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2014年6月26日 薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録

○日時

平成26年6月26日(木)17:00~


○場所

新橋会議室8F 8E会議室


○出席者

出席委員(15名)五十音順

○新 井 洋 由、 奥 田 真 弘、 川 崎 ナ ナ、 清 田    浩、
  佐 藤 俊 哉、 鈴 木 邦 彦、 関 水 和 久、 田 村 友 秀、
  豊 見 雅 文、 中 島 恵 美、 濱 口    功、 半 田     誠、
  福 山    哲、 増 井    徹、◎吉 田 茂 昭
(注) ◎部会長 ○部会長代理

欠席委員(6名)

庵 原 俊 昭、 大槻 マミ太郎、 菊 池   嘉、 田 島 優 子、
前 崎 繁 文、 山 本 一 彦

行政機関出席者

成 田 昌 稔 (大臣官房審議官)
佐 藤 岳 幸 (審査管理課長)
矢 守 隆 夫 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長)
梅 澤 明 弘 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構副審査センター長)
山 本 弘 史 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監)
山 田 雅 信 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役)
中 野    惠 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役)

○議事

○審査管理課長 定刻になりましたので、ただ今から「薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会」を開催いたします。本日はお忙しい中、また、臨時部会ということで開催させていただきまして、また、夕方の遅い時間でございます、お集まりいただきましてありがとうございます。

 本日の委員の出席についてですが、庵原委員、大槻委員、菊池委員、田島委員、前崎委員、山本委員より御欠席との御連絡を頂いております。鈴木委員におかれましては都合が付き次第いらっしゃるという御連絡を頂いております。現在、当部会委員数21名のうち14名の先生方の御出席をいただいておりますので、定足数に達しておりますことを報告いたします。吉田部会長、以降の進行をよろしくお願いいたします。

○吉田部会長 それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から配付資料の確認と審議事項に関する、「競合品目・競合企業リスト」についての報告をお願いします。

○事務局 資料の確認をいたします。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配付しております。議事次第に記載されている資料1~8をあらかじめお送りしております。このほか、資料9は「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」、資料10は「専門委員リスト」、資料11は「競合品目・競合企業リスト」、資料12は「アネメトロ点滴静注の添付文書」、資料13は「代表的な医療用配合剤について」、資料14は佐藤委員からの御質問を配付しております。

 続きまして、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告いたします。資料11の1ページを御覧ください。スクエアキッズ皮下注シリンジですが、本品目は「百日せき、ジフテリア、破傷風及び急性灰白髄炎の予防」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

 2ページは、オルプロリクス静注用250ほか4規格ですが、本品目は「血液凝固第9因子欠乏患者における出血傾向の抑制」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

 3ページは、ダクルインザ錠60mgですが、本品目は「C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

 4ページは、スンベプラカプセル100mgですが、本品目は「C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

 5ページは、献血グロベニンI静注用2500mg、そのほか2規格ですが、本品目は「スティーブンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

 6ページは、オプジーボ点滴静注20mg、同点滴静注100mgですが、本品目は「根治切除不能な悪性黒色腫」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上です。

○吉田部会長 今の事務局からの説明に、特段の御意見等ございますか。ないようですので、審議事項に関する「競合品目・競合企業リスト」については、皆様の御了解を得たものといたします。

 それでは、委員からの申出状況について、報告をお願いします。

○事務局 各委員からの申出状況については、次のとおりです。

 議題1「医薬品スクエアキッズ皮下注シリンジの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、及び議題6「生物学的製剤基準の一部改正について」、退室委員なし、議決には参加しない委員なしです。

 議題2「医薬品オルプロリクス静注用250、同静注用500、同静注用1000、同静注用2000及び同静注用3000の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、退室委員なし、議決には参加しない委員は清田委員です。

 議題3「医薬品ダクルインザ錠60mg及びスンベラカプセル100mgの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、退室委員なし、議決には参加しない委員は奥田委員、田村委員です。

 議題4「医薬品献血グロベニン-I静注用2500mg、同静注用500mg及び同静注用5000mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」、退室委員は関水委員、議決には参加しない委員は奥田委員、清田委員です。

 議題5「医薬品オプジーボ点滴静注20mg及び同点滴静注100mgの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、退室委員は関水委員、田村委員、議決には参加しない委員は清田委員です。以上です。

○吉田部会長 ただ今の事務局からの説明に、特段の御意見はございますか。よろしければ皆様には御確認いただいたものとし、議題に入ります。

 本日は審議事項が6議題、報告事項が2議題です。委員の方々の利益相反に関する申出等を踏まえまして、審議の順番を議題5、議題4、議題1、議題2、議題3の順で審議することといたします。

 それでは審議事項の議題5に移ります。利益相反に関する申出に基づきまして、関水委員におかれましては議題5及び議題4の審議の間、田村委員におかれましては議題5の審議の間、別室で待機していただきます。議題5につきまして医薬品機構からの概要説明をお願いします。

── 関水委員、田村委員退室 ──

○機構 審議事項議題5、資料5「医薬品オプジーボ点滴静注20mg及び同点滴静注100mgの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」について、機構より説明いたします。Programmed cell death-1(以下「PD-1」)、PD-1はT細胞等の活性化したリンパ球等に発現しており、抗原提示細胞に発現するPD-1リガンドと結合し、免疫応答を負に制御すると考えられております。

 また、PD-1リガンドが悪性黒色腫を含む種々の腫瘍組織に発現していることが報告されていること等から、PD-1とPD-1リガンドの経路は、腫瘍細胞が抗原特異的なT細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられております。本剤はPD-1に対する免疫グロブリンG4サブクラスのヒト型モノクローナル抗体であるニボルマブ(遺伝子組換え)を有効成分とする抗悪性腫瘍剤です。

 本剤はPD-1のPD-1リガンド結合領域に結合し、PD-1とPD-1リガンドとの結合を阻害することで、がん抗原特異的なT細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられております。今般、本剤は悪性黒色腫を効能・効果として承認申請されました。悪性黒色腫は有効な治療法が極めて限られている疾患であり、特に根治切除不能な進行・再発の悪性黒色腫は、予後不良な疾患であります。したがって、医療現場では根治切除不能な進行・再発の悪性黒色腫に対して、新たな治療薬の開発が望まれています。なお、本剤は平成25年5月の当医薬品第二部会での審議を経て、希少疾病用医薬品に指定されております。平成26年5月の時点において、本剤が承認されている国又は地域はありません。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料10にありますとおり、9名の委員です。

 以下、臨床試験成績を中心に本剤の承認審査の概要を説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として本邦で実施された第II相試験であるONO-4538-02試験が提出されました。有効性については、審査報告書の31ページ上から7行目以降及び53ページ上から13行目以降に示しますように、根治切除不能な進行・再発の悪性黒色腫患者を対象に本剤の有効性及び安全性を検討した国内第II相試験の結果、主要評価項目とされた中央判定による奏効率について事前に設定された閾値奏効率を上回ったこと等から本剤の一定の有効性は示されたと判断いたしました。

 なお、審査報告書の44ページ等に記載しました悪性黒色腫患者を対象とした海外第III相試験に関して、ダカルバジン群と比較して本薬群で全生存期間が有意に延長したため、独立データモニタリング委員会により当該試験の早期有効中止が勧告された旨が昨日申請者等により公表されております。安全性については、本剤の使用において注意すべき有害事象としては、審査報告書31ページ下から2行目以降及び54ページ上から3行目以降に示しますように、肝機能障害、甲状腺機能異常、間質性肺疾患、infusion reaction及び皮膚障害が認められており、注意喚起が必要と考えております。

 これらの有害事象については、がん化学療法に精通した医師による慎重な観察と適切な処置により、対応可能と判断いたしました。ただし、本剤の検討症例は限られており、審査報告書45ページの下から19行目以降及び55ページの下から1行目以降に示しますように、製造販売後には本剤を使用した全例を対象とした調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。

 以上の審査の結果、機構は本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は希少疾病用医薬品に指定されていることから、再審査期間を10年とすることが適当であると判断いたしました。また、原体及び製剤は、いずれも劇薬に該当し生物由来製品に該当すると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

 なお、事前に佐藤委員から御意見、御質問を頂きましたので機構から回答いたします。

資料14にありますとおり、以下の趣旨です。国内第II相試験であるONO-4538-02試験での奏効割合が22.9%、90%信頼区間が13.4%~36.2%と信頼区間の下限が事前に設定した閾値奏効割合である12.5%を上回ったこと等から、機構はONO-4538-02試験の対象患者に対する本剤の一定の有効性は示されたと判断したと審査報告書31ページの最後の段落に書かれています。

 申請者が用いている奏効割合の信頼区間は近似法であり、二項確率の正確な90%信頼区間を求めると、11.9%~37.5%となり信頼下限は閾値である12.5%を下回るので、一定の有効性が示されたという判断はできないと思います。根治切除不能な悪性黒色腫の予後は不良であり希少疾病であることから、本薬が治療選択肢の一つとして位置付けられることには同意しますが、ONO-4538-02試験での奏効割合の正確な90%信頼区間を事前に設定した閾値である12.5%を上回らなかったことは、添付文書に記載していただきたいと考えます、というものでした。

 機構の回答は以下のとおりです。御指摘のとおり二項分布の確率計算に基づく正確な90%信頼区間を求めると、信頼下限は事前に設定されていた閾値を下回る結果でした。しかしながら、当該試験の患者の組入れを開始する前に、ウィルソンのスコア法を用いた近似法により90%信頼区間を求めることが統計解析計画書で定められていたこと等から、ONO-4538-02試験の有効性評価に当たっては、近似法により求めた90%信頼区間を基に有効性の評価を行いました。

 しかしながら、本承認審査ではONO-4538-02試験が最も重要な試験と位置付けられることに加え佐藤委員の御指摘も踏まえ、奏効割合の正確な90%信頼区間は事前に設定した閾値である12.5%を上回らなかった旨を添付文書に記載するよう申請者に指示することといたします。説明は以上です。

○吉田部会長 ありがとうございました。佐藤先生いかがですか、よろしいですか。

○佐藤委員 ありがとうございます。

○吉田部会長 貴重な御指摘ありがとうございました。ほかの委員の先生方からの御質問、御意見をお願いします。

○佐藤委員 先ほど昨日、海外の臨床試験の結果が中間解析で止まったという報告があったのですが海外の用法・用量は、この用法・用量と違いますね。日本でも化学療法未治療の患者で、海外と同じ用法・用量で第II相試験を実施すると書かれているのですが、最終的にはどのような結果になったら、どちらの用法・用量を使うことになるのですか。

 今、行われている海外の試験は、化学療法未治療患者で用量が多いですね。既治療患者の方の用量が少ないというのは、もし並行して認めるとしたら明らかにおかしなものだと思うのですが、その点はどこの時点で、どういう判断をする予定なのでしょうか。

○機構 現在、日本人での第II相試験の実施が検討されているところでして、その試験では今回承認する2mg、3週ごとの用法・用量群と、昨日発表された海外第III相試験の用法・用量である3mg、2週ごとの用量・用量群という2群を置いた用法・用量を比較する試験ですので、その結果を踏まえて対応したいと思っています。

○佐藤委員 分かりました、ありがとうございます。

○吉田部会長 改めて第II相試験をやり直すということのようです。同等性が示されれば今のやり方で、どちらか有効性が出たらそちらへ行く、それとも、海外で特段に有意差が出なかった場合どちらを採用するなどのルールは決まっているのですか。

○機構 まだ試験が検討中なので、そこはデータを見て判断したいと思っております。

○新井部会長代理 このPD-1とPD-1リガンドの結合を阻害するので抗原特異的なT細胞の増殖を阻害することに促進するということはいいと思うのですが、審査報告書の1ページ目に書いてある、がん抗原特異的なT細胞の活性化を促進、増殖するというのは言い方としてどうなのでしょうか。あらゆる抗原特異的なT細胞を促進してしまうのではないのですか。これは、がん抗原だけのT細胞活性化するわけではないですね。この表現だといかにもがん細胞を特異的なT細胞を攻撃してくれるような書き方になっていると思うのですが、それほど特異性はないと思うのですが。

○機構 ここに記載いたしました意図としては、活性化するT細胞ががん抗原特異的という意味ではなくて、腫瘍に対する増殖を抑制する作用が見られる細胞としては、がん抗原特異的だという意図で記載いたしました。

○新井部会長代理 そのような意味でしたらいいのですが、この表現だとどう見てもがん抗原特異的なT細胞の活性化を促進するように、増強するように見えませんか。そうではないですね、抗原特異的なT細胞の活性化は全て基本的には増強するという考え方ですね。

○機構 理論的にはそうなります。ただ、各腫瘍の増殖を抑制する細胞は、がん抗原を認識しているがん抗原特異的なT細胞という意図で審査報告書には記載いたしました。

○吉田部会長 5ページの記載ですか。

○新井部会長代理 そうです。

○吉田部会長 腫瘍細胞が抗原特異的なT細胞からの攻撃等を回避する機序の一つというのが、まずいと。

○新井部会長代理 これだと、がん抗原特異的なT細胞だけを活性化するようにも聞き取れるという意味で、それがメカニズムという意味ではいいのですが。

○機構 本日の御意見も踏まえまして、添付文書等の記載方法についてはもう一度検討いたしまして、誤解のないよう情報提供をするように申請者には伝えたいと思います。

○吉田部会長 抗原特異的を抜けばいいかもしれないですね。T細胞からの攻撃を回避する。

○新井部会長代理 がんを退けば抗原特異的なT細胞の活性化という意味では、いいのですね。

○吉田部会長 その辺の変更をよろしくお願いいたします。ほかにございますか。よろしいですか。54ページにinfusion reactionの発現が云々とあって、これは今回のものとは違う、いわゆる非小細胞肺がん等の患者さんの過敏性、過敏症、あるいは注入に伴う反応と書いてあるのですが、これはヒト型モノクローナル、それともキメラでしたっけ。

○機構 ヒト型の抗体です。

○吉田部会長 そうすると、そんなに頻発するのかなという気もするのですが、その辺はどうですか。

○機構 その点に関しては、現時点では検討されておらず情報が得られていません。

○吉田部会長 第III相試験の結果等で、その辺も確認してください。

○機構 はい。

○吉田部会長 ほかにございますか。よろしいでしょうか。それでは御意見も出尽したようですので、議決に入ります。なお、清田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。

 本議題について承認を可として、よろしいでしょうか。

 御異議がないようですので、承認を可とし薬事分科会に報告いたします。別室で御待機されています田村委員をお呼びください。

                               —— 田村委員入室 ——

○吉田部会長 議題4に移ります。議題4について、機構から概要説明をお願いします。

○機構 審議事項議題4、資料4「医薬品献血グロベニン-I静注用2500mg、同静注用500mg及び同静注用5000mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」、機構より説明いたします。本剤は、献血ヒト血液から分画精製された静注用ヒト免疫グロブリン製剤であり、本邦では、審査報告書2ページに記載された効能・効果で承認されています。今般の申請は、ステロイド剤で効果不十分なスティーブンス・ジョンソン症候群(以下、「SJS」)及び中毒性表皮壊死症(以下、「TEN」)の効能・効果の追加に係るものです。

 SJS及びTENは、発熱、全身の皮膚多形紅斑、粘膜障害を特徴とし、致死的な転帰をたどる場合もある重篤な全身性疾患です。現時点で、国内外においてSJS及びTENの効能・効果で承認された静注用ヒト免疫グロブリン(以下、「IVIG」)製剤はありませんが、SJS及びTENの国内外ガイドラインにおいて、IVIG療法は第1選択薬であるステロイド剤の全身療法で効果が不十分な場合の治療選択肢の一つとして記載され、広く適応外使用されている実態があることから、医療現場における要望を踏まえて、SJS及びTENに関する本剤の開発が行われました。なお、本剤は、201211月に本申請に係る効能・効果で希少疾病用医薬品に指定されています。本申請の専門委員としては、資料10に記載されている3名の委員を指名いたしました。

 主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡単に説明いたします。審査報告書の6ページ、()国内第III相試験の項を御覧ください。SJS及びTENは、致死的な転帰に至る可能性がある疾患であること、ステロイド剤の効果が不十分な患者に対する治療法は確立されていないこと等を踏まえ、倫理的観点から、国内第III相試験は非盲検非対照試験として実施されています。

 本試験の結果、有効性の主要評価項目である投与7日目における病勢評価スコアに基づく有効率は85.7%でした。本試験における本剤の有効性の解釈には限界があるものの、ステロイド剤で効果不十分なSJS又はTEN患者では、無治療の場合には、通常、自然治癒に至らないにもかかわらず、本試験に組み入れられた7例のうち6例の被験者において、本剤投与直後より病勢評価スコアの低下が認められ、投与20日目にはほぼ全ての症状が消失していること、また、多くの文献報告も踏まえ、ステロイド剤で効果不十分なSJS及びTENに対する本剤の有効性は期待できると評価することは可能であると機構は判断いたしました。

 次に、審査報告書の17ページ以降、()安全性についての項を御覧ください。国内第III相試験及び既承認効能・効果別の臨床試験における有害事象の発現状況を18ページの表3に、また、既承認効能・効果別の製造販売後調査における副作用の発現状況を19ページの表4に示していますが、SJS及びTEN患者に対する本剤の安全性プロファイルについて、現時点で、既承認効能・効果と比較して特段の懸念となる問題は認められていないと考えています。しかし、SJS及びTEN患者における本剤の安全性データは限られており、既承認効能・効果ではショック、アナフィラキシー、血栓塞栓症等の重篤な事象も認められていることから、SJS及びTEN患者への本剤の使用に当たっても、既承認効能・効果と同様の十分な安全対策を講じる必要があると考えています。

 以上の審査を踏まえ、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本剤は、本申請に係る効能・効果で希少疾病用医薬品に指定されていることから、再審査期間は10年とすることが適切と判断しています。薬事分科会では報告を予定しています。

 本品目については、佐藤委員より、事前に御質問を頂いています。「CTDを見ても、SJSとTENの一般の予後や後遺症についての記載はありますが、ステロイド剤の効果不十分な場合についての予後と後遺症のデータが見当たりません。申請者に、ステロイド剤の効果が不十分な場合のデータがないかどうかを問い合わせていただくようお伝えください」との御質問です。申請資料に示されている海外文献報告のうち、ステロイド剤不応例のTEN患者に対してIVIGが使用されたと明記されている文献報告は1報のみであり、本文献では、ステロイド剤不応のTEN患者39例のSCORE TENスコアに基づく予測死亡率は23.95%と報告されています。これ以外の報告について、申請者にも再確認しましたが、ステロイド剤効果不十分なSJS及びTENにおける予後や後遺症に関する新たな公表文献は確認できませんでした。

 SJS及びTENは自然寛解が期待できない疾患であり、ステロイド剤効果不十分な場合には、通常、追加で何らかの治療が行われるため、ステロイド剤効果不十分例の予後及び後遺症の報告はほとんどないものと考えられます。しかし、国内外のガイドラインでは、SJS及びTEN全般の死亡率は、SJSで数%、TENで2030%程度と記載されていること、SJS及びTENは進行性の疾患であることを踏まえると、第1選択薬であるステロイドが効果不十分な症例での予後は不良と類推可能と考えています。また、後遺症についても、その重症度等が異なる可能性はありますが、同様の事象が発現すると考えられます。以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○吉田部会長 佐藤先生、いかがですか。

○佐藤委員 分かりました。ただ、特定疾患治療研究事業ではないので微妙なところですが、特定疾患では臨床情報を研究に使っていいことになっています。これも一応公費対象にはなっているので、製薬メーカーなので利益相反があるのかもしれませんが、厚生労働科学研究の研究班など、そういう所の情報をなるべく有効に患者のためにいかしていただいて、例えば今回のような場合では、ステロイド剤不応の患者の結果の調査をかけるなど、単に報告書を引用するだけではなく、そういう協力もしていった方がいいのではないかと思います。

○機構 御指摘を踏まえて、申請者にも伝え、対応可能か検討したいと思います。

○吉田部会長 珍しい病気なので、各施設でそれぞれバラバラの治療をしてしまうこともあるかもしれません。今のお話についてですが、そうであれば、22ページにある「使用成績調査の計画」では、対象が何と250例になってます。それは本当に可能な数字なのでしょうか。どういうことでそんな数が出てきたのでしょうか。それが出せるぐらいであれば、今の佐藤先生の質問にも答えられると思うのですが。

○機構 資料の1.11「医薬品リスク管理計画書()」の14ページを御覧ください。今回の治験は研究班の参加メンバーが所属する施設を中心に13施設で実施されましたが、難治性疾患克服研究事業においてアンケート調査が行われた施設は全国で212施設であり、治験では13施設において1年で6例が組み入れられたことを踏まえると、アンケート実施施設を対象に製造販売後調査を実施する場合には、1年で100例程度、3年あれば250例程度の集積が可能と推定されることが申請者より説明されています。

○吉田部会長 それであれば、いろいろなデータが積み上げられますから、治療がfailureした場合の予後なども、ある程度はつかめるのではないかという指摘だと思うのですが。

○機構 はい。

○吉田部会長 データが、もしあれば、きちんと出してほしいということを言っておいてください。

○機構 はい、分かりました。申請者に伝えたいと思います。

○吉田部会長 ほかにございますか。よろしいでしょうか。御意見がないようであれば、議決に入ります。なお、奥田委員、清田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

 御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。

別室で御待機されている関水委員をお呼びください。

                             —— 関水委員入室 ——

○吉田部会長 議題1及び6に移ります。機構からの概要説明をお願いします。

○機構 審議事項議題1、資料1「医薬品スクエアキッズ皮下注シリンジの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」について、機構より説明いたします。スクエアキッズ皮下注シリンジ(以下、「本剤」)は、本邦で既に承認されている北里第一三共ワクチン株式会社の沈降精製百日せきジフテリア破傷風ワクチン(以下、3種類のワクチンの略号として「DPTワクチン」)と、同じく既承認であるサノフィ株式会社の不活化ポリオワクチンを混合したものであり、今般、4種混合ワクチンとして申請されました。本剤の専門協議に御参加いただきました専門委員は、資料10にお示しした6名の委員です。

 審査の概略について、臨床試験成績を中心に説明いたします。有効性について、審査報告書の25ページの表4-5を御覧ください。国内第III相試験において、本剤3回接種後、ポリオに対する発症防御レベルとされている8倍以上の血中中和抗体価が、100%の被験者で確認されたことから、ポリオに対する有効性は期待できると判断いたしました。

 次に、審査報告書26ページの表4-7を御覧ください。DPTに対する抗体保有率については、本剤群と対照とされた既承認DPTワクチン群との間に差が見られなかったことから、本剤のDPTに対する有効性は期待できるものと判断いたしました。

 安全性について、審査報告書の27ページ、表4-9を御覧ください。全観察期間内に認められた主な有害事象及び副反応がまとめられています。本剤群と対照薬群とで安全性プロファイルに異なる傾向は見られませんでした。次に、重篤な有害事象について、審査報告書の32ページ、表4-13を御覧ください。本剤群のみで認められたGrade3以上の副反応として、持続が1日以下の39℃以上の発熱が見られましたが、転帰は回復でした。以上より、本剤は忍容可能と判断いたしました。

 以上の審査の結果、百日せき、ジフテリア、破傷風及び急性灰白髄炎の予防を効能・効果として承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は、新医療用配合剤であることから、再審査期間は6年。原体及び製剤は劇薬に該当し、生物由来製品に該当すると判断いたしました。なお、薬事分科会には報告を予定しています。

 また、本剤の承認に伴い、議題6「生物学的製剤基準の一部改正について」において、資料6にお示しした基準を生物学的製剤基準に追加することを予定しています。併せて御審議くださいますようお願いいたします。以上、御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。

○吉田部会長 委員の先生方からの御質問、御意見をお願いいたします。

○関水委員 よろしいでしょうか。表4-5に、抗体保有率が100%になったとありますが、本剤を投与しなかったときには、これは何%なのですか。

○機構 本試験には、IPVとDPTを接種する本剤群、DPTと経口のポリオワクチン(OPV)を接種する対照薬群があります。対照薬群のポリオの抗体保有率は、ポリオウイルスの1型に対しては99.2%、2型に対しては100%、3型に対しては86.7%という結果になります。

○吉田部会長 よろしいですか。関水先生がおっしゃっているのは、ワクチンを打つ前にどれぐらい抗体を持っているかという話ではありませんか。

○関水委員 そうです。

○吉田部会長 もともと持っているのではないかと。

○関水委員 本剤を全く投与しなかったときに100%であれば、意味がないですね。そういうことになっていないのでしょうかという質問です。

○機構 失礼しました。データを確認しますので、もう少しお待ちください。

○吉田部会長 分かりました。では、ほかにいかがでしょうか。

○濱口委員 今回、スクエアキッズはソーク株が使われて、既に出ているものはセービン株であるということで、株が違うということですが、今回、ソーク株が出てきたことによって得られるメリットとして、どういうことが考えられるかをお聞きしたいと思います。というのは、株が違うことによって、3回接種して、もう1回、追加接種をする際に、例えば、セービン株とソーク株というのが混じって接種される可能性もあるのではないかという気がします。もし、何か株による違いなどが影響するようなことがあると、それはあらかじめ添付書類等に書いておく必要があるのではないかと思います。これらに関し、メーカーからはどのようなことが言われているのか教えていただけますか。

○機構 既に承認されている4混にはセービン株(弱毒株)が、本剤にはソーク株(強毒株)が含まれています。従いまして、接種する製剤が投与スケジュールの中で変わることにより、投与される株も変わってしまうケースも想定されます。ただし、そのようなケースにおける具体的な検討結果については提出されておりません。

○吉田部会長 ですので、ソークを使ったらソークをずっと使ってほしいということを添付文書に書いたらどうかということですが。

○ワクチン等審査部長 御指摘ありがとうございます。先生の御指摘のとおり、これが承認されれば、日本では4混が3種類出ることになりますので、接種回ごと異なるワクチンを接種するという可能性も考えられます。これは、定期接種での運用上も考慮する必要もあると思いますので、結核感染症課とも十分に議論して、必要な注意喚起については対応させていただきたいと思います。

○吉田部会長 よろしいですか。

○佐藤委員 今の点は、特に自治体を変わるなどすると、十分に起こり得ると思いますので、その点の注意をしていただければいいのではないかと思います。それから、もう一つ、よろしいでしょうか。テトラビックとクアトロバックとイモバックスの供給量はどうなっているのでしょうか。何か、不足しているとかということはあるのでしょうか。

○事務局 審査管理課よりお答えいたします。供給量についてのデータは持ち合わせておりませんので、今すぐには分かりません。申し訳ありません。

○佐藤委員 説明の中では説明されなかったのですが、今回、審査報告書3が付いていますね。「当初申請予定のスケールで生産したところ、うまく行かなかったので」ということが書いてありました。ワクチン会社としては、健康な人に打つものですから、本来こういうことがあってはいけないと思うのです。実スケールが当初申請のスケールよりもスケールダウンしたもので適合したので、今回、申請するということなのですが、そもそも、スケールダウンしたものを急に今、承認しなければいけない理由はどこにあるのですか。例えば、ただ今お尋ねしたように、現在のものの供給量が不足しているからというような理由であれば、スケールダウンして直ちに供給を開始するというのは十分に理解できるのですが、そうでなければ、やはり、申請のときの用量のスケールのものがきちんとできるということを保証してから承認すべきではないでしょうか。

○機構 御指摘ありがとうございます。製造スケールは、最初に予定された実生産スケールからスケールダウンしていますが、スケールダウンと言いましても、大幅なものではなく、若干のスケールダウンです。実際に製造販売するという点において、もちろん製造量は少なくはなりますが、問題になるようなスケールダウンではありませんでした。申請に当たっては、フルスケールではなくパイロットスケールの検討結果で申請を認めているのですが、御指摘いただきましたように、実生産スケールにスケールアップしたときにも問題なく製造ができるよう、検討を十分に積み重ねた上での申請が必要だろうと考えています。申請者にもそのようにきちんと伝えたいと思います。

○吉田部会長 ほかに、ございますか。

○機構 先ほどの御質問にお答えします。本剤を接種する前にどれぐらいの抗体保有率であったかという御質問ですが、ポリオの血清型ごと1型が13.2%、2型が27.2%、3型が3%というデータであります。それがワクチンを接種した後に100%になります。

○吉田部会長 ほかにございますか。ということで、スケールの問題は申請者の方に言えば解決するような話になりますか。

○機構 今後、開発において、そのようにきちんとやるようにと。

○吉田部会長 指導をするということですね。

○機構 はい、そのように考えています。

○吉田部会長 ほかに御意見ございますか。ないようですので、議決に入ります。本議題について、承認を可とし、併せて、生物学的製剤基準の一部改正を可としてよろしいでしょうか。

 御異議がないようですので、承認を可とし、併せて、生物学的製剤基準の一部を改正することとし、薬事分科会に報告とさせていただきます。

 では、議題2に移ります。機構からの概要説明をお願いします。

○機構 審議事項議題2、資料2「医薬品オルプロリクス静注用250、同静注用500、同静注用1000、同静注用2000及び同静注用3000の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」について、機構より説明いたします。

 本剤は、血液凝固第 IX 因子とヒト免疫グロブリンGのFc領域の融合タンパク質であるエフトレノナコグ アルファ(遺伝子組換え)を有効成分とする遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子製剤です。本剤は、既存の血液凝固第 IX 因子製剤よりも血漿中消失半減期を延長させ、投与回数を減少させることを目的に開発が行われました。なお、本剤は2014年3月現在、米国及びカナダで承認されています。本剤の専門協議に御参加いただいた専門委員は資料10にお示しした9名の委員です。

 審査の概略について、臨床試験成績を中心に説明いたします。有効性については、審査報告書の32ページ、表4-6を御覧ください。国際共同第III相試験において、主要評価項目として、年間出血エピソード回数が検討されました。Arm1及びArm2では、出血の予防を目的とした本剤の定期的な投与が行われ、Arm3では、出血時に止血を目的とした本剤の補充的な投与が行われました。

 定期的な投与を行ったArm1及びArm2では、出血時にのみ投与を行ったArm3と比較して、年間出血エピソード回数が有意に低く、本剤の定期的な投与における出血回数の低減効果は期待できるものと判断いたしました。

 また、いずれの群においても、出血時の補充的な投与における止血効果は期待できるものと判断いたしました。

 安全性については、審査報告書の3940ページを御覧ください。提出された情報から、本剤の安全性上の懸念はなく、忍容可能と判断いたしました。

 製造販売後調査については、審査報告書の49ページ、表3に使用成績調査計画案の骨子をお示ししています。本剤が投与された患者について、可能な限り全症例を対象に調査を実施し、迅速に情報収集を行う計画としています。

 以上の審査の結果、機構は本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は8年、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当せず、生物由来製品に該当すると判断いたしました。なお、薬事分科会には報告を予定しています。

 また、当日配布資料14の2ページ目のとおり、佐藤委員より、効能・効果に関しまして1点御意見を頂いています。本剤の出血時の止血を目的とした投与では、理論的には、半減期を延長することで、止血と同時に、再出血の予防効果が期待でき、その結果として投与回数が減少する可能性はあると考えております。しかし、委員の御指摘のとおり、止血効果について、半減期を延長させたことによる臨床上のメリットは、臨床試験成績からは明確に示されていないものと考えています。一方で、半減期の延長による止血効果への悪影響はなく、本剤について類薬と同程度の止血効果は期待できると判断しています。止血を目的とした投与について、得られた臨床試験成績から、本剤の有効性は期待できると考え、効能・効果を出血予防に限定せずに本剤を承認することが妥当と判断しています。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。

○吉田部会長 佐藤先生、いかがですか。

○佐藤委員 週に1回で予防効果があるということなので、それで薬価が高くついたとすると、止血目的で使うときにはどうなるのですか。止血目的だけ薬価を下げるわけにはいかないですね。しかも、予防投与している人に急にエピソードが起きたときに、ほかの薬を使うというわけにもいきませんね。ですから、もし、この薬の薬価が既存の薬と同じになるのでしたら、効能・効果は今の出血傾向の抑制でいいと思いますが、そうではない状況で薬価が付くのだとすると、やはり、何らかの縛りを掛けないと。止血目的だけで使う場合でも高い薬価で使われることになると思いますし、また、場合によっては、薬価が高いから、利便性は高いのだけれども安い薬を使い続けるという人だっているかもしれません。そこのところは、どうお考えでしょうか。

○審査管理課長 なかなか、薬価の関係とこの部会の承認とを直接リンクさせることは難しいということは重々承知しています。ただ、今の佐藤先生の御指摘のように、不適正使用を惹起させるのではないかとか、そういう懸念があれば、そこはやはり我々としても重く受け止める必要があると思います。本日の議論の内容につきましては、それぞれ、薬価に関係する関係課には情報提供をさせていただきまして、今後のいろいろな議論の参考にさせていただきたいと思っています。

○佐藤委員 結局、先ほど申しましたように、普通に考えれば、予防目的で使っている人の出血エピソードで使うのはしょうがないと思いますけれども、周術期のところでも、最初の申請時の効能・効果では申請者はそのように出してきています。手術時に使うというのは、その目的とは関係ないものをくっ付けて、それで同等だから使うというのは変な理屈のような気がします。やはり、半減期を延ばしたことの効果というのは、予防効果に一番影響すると思いますので、そこを重点的に使用いただくということで。

○審査管理課長 分かりました。あとは、薬価の関係は置いておいて、不適正使用がないようにということで、今後の資材の提供やいろいろな情報提供に関して、本日の議論を踏まえて、申請者経由で、そこはきちんとやるようにということはお伝えいたします。

○佐藤委員 お願いします。

○吉田部会長 薬価は高くなりそうですね。IgGとのコンジュゲートですし。それはともかく、逆に、出血のみの目的には使ってはいけないとか、出血治療のみには使ってはいけないなど、そういうことはできないのですか。

○佐藤委員 ですから、そうすると、予防投与している患者さんが例えば自宅で使われているときには。

○吉田部会長 予防投与している人は使っていいけれども、例えば、出血時の止血だけの目的で使うことはよくない、というようなことは言えないのでしょうか。

○ワクチン等審査部長 患者は難病である血友病患者なので、日本の制度では、薬価に関して問題を生じることは少ないということもあります。

○佐藤委員 補助が出ているということですね。

○吉田部会長 難病でお金が付いて、余り負担がないから次々に使ってしまうということはあるし、病院は病院で、二つ用意するのは面倒くさいから、ではこっちでいこうかというような話になって使うのだろうとは思いますが。その辺は確かに不適正使用をどこかでブロックできるような方法があるといいのではないかと私も思います。

○ワクチン等審査部長 今の議論に関しましては、申請者に十分に伝えて、資材等に関しては充実させていただきます。

○吉田部会長 よろしくお願いします。ほかにございますか。

○半田委員 今の件ですが、例えば米国・カナダではもう承認されていますので、それらのガイドラインがどうなのかということ。それから、我が国でも血友病は本当にごく限られた専門家が診ていますので、血栓止血学会等のガイドラインがあるのです。その辺との間で整合性を付けるとよろしいのではないかと思います。私は佐藤委員の御意見に賛成で、出血の治療への使用は乱用につながり、適応基準をより厳格化すべく、これからまたロング・アクティング(long acting)の製剤が次々に出てくるので、その部分はきちんとしていただいた方がよろしいのではないかと思います。

○吉田部会長 では、是非とも、経済課なり保健局の方によろしくお伝えください。ほかにございますか。よろしいでしょうか。効果そのものはストレートになっていますし、因果関係は明確ですし、入っているものも目新しいものではないということで、よろしいですね。

 それでは、議決に入ります。なお、清田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

 御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。

 では、議題3に移ります。機構からの概要説明をお願いします。

○機構 審議事項議題3、資料3-1及び3-2、「医薬品ダクルインザ錠60mg及びスンベラカプセル100mgの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」について、機構より御説明いたします。

 ダクラタスビル塩酸塩及びアスナプレビルは、C型肝炎ウイルス(以下、「HCV」)のNS5A複製複合体及びHCVのNS3/4Aセリンプロテアーゼに対する選択的阻害薬剤です。

 これら2成分による2剤併用療法は、国内臨床試験において、インターフェロン治療が不適格又は不耐容の患者及び前治療無効の患者(以下、「Non-responder)に対して、良好な治療効果を示したこと等から、今般、ブリストル・マイヤーズ株式会社により、製造販売承認申請が行われました。なお、いずれの薬剤も、海外において承認されている国はなく、ダクラタスビル塩酸塩は欧州及び米国で、アスナプレビルは米国で承認申請され、現在、審査中です。

 本申請の専門委員としては、資料10に記載されている11名の委員を指名いたしました。

 審査内容について、臨床試験成績を中心に説明いたします。審査報告書74ページ8行目を御覧ください。Non-responder及びインターフェロン治療不適格未治療/不耐容のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者を対象とした、国内第III相試験において、主要評価項目である投与終了24週後のHCVRNAの持続陰性化率(以下、「SVR24率」)は、Non-responder80.5%及びインターフェロン治療不適格未治療/不耐容患者で、87.4%でした。

 審査報告書78ページ表50を御覧ください。左側、背景因子の上から4段目、「線維化の程度」の項目ですが、国内第III相試験における肝線維化の程度別のSVR24率の成績によると、代償性肝硬変患者に対するSVR24率は、Non-responder及びインターフェロン治療不適格未治療/不耐容患者で、いずれも90.9%でした。インターフェロン治療不適格治療未治療/不耐容患者に対して、SVRの達成が期待できる治療選択肢は、これまでなかったこと等を踏まえると、得られた試験成績により、C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者に対する、2剤併用療法の有効性は期待できると判断いたしました。

 次に安全性については、審査報告書82ページの表55を御覧ください。国内で実施された第II相試験及び第III相試験において、5%以上に発現した有害事象をまとめていますが、ALT増加及びAST増加が比較的高い頻度で認められております。肝不全に至った被験者は認められませんが、Grade3以上のものや投与中止例も認められたことから、肝機能検査値異常の発現に注意を促すため、製造販売後には、臨床試験における肝機能検査値異常の発現状況を医療現場に情報提供するとともに、肝機能検査の実施により、厳重に経過観察し、肝予備能の低下が認められていないか等を確認の上、治療継続の可否を総合的に判断する必要があると考えております。

 以上より、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師によって、本併用療法の可否の判断、有害事象の観察や管理、休薬・投与中止等の適切な対応がなされるのであれば、本併用療法は忍容可能であると判断いたしました。

 以上の審査を踏まえ、申請品目である2剤を承認して差し支えないとの結論に達し、医薬品第二部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。

 ダクラタスビル塩酸塩及びアスナプレビルは、いずれも新有効成分含有医薬品としての申請であることから、両成分とも再審査期間は8年、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当し、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。なお、薬事分科会には報告を予定しております。

 また、佐藤委員から製造販売後調査について事前に御質問を頂いております。いただいた御質問は、市販後にgenotype 1aのHCV感染患者における有効性及び安全性、ベースライン時のNS5A領域の耐性変異を調べることになっていますが、genotypeの測定も耐性変異の測定も保険適応がないと書かれています。これらの測定の費用負担は申請者が行うことになるのでしょうか。また、NS5A領域の耐性変異と有効性との関係が明らかになれば、将来的にはNS5A領域の測定検査の保険適応も含め、NS5A領域の測定を義務付けることも視野に入れて、申請者に市販後調査を実施させるという理解でよいでしょうか、とのことです。

 いただいた御質問について、回答させていただきます。検査費用について申請者に確認したところ、genotype検査については、申請者が費用負担を行わず、NS5A領域の耐性変異については、申請者が費用を負担し、中央測定を行う予定とされています。

genotype検査に関しては、インターフェロンを含む治療で再然・無効となった患者さんなどでは、多くの場合、医療現場において、その原因についてgenotypeを含め、調べられているようです。したがって、あえて今回、企業負担で再検査するよう求めることまでは必要ないものと考えております。

 製造販売後調査では、既に判明しているgenotypeを調査票に記載することとし、情報収集する予定です。また、御質問の後半部分については、御意見を頂いたとおりであり、今後、製造販売後調査等により、NS5A領域の耐性変異と有効性との関係が明らかとなり、特定の耐性変異株に対して、本併用療法が無効ということになれば、NS5A領域の測定の必要性も含め、検討していくことになると思われます。以上、よろしく御審議のほどお願いいたします。

○吉田部会長 佐藤先生、いかがでしょうか。

○佐藤委員 患者さんの負担にならないように実施していただければと思います。

○吉田部会長 要するに、既に調べてある人は、一応、genotypeは記載しますが、そうではない人は記載しない。

○佐藤委員 そうですね。

○吉田部会長 有効性が1aと1bで違うかもしれないのは、相当考えられることだと思うのですね。問題は、日本人は1bが多く1aが少ないから、大部分1bと考えていいのではないかということだと思うのですが。1bと1aはどれぐらいの違いが頻度的にあるか分かりますか。

○機構 日本人のHCV感染患者のうち、genotype 1が全体の7割を占めるとされており、その中で、1aと1bの比率として、1bが99%を占めるとされています。

○吉田部会長 ということであれば、残り1%ですから、無視できるということで、御了解いただければと思います。ほかに御意見ありましたらお願いいたします。

○奥田委員 データの読み取りがよく分からなかったのですが、27ページの所で、薬物トランスポーターへの阻害作用の表の一覧が出ていますが、DCVのCmaxが、2.34μM、それに比して、IC50を比較して、どのトランスポーターに相互作用が出る可能性があるという推察をしているのですが、その中で、OCT1に関して、IC50は1.4という値が出ているのですが、Cmaxにしてかなり低い値なので、相互作用が出ると考えるのが普通だと思いますが、その他のトランスポーターとの相互作用が生じる可能性が低いという結論をされているのですが、ここについて、どうしてこのように判断されたのかを教えてください。

○機構 少々お待ちください。

○吉田部会長 その間、ほかの御意見等ありますでしょうか。先ほどの1aと1bですが、海外は1bで開発をする予定だということですか。

○機構 海外における2剤併用療法の開発は、1bに限定して行われています。

○吉田部会長 そのときは、genotypeの測定はされますか。

○機構 海外では測定されます。

○吉田部会長 海外ではやると。疾患背景が違うということもあるみたいですね。さて、答えは出ましたでしょうか。

○機構 調査報告書27ページの脚注41に、FDAの薬物相互作用のガイダンスを引用しており、このガイダンスに従っていくと、OCT1に関しては、薬物相互作用が起こらないと考察されるということです。詳細な内容が手元になく具体的な説明ができませんので、後で調べてお知らせすることでよろしいですか。

○吉田部会長 よろしいですか。では、先生にお知らせいただいて、御了解を得るということにしてください。ほかに御意見ありますでしょうか。ないようですので、議決に入ります。なお、奥田委員、田村委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

 御異議がないようですので、承認を可とし薬事分科会に報告とさせていただきます。

 次に、その他の報告事項に移ります。事務局から説明をお願いします。

○事務局 報告事項議題1、資料7「医療用医薬品の再審査結果について(ロキソニンパップ100mg、同テープ50mg、同テープ100mg、同ゲル1%)」御報告いたします。資料7、一般的名称は医薬品再審査結果等結果通知書です。この品目については、製造販売後の使用成績調査、特定使用成績調査等に基づいて、再審査請求が行われ、審査の結果、薬事法第14条第2項第3号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと。即ち、効能・効果及び用法・用量等の承認事項について、変更の必要はないカテゴリー1と判定されたものです。

 続いて、報告事項議題2、資料8「医療用医薬品の承認条件について(エジュラント錠25mg)」事務局から御説明いたします。

 2ページ目のIの品目ですが、対象品目は、エジュラント錠25mg、一般名はリルピビリン塩酸塩です。その下の1、製造販売後臨床試験の実施の経緯ですが、本剤は、HIV-1感染症に係る効能・効果で、平成24年5月に承認されており、その際、1ページ中ほどの記載のような承認条件が付されております。

 今般、この承認条件のうち、国内における薬物動態試験の実施に関して、ヤンセンファーマ株式会社により、総括報告書が提出され、機構における審査が終了したので御報告いたします。

 5ページ目のIII、総合評価を御覧ください。日本人健康成人における本剤投与時の本薬のばく露量は、外国人健康成人に比べて、高値を示すものの、臨床的に意味のある差異ではないと考えられることから、本承認条件の内容については、確認できたものと判断されております。報告事項は、以上です。

○吉田部会長 カテゴリー1の再審査結果報告と承認条件の変更です。御意見等ありましたら、お願いいたします。よろしいでしょうか。では、御意見がないようですので、報告事項については、御確認いただいたものといたします。

 本日の議題は以上ですが、事務局から何か報告ありますか。

○事務局 まず、前回の本部会での審議において、委員より御指摘いただいた点の対応状況について、御報告いたします。

 資料12、アネメトロ点滴静注液500mgの添付文書について御覧ください。奥田委員より、用法・用量については1日量ではなく、1回量とした方が医療現場での混乱が少ないのではないかとの御指摘を頂きましたので、こちらについてはそのように修正させていただきました。また、前崎委員より、添付文書の用法・用量に関連する使用上の注意の2の記載について、嫌気性菌や好気性菌等を含む混合感染と診断された場合には、併用療法を行うことのみの注意喚起では、クロストリジウム・ディフィシル腸炎が、嫌気性菌単独感染症であるとの認識を持たず、安易に併用療法が行われる懸念があるとの御指摘を頂きました。

 御指摘については、その旨が明確になるように、用法・用量に関連する使用上の注意の3を新たに設け、注意喚起を追加いたしました。

 また、こちらの資料はありませんが、ラパリムス錠1mgについては、奥田委員より、血中濃度が測定された場合の血中濃度測定に掛かる費用は、保険での取扱いについて御質問いただき、部会の際には、担当部署に確認する旨、お伝えいたしておりました。

 本件について確認したところ、今後、本薬の申請者は、薬科基準収載への申請及びその事前相談を医政局経済課に行うことになりますが、その際に、本薬の血中濃度測定の保険償還についても、併せて相談していただくことによって、今後、保険担当部局において、適切に対応されることを確認いたしております。

○吉田部会長 今、関連された委員の先生方、特によろしいですか。では、御承認いただいたということで。

○機構 続いて、先月の医薬品第2部会におけるバイクロット配合静注用の審議の際に、関水委員と川崎委員からいただいた質問と、その対応状況について機構より御報告いたします。

 関水委員の御質問は、本剤の臨床試験は、対照群が設定されていないことから、臨床試験で示された止血の有効率は、本剤の効果によるものと判断可能なのかという内容でした。

 機構は、本剤を用いた非臨床薬理試験及び臨床薬理試験において、用量依存的な血液凝固能の改善が観察されたことから、本剤の血液凝固能に対する効果が明確であること、また、文献的には、過去に実施されたインヒビター保有血友病A患者に対する、二重盲検ランダム化試験において、アルブミン製剤を投与した群で、出血に対する有効率は28.6%であり、本剤の有効率である85.7%よりも明らかに低い値であることから、止血効果は本剤によるものであることを関水委員に御説明いたしました。

 また、川崎委員より、品質関連の御質問を2点いただきました。1点目は、活性化血液凝固第 VII 因子原画分及び血液凝固第 X 因子原画分の規格及び試験方法、SDS-PAGE試験において、規格は参照品と同様のバンドパターンを示すとされていることから、参照品の泳動図を承認申請書に添付しなくてよいのか、との内容でした。

 機構は、本試験では、参照品と試料を同時に泳動して、試験ごとにパターンを比較することが可能となっているため、承認申請書に参照品の泳動図を添付する必要はない旨を川崎委員に御説明いたしました。

 2点目は、活性化血液凝固第 VII 因子原画分及び血液凝固第 X 因子原画分の規格及び試験方法、サイズ排除クロマトグラフィーのシステム適合性について、日本薬局方一般試験法、液体クロマトグラフィーで求められる検出の確認の項を設定する必要はないか、との内容でした。

 これに関しては、御指摘のとおりシステム適合性において、検出の確認の項としては設定されておりません。しかし、システム再現性の項で、規格に適合している試料を用いて検出の確認を行われることから、検出の確認の項を別途と設定する必要はないと考える旨を川崎委員に御説明いたしました。

 以上のいずれの説明についても、各委員より、御了解を頂いております。バイクロットに関する報告は、以上です。

○吉田部会長 ほかにありますか。

○事務局 当日配布のA3の資料13に関して、医療用配合剤について報告いたします。こちらの部会とは別に開催されている医薬品第一部会ですが、この部会において、既承認の成分の医療用配合剤については、配合意義の考え方や有効性の評価のあり方を改めて検討すべきとの御指摘がありまして、まずは現状を整理するよう御指示いただきました。本日お配りした資料は、それを踏まえて、既に承認されている代表的な医療用配合剤の例事を示しているものです。前回の医薬品第一部会で御報告させていただきましたので、本日、第二部会の先生方にも共有させていただきます。

 第一部会で担当している高血圧治療薬、経口血糖降下薬、緑内障・高眼圧症治療薬に加えて、第二部会で先生方に御審議いただいている吸入気管支拡張薬や、抗HIV薬についても列挙しております。資料の右側に、海外承認の有無の欄を設けていますが、御覧のとおり、多くの製剤が海外でも承認を取得している状況です。

 今後の医療用配合剤の評価のあり方や、配合意義の考え方を検討していくに当たっては、医師や薬剤師の現場の皆様の評価や、海外での承認審査の状況について、情報収集、精査をした上で、丁寧な議論が必要であると考えております。そこで、現在、厚生労働科学研究の一環として、研究計画の公募を行っている状況です。

 研究班における研究の成果については、今後、当部会にも御報告させていただき、改めて先生方の御意見を頂戴できればと思っております。以上、事務局からの報告事項は3点です。よろしくお願いいたします。

○吉田部会長 今の点で、何か御意見ありますか。調査する目的とか、エンドポイントは、何を明らかにしたいということですか。

○事務局 難しい御質問ではありますが、医薬品第一部会での御指摘の主としては、一つは、単に2剤を1剤にした配合剤に意味があるのですかという御意見をお持ちの先生方もいらっしゃいますので、現場のニーズ、患者さんのニーズ、薬剤師のニーズ、医師のニーズみたいなものを改めて聴取できればと思っております。

 それから、医薬品の承認審査はグローバルにやっていかなければいけないので、海外だとどういうパッケージを使ってどのぐらい承認しているのか。その条件みたいなものが明らかにできればと思っております。それを踏まえて、日本の承認申請のあり方について、改めて考え直せればと思っております。

○吉田部会長 よろしいでしょうか。そのようなことのようです。ほかに事務局からありますか。

○事務局 先ほどの報告事項の中で、アネメトロ点滴静注で、前崎委員からの添付文書の追加の御指摘については、本日、欠席の前崎委員にもあらかじめ御確認いたしまして、御了承いただいておりますので、お伝えさせていただきます。

 次回の部会は、8月8日()、午後3時から開催させていただく予定です。どうぞよろしくお願いいたします。

○吉田部会長 本日はこれまでということになります。先ほど伺った豊見先生が、本日最後だということで、何か御挨拶されますか。

○豊見委員 いえ、結構です。

○吉田部会長 それでは、本日の会議は、これで終了させていただきます。御協力ありがとうございました。

 


(了)

連絡先:医薬食品局 審査管理課 課長補佐 井本(内線2746)

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