということだったようです。これが、ファシリティスケール、500床以上、以下、あるいは大学病院によって正解率が違う。そんなに大きな差はなかったと思います。それから、薬を長く飲んでいると慣れが出てきてルーズになるかと、それも基本的にはないと思います。これが初回調査です。
　それで２回目の調査でも、それは基本的には落ちていないと、最初の調査での１番から６番の質問、２回目の調査での１番から６番の質問、７番は別枠でお願いしますけれども、そのように思います。次をお願いします。男女別の解析では、女性Ｃは７名で、30歳代が１名、40歳代が５名、50歳代が１名でした。服薬期間は40歳代の２名のみ１～２年であり、ほかの５人は３～５年でした。少ないけれども、正答率が高くて、２回目調査では100％でありました。１回目調査で輸血はできないのを知らなかったというのがありましたけれども、それ以外はなかったです。１回目の調査で催奇性のことを知らなかったというのは、そういう赤ちゃんが生まれるのを知らないのではなくて、輸血のことです。それが唯一の問題点でした。それから、208名の男性のうち女性を除くと14.1％が、過去１年間に性交渉がありと答えた。服薬年数が１～５年で、13％台から６年以上では18.5％と、長期服用者で増加する傾向が見られた。病状が安定して元気な方が多いのだと思います。６年以上生きるという人は、比較的スタンダードリスクの人で、ハイリスクではない患者さんが多いので、そうなのかなと思いました。女性７名は、性交渉はないと回答してきました。次をお願いします。規模別、男女別の正答割合ですけれども、これは、７番を除いた６問だけです。６問が全部正しくできたかどうか、では、５問だったらどうだ、５問と６問で見て、６問全部できた人のパーセントは、こうなるわけです。それが１回目、２回目で、先ほど見せた７番まで含めたのではなくて、完全に外して見てみました。そうしたところ、長く使っていると、若干パーセントは落ちますけれども、６年を超えても、それほど落ちていないところだと思います。それから、施設の規模によって、これもそんなに差はない。499床以下で若干少ない感じはしますけれども、有意差はあません。それから、性別によっても、基本的には有意差はないです。こちらは100％、こちらは86％ですけれども、基本的にはない。それで、４か月延長した、６か月延長しても、基本的には大きな差はなかった。
次をお願いします。これは、大学病院をゼロと基準としたときの施設区分別の係数で見るという統計解析です。大学病院をゼロとしたとき、どのくらい違いがあるかということなのですけれども、基本的には、大学病院と、それから500床以上、それから、500以下でも差はないと、正答率が悪い傾向は、統計的には有意な差はない。ただ、499床未満の病床のところで、係数がマイナス0.656、このようにあるので、若干少し少ない気はしますけれども、統計で見ると、基本的には問題ないということだったのです。次をお願いします。分散分析の解析では、私もそれほど詳しいわけではないですけれども、よく伺ったところによると、この差はない。p valueも0.05以上になっていないし、有意差は、１回目と２回目で変異に差はない。この差というのは、非延長群の患者さんに対して、４か月群、６か月群が、差があるかどうかを見ているわけです。10％以上差があったら有意差ありで検討する方向で考えています。次をお願いします。
　いわゆる行動変容に関しては、詳しく調べさせてもらったのですけれども、男女201人、14人が、その辺に関しては、答えたくないというか、書かなかった、脱落があったのです。書いてくれた人に関しては、7aから7aが85％、きちんとしていますということです。7bから7aになった人は28人で、こういう調査をやることによって、行動意識が高まったという患者さんもいたかと思うのです。この辺の患者さんへの最初の同意書には、最初のプロトコールに書いてある14項目ぐらいを出して、こういう目的で、こういう調査をやりますということは話したのですけれども、それを見て、少し行動意識が高まった患者さんもいたかもしれません。ただ、7aから7cに２人入ってしまったのですね。適切な行動や意識をしなくなったと答えたということで、２人そういう人がいたのかということで、これについては、細かく調べようということで、ひもづけはしてあったのですけれども、直接電話して私のほうから聞きました。実は、１人は76歳の私自身が診ている患者さんでした。もう一人は、81歳で、広島の医療センターの患者さんで、主治医の先生に直接電話をして、状況を伺いました。２人とも比較的病状が進行していて、いわゆる鎮痛剤の麻薬を使ってきているというようなことで、特にこちらの広島の患者さんは、若干認知症の気があったと思いますという話でした。私のほうの70代の患者さんは、麻酔科の元ドクターで、認知症はないのですけれども、８年間ぐらいの長い闘病で、かつ、鎮痛剤の麻薬を結構服用している、かなり末期の患者さんだったものですから、ついｃにしたのではないかと、今になったら思っております。その他、7bというのが１人いました。これは、１～２年間の内服歴のあった男性です。女性患者は、全て7aから7aで、やはりきちんとしていました。自由記載というのを下に２行ほど置いたのですけれども、そこには、性行動を控えるようになったという患者さん、それから、先ほども話したような献血の禁止というのを知らなかった、献血できないということを、これで知ったということがありました。それから、リスクとベネフィットを考慮した重要な研究だということを書いてくださった患者さんもいました。次をお願いします。
　そんなことから、この調査期間中に妊娠事例が、まず、なかったということが、一番大事な結果だと思います。それから、２回目の理解度調査票において、行動変容を確認するための設問７を除いた設問１から６の全６問の正解は87％であった。試験開始時と２回目の全６問正答の割合を比べると、全ての群で２回目の正答割合が同等であり、確認期間が延長した患者さんでも、いわゆる混合効果モデルによって、非劣性が示されたということです。
　考察です。研究計画書作成段階では設問７まで含めて解析することになっていたが、2022年３月22日の班会議の際に設問７は行動変容を確認するための設問であり、事前に設計した研究計画は、期間延長の非劣性の検証には不適切と判断して変更しました。再吟味の上で、設問１から６に限定して再解析を行いました。今回の結果として、非劣性が検証できたと判断した。両群の差の推定値は-6.7%、信頼区間は-20.3%～7.0%と、その上限は事前に設定した許容範囲10％を下回っていた。事前に設定した許容範囲のもと、非劣性と判断した。設問7に関しては、86％の患者は催奇性に常に高い意識を維持しており、12％の患者が介入試験により催奇性の重要性をリマインドしたことは重要である。7aから7cへの２名は70歳以上の長期使用の高齢男性であり、認知症等も疑われ、家族等の薬剤管理者が必須と思われた。１例は、明らかに認知症がある。もう一例は、かなりターミナルに近かったので、その辺が、認知の傾向は若干あったかと思っております。症例数は少ないが定期確認票の必要性に関する提言をでき得る初めての科学的根拠と思われる。今後は男性患者Ａ及び女性患者Ｃでも４か月または６か月に１回の定期確認票記載でよいと思われるということが、考察として論文に書きました。以上です。
○林座長　鈴木先生、御説明ありがとうございました。本日は、ただいま御説明いただいた研究結果を踏まえまして、参考人の２人の方から定期確認票の意義であるとか、今後の在り方について、まず、御意見を頂戴したいと思います。御意見を頂戴してから、構成員の皆さんの御議論をいただきたいと思いますので、まずは、佐藤参考人から御意見を頂戴できますでしょうか。
○佐藤参考人　よろしくお願いします。佐藤でございます。私は、公益財団法人いしずえというサリドマイド薬害被害者の団体を代表する者として、こちらのほうに参りました。サリドマイド薬害を経験した者としましては、胎児の被害が二度と起きてはいけないという観点で、これまでもたびたび意見を述べさせていただきました。
本日、鈴木先生の研究班の調査結果を伺ったわけですけれども、私も本職の仕事のほうでは、薬剤疫学を専門としておりますので、こういう調査がいかに大変であるかということはよく存じ上げておりまして、クラスターのランダム化比較試験をやること自体も、非常に御苦労があったと拝察しております。ただ、この結果を拝見しますと、私の立場からは、定期確認票の間隔を延ばしてもいいという根拠は得られていないと考えます。
理由を幾つか申し述べますけれども、まず、定期確認票の目的というのは、患者さんの行動確認のわけですね。知識のリマインドではなくて、患者さん自身が過去１か月ないしは２か月を振り返って、自分自身が適切な行動を取ったかということについて、確認をして記入していただくということになります。つまり、患者さん自身が自分自身の行動確認をしていただくというのが、定期確認票の一番の目的になります。そういう点では、設問１から設問６までは、あくまでも知識に関する問いですので、知識が変わらなかったというのは、この定期確認票の目的とするところではそもそもないということです。定期確認票では、その知識を問う設問をしておりません。むしろ、知識の確認というのは、医師が診察のたびにされる遵守状況確認票のところで、患者さんの知識を確認されているわけですから、ある意味、定期確認票の間隔が延びても、知識は、診察のたびに、遵守状況確認票に医師がチェックするところでリマインドされております。そうすると、この定期確認票の意義から考えて、頻度を延ばすということに関して、考えられるのは設問７です。行動変容あるいは意識の変化に関する設問に影響があったか、なかったかということになるかと思うのですけれども、私は、一番重大だと思ったのは、設問７で、ａからｃに変わった患者さんがお二人いらっしゃるということです。確かに年齢が高い方で、お一人は認知症が疑われる方ということ。もう一人は末期の方であったということを、今、先生から伺いましたけれども、それであっても、やはり意識や行動に影響があった方がお二人いたということは、重い事実として受け止めなければいけないことだと思います。性交渉がアクティブで、比較的若い年代の方に起きないという保証はないわけです。しかも今回200人のうち２人ですから、しかも間隔を延ばした群を合計しても150人ぐらいですから、150人のうち２人というのは１％を超える頻度で、そういう意識への影響が起きたということですから、もし患者さんが1,000人いれば10人以上、実際の患者さんは、もう少し多いかもしれませんけれども、3,000人いれば、もしかすると30人を超えるような患者さんに影響があり得るということを、むしろ示唆する結果であると思うのです。もし、定期確認票を延ばしたことによって、意識や行動に影響を与える患者さんが数人でもいると、これは男性の患者さんですね、まさにパートナーの妊娠ということにつながりかねないことを、私は懸念いたします。実際に、アメリカのデータですけれども、レナリドミドを服用中の70代の男性患者さんがパートナーを妊娠させたという事例が、実際に報告されておりますので、日本でも同じことが起きないとは限らないということであろうかと思います。
ですので、私は今回、鈴木先生が大変御苦労されたということは重々承知しておりますし、そのことを否定するものではないのですけれども、今回の結果をもって、定期確認票の頻度を４か月ないし６か月にしても大丈夫であるという根拠にはならないということを申し上げまして、私の意見とさせていただきます。どうもありがとうございます。
○林座長　ありがとうございました。佐藤参考人から御意見を頂戴いたしました。続きまして、上甲参考人より御意見をいただきたいと思います。上甲参考人、よろしくお願いいたします。
○上甲参考人　座長、ありがとうございます。意見を申し述べる前に、鈴木先生の御発表について、質問をさせていただきたいのですけれども、よろしいでしょうか。
○林座長　どうぞ。
○上甲参考人　ありがとうございます。鈴木先生、よろしくお願いいたします。１つは、先ほどプレゼンテーションをしていただいた、スライドの11枚目の目的について、２つ目のパラグラフで「定期確認票は患者の負担となりうる上に」と目的をお書きになっていますけれども、これまで、私ずっとTERMS、RevMateに関わっておりまして、患者の負担もそのとおりなのですけれども、医療現場の負担についても考慮しなければいけないという認識でおりましたが、今回の御研究に関して、この目的に医療現場の負担についての考慮ということは、お考えになられたでしょうかというのが１点目です。
○鈴木参考人　それに関してお答えします。患者さんにもかなり負担になるのです。実際に相対で、そばにいながらそういう話を聞くということは、聞く私たちの側も、ひと呼吸おいて、すごく緊張はします。それから、現在、定期確認票に関しては、主に薬剤師さんが薬剤部でやってくれているのですけれども、残薬の管理とかを含めて、かなり時間を取っているし、当院は骨髄腫の患者さんが多いものですから、１日１人が専任になってやっている形で、途中時間で交代しながら、結構ストレスフルだと、薬剤師さんもおっしゃっております。
○上甲参考人　分かりました。ありがとうございます。この質問の意図は、それだけ患者、それから医療現場にも負担をかけているに足る、その効果が、この手順にあるのかということを知りたいためでありました。鈴木先生、ありがとうございます。もう一題質問があります。先ほどのプレゼンテーションのスライドの15枚目で、患者情報を教えていただきまして、この試験に参加された方の試験中の性交渉あり、なしにつきまして、非延長群、それから延長群それぞれの性交渉のありのパーセンテージが、非延長群は、性交渉があった方が18.6％、それから延長群で性交渉があった方が8.3％という結果になっていると御説明をいただきました。すみません、私の理解が間違っていたら御指摘ください。これは、非延長群、すなわち、これまで同じ間隔で定期確認票をやっている方のほうが、性交渉があった人が多かった結果になっているという理解でよろしいでしょうか。
○林座長　鈴木先生、ただいまの御質問に簡単にコメントをいただけますでしょうか。
○鈴木参考人　15枚目のスライドの性交渉のありというところで、非延長群の方が18.6％11名です。そして、延長群４か月プラス６か月の方が8.3％で、確かに延長群の人に比べて非延長群が倍近くあったのですけれども、これは、あらかじめ、それで差別することができないので、アンケートの段階の基本情報に入っていたものですから、ただの偏りであって、作為は何もないと思います。
○上甲参考人　分かりました。ありがとうございます。では、私の考えを述べさせていただきます。先ほどのいしずえの佐藤さんのコメントと、私は一致しているところがありまして、男性が心配であるという点については、私も同じ懸念を持っております。同じポイントで懸念を持っているかどうかは分からないのですけれども、１つはサリドマイド、レナリドミドが承認された当時と、使われるタイミングが違ってきています。それから、鈴木先生の御発表にもあったように、骨髄腫の患者さんは、良い薬がたくさん出てきていて、長くお元気に治療をされる方が増えてきておりますので、承認された当時は、セカンドラインで承認されたレナリドミドであっても、今はファーストラインで承認されている。そして良い薬がたくさんできてきて、長く元気で生活されているということで、男性の患者さんがお元気で普通に生活をされていて、そして、普通の生活の中で性交渉もされるということが、間々あるということは私も感じております。例えば、男性の患者さんが、性感染症の診断を受けたという患者さんがおられました。すなわち、避妊をせずに性交渉をされた結果であろうということも知っておりますので、男性の患者さんを、どんなふうにフォローしていけば、男性の患者さんの行動をどうすれば、うまくコントロールという言い方がよいのかどうか分かりませんけれども、この薬を飲むということを理解していただけるのだろうかということは、このシステムがつくられた頃と今は違うと私は考えております。
その中で、この定期確認票がどれだけの効果を表しているのだろうかということは、大変疑問に思っております。TERMS、RevMate、TERMSのほうが先にできましたので、TERMSは何にならったかといいましたら、アメリカのサリドマイドの安全管理手順であるSTEPSがベースであったと聞いております。STEPSは、そもそも性的にアクティブな方が対象につくられたものでありまして、多発性骨髄腫のような性的にアクティブな方とは違う方につくられたものでありました。それをならってつくられたTERMS、RevMateが、当初は違和感がありましたが、だんだんその違和感というものが、男性の患者に関しては、性的にアクティブな人が増えてきたのかなと、私は思っております。その中で、今、本当に定期確認票が、性的にアクティブな方に対して効果があるのかということをよく考えていかなければいけないというところで、的確に票の目的をもう一度考えていかなければならないと考えています。先ほど佐藤さんが、知識のリマインドをするためのものではない。行動を確認するためのものである。患者さん御本人が自分の行動を自ら振り返るために、定期確認票があるのだという御発言がありました。　果たして、今のTERMS、RevMateの中で定期確認票がそういう位置づけであるのかということを検証しなければいけないと思いますし、もう一つは、患者が自らの行動を振り返るということが、果たしてどれほどリスクの高い薬剤において、効果があるのかということの検証もしなければいけないと思っておりますので、今回の鈴木班の研究での、延長するという結果については、私は賛成しております。
今後につきましては、果たしてTERMS、RevMateがつくられた頃と、患者さんの様子が変わってきている、その中で、本当に有意義な患者さんの性交渉あるいは妊娠に関して、制御という言い方が正しいかどうか分かりませんけれども、コントロールという言い方も正しいかどうか分かりませんけれども、そういうことを防げるやり方が何であるのかということは、今後、新たに考えていかなくてはいけないと、改めて考えました。
　繰り返しますが、鈴木先生の御研究の結果として、延長ができるということには賛同しております。そして、将来的に今後どうしていくかということを、これから新たに考えていかなければいけないと、改めて感じました。以上です。
○林座長　上甲参考人、御意見ありがとうございました。
○鈴木参考人　よろしいでしょうか。
○事務局　申し訳ございません。間もなく御退席の先生がいらっしゃいますので、その構成員の先生方に御発言をお願いしたいと思っております。
○林座長　これからも御議論をいただきたいところですが、退席予定の先生がいらっしゃいますので、ここで、まず、山口構成員から、ただいままでの御議論、御紹介について、御質問や御意見などがございましたら、よろしくお願いしたいかと思います。山口先生、お願いします。
○山口構成員　差し当たりは、私のほうからは、質問等はございません。大変有意義な研究であったと思いましたが、やはり参考人の佐藤先生や上甲先生の話を伺って、改めてこの在り方については、根本的に考えなくてはいけないところはあるのだなということは認識しましたので、引き続き考えさせていただきたいと思います。ありがとうございます。以上です。
○林座長　山口構成員、どうもありがとうございました。大変申し訳ないのですが、引き続きまして、尾崎構成員におかれても、退席の時間が近いと伺っております。尾崎構成員、ここで御発言をいただけますでしょうか。
○尾崎構成員　徳島県立中央病院血液内科の尾崎でございます。今日は、鈴木先生の御発表を基に、今後の管理手順の定期確認の間隔ですとか、その在り方を議論する場だと認識しております。現場でも、先生がお話しになりましたように、薬剤師外来あるいは現場のクリニックの診察室での外来で、同じことを複数回、多くの方に聞くというのは、大変御負担になっているということは認識しておりますし、患者さんのほうにもデリケートな質問を毎回するということで、それも精神的な負担もあるという現状にあるかと思います。
その中で、先生がお示しになられたみたいに、知識の確認としては、皆さん、かなり認識されていると、実際、行動にどう起こすかということのリマインドということでありますけれども、幸い我々の施設でも比較的高齢の方が多くて、現実にはそういう行動を取った方はおられないと確認しておりますので、実際、主治医の判断等もありますけれども、間隔を延ばす、４か月あるいは６か月に延ばして、しかしながら、先生が必要と思った方、認知症ですとか、あるいはほかにも生活が守れないような方には、毎回確認をしていくように、ある程度裁量を認めていただくのが一番妥当ではないかと感じました。以上です。
○林座長　尾崎構成員、御意見ありがとうございました。退席の予定が近い先生がいらっしゃったもので、少し御発言を思いとどまっていただきましたが、鈴木先生、手を挙げておられたのに大変恐縮でございます。流れが少し変わってしまって恐縮ですが、先生、御発言予定されていたことをよろしくお願いします。
○鈴木参考人　実際に外来で遵守状況確認票の確認と記入は、処方のたびにやっております。そこで、必ずそういうデリケートな問題のコミュニケーションは、患者さんと直接相対でやっているものですから、そこでかなりの部分はチェックされていると思うのです。本来、定期確認票というものは、それを家に持って帰って、家族全員でそのことについて話し合って、その次の回のときに病院に持ってくるというのが定期確認票の基本だったと思うのですけれども、現実には、患者さんは毎回ですと持ってくるのを忘れたということがありまして、私たちが説明した後、薬剤部に行って、薬剤部でその場で定期確認票を書いている。そうすると、書くたびに、｛何だよ二度手間ではないか｝という意識を持っているというのが、正直なところ、現実だと思うのです。そうすると、きちんと定期的にある程度リマインドをする必要はあると思うのですけれども、毎月やっているのは、かえって私の個人的な感覚からすると、また私の患者さんに関して言うと、もう形骸化していて、｛いい加減にしてくれよ｝と、定期確認票の紙に書き殴った患者さんがいたのです。そのときから、私は、毎回やる必要というのは本当に必要なのかなと、個人的にも感じていましたし、確かにリスクとベネフィットを考えたときに、医療者の負担その他から見ても、10年以上にわたって使ってきているので、遵守状況できちんと管理していけば、ある程度間隔を空けるは、かえって新鮮にリマインドできるのではないかなと、これは私の印象というか、個人的な意見ですけれども、私は、そう思っております。以上です。
○林座長　診療の御専門の立場から、現場のことを含めて御発言をいただいたかと思います。どうもありがとうございました。御発言の順番を、構成員の先生方におかれては、大変制約してしまって申し訳ございませんでした。それでは、鈴木先生の御研究の成果を御発表いただいて、それぞれ佐藤参考人と、上甲参考人からの御意見も頂戴したところでございますので、ここからは、構成員の先生方に、今回の調査結果あるいはお二人の参考人の御意見などにつきまして、御発言をいただければと思います。順番は、特にこちらから規制いたしませんので、御発言の意思のある方は、手を挙げてミュートをオフにして御発言いただければと思います。どなたからがよろしいでしょうか。久保田構成員から手が挙がってございます。久保田構成員、御発言をお願いします。
○久保田構成員　久保田と申します。どうぞよろしくお願いいたします。私の質問は、統計を直接担当された方がいないので、回答はやや難しいかなとは思うのですけれども、多分、何度もディスカッションをされていると思うので統計を直接担当された方がおられなくても大丈夫かなと思います。１つは、一昨日、厚労省を通じまして、プロトコールを送っていただいたのです。そこで見ますと、設問の7a、7bというのが、初回調査のときと、２回目調査のときと違うのですけれども、実際の調査での設問の7a、7bとプロトコ－ルの設問の7a、7bは同じなのですか、違うのですか、どっちなのですか。
○鈴木参考人　お答えします。7a、7b、7cという形で、7cは、途中で追加したと思います。定期的な班会議で、やはり行動変容をしっかり把握したいという意向がありまして、後から追加した部分だと思います。
○久保田構成員　それは分かっているのですけれども、お聞きしたいのは7a、7bについてなのです。プロトコールを見ると、初回と２回目で違うのです。初回のほうは、定期確認票がなくなっても「影響はないと思う」、あるいは「影響すると思う」、これが7aと7bなのですが、プロトコール上の２回目は、「本研究で定期確認票の間隔を４か月もしくは６か月にしましたが」という前置きがあって、7aが「適切な行動と意識に影響はなかった」、7bは「どちらかといえば、適切な行動や意識をしなくなった」となっています。プロトコールに従うと、初回の調査というのは、定期確認票がなくなったら、どうなるでしょうかという、いわば意見を聞いているのですけれども、２回目のほうは、初回調査からの期間中に、実際に行動に影響がありましたか、と事実を聞いていると読めるのです。どちらなのでしょう、初回と2回目で設問7aと7bには変更がなかったのですか、それともプロトコールにあるように初回と２回目は違ったのですかね。
○林座長　御質問ありがとうございます。ただいまの御質問について、プロトコールに関する御質問ですので、プロトコールをおつくりになって開示されている鈴木先生から、コメントあるいは御解説が追加でございましたら、よろしくお願いいたします。
○鈴木参考人　今すぐに７番の質問の２回目は、要は間を空けたことによって行動変容が起こったかどうかでした。何回もプロトコールを作り直したものですから、どのプロトコールを見ていただいたのか、お送りしたプロトコールに初回の調査で７番というのはありましたかね。
○久保田構成員　番号はないのですけれども、7a、7bに当たるものが入っています。
○林座長　久保田先生、ありがとうございます。今、事務局で確認していただきまして、資料２－２「研究内容に関する補足資料」の11ページと13ページに、今、御指摘の点に関する記述が確認できる資料があるかと思います。これは、事務局からファイル共有できるのでしょうか、今すぐは難しいですか。資料２－２「研究内容に関する補足資料」の右下のページ番号で11のページ。ファイル共有を試みておりますので、少しだけお時間をください。久保田先生から御質問のありました、あるいは御指摘と捉えたほうがいいかもしれませんが、定期確認票がなくなると、妊娠回避のための適切な行動と意識に影響が出ると思いますか、ふだんの生活で性交渉が全くない方は、お薬の管理への影響についてお答えくださいということで、最初の回答肢が影響はないと思う。２つ目の回答肢が影響すると思うという回答肢であったかと思います。そして、そのまま13ページまで進んでいただけますか。ここで設問の文言が、久保田先生の確認事項のように、少し変わっているように、この資料は御記載いただいていて、本研究では、定期確認票の間隔を４か月もしくは６か月にしましたが、それらが妊娠回避のための適切な行動に及ぼす影響について、御自身の感覚に近いものに○をつけてください。ふだんの生活で性交渉が全くない方は、お薬の管理への影響についてお答えください。適切な行動と意識に影響はなかった。２つ目が、どちらかと言えば、適切な行動や意識をしなくなった。３つ目が、適切な行動や意識をしなくなったという設問がつくられていることに関しての、久保田委員からの御質問であったかと思います。鈴木先生、ここの説明で間違いないでしょうか。
○鈴木参考人　すみません、今、質問の意味がよく分からなかったものですから、このとおりです。１回目の質問は、７のａ、ｂ、ｃとつけなかったのです。初回調査のときには、影響はないか、影響すると思うかということを、まず聞いただけで、評価をしたのは、どう変わったかで、影響すると思うの中に、どんな変化があるのだろうということで、３つに分けたというのは班会議で途中で３項目に増やしたと思います。実際の質問表は７a、７bともに同じものです。７cのみ２回目調査で追加しております。
○久保田構成員　そうすると、途中で変わっているのかもしれませんけれども、やはり初回で聞いていることと、２回目で聞いていることは違うのですね。だから、例えば、定期確認票がなくなったら影響があると思いますかというときに、例えば、これは一般的な質問ですから、何年も経ったら影響があるかもしれないと感じて、はいと答えた人が、この４か月、６か月に何か不適切なことをしましたか、については、それはしていませんと言う、そういう方は幾らいてもおかしくないと思うのです。だから、ｂからａに変わったというのは、そういう人たちなのだと思うのです。正答率が上がったというのとは、ちょっと違うことですね。設問７aと7bは初回と２回目について対応できていない。それに関連してなのですけれども『臨床血液』のテーブル４に書かれている結果があります。少し難しい混合効果モデルの結果なのですけれども、これは、設問１から７を全部含めた７問に関するものということでよろしいですか、そのように書いてあるのですけれども。
○鈴木参考人　テーブル４は、そうだと思いますが、確認します。
○久保田構成員　この中で、AMEDでの指摘を受けて、設問１から６に限定して再解析が行われたと書いてあるのです。だから、やったのだと思うのです。非劣性は確認できましたでしょうか。
○鈴木参考人　これがテーブル５のところです。
○久保田構成員　これは、ANOVA（分散分析）の解析で、非劣性に関しては、テーブル４にあるように混合効果モデルで示したということだと思うのですけれども、１から６に限ったときの混合効果モデルの結果は、どうだったのでしょうか、覚えておられますか。
○鈴木参考人　テーブル５は、７まで一緒に入れていると思います。ですから、この解析をやったときに、７問で４はやっていると思います。それで、５に関して、もう一回６問で、こちらは解析しようということで、統計解析をしたと思っております。
○久保田構成員　では、混合効果モデルについては、再解析はやらなかったということですか。
○鈴木参考人　そうですね。
○久保田構成員　これをやったら非劣性は出ないはずです。いろいろ検討しましたけれども、まず出ないというのが、私の結論です。細かく申し上げてもいいのですけれども、１から７まで含めてしまうと、この７は、先ほども言いましたけれども、正答率が上がっているということではなく、質問が変わっているので、７まで入れた解析は、やはりおかしいのですね。この非劣性が出てしまった理由というのは、結局、設問7でｂからａに変わった人が十何人もいたというからなのです。あと、人数が少ないので、95％信頼区間は、すごく広いのです。マイナス0.2から0.07、ですから、かなり広いのですけれども、少しマイナスのほうに点推定値が傾いているので、辛うじて0.1を超えなかったということなのですけれども、設問１から６に限定すると、点推定値はむしろゼロを超えますので、信頼区間の上限は確実に0.1を超えると思います。多分0.2ぐらいになると思います。
○林座長　久保田先生、統計学的な点や、それぞれの設問を同時に解析することの意義や問題点なども含めて、コメントをありがとうございました。とても大切な点かと思いますので、鈴木先生、統計解析の御専門家が今日は同席されていないと思いますので、その辺も振り返っていただいて、２回目までに、今、久保田先生から御指摘があった点について、非劣性が検証できるか、できないか、できないのではないかという御指摘のコメントをいただいているところですので、御確認をいただいて、資料の追加提出などをお願いしてもよろしいでしょうか。
○鈴木参考人　了解しました。私も統計は、それほど詳しくないものですから、慶応大学の佐藤先生・群馬大学の林先生と一緒によく検討してみます。
○林座長　今の御質問について、研究班としての御回答を後ほどいただくということで、久保田先生、今、録画はしているのだと思うのですが、先生の御指摘を明確に研究班に伝える意味で、数行の箇条書きでも構わないのですけれども、先生の御指摘点を誤って伝えてしまうといけないので、御専門の立場で、御指摘点について数行の指摘コメントを後ほど事務局のほうに頂戴することは可能でしょうか。
○久保田構成員　今のは、私に対する質問ということですか。
○林座長　はい、今、後半は、久保田先生にお願いをさせていただきました。
○久保田構成員　実は、昨日、厚労省の担当者宛てに、結構詳しいメールをお送りして、どういうことが論点かということは、説明しております。それをお見せいただいて、それでも不明であれば、また、書き直してもよろしいですので、そのまま転送していただいて結構です。
○林座長　分かりました。既に頂戴しているということであれば、事務局のほうで、そのいただいているものを確認して、鈴木先生の研究班のほうにも確認事項をお送りするようにさせていただきます。どうもありがとうございました。久保田先生から貴重な御意見をいただきました。久保田先生、まず、一区切りの先生の御意見、御指摘としては、以上でよろしいでしょうか。ほかの委員からの御意見の頂戴に移っても大丈夫でしょうか。
○久保田構成員　実は、もう一つあるのですけれども、どうぞ、ほかの委員の方に移ってください。
○林座長　もし関連するようでしたら、先生、遮ってしまうのは心苦しいので、先生、続けて御発言いただいてもよろしいかと思います。よろしくお願いします。
○久保田構成員　少しは関連するのですけれども、私も実は、7cの方が２人いたというのは、すごく気になっていまして、この7cの設問の内容は、少し広いのですね。適切な避妊をせずに性交渉を行ったり、あと、もう一つはお薬を適切に管理しなかったと、この２つで随分違うと思うのですけれども、どっちなのですか、薬のほうなのですかね。
○鈴木参考人　お答えします。一人は末期状態に近い軽度認知症ありの症例とのことです。電話で話を伺ったのですけれども、薬の管理が自分でできなかったということだったと思います。内服して、性交渉に走ったとか、そういうことではないということです。もう一人は、認知がある程度あった同じく末期に近い薬剤抵抗性の患者さんで疼痛が激しい症例です。やはり服薬管理指導者、むしろ在宅での管理者が必要なケースというのは、これからは、高齢者も多いですから出てくるのではないかと思っております。
○久保田構成員　ありがとうございました。認知症への記述も、私は非常に気になって、今まで、日本の中でサリドマイドを使っている患者さんの多くは高齢なので、リスクが低いと言われてきたのですけれども、認知症という別のリスクがあるのかなということを感じて、はっといたしました。私としては、それだけです。ありがとうございました。それと、本当にこの研究は、非常に大変だったと思います。御苦労さまでした。感謝申し上げます。
○林座長　久保田先生、鈴木先生、ありがとうございました。ただいまの確認事項については、ここで一旦区切りとさせていただいて、引き続き、構成員の御意見を頂戴したいと思います。いかがでしょうか。それでは、中田構成員、御発言をお願いします。
○中田構成員　ありがとうございます。鈴木先生、御発表くださいまして、ありがとうございました。先ほど久保田先生が御指摘になった７のところは、私もそこの正解率を出すのがいいのかどうかというのは、ちょっと分からなかったので、先ほどの議論で確認できて大変ありがたかったです。ありがとうございます。質問は２つありまして、１つは、鈴木先生の御発表の中で少し触れられていたと思うのですけれども、４か月または６か月の期間の設定の根拠を改めて御教示いただければと思います。たしか妊娠が分かった場合で、対応が可能な期間と、先ほどおっしゃっていたと思うのですが、その期間の設定について教えていただければと思います。今のが１つ目です。
○鈴木参考人　お答えします。今日ここにいらっしゃる入山先生、それから、藤井先生、産婦人科の先生方に倫理的なものと、実際に規定で決まっているのをなくして４か月、ある意味では、この研究自身にリスクがあるわけです。万が一妊娠事例が起こったときのことを想定して、４か月だったら人工早産も含めて、いろいろな対策ができるのではないかということで、４か月という線を出しました。６か月というのを入れているのは、当初から半年にしようという話があったのですけれども、４か月と６か月と２つ入れて、その違いがあれば見ようという考えもあったかと思います。
○中田構成員　分かりました。ありがとうございました。もう一点は、定期確認票の目的についてなのですけれども、先ほど参考人の佐藤さんからコメントをいただいた中では、患者さん御本人の行動確認が目的だというお話があり、鈴木先生からは、本来は家族で、この薬についての情報共有を家でするということをおっしゃっていたと思うのですが、研究班の先生方としては、どういう目的が前提で、今回の調査をされたのか、教えていただければと思います。
○林座長　鈴木先生、続けての御回答で、お手間を取らせますが、コメントをいただけますでしょうか。
○鈴木参考人　研究班としましては、遵守状況確認票で、ある程度フェイス・トゥー・フェイスで患者にもきちんと聞いて、ちゃんと避妊方法をやっていますねという確認を取っているわけですね。ですから、行動変容を見るといっても、基本的には、その日のうちに薬局に行って、ほとんどの方が、その場で定期確認票を書いて帰っているわけですから、二度手間という言い方は変なのですけれども、もう一回聞くのかという意識がすごくある。患者にとっても、プライバシーをいろいろなところで出さなければいけないという問題がある。それから、医療従事者もいろいろな面で、特に薬剤師さんの精神的な負担があると思うのです。医師ももちろんありますけれども、その辺の医療者側の負担があるというところだと思います。
○中田構成員　分かりました。ありがとうございます。
○鈴木参考人　遵守状況確認票に関しては、ちゃんと診察室で処方箋を書く段階で、どの先生も聞いていると思います。
○中田構成員　よく分かりました。ありがとうございます。
○林座長　ただいまのことに関連することでしょうか、佐藤参考人から、ただいま手が挙がっておりますので、御発言いただければと思います。よろしくお願いします。
○佐藤参考人　今のことなのですが、鈴木先生がおっしゃられたように、鈴木先生は、大変きちんと患者さんにフェイス・トゥー・フェイスで確認されているということなのですが、実は、遵守状況確認票の目的は、行動の確認ではなくて知識の確認なのですね。事務局の方、恐れ入りますが、遵守状況確認票を画面共有に出していただけませんでしょうか。参考資料の中にあると思います。TERMSまたはRevMateどちらでも。参考資料の、例えば、２－２のRevMateでいいますと、後ろのほうに様式が書かれておりますけれども。こちらですね、確認事項で、医師がチェックするのは、患者の病態や理解度により、催奇形性とリスクと妊娠回避の必要性を説明した、この確認項目というところの上から２つ目になりますけれども、医師の確認項目ですね。避妊失敗時の対応方法について説明した。薬剤管理者の要否等について確認した。だから、医師が説明したということにチェックをするようになっているわけです。ですから、患者さんの行動について聞くということは、ここでは求められていないのです。鈴木先生は、恐らく患者さんからも信頼されている先生だと思いますので、少し踏み込んだ会話をされても、患者さんは、それほど嫌がらずにお答えになっているのかもしれませんが、この遵守状況確認票を文字どおりやる場合には、医師は、必ずしも患者さんの行動について聞く必要がないのですね。必要性を説明すればいいだけです。ですから、こちらが、まさに知識のリマインドなのです。知識のリマインドは、基本的には、受診のたびにされているということになります。ですから、鈴木先生が同じことを二度やっているとおっしゃられるのですが、実は同じことではない、全く違うことであるということです。遵守状況確認票が果たす役割はあくまで知識のリマインド、定期確認票は患者さん自身の行動確認であり、全く位置づけが違うということになります。ですので、二度手間だから患者の定期確認票が要らないのだという議論は、ちょっと成り立たないのではないかと思います。以上です。
○林座長　定期確認票と遵守状況確認票のそもそもの位置づけについて、資料のほうを皆さんと共有しながら、佐藤参考人の御指摘点について確認させていただきました。その御指摘点については、今、御紹介いただいた内容で、位置づけとして理解しておくということでは、特に御異論や御質疑はないということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○林座長　ありがとうございます。どうもありがとうございました。中田先生も、御意見、御質問は、ここまでで一区切りで大丈夫ですか、続きがあれば、よろしいですか。
○中田構成員　結構です。ありがとうございました。
○林座長　それでは、順番をお待たせしていて恐縮です。入山構成員から、もし、今までの御議論あるいは鈴木先生の研究発表や、参考人の皆さんからの御意見を含めて、御質問とかコメントなどがございましたら、御発言をいただければと思います。どうぞよろしくお願いします。
○入山参考人　よろしくお願いします。東京大学産婦人科の入山と申します。鈴木先生の研究も、産婦人科医の立場から関わらせていただいて、本当にデザインから、物すごく大変な道のりで、こういった結果を、鈴木先生から御発表していただいて、本当にありがとうございました。やはり、このサリドマイドの薬害というのも、金輪際、一人たりとも起こすべきではないことでありまして、それに対して、定期確認票を毎月なり２か月に１回やること自体が、どこまで効果があるのかというところも、なかなか科学的に証明する研究というのは、さんざん統計の専門家の先生方とかとも、鈴木先生を中心にして話し合った経緯があるのですけれども、やはり、なかなか必要性というか、間隔という概念に踏み込んで、やはりはっきりサイエンティフィックに、しっかり物すごくきれいに証明するというのは、なかなか議論が出尽くしたぐらい話し合った経緯があったと思うのですけれども、難しいところなのだと思います。あとは、定期確認票が、佐藤様が御発言されていたように、やはり知識の確認ではなくて、みんなで家族も含めて振り返るというところが、いいなということが、今回、私はすごくよく分かったわけなのですけれども、どうすべきか、すみません、私自身がこうしたほうがいいというのがあるわけではないのですけれども、この話し合いの中で、どうしても毎月、２か月に１回、定期確認票を答えることが、やはり負担になっていると考えられている患者様がたくさんいらっしゃることは事実であろうし、また、医療従事者の関わっている方々の負担という点も、やはり実際に行っていく上では、考えなければいけないことであって、うまく定期確認票の意義が損なわれないということを大前提として、薬害を一人も出さないということも大前提として、うまく落としどころではないですけれども、議論が向けられていくことが大切なのかなと、私自身は感じています。ですので、今後もそういう視点というか、考えを持って議論に関わらせていただければと考えていますので、よろしくお願いします。
○林座長　御意見、ありがとうございました。それでは、続きまして、遠藤構成員、御意見を頂戴できればと思います。よろしくお願いします。
○遠藤構成員　遠藤です。最後になりましたけれども、私も鈴木先生と同じ、この研究班の分担研究者ですので、この結果に賛同しているわけですので、久保田先生から、いろいろ御意見が出ましたので、そこも結果的には見ていく必要があるのかもしれませんが、今のところは、この結果に賛同しています。佐藤先生から行動変容が重要だというお話をお聞きしたのですが、実際にRevMateをやっていく間は、患者さんへの教育というのは、すごく大事なことだと思っていまして、教育した知識をきちんと理解しているのかとか、ある程度期間が経ったときに、ちゃんと知識として習得しているのかということが大事だと思いますので、そういう意味では、それを頻回に確認する必要性よりも、やはりそちらのほうを重要視したほうが、私はいいのかなと思っています。定期確認票が絶対的なものではないと思っていますので、もっといい方法があれば、もう少し違ったような、３つ、４つの項目をチェックをするだけよりも、さらにいい方法で教育をしっかりやっていくほうにシフトしていくのがいいと思っています。以上です。
○林座長　御意見ありがとうございました。少なくとも１回ずつは御発言の機会が用意できたかなと思うのですけれども、ウェブの会議で画面を見ながら、何か御発言の意欲があるかなというのを想像しながらお互いに発言するのもなかなか難しいところがあると思います。そうは言っても、なるべく皆さんが持っていらっしゃる懸念点とか、方向性ということは、１回目で忌憚なく御発言いただければと思うところでございますので、どうぞ追加で、さらなる一言コメントがという先生がいらっしゃいましたら、どうぞ挙手して御発言をいただければと思います。いかがでしょうか。上甲参考人、どうぞ。
○上甲参考人　骨髄腫患者の会の上甲でございます。構成員の先生方の御発言を伺いながら、勉強させていただいております。今回、参考人として呼んでいただきまして、まず、最初に何をしたかというと、これまでの検討会の議事録を全て読み返しました。その中で、こういう御発言をされた構成員の先生がいらしたということを、もう一度思い出したのですが、今は、委員からは離れられましたけれども、医療倫理の専門家の構成員の先生が、以前、この検討会にいらっしゃいまして、その先生が、定期確認票に関してのコメントで、紙でやりとりすることが、それから、紙で自分の行動を振り返ることに、果たしてどれほどの効果があるのだろうかということの疑問を呈しておられます。人と人との関わりの中で、理解の継続であるとか、あるいは自分の行動について考え直すということに効果があるという研究を、これまで自分はしてきたというようなことの御発言が議事録の中で、改めて思い直しまして、私、いしずえの佐藤さんがずっとおっしゃっている自分の行動を振り返るということ自体を否定しているのではなくて、それを紙でやることについて効果があるのか、この定期確認票をやっている今であっても、男性の患者が、先ほども言いましたように、性感染症の症状を呈しているということがある、一例ではありますけれども、そういうこともあるので、もっと効果的な方法がないのかということを、これから別途考えていくということも必要なのではないかということを、過去の検討会の議事録を読み返しまして考えているところであります。振り返ることに効果がないとは全く思っていません、自分の行動を振り返ることは大事だと思いますが、それを紙でもってやる、それは形骸化につながるのではないかという、鈴木先生の現場の御意見もありますので、もう一度振り返ることの効果、それから、振り返ることの効果があるならば、どういうやり方がいいのかということを、これから考えていかなければならないのではないかと考えております。先ほどの発言でも申し上げましたように、TERMSは、STEPSを見本にしてやっておりますが、STEPSと多発性骨髄腫の患者が主なターゲットであるTERMS、RevMateは違いますので、もう一度TERMSやRevMateのターゲットに対して、どうあることが効果的であるのかということを、原点に立ち返るというときに、今、来ているのかなと、構成員の先生方の御議論を伺って感じました。以上です。
○林座長　ありがとうございました。私も記憶をたどって、たしか倫理の御専門は、田代先生の御発言を御引用されているのかなと思いながら伺っておりました。今までも様々な御議論を積み重ねて、この検討会としては、新たな被害を出さないということが大きな目的でありますし、前回、Ｂ女性について、不要という手続の変更を行った際に、Ａ男性やＣ女性に関して、インターバルの変更が可能かという御議論も、従前の会議であって、ただ、それには少し科学的な証拠がないから、あったほうが今後の検討会の進め方としてはよいだろうという考え方もあって、それに応える意味で、鈴木先生に御研究をしていただいた結果が、今日、皆さんとも情報共有できたわけですが、その御研究の内容には、第１回目の御議論として解析の仕方、７まで含めるのか、６にとどめるのか、６にとどめたときも、非劣性が検証できるのかということについても、御意見を頂戴しておりますし、知識の確認が大事なのか、行動の確認が大事なのかという御意見も頂戴しているかと思います。いずれも重要な点に関する御意見や御質問、御議論であったかと思います。私の能力の関係もありまして、今日の御議論の全てを要約することはできていないわけですけれども、周りに頼りになる事務局のメンバーが確認していますので、今日出た議論の論点については、鈴木先生に追加の資料を頂戴すること、それについて久保田先生の御意見を頂戴することも含めて、次につなげていきたいと思っておりますが、佐藤参考人から、今、御発言の御希望の手が挙がっておりますので、どうぞ御発言ください。
○佐藤参考人　ありがとうございます。先ほど上甲さんが言われたことに対してのコメントも含むのですけれども、私自身も患者さんが自分の行動を振り返る機会が紙でなければ、何が何でもいけないと思っているわけではなくて、上甲さんが言われるように、より適切な人と人とのコミュニケーションの中で、それが確認できることが保証されるのであれば、それはそれで１つの考え方だろうと思います。ただ、アメリカのSTEPSは、確かに大元はニキビの治療薬で妊娠可能な若い女性の患者さんがたくさんいる中で、そういうシステムをつくって、うまくいかなかった経験に基づいているわけですけれども、アメリカのSTEPSは、サリドマイドのシステムですし、今でもアメリカは、紙に記入するというのはないですけれども、タブレット端末上に患者さんが入力するという形ではありますけれども、基本的には、紙ベースで自分の行動を確認して、それを入力するということは、変わらず行われているわけで、アメリカでも多発性骨髄腫の患者さんに対して、年齢が高い患者さんであっても、それが行われ続けているということが、まずあります。
　それから、紙に記入することが、全然効果がないかというと、実は、その効果について、今回の鈴木先生の行われた調査の結果が、むしろ効果を示唆している部分があると思うのです。それは、自由記載のところで、性交渉を控えるようになったということの記載があったということです。つまり、患者さんの定期確認票でも性交渉をした経験があったかどうかということは、直接今までは聞いていないわけですね。妊娠の回避、すなわち性交渉を避けるか性交渉をする場合には避妊をしたというどちらかであれば、はいにチェックすればいいので、性交渉をしたかどうかについて答える必要がないわけですが、この調査で今回、初めて性交渉の経験があったかということを聞いて、10％以上の方がそういう経験があると答えられたと、この数字が初めて出てきたということです。以前は、確かに上甲さんが言われたように、骨髄腫の治療がなかなかうまくいっていなかった時代には、性交渉どころではないということがあったと思うのですけれども、今は、まさに薬が非常によくなって、患者さんも元気で生活できるようになる中で、１割を超える方が性交渉をされているという事実が、今回明らかになったのだと思うのです。そういう状況を踏まえたときに、この性交渉の有無についての質問を含めた、今回の調査に参加した患者さんが、性交渉を控えるようになったという、これはまさに紙ベースのアンケートですけれども、そのように答えたということは、紙ベースに答えることが、患者さんの行動に影響を与えるということを、むしろ示しているのではないでしょうか。だから、十分ではないかもしれない、より人と人を介したコミュニケーションによる確認のほうがより適切なのかもしれないですけれども、紙ベースの定期確認票に記入していただくことが、全く無意味であるとはならないだろうと思います。以上です。
○林座長　佐藤先生から、今、コメントを頂戴したところですが、１つ設問の項目を正確に、今、レビューできていませんが、鈴木先生、佐藤先生から、むしろ紙で今回行われたことも含めて、効果があったのではないかという解釈の仕方についてコメントを頂戴しましたが、研究者として、先生、何かコメントはございますでしょうか。
○鈴木参考人　まず、私自身は、遵守状況確認票を患者さんの目の前でiPadに打ち込むときに、知識のリマインドをやっているつもりはなくて、むしろ、こういう被害者が過去に多数あったから、ちゃんとしなくてはいけないのだよという形で、行動のほうをきちんとしなさいよという格好で今まで診療していたのですけれども、今日の佐藤先生の話から、遵守状況確認票と定期確認票の違いというのは、そのように取っている人もいるのだということは理解できました。そういう点では、医療コミュニケーション、こういうセンシティブな内容のコミュニケーションスキルというのを、これからは医者もしっかりと、あるいは薬剤師さんもしっかりとつけていかなくてはいけない。それに関しては、３年前に、リスクコミュニケーションのCDをつくって、各病院に配付したりして、教育が大事だということで、医療者側にやってきたわけです。たった一人のみ性交渉を控えるようになったと、自由記載のところに書いてきたのですね。今まで定期確認票を薬剤部にみんな集めて、私がばっと見ていったときに、｛面倒くさい｝とか、｛いつまで毎回やるのだよ｝とか、そういう自由記載の欄がないのに書いてきた人が結構いたのです。それで、私自身は、確かに紙というのがどこまで大事なのか、紙だけでちゃんとそのような行動変容が抑えられるのか、むしろ、ほかの方法で教育が必要なのではないかと。むしろ、毎回毎回やるよりも、ある程度インターバルを置いたほうが、むしろリマインドにいいのではないかと、これは個人的な意見ですけれども、思っております。一応、これから１番から６番までで、どのくらい非劣性が証明できるかどうかは、やってみますけれども、御自身は、統計の専門ではないので、確実なことは言えませんけれども、ある程度非劣性はできるのではないかなと、個人的には思っています。その辺は、群大の林先生、それから、慶應の佐藤先生と、もう一回検討してみたいと思っております。以上です。
○林座長　７番の設問や自由記載への記載内容も含めて、佐藤先生から解釈の仕方も含めてコメントを頂戴したところですし、鈴木先生からは、それぞれの設問について、御指摘のあった点の再解析をして、また情報提供をいただけるというコメントを頂戴したところでございます。今のコミュニケーションについて、次回への解釈の仕方のデータの再整理ということも含めてでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○林座長　貴重な御意見ありがとうございます。紙が大事なのか、もっといい方法がないのかとか、大変大きな課題も頂戴したりしているところではございますが、今回、調査結果を鈴木先生から御報告いただいて、上甲参考人と佐藤参考人からも御意見を頂戴して、構成員の皆さんと議論してきたところでございます。残された時間、限られてはいますが、本件に関連して何か少し提案しておきたいとか、確認しておきたい、質問しておきたいことがありましたら、この場面で、御発言いただいて、ただいま回答できることもあるかもしれませんが、状況によっては、次回までに回答を準備するということもできますので、ぜひ今日の段階で、まだ、こういう点については言い足りないとか、この点について、もう一回十分認識してほしいということがございましたら、どなたでも結構です。手を挙げて御発言いただければと思います。よろしくお願いします。それでは、中田構成員から手が挙がってございます。どうぞ御発言ください。
○中田構成員　ありがとうございます。もしかしたら、これまでに既に、先生方は御議論されていたことかもしれないのですけれども、先ほど参考人の上甲さんからもありましたとおり、実際に患者さんが、定期確認票をすることについて、どう考えているかとか、その役割をどう認識されているかということについて、インタビュー調査とか、そういったことの御予定あるいは今までに御経験がありますでしょうか。
○林座長　これについては、それぞれTERMSを運営していたり、RevMateを運営している側でのフォローアップデータなどもあるとは思うのですが、今日の段階で、事務局から何か追加でコメントできることがございますでしょうか。
○事務局　事務局でございます。平成26年に、一度サリドマイド及びレナリドミド安全管理に関する検討会の報告書というのを取りまとめていただいておりまして、その取りまとめに当たって、少し古い情報にはなりますけれども、アンケート調査の結果等も触れられております。先生の御指摘そのものに当たるかどうかは、少し精査をさせていただきますが、そうした情報を、御提示させていただきながら、御議論を深めていただければと思っております。
○中田構成員　分かりました。すみません、以前の議論の確認が不足しておりました。ありがとうございます。
○林座長　まさにチームで安全管理をしているわけですが、患者さんは、その中心にいらっしゃるわけなので、患者さんの思いを確認しておきたいという御提案はごもっともだと思いますし、以前に確認をしている内容がございますので、また、その情報を共有しながら、その内容で一定の解釈ができるかどうか、また、御意見を頂戴できればと思います。ありがとうございます。ほかにございますか。座長の司会進行の不手際等もございまして、皆さんに本当に自由に御発言いただけたかどうかは、ちょっと心もとないところではございますが、お一人お一人から貴重な御意見を頂戴できたかなと思っております。
ただいま、議題１について、先生方と御議論を深めてまいりましたが、第１回目に際しましての御議論については、ここまでとさせていただきまして、今日いただいた論点につきましては、事務局において、改めて根拠を含めて整理して御提示したり、また、追加で鈴木先生の班から御提供いただけるような解析結果についても、先生方と共有しながら、引き続きの御議論を深めてまいりたいと思います。それでは、以上で議題１については、本日のまとめとさせていただきたいと思います。
　本日予定されている議題は、以上になりますが、事務局から連絡事項、その他がございましたら、よろしくお願いします。
○事務局　本日は、活発な御議論をいただき、ありがとうございました。先ほど林座長のほうから御指示を受けた点に関しましては、事務局において御意見の整理を行っていきたいと思います。次回以降の開催につきましては、日程をお伺いしている限り、少し先の開催になるかと思っているのですけれども、追って御連絡申し上げます。事務局からは、以上です。
○林座長　ありがとうございます。それでは、先生方、御参加いただいてありがとうございました。本日の検討会は、これにて閉会とさせていただければと思います。御協力、どうもありがとうございました。引き続き、よろしくお願いいたします。