2012年12月13日　化学物質のリスク評価検討会の「第５回有害性評価小検討会」

○議事

○大淵有害性調査機関査察官　本日は大変お忙しい中、御参集いただきまして誠にありがとうございます。定刻になりましたので、ただいまから第5回化学物質のリスク評価検討会有害性小検討会を開催いたします。
　初めに、出席者の御紹介等をさせていただきたいと思います。配布資料の参考資料1に名簿がありますが、第5回と第6回の小検討会については、短期・中期発がん性試験の活用についての検討をより的確に行うということで、医薬品医療機器総合機構の小野寺先生に第2回小検討会に続きまして、出席いただくことにしております。どうぞ、よろしくお願いいたします。また、本日は座長の大前先生は御都合により御欠席ということで、事務局としては清水先生に座長代理をお願いしたいと思っておりますが、いかがでしょうか。
（異議なし）
○大淵有害性調査機関査察官　御異議がないようですので、清水先生に以下の議事進行をお願いいたします。よろしくお願いいたします。
○清水座長代理　大前先生は急遽御欠席ということですので、私が本日の座長代理をさせていただきますので、どうぞ御協力のほどよろしくお願いいたします。
　まず、資料確認を事務局でお願いいたします。
○大淵有害性調査機関査察官　配布資料一覧がありますので、そちらに沿って御確認をお願いいたします。資料1「国が行う長期発がん性試験の試験方法について（案）」で、第4回までにお配りしているものに修正を加えたものです。資料2「職場で使用される化学物質の発がん性スクリーニングについて（案）」、資料3「発がん性のスクリーニングに関する主な御意見」で、前回までの会議あるいはメール等での御意見を整理したものです。資料4「IARC等の発がん性評価の基準について」で、横長の表のスタイルのものです。資料5「関連制度における変異原性の判定基準」、資料6「今後の予定」について。参考資料1～参考資料9の中で、参考資料1については前回とメンバーが若干変わっておりますが、参考資料2以下は前回に配付しました資料と同じ資料で、参考のために付けさせていただいております。資料については以上です。
○清水座長代理　資料等、お手元に全部お揃いでしょうか。よろしいですか。これから議事に入りたいと思います。
　最初の議題は、「国が行う長期発がん性試験の試験方法について」です。事務局から御説明をお願いいたします。
○松井化学物質評価室長　資料1を御覧ください。国が行う長期発がん性試験の試験方法ということで、第1回以降いろいろな新しい手法の御紹介等がありましたので、十分に時間を取って第3回以降検討ができていないのですが、この資料は現在行っている国の委託の長期発がん性試験について、1の下線の職場で使用される化学物質の種類が飛躍的に増加している状況に対応するため、2の下線部のとおり、?の2種類のげっ歯類を使っている試験をいま委託で行っていますが、それについて医薬品の製造販売の承認に必要な試験の現在の仕組みを参考にして効率化を図ってはどうかということで、3にあるように、平成25年度に新規に着手する対象化学物質から、裏にあるような試験を試行的に導入してはどうかということで、裏側に(1)から(4)があります。(1)にあるように、1種類の動物を使用した長期発がん性試験と、短期・中期in vivo試験系による追加試験を実施するということで、その内容については、(2)(3)(4)に書いています。前回の検討会において、下から2番目の段落の、また書きのところは少し分かりにくいのではないかという御指摘を受けましたので、少し文章を書き換えております。今回の試行的導入による試験の実施を通じて、労働者の健康障害防止を目的とする化学物質の発がん性評価のための堅牢性を担保されている最適な試験方法を検証するということで、少し分かりやすくなったかなと思いますが、そのような理由で、文章を書き換えている以外は前回と同じで、短期・中期の試験についても原則として吸入ばく露で行うということで案を作っておりますので、引き続き御検討いただければと思います。
○清水座長代理　いま、松井室長から御説明がありましたが、これは前回に配られた資料と同じもので、最後の2ページの下の二重線部分が今回特に筆を加えたところだということですが、いかがでしょうか。何か御意見はありますか。
○福島委員　口火を切らせていただきます。大きなことではなくて、マイナーなことが2、3あります。言葉の件です。1ページの1の一番下の行です。その上から読みますと「長期発がん性試験の方法についても、効率化を検討する必要がある」。その上を見ると、「スクリーニングを迅速化するとともに」となっていますが、ここの「効率化を検討」という言葉が要るのかどうか。「効率化をする必要がある」で駄目なのかどうかということです。同じようなことが1ページの下から4行目「効率化の検討に当たっては、これを参考とする」。これも「効率化に当たっては」で駄目なのかどうかというのが1点です。
　2点目は小野寺委員にお聞きすることになると思いますが、PMDAの医薬品のほうではどういう言葉を使っているかということで、2ページの上から3行目から4行目に「短期・中期in vivo試験系による追加試験を実施する」となっていますが、「追加試験」という言葉なのかどうかということです。その2点について確認したいと思います。
○松井化学物質評価室長　最初の「検討」という言葉が必要かどうかというのは、事務局のほうで特に強い意図を持って「検討」としているわけではありませんので、こちらの検討会の御検討の上で取ったほうがいいということであれば、削除するということでどうかと思います。
　先ほどの短期・中期のin vivo試験系による追加試験ですが、医薬品のがん原性試験に関するガイドラインのほうで「追加試験」という言葉を使っておりますので、それに倣っております。in vivo追加試験、短期・中期in vivoげっ歯類試験系の一つを追加試験として実施するという表現に倣っております。
○小野寺委員　大きな間違いはないですが、誤解されることがあると思います。「追加試験」という言葉は1種類の試験をしたあとに続けてやるということですが、実際に医薬品の場合は両方を並行してやることになるので、追いかけて加えるということの意味に大きく解釈すれば間違いはないです。では追加試験は不要な場合はやらなくてもいいかということになりますが、実際はそうではない。それと、この中でも誤解されるような表現というか、間違いではないですが1種類のげっ歯類を使用したと1ページの真ん中にありますが、あとの文書にも書いてありますが、この1種類というのは基本的にはラットのことで、医薬品の場合は効率化を目的としてこのガイドラインを作っているのではなくて、マウスにおいて発がん性の試験結果がフォールス・ポジティブが多い。擬陽性の結果が出てきて、がん原性の評価が非常に曖昧になるということで、マウスの結果は評価を困難にするという意味からマウスの代わりにイニシエーション・プロモーション、トランスジェニックマウスおよび幼若動物を使った試験のうちのどれかをマウスの代替として行っても、受け入れ可能ということです。もちろん、従来通りにラットとマウスの二種で行っても、それは受け入れ可能です。実際は説明の通りで大きな間違いではないのですが、文章だけを見ていると誤解されるのかなと。福島先生が言われたように、やらなくてもいいみたいな追加ではなく、2種類の動物で実施することが原則です。
○清水座長代理　ただいま2点の質問に対して御回答があったわけですが、最初の「検討」という言葉をどうするかということですが、事務局はあえてこれは特別の意味がないというようなことですが、福島先生は取ったほうがよろしいというふうに。
○福島委員　いまさら検討もないです。
○西川委員　その点ですが、1ページの一番下の行に「以下のような試験方法を試行的に導入する」ということであって、これが検討に関係するような気もしますが。
○清水座長代理　いかがでしょうか。
○宮川委員　全体の趣旨としては、こういうものを試行的に導入してそれが有効かどうかを検討する。ただし、そこでポジティブになった場合には、それについてもその試験結果を活用するというのが全体の構造だと思いますので、最初の部分については検討があってもよろしいのかなという気がしました。
○清水座長代理　そういうことで、「検討」は残すということでよろしいでしょうか。第2点目は、2ページの上から4行目の「追加試験」に関して、ほかに御意見はありますか。既にこれは医薬品のほうでは使われているということですね。
○松井化学物質評価室長　事務局のほうで使ったのは、先ほどの医薬品のガイドラインに書いてあるので、とりあえずそのまま使ったということですので、誤解があるようであれば「in vivo試験系による試験」としても、事務局の意図は全く変わらない状況です。
○清水座長代理　福島先生、いかがですか。
○福島委員　そうですね、そのほうがむしろ言葉として、確かに医薬品のほうと一緒にするというのは原則かも分からないですが、誤解を招くという意味からすると取ってもらったほうがいいと思います。私自身、余りこだわるものではないですが。
○清水座長代理　「追加」という言葉を2字削除ですか。小野寺先生、いかがですか。
○福島委員　むしろ、in vivo試験系による代替。やはり「試験」のほうがシンプルですね。
○小野寺委員　上のほうからの文章を読んでいきますと誤解はしないですが、そこだけを見てしまうと間違った解釈をされる可能性があると思います。
　それと、1ページの???のすぐ下ですが、このうち?の実験動物の種類数については、実験動物ではなくて実験の種類ですね。実験動物の種類数というよりも、実験の種類というか。実験動物の種類数という言葉は余り使わないのですが。
○福島委員　どこですか。
○小野寺委員　「このうち?の動物種については」のほうが適切かなと。種類数よりは動物種。
○福島委員　そうですね。
○清水座長代理　「実験動物」の「動物」を取るほうが良いということですね。動物種。
○福島委員　だから?のところも、「2種類」ではなくて「2種の」になるわけですね。
○松井化学物質評価室長　確認させていただくと、表側の2の?は「2種の実験動物」とするのが適切ということですか。そうすると、その下の「このうち?の」、こちらは実験に用いる動物種の。少しおかしいですね。
○小野寺委員　「実験に用いる動物種については」ですね。
○松井化学物質評価室長　分かりました。
○清水座長代理　いま訂正の部分ですが、1ページの2の?の「実験動物として2種類の」の「類」を取ることと、その下の「このうち?の」の次の文章は「実験動物の種類数については」ではなくて、「実験に用いる動物種については」でよろしいですか。事務局はよろしいですか。
○松井化学物質評価室長　はい。
○清水座長代理　もう1点は追加試験云々ですが、結局これは最終的には「追加」という言葉を取ったほうがいいということでしょうか。福島先生、そういうことですね。
○福島委員　はい。
○清水座長代理　小野寺先生は、それはよろしいですか。
○小野寺委員　はい。
○清水座長代理　そういうことで、2ページの上から3行目(1)の2行目にわたる所ですが、in vivo試験系による試験（以下、「短期・中期試験」という。）を実施するということでよろしいですか。ほかにありますか。今回、特に資料1で前回の議論を踏まえて修正した部分が、2ページの下から5行目あたりに二重線を引いた所ですが、これに関しては何か御意見はありますか。これで良いとお認めいただけますでしょうか。特に御意見がないようですので、資料1はこれで検討済みということで先に進みます。
　議題2に移ります。「発がん性のスクリーニングの迅速化について」ということで、事務局から御説明をお願いいたします。
○松井化学物質評価室長　資料2を御覧ください。前回までスクリーニングについてフロー図を出していましたが、今回は文章を4ページほどと、最後のページに別紙がありまして、フロー図を修正したものを付けております。別紙のフロー図を先に御説明したほうが、前回とのつながりが分かりやすいかと思いますので、最後のフロー図から説明させていただきます。
　この図の上から、製造・輸入量などで1トン以上のものなどを対象にするところから、既存の発がん性に関する情報で「情報あり」のものは、そのまま長期発がん性試験やリスク評価、そのほうに行けること。大部分はそうでないので、まず遺伝毒性の有無の判断を行う。「遺伝毒性あり」と判断されたものについては、遺伝毒性の強さの判断によってスクリーニングをしてはどうか。「遺伝毒性なし、又は遺伝毒性の判断ができない」とされたものについては、発がん性に係る構造活性相関でスクリーニングをしてはどうか。ここまでは前回のフロー図と同じです。 　前回までの御意見でこれから下半分については、何点か修正をしております。一つは、遺伝毒性の有無の判断で判断が不可になったものについて、発がん性についての構造活性相関をして、可能性が大きい場合は更にフローの下に流れておりましたが、この場合に遺伝毒性の判断ができないまま、ずっと下に流れる物質が出てきてしまいますので、発がん性に係る構造活性相関のところで発がん性の可能性が大きいもので、かつ遺伝毒性の判断がまだできていないものについては、「遺伝毒性不明の場合」ということで遺伝毒性試験を実施するということで、真ん中辺に左向きの矢印がありますが、これを追加しております。これが修正点の1点目です。
　次に、非遺伝毒性の物質についてのスクリーニングについてですが、これらの物質については遺伝毒性試験のようなスクリーニングに用いる試験が伝統的にはありませんので、前回お話を伺いました「in vitro形質転換試験又は遺伝子の発現量測定による発がん性予測試験」といったものをスクリーニングに導入してはどうかということでここに入れております。それから、遺伝毒性のある物質で遺伝毒性が強いと判断された場合については、二重線の四角囲みで「健康障害防止措置の指針による指導」というのを今回入れております。これは役所のほうの対応ですが、現在新規化学物質の届出のエームス試験で強い変異原性が認められた物質などについては、行政のほうで通達で管理方法について配慮してもらうように指導しておりますので、今回のスクリーニングに当たって遺伝毒性が強いことが分かった物質についても同様に、行政のほうでその扱いについて指導をしなければいけないのではないかということがありますので、ここに「健康障害防止措置の指針による指導」というのを入れております。
　その下の四角囲みが前回までの議論での大きなところですが、短期・中期発がん性試験をスクリーニングにおいても位置付けて使用してはどうかという意見が、複数の委員の方からありました。さらに、短期・中期発がん性試験の結果によって、行政の対応も必要ではないかという御意見がありましたので、まず下から四つ目の四角囲みで遺伝毒性が強いものと非遺伝毒性で発がん性の大きい可能性があるものについては、短期・中期発がん性試験を行うことにしてはどうか。試験の効率化の観点からは、試験の期間が短い「二段階発がんモデルによる肝発がん性試験」を優先的に実施してはどうか。それらで陽性に出てきたものについては、何らかの指針で行政指導を行ってはどうかということで、そうした指針を出したものについては順次、長期発がん性試験を行ってはどうかと。長期発がん性試験を行う数が限られてきますので、それと平行してリスク評価を行って、更にこれに基づく規制も含めた更なる措置の要否を判断してはどうかというような流れのフローに前回のフローを修正しており、その内容は資料2の1～4ページに文章で書いております。
　1ページの前書きのところは、資料1で長期発がん性試験の効率化の方法についてお決めいただいたのですが、それに加えて職場で使用される化学物質の種類が飛躍的に増加しているので、スクリーニングについても効果的に行う必要がある。第2段落は、先ほどの別紙のフロー図は全体図ですということを書いております。それから、なお書きでスクリーニングの細部については更に検討を行うことにしております。
　次に、1 スクリーニングの対象物質については、一定以上の製造・輸入量があるものを広く対象とするということでどうかということです。参考として、化審法の一般化学物質について、1事業者以上で年間1トン以上の製造・輸入量があるものを届出することになっておりますので、これが7千物質ほどあって、それに加えて化審法の対象にならない農薬などの物質についても、別途検討してはどうかという案になっております。
　2のスクリーニング方法が、案の核心の部分ですが、(1)既存の発がん性に関する情報による判断というのが、先ほどのフローの2番目の四角囲みに当たりますが、既存の情報でIARCの発がん性評価の基準の「2B」以上に相当すると考えられる物質については、従来どおり、リスク評価の対象物質とすることを検討すべきではないかということで、スクリーニングは全体の流れから外して、リスク評価のほうにいく。1ページの最後のイですが、アはIARCの発がん性評価の基準の「2B」以上に相当するという判断ですが、IARCの発がん性評価区分はもちろんですが、そのほかの関係機関の発がん性評価区分や既存の発がん性試験結果等の情報によって、専門家に御意見を伺って「2B」以上に相当すれば、そのままリスク評価に行ってはどうかということです。2ページの上のウは、(2)以降のスクリーニングの各段階に相当するというふうに、既存の発がん性の情報から判断されるものが出てくるかと思いますので、そういったものはそれなりのところに準じて扱うということが書いてあります。
　(2)は、遺伝毒性の有無によってスクリーニング手法を変えたほうがよいと考えられるので、まず遺伝毒性の有無の判断を行うということです。アは既存の遺伝毒性試験を収集して、これらの情報から遺伝毒性の有無を判断するということで、これに当たっては化審法の一般化学物質のスクリーニング評価においても、既存の試験情報を収集して変異原性に関する評価も行われているので、それらを活用していくことが考えられます。イは、既存の試験情報で遺伝毒性に関する情報がないものについては、構造活性相関で遺伝毒性の有無を予測してはどうか。構造活性相関の実施に当たっては、複数のモデルを組み合わせて予測の精度の向上を図る。ウは判断基準のことが書いてありますが、これらに当たっては労働安全衛生法の新規化学物質のエームス試験などの判断基準や、化審法のスクリーニング評価などの判断基準を参考とすることとしてはどうかということです。(2)で遺伝毒性有り無しというのがグルーピングされます。
　(3)は遺伝毒性のある化学物質のスクリーニングです。これについては遺伝毒性の強さによるスクリーニングにより、発がん性の可能性を考えてはどうかということです。アは、既存の遺伝毒性情報から遺伝毒性の強さを判断する。イは、既存の情報で判断のできないものはエームス試験などを実施して判断するということです。イの、なお書きは試験を実施すべき物質が多数であった場合には、構造活性相関の結果など、あるいは既存の有害性情報など、物質の蒸気圧のような性状、製造・輸入量の多い物質等を優先して、これは試験の順番ですが試験を行うという案にしております。
　3ページの(4)遺伝毒性のない化学物質等のスクリーニングで、ここのグループには、先ほどの遺伝毒性の有無の判断のところで遺伝毒性がないと判断された物質と、遺伝毒性の有無の判断ができない物質というのを（4）の対象とするとしていて、まず発がん性の構造活性相関を行う。イで、この発がん性の構造活性相関で可能性が大きいと判断された物質について、先ほどの新しい手法のin vitro形質転換試験、又は遺伝子の発現量測定による発がん性予測試験を実施するという案にしております。イの第2段落で、遺伝毒性の有無の判断がまだできていないものについては、まず遺伝毒性試験を行うとしています。
　(5)は短期・中期発がん性試験です。アは、上記の(3)は遺伝毒性のある物質で、そのうち強い遺伝毒性があると判断された物質、上記の(4)は遺伝毒性のない物質のグループですが、発がん性の可能性が大きいと判断された物質については、短期・中期の発がん性試験を実施してはどうか。イは、効率的にたくさんの物質を当たる観点から、最初に原則として、二段階発がんモデルによる肝発がん性試験、いわゆる肝臓にターゲットを絞った伊東法と言われる試験を実施して、それで陰性になった場合には二段階発がんモデルの多臓器発がん性試験を実施してはどうかということです。
　3ページの3 スクリーニング結果の活用です。(1)長期発がん性試験ですが、アは、短期・中期発がん性試験で陽性の結果が得られた物質については、順次、長期発がん性試験を実施する。イは、その試験の順番については、先ほどの試験の優先の考え方のとおりですが、こういったことで優先して行っていってはどうか。
　(2)は役所のほうへの宿題というか、役所の対応の関係です。アは、先ほどの強い遺伝毒性を有すると判断された物質については、現在行っている指針による指導と同列に行政指導を検討すべきではないか。イとして、短期・中期発がん性試験で陽性の結果が得られた物質ですが、??と文中に書いておりますが、健康障害防止措置の指針による指導とリスク評価の対象にするという2点を検討すべきであるとしております。全体として、危ない物質をできるだけ早く効率的に、一定の行政対応ができるレベルの証拠を挙げて効果的にしていくということで、陰性のものを陰性であるという証明までは必ずしもすぐにはいかないのですが、まず危ないものを拾っていくということで、このような案を作っております。事務局からは以上です。
○清水座長代理　ありがとうございました。ただ今、室長から別紙のフローとそれを説明する資料2について御説明がありましたが、全体を通して何か御意見はありますか。
○江馬委員　遺伝毒性あり、なしというのは、変異原性あり、なしと読み換えてもいいのですか。
○松井化学物質評価室長　おっしゃっている意味が、DNAの損傷や細胞分裂後の細胞に伝わらないような毒性も含めて遺伝毒性ということで考えて、細胞分裂後の細胞に伝わるもののみを変異原性と考えるとすれば、強い変異原性ということで考えられるかと思います。
○江馬委員　in vivoの遺伝毒性試験がここのどこかへは入らないのですか。それによって振り分ければ、もっと数が絞られるのではないかと思うのですが。
○松井化学物質評価室長　変異原性の判定の基準は、資料5の既存の制度の変異原性の判定基準を参考にするということです。その中で、労働安全衛生法は、もともとin vivoの試験を求めていませんので入っていませんが、化審法のスクリーニング評価手法は、3ページにマトリックス表があります。右から二つ目に有害性の項目という縦の欄があって、上から「一般毒性」「生殖発生毒性」「変異原性」「発がん性」となっていて、変異原性の中で分類基準の「案」と書いてある所ですが、この方法で化審法はスクリーニング評価を、今、開始しているということなのです。少し分かりづらいのですが、この中にin vivoの変異原性試験が組み合わされていて、in vitroよりはin vivoの試験のほうが優先されて判断されるという仕組みになっています。
○津田委員　今の(4)のところですが、遺伝毒性が無いというのは、情報が無いのか、無いと判定されたものか、どちらなのでしょうか。
○松井化学物質評価室長　無いと判定されたものと、判断ができなかった物質ということなのですが、これは、既存の情報を集めて、情報がないものは構造活性相関をして、その結果、無いと判断されたか、判断ができなかったというところです。
○津田委員　情報がはっきりしていないというほうが分かりやすい。
○松井化学物質評価室長　そういうことです。
○津田委員　(4)の下にいくと、「無いものについては」となってしまうのですが。
○松井化学物質評価室長　一応、この(4)のグループにいくには、既存の情報と構造活性相関をして、その結果、無いと判断されるものと、有無の判断が、それでも十分できないものと、その二つが入っています。
○福島委員　要するに、これは1ページの1のところに「（参考）化審法により」とありますよね。ですから原則として大部分は、もう変異原性は調べてあるのですよね。そういう物質を検索するということですよね。
○津田委員　無いという前提の下に、この(4)が。
○福島委員　だから、判断ができない。
○津田委員　無いと言っておいて、また判断ができないのですか。
○福島委員　できない。
○津田委員　どうしてですか。
○福島委員　きちんとは判断ができない。
○松井化学物質評価室長　先生、今のお話は、資料2の3ページの(4)ではなくて、資料5の方のお話なのですか。
○津田委員　資料2の3ページの一番上の(4)です。
○松井化学物質評価室長　これは、別紙のフローの方で見ていただくと、遺伝毒性の有無の判断が上から三つ目の四角囲みにありますが、これが、既存の試験結果と構造活性相関によって判断をすると。遺伝毒性なしと、既存の試験情報によっても構造活性相関によっても判断ができないものと、この二つのグループが、先ほどの先生のお話の(4)に相当するのです。
○津田委員　これが(4)になるわけですか。
○松井化学物質評価室長　はい。
○津田委員　もう一つですが、その次のイのところの、構造活性相関で、私はケミストリーには弱いのでよく分からないのですが、それで発がん性が大きい小さいというのは、構造活性相関でできるのですか。
○松井化学物質評価室長　可能性が大きい小さいというところを複数組み合わせて、何と言いますか、2種類だったら両方とも陽性の予測結果が出れば、可能性が大きい、あるいは3種類だったらと。
○津田委員　違う解析でということですか。
○松井化学物質評価室長　はい。
○津田委員　二つがポジティブで出れば大きいと判断すると。
○松井化学物質評価室長　はい。一つはそういうことです。定量的にどの程度出るかは、私はよく分からないのですが。
○津田委員　私の質問はそういうことなのですが。
○清水座長代理　構造活性相関では、強弱までは出ません。プラスかマイナスかの判断はできると思いますが、強さまでは難しいです。
○津田委員　だから、いくつかの構造活性相関の解析のプログラムを使って、たくさんの中で、みんなポジティブに出たら強いと判断するという意味ですか。
○松井化学物質評価室長　今、言えるのはそういったことで、2種類、3種類組み合わせれば、2種類プラスであれば可能性が高いということが、とりあえず言えるかと思います。
○津田委員　というのは、複数のプログラムと言いますか、そのプログラムで発生の可能性ありと、複数以上、複数ですか。これは「物は」という意味ですね。この言葉ですと。
○松井化学物質評価室長　そこは、もう少し細かく具体の構造活性相関にどういうモデルであってというところを検討して、ということで。今、最低限考えているのはそんなところです。
○福島委員　考え方ですよね。
○津田委員　いや、私は構造活性相関で発がん性の強弱が分かるのかと思ったものですから。
○清水座長代理　参考資料の6で、広瀬先生が御発表になった中で、いくつかのモデル、QSARですが、6ページ目にいくつかの代表的なモデルがあります。DEREKとか、いくつか使われているのですが、こういういくつかを組み合わせて、全部が三つともプラスになれば、かなり変異原性はあると判断できると。ただ、強さまでは分かりません。
○西川委員　今の点に関係するのですが、例えば、今お話のあったモデルが遺伝毒性のためのQSARなのか、発がん性のQSARなのかがよく分からないところがあるのですが、今の話は、非遺伝毒性物質に対する発がん性をQSARで見ようということですよね。どのモデルがそれに適しているかという話は明確になっていないと思うのですが、いかがでしょうか。
○松井化学物質評価室長　一応、私も詳しく御説明できるわけではないのですが、先ほどの参考資料6の10ページの下のスライド、このスライド自体は変異原性のものなのですが、3種類モデルを組み合わせているのです。これら3種類のモデルはいずれも発がん性の項目も予測できるモデルではあります。
○西川委員　この図で発がん性とのセンシティビティやスペシフィシティを求めるわけですか。
○松井化学物質評価室長　いや、10ページの下は、エームス試験の結果との関係を見ているのです。同じモデルで発がん性も見られることは見られるということを申し上げたのです。広瀬室長に発がん性に使える構造活性相関モデルということで、参考資料6にいろいろ挙げていただいているものは使えるものだとの御説明はいただいております。
○江馬委員　今おっしゃられたのは、そのQSARというのは遺伝毒性に関連した発がん性の検出系なので、ここでは無効だとおっしゃるわけでしょう。
○西川委員　QSARで非遺伝毒性発がん物質の評価ができるかどうかということです。
○江馬委員　私もそう思います。そのQSARというのは遺伝毒性発がん性物質を検出するためのものなので、そこで非遺伝毒性物質をQSARにかけても出てこないのではないかと思います。
○松井化学物質評価室長　この3種類の同じモデルで、エームス試験の結果を予測するというアウトプットと、発がん性についてのアウトプットは、一応、項目としては出てまいります。
○江馬委員　だから、その発がん性物質というのは遺伝毒性発がん性物質ではないかと、私は思ったのです。西川先生もそう思われるのですよね。
○西川委員　正にそのとおりです。
○清水座長代理　ノン・ジェノトキシックカルシノジェンは難しいということですね。
○西川委員　このフローでいけば、非遺伝毒性発がん物質のためのQSARという話ですね。そのようなものがあったのかなという気がするのですが。
○松井化学物質評価室長　そこは一応、広瀬室長のお話では発がん性を予測する構造活性相関というのはあるという。
○西川委員　だから、それは遺伝毒性発がん物質ということではないのですか。
○松井化学物質評価室長　すみません、そこはもう一度、よく調べてということにさせていただきます。
○吉田委員　1点確認したいのですが、今、西川先生がおっしゃったのは、ここの枠の下のここの部分ですか。
○西川委員　そうです。発がん性に係る構造活性相関の中で。
○吉田委員　そうですよね。ここは、「遺伝毒性なし、判断不可」とありますよね。この判断不可というのは遺伝毒性があるかもしれないし、ないかもしれないということですよね。
○西川委員　でも、そのポイントは「遺伝毒性なし」。だけど、発がん性があるかもしれないし。
○松井化学物質評価室長　西川委員のおっしゃっているのは、一応、事務局の意図していることを踏まえておっしゃっていて、ここの上の方の遺伝毒性に関する構造活性相関は一つありまして、それから更に「遺伝毒性なし、判断不可」というところについては、非遺伝毒性の発がん性物質について、発がん性が予測できるような構造活性相関を想定しておりますので、それが適当かどうかというところについては更に。
○西川委員　ですから、それは不可能だと思いますよ。
○清水座長代理　今、非常に問題のところですが、非遺伝毒性の物質を構造活性相関で検出できるかどうかということですよね。この辺は、恐らくまだ未知の部分だと思うのですが。ほかに御意見はございますか。
○西川委員別の意見です。資料2の別紙の最初の点線の一番下に「スクリーニングとして短期・中期発がん性試験として二段階のモデル」ということが書いてあるのですが、これは当然ラットでやるわけで、これで陽性に出た場合に、長期のがん原性試験をやることになるのですが、長期の試験というのはマウスでやることになるのですか。あるいは、その下に短期・中期とあるのですが、遺伝子改変動物を使うのかどうかなどの辺りはいかがでしょうか。
○松井化学物質評価室長　まず、事務局の方では、そこは検討いただかないといけないと考えておりました。というのは、二段階発がんモデルは今のところラットしか対象にしたものがありません。長期発がん性試験にいったときに、2年間の試験をラットでない方でやるということになるとマウスになりますので、それで適当かという問題が生じます。もう一つは、短期・中期発がん性試験でラットでやった結果を踏まえて、更に長期試験をラットでやるという考え方でよいのかどうか。そこの辺りは検討いただく必要があると思います。
○福島委員　今のことで、私は、要するにスクリーニング法ですが、その下のチャートはワンウェイではなくケースバイケースだと考えます。それは中期発がん性試験でポジティブでも程度はどの程度なのかという意味で、長期発がん性試験は必要でしょうということになる場合もあるでしょう。それから、中期発がん性試験で非常にクリアになってしまったと。それを今更発がん性試験をまたやるということはないでしょう。それはそれで、その化合物については打ち切って、次の化合物へいくと。また、そのケースにおいて、本当は代謝などが分かればいいのですが、マウスでやるとか。その辺りの方法は、今ここで次は何をやるんだ何をやるんだということではなくて、大まかに決めていって、今度は必ず選定委員会というのはあるわけです。だから、そこのところのディスカッションに任せるということでいいのではないかと思うのです。私はそう考えています。このチャートを読んでいて、あまりこの辺りをリジットにする必要はないだろうと。要するにここでも1万いくつの化合物があるわけですから、これはあくまでスクリーニングという考え方で柔軟に対応すればいいのではないかと思っています。
○西川委員　おっしゃることはよく分かるのですが、では実際に長期試験はどちらで使うかは、結構難しいことになる可能性もあるということですね。
○福島委員　それは選定委員会でディスカッションしてもらうことになるでしょうね。
○江馬委員　しつこいようですが、このチャートは遺伝毒性発がん物質の評価というチャートだと私は思うのです。非遺伝毒性発がん物質の評価ではないですよね。
○吉田委員　ええ、あるのですか。
○西川委員　だから、これは両方評価できる系という意味だと思うのですが。
○松井化学物質評価室長　江馬先生のおっしゃることで、今まで行政のほうもどちらかというと遺伝毒性に重点を置いて、発がん性物質との関係で対応してきてはいるのですが、ただ、非遺伝毒性の発がん性物質については何らかのフォローが必要だということです。一つは、もちろん短期・中期発がん性試験までいけば非遺伝毒性のものもフォローができるということがあるのですが、あまり数はできないということがあります。
　もう一つ、in vitroの形質転換試験とトキシコゲノミクスの予測試験、こちらも非遺伝毒性のものはカバーできるのですが、ただ、これもエームス試験ぐらいの簡略なレベルではないのです。そこまでいくとすると、もう一つ挟んだのは構造活性相関が使えないかということで、事務局の方では挟んでおりまして、右側のラインは、何とか非遺伝毒性の発がん性物質をカバーしようという意図で線を設けています。
○福島委員　この図に関しては、恐らくほかの先生方もそうだと思うのですが、何かモヤモヤしながら今まできていたのです。私もモヤモヤしながら、まあこれでいいかと聞いていて、今頃になって注文を付けてもいかんのですが。今回、よく眺めていて、事務局の趣旨は大体理解しています。ただ、考え方できちんと整理しておく必要があるだろうと。その考え方というのは、まず、このチャートで遺伝毒性の有無の判断というところで、遺伝毒性ありと遺伝毒性なしは、きちんと分けるべきだと思います。というのは、閾値があるかないかということで評価、管理は非常に重要ですから。ですから、まずその観点から分けると、遺伝毒性あり、それから遺伝毒性なし、それから判断不可というのは少しおかしいと思うのです。むしろ、遺伝毒性あり、そして判断不可、それから遺伝毒性なし。この判断不可というのを左に持っていくべきだろうというのが私の考えなのです。要するに、判断不可のものを、もう閾値があるのだという考えには立たない方がいいでしょうということです。判断が不可だったら、それはむしろ閾値がない方に入れておいた方が、予防という面からベターではないかと、私は考えております。そういう目で見ると、遺伝毒性あり、それから判断不可ということにしていくと、このチャートでいくと、遺伝毒性の強さの判断というところで、強い、弱い、判断不可というのは二つに見えてくるのです。遺伝毒性はあるけれども強弱の判断が不可の場合と、遺伝毒性があるかどうか分からない判断不可、それも判断不可に入るのではないかと。したがって、この判断不可というものをその下に持っていくとすると、それで下がそこのところで、もう一度遺伝毒性試験の実施というところに結び付いていくのではないかと思うのです。そういう考えです。したがって、遺伝毒性不明の場合というのは、むしろ要らないのではないかと。
　もう一つ、遺伝毒性の強さの判断のところで、強い、弱い、判断不可とあるのですが、強い場合には中期発がん性試験をやるとなると、弱いのは放っておくのかということになります。この絵だと、もう放っておくのですよね。私の考え方は、遺伝毒性の強弱と発がん性の強弱は一致するものではないと。そもそも遺伝毒性があったとしても、発がん性のないものもある。さらに、遺伝毒性が強くても発がん性は弱いというものもある。したがって、当然のことながら、遺伝毒性が強いものを短期・中期発がん性試験に持っていく意味は分かりますが、弱いものをこのままにしておくというのは、ここでもう放ってしまう手はないでしょう。ですから、遺伝毒性の強さの判断というところで、強いものも弱いものも中期発がん性試験をすると。ただし、優先度として強いものを実施するということだと私は解釈しています。そういうことを思っています。そういう面からすると、この絵の絵描きをもう少し工夫していただきたいと思います。工夫ですが、前段階のことについて申し上げたことについて、少し皆さんでディスカッションしていただきたいということです。要するに、1点目は、判断不可を、今のここに入れるのかどうか。2点目は遺伝毒性の強い弱いというものの、弱いものをこのまま無視して、遺伝毒性はあるけれども弱いと、それをそのまま放っていくのかどうか。もう発がん性は調べないでおくのかどうかということです。私は調べるべきでしょうという意見です。ただ、優先度はありますねということなのです。
○清水座長代理　今いろいろ御意見が出ましたが、これは飽くまでもスクリーニングということです。たくさんある物質の中で、どれを優先してやっていくかということだと思うのです。いわゆる遺伝毒性が無いものでも、発がん性が有るというのは、逆に言うと発がん性が分かった上で分かってくるわけです。やってみなければ分からないですね。
○福島委員　そういうことです。
○清水座長代理　ですから、ノン・ジェノトキシックという物質を、最初からそれを検討しないでいいということでもないとは思うのです。ただ、それの良いスクリーニング方法はないということだと思います。この辺で何か御意見はありますか。
○吉田委員　前回も私が、この遺伝毒性不明の場合の横矢印の所で意見を申し上げたのは、判断不可というのがどうしても引っかかってきてしまいました。今、福島先生がおっしゃったように、遺伝毒性あり、判断不可を一つの括りにして、遺伝毒性クリアに無しというものについては、この下は私は余り理解できないのですが、非遺伝毒性発がんメカニズムによる構造活性相関というフローチャートに、これは入るということになるのですか。
　それはちょっと置いておいて、発がん性判断不可をこちら側に持ってくれば、福島先生がおっしゃったスキームというのは、私は賛成いたします。この判断不可というのが、何が判断不可なのかというのが、マイナスなものと灰色のものを入れるよりも、むしろ黒のものと灰色のものを混ぜるほうがいいのではないかというのが私の意見です。最初の部分だけですけれども。
○清水座長代理　この辺の御意見はありますか。
○小野寺委員　理解を深めるためですが、先程もお話があったかもしれませんが、遺伝毒性有無の判断というのは、遺伝毒性試験を実施した結果のことなのですか。
○福島委員　既存のものがあります。
○小野寺委員　既存のデータがあって、遺伝毒性の評価ができていると。新たな試験結果が有るか無いかというのは別ですけれども、少なくとも対象物質に関しては遺伝毒性があり、若しくは無し、若しくは不明という判断ができるというのが前提ですか。
○福島委員　前提というより、私の理解は、化審法にも出ているけれども、そのときにどういう結果が出ていても、再評価したときに、どうも判断が難しいなというのがほとんどだと思うのです。あとは、遺伝毒性のデータも無い、全く分からないというのもあり得るでしょうと。
○小野寺委員　分からないという中には、遺伝毒性試験の結果がなくて評価が分からないという話なのですね。
○福島委員　そうです、それも僅かにあると思います。だけど、ほとんどは化審法で化学物質を検索するわけですから、データは有るというのが私の考え方です。
○松井化学物質評価室長　化審法は新規化学物質は当然データがあるのですけれども、この場合、既存化学物質の7,000ぐらいからスクリーニングしますので、実は、半分ぐらいは無いのです。無いものがあって、それは構造活性相関をして、構造活性相関で、先ほどの何種類か組み合わせた場合に、全部陽性です、全部陰性です、それでプラスマイナス入り混じっていますというのが出てまいりますので、そのグレーの所を全部判断不可の所に、このフローでは入れています。
○福島委員　要するに、単純に二つあるということですね。
○松井化学物質評価室長　はい。
○清水座長代理　いかがでしょうか、このフローのとおりでいいかどうかということになると思います。
○江馬委員　どう考えても最優先物質は、遺伝毒性の強いものですよね。それがどのぐらいの数であるかによると思いますが、数が多ければ、全てを試験することは不可能です。遺伝毒性の強い物質が試験できないほど多くあれば、弱いものをどうするかとか、判断できないものをどうするかということの議論は必要なのですが、現実的にしてもしようがないと思います。ということは、このフローチャートをどう上手く書くかという問題だと思うのです。現実的に考えれば、強いものがたくさんあれば、それだけで手一杯だということなのです。
○松井化学物質評価室長　本来事務局が言うべきようなことをおっしゃっていただきました。遺伝毒性が強いと判断されたもので、次の試験が短期・中期の発がん性試験になりますので、そんなに数はできないというのが一つです。あとは、遺伝毒性試験自体も、全部カバーすると7千物質ほどの中から流れてくるものですので、優先順位を決める要素が相当入ってくるかと思います。
○福島委員　江馬先生、スクリーニング方法として、確かにたくさんあるものを優先的に書けばいいのではないかということなのですが、こういうシェーマとしては、やはり理論的にある程度納得のいくものが必要だと思うのです。実際にやるに当たっては、確かに優先順位というものがありますから、そこで決めればいいことであります。今の先生の話ですと、遺伝毒性の強いものがたくさんあるのだったら、それこそ弱いものを選んでもいいのではないかと、それはそうなのです。現実にはそうなるのです。
○江馬委員　議論をすることは必要だし、フローチャートをうまく書くことが最も重要なことになるわけですよね。こういう所にも目を配っていますと書かないといけないわけですから。それなので、フローチャートをどうやってうまく書くかという議論になってくると思います。
○宮川委員　今の議論ではっきりしたのは、これは判定論理図ではなく、考え方を概念的に示したものだということで、そういう意見の一致の上で、今後これが使われるようにする書きぶりが必要かなと思います。もう一点は、遺伝毒性が強いものから優先というのも論理的であるとは思うのですが、ものによっては社会的に問題になったものがあり、遺伝毒性が強いか弱いか、あるいは有る無しかが微妙なところだけれども、試験をしなくてはいけないということで、発がん試験をやっている物質もあります。そういうのが落ちるのも困るかなと思います。そういうものがあったときには下のほうの試験のほうに持っていく、という筋目も残しておいていただきたいという気がいたします。
　発がん性に関わる構造活性相関については、確かに非遺伝毒性発がん物質について、どの程度元になるデータがあって、確実なことが出るかどうかというのは分からないので、発がん性全体に関わる構造活性相関をどこかにおくのであれば、一定条件で選んだもののところにだけ持ってきておくのではなくて、全体に少し網を掛けるような、パラレルなところで置いておいていただいて、柔軟に対応するというような考え方に少し改めていただく必要があるかもしれないと思います。
○福島委員　宮川先生が言われるのは、優先順位という言葉ではなくて、もう一つそこに更に言葉として社会的要求度が高いとか、そういう良い言葉を使って加えておいたらどうかと。
○宮川委員　ケース・バイ・ケースで取り上げるような、別の経路も残しておいていただきたい。
○清水座長代理　このフローについていろいろ御議論いただきましたけれども、宮川先生がおっしゃったようなことを、資料2の文章化でどこかに入れておく必要もあるかと思います。ほかに御意見がなければ、資料2の文章のほうを御検討いただきたいと思います。
○福島委員　その前に、先ほど私が言った意見の、遺伝毒性有りのほうに判断不可を入れるというのはよろしいかどうか。ここの所は、私は理論上譲れないのです。そこを、ちょっと皆さんにアグリーメントを。
○津田委員　IARCでも1、2、3、4になっていて分からないのです。グループ3が真ん中に入っているので、そういう整理の仕方でもいいと思います。
○福島委員　三つ作るという意味ですか。遺伝毒性有り、遺伝毒性無し、判断不可という三つのカラムを作る。
○津田委員　それでは、順番を。そういうことです。遺伝毒性に関して有りと、それから情報がはっきりしないというのと、無しと、そういう順序のほうが。それはIARCでも、発がん性1と2、3、4になっていますけれども、3は特に情報が不足しているということで、その下に4が来ていますから、そういう並べ方でも悪くはないと思います。
○福島委員　問題は確かにそうですけれども、私の考え方としては、労働衛生の観点から予防のためのスクリーニング方法として使おうかと。そこに理論的なものは、やはりサイエンスベースとして要るでしょうねということです。確かに先生が言われるように。そうすると、ここの絵描きがどうなるかだと思うのです。今は一応二つに分けて、私は判断不可というのも遺伝毒性有りという考えの方に入れ、このチャートにのり柔軟に対応するけれども、このチャートに乗っていきますよと。判断不可というのを入れると、それをまたこっちに矢印を付けたりなどするとややこしくなって仕方ないという感じがするのです。
○宮川委員　判断不可のような分からないときには、基本的にそこから調べる方向でいくのがよろしいかと思います。そうすると、やはり左側、1番目のほうの遺伝毒性有無の判断で、既存の試験結果、構造活性相関による判断、判断不可については、一応分からない場合には左のほうで、有りと同じで下に行く。それで強い、弱い、判断不可の場合、判断不可については試験をすると書いてあるので、分からないものについての考え方としては一応その先も調べるという方向でいくという考え方で少し整理をされたほうがよろしいと考えます。
○福島委員　全くアグリーです。
○津田委員　だから同じことではないですか。
○福島委員　同じことです。ただ、同じことだけれども、津田先生はまた別にカラムを作ると言うから、ややこしいことはやめておきましょうということです。
○津田委員　まとめて言えば、要するに最終的にはどちらのグループをたどっても、短期・中期発がん試験に落ちるわけですね。
○福島委員　そういうことです。
○津田委員　結局のところは。
○福島委員　そうです。
○清水座長代理　事務局はよろしいですか。
○松井化学物質評価室長　はい。
○清水座長代理　それも、恐らく文章化のほうで多少どこかに出てきていると思うのです。
○西川委員　遺伝毒性の強さについてですが、資料5の3ページに化審法のスクリーニングの評価方法が書いてあります。化審法では強い陽性、陽性、それからごく弱い陽性と。ごく弱い陽性イコール陰性という判断をして評価しています。したがって、やはり遺伝毒性の強さによってある程度の試験をやるかどうかの優先度は決めてもいいのかと思います。
○福島委員　だから、それはあるのです。ただ、私が言っているのは、ここで弱いのはやらないと。それはないでしょうと言っているのです。
○西川委員　弱いという判定ではなくて、ごく弱いのであれば陰性であろうという化審法の評価を採用するという手はあるかと思います。
○松井化学物質評価室長　事務局の意図としては、弱いの下には全然矢印は無いのですけれども、これは全く放っておくという意図ではなくて。
○福島委員　これは放っておくという意図ではないのですか。
○松井化学物質評価室長　ただ実質的に、何年か期間を切ったときに、ここまで手が回らないだろうという意図でこうなっています。
○福島委員　それは実際の対応であって、絵描きとしては、入れておくべきだと思うのです。この絵から見ると、全くやらないというふうに。
○松井化学物質評価室長　ここに強弱の判断として、強い、弱いと書かずに、そのまま矢印を下ろして、飽くまで試験の優先順位であると。もともと事務局のほうもそういう意図ではあります。
○福島委員　そういうことでしたら私も理解できます。強い所に矢印が出ているものですからね。弱いほうは矢印が無しですから、そこだけが違っているから。
○清水座長代理　点線の矢印ね、細い。これは工夫していただくことにして、文章のほうで資料2の1ページの前段の部分はいかがでしょうか。特に、この文章に関しては問題はないでしょうか。
○福島委員　先ほどの意見を踏まえて、判断不可というのはどっちに入れるか。それは左のほうに入れていいのですか。もし、それを左のほうに入れると、2ページの(3)のイの文章をちょっとなぶる必要があるのではないか。
○清水座長代理　上から順番にいきますから。前段の部分は特に問題なければ、1のスクリーニングの対象物質の所で何か問題はありますか。「一定程度以上」というのは、大体、化審法にのっとるということで考えていいのでしょうか。
○松井化学物質評価室長　一事業者以上で、年間1トン以上の製造・輸入量があるものをまず考えるということです。
○吉田委員　参考の所ですけれども、同法の対象とならないうんぬんは削除でよろしいのではないかと思いますが、いかがでしょうか。と言いますのは、農薬は農取法で化審法より厳しい基準で縛られていますので、削除しても問題はないかと思いますが、何か問題があるのか、あえてここに書く必要がありますか。
○松井化学物質評価室長　事務局としては御議論いただければ。あとは中間生成物とかもあるのですが、これは量では把握できないので、別途考えるということかと思います。
○清水座長代理　ほかに御意見はありますか。
○福島委員　吉田先生が言われるのは、（農薬等）というのを削除するという意味なのですか。
○吉田委員　はい。
○清水座長代理　この文章全体を。
○福島委員　文章全体なのですか。
○吉田委員　そうではなくて、「農薬等」は削除してもよろしいのではないかと。
○清水座長代理　そういう意味ですね。御意見として伺っておきます。農薬に限らないということですね。これは「農薬等」と書いてありますから、いろいろな物質が入るわけですね。
○松井化学物質評価室長　化審法の対象外となるのは、農薬とか、食品添加物とかほかの法律で縛られている物質ですので、それでよしと整理するとすれば、ここは要らないことになります。
○清水座長代理　そういうことでよろしいでしょうか。ほかにないようでしたら、2番目のスクリーニング方法の(1)既存の発がん性に関する情報による判断で、ア、イ、ウまでありますが、ここはいかがでしょうか。特にないようでしたら、2ページの(2)遺伝毒性の有無の判断に移ります。ここはア、イ、ウと三つありますが、これはいかがでしょうか。よろしいでしょうか、特にないようでしたら(3)遺伝毒性のある化学物質のスクリーニングに移ります。先ほどの福島先生からの問題提起がここに入ってくるということです。
○松井化学物質評価室長　先ほどの、福島先生等の御意見に沿うと、(3)の一番上の2行の所で、「上記(2)で遺伝毒性があると判断された物質及び判断できないとされた物質」となるかと思われます。
○清水座長代理　今の事務局からの提案はいかがでしょうか。「遺伝毒性があると判断された物質及び判断できないとされた物質」ということですが、いかがでしょうか。
○池田委員　「遺伝毒性の強さによる」という文章が更に。
○清水座長代理　その後ろの文章ですね。
○松井化学物質評価室長　遺伝毒性が有ると判断された物質及び判断できないとされた物質については、遺伝毒性の有無を再確認の上で、遺伝毒性の強さにより」という文章であれば、ほぼつながるかと思います。
○清水座長代理　いかがですか。いまの事務局からの提案の文章に変えることでよろしいでしょうか。
○高田委員　(3)のタイトルについても変更するということになりますね。「遺伝毒性の有る化学物質のスクリーニング」だけになってしまっていますので。
○松井化学物質評価室長　そうですね、タイトルも「化学物質」の後ろに「等」を入れる必要があるかと思います。
○清水座長代理　遺伝毒性の有る化学物質等のスクリーニング」ということですか。これで、福島先生の御意見では、フローのほうも少し手直しをしたほうがいいということですね。ほかにないようでしたら、3ページの(4)に移ります。遺伝毒性の無い化学物質等のスクリーニングです。
○西川委員　先ほど申し上げましたように、遺伝毒性が無いと分かっているものについて、QSARで発がん性の有無を評価できるようなモデルがあるかどうか、というのは廣瀬先生に確認されたほうがいいと思います。
○清水座長代理　事務局のほうでよろしくお願いいたします。ほかにはいかがでしょうか。
○宮川委員　今の部分について、もし適切なモデルが無いというような、あるいはそれほど信頼できないということであれば、発がん性に関するQSARをもう少し上のほうで、例えば2ページの一番上のほうのウの後辺りぐらいに入れておいて、それについては別途考慮するということで網を掛けておく。それがあれば、ここの部分で遺伝毒性の無いものについては特段QSARのことは書かなくても、次の形質転換試験だとか、遺伝子発現量による試験のほうに行くだけで十分のような気もいたします。
○清水座長代理　2ページの一番上の4行の所に少し書き加えるということですね。ほかに何もないようでしたら、(5)短期・中期発がん性試験の実施に移ります。ア、イ、ウとありますが、いかがでしょうか。
○吉田委員　(4)に戻らせていただきます。こちらはア、イの後で「これらの物質に上記2で遺伝毒性の有無の判断」うんぬんというものは、この(4)には遺伝毒性が無いものしか入らないので、ここの文章はまた変わっていくのかもしれないと思います。
○清水座長代理　そうですね。ここは文章的には、事務局はよろしいですか。
○松井化学物質評価室長　はい。今のお話で、イの第2段落を削除して、(4)のタイトルの遺伝毒性の無い化学物質等」の「等」を取って、アの1行目の後半分の「及び遺伝毒性の有無が判断できなかった物質」の所も取るということで、ほぼ対応できるかと思います。
○清水座長代理　よろしいですか。(5)のほうではいかがでしょうか。これは、特に問題はありませんか。
○西川委員　イの所で、二段階の肝発がん、中期肝発がんモデルで陰性となった場合原則として多臓器発がん性試験を実施するということでよろしいのですか。
○松井化学物質評価室長　ここの意図は、短期・中期発がん性試験の中で、伊東法をまずやって、それで陰性であれば多臓器の試験を行うと。
○西川委員　陰性のケース全てに多臓器のモデルを適用するということですか。
○松井化学物質評価室長　もちろん優先順位はありますけれども。
○福島委員　原則としてですね。
○西川委員　それが現実的かどうかということなのですが。
○吉田委員　こちらは、まず伊東法を行って、その結果を待って次を考える、という程度のニュアンスではいかがでしょうか。多臓器発がんでも全ての腫瘍が見つけられるわけではありません。その結果によってはほかの試験法のほうが適切なときもあるのかもしれないと思います。
○福島委員　吉田先生が言われるのは、多臓器以外の方法があるのではないかという意味ですか。
○吉田委員　はい。げっ歯類は、圧倒的に肝臓の腫瘍が多いですから、そういう意味では伊東法で最初のスクリーニングをするというのは、決してリーズナブルなことではないと私は思います。例えば、私はどちらかというと雌の乳腺とか生殖系をしていたこともあるので、確かに腎臓の腫瘍はその次に多かったりはするのですが、肝臓の次は少し考えてというのも。
○福島委員　経験から言うと、まず伊東テストをやって、ネガティブを多臓器でやる。確かに多臓器にもいろいろな欠点がありますから、先生の言われることもよく分かります。ただ、ここは「多臓器試験等」とか、これは上のほうを見ると二段階法うんぬんと言っています。だから、その辺りで何か読み換えはできないのかということなのです、うまい表現がね。先生の言うことはよく分かるからさ。
○吉田委員　すみません。
○西川委員　実施しなければいけない試験の数なのですが、短期・中期試験をやって、陽性のものは長期試験をやると。陰性のもの全てに多臓器試験をやるなどということができるのかな、というのが率直な意見です。
○松井化学物質評価室長　もちろん優先順位はあります。
○小野寺委員　私も、この全体的な流れの中の理解がまだ足りないのかもしれないのですけれども、スクリーニングの迅速化ということでいくと、どこのレベルで、例えば、極端な例で遺伝毒性が無かったならば、非遺伝毒性物質の発がん性はほかの試験で検出できないので、2年間の発がん性試験をやるしかないのです。それと、キャパシティが毎年どれくらいあり、どのぐらいの数をこなさなければならないのか考えると、一番最初に試験を実施するよりは、イン・シリコ等でスクリーニングを一端全部やってみて、そこでアラートの出たものから順番を決め遺伝毒性を実施する、必要とされるものから次にどんどんふるい分けおこなって、それでそのふるい分けの方法としては、いろいろな試験法や手段があるということなのです。おはなしのように中期発がん試験を行ってから、また多臓器発がんを実施する順番というのは、必要なアラートが出て優先するものにおいての手段としてそうする。ただし、通常の迅速化スクリーニングの場合には、もうちょっとラフな方法で網を掛けていくという考え方というか図示を提示することはできないのでしょうか。私は、頭の中ですごく混乱しているところがあるのです。
○清水座長代理　スクリーニングとしては、もっと大きな幹でザッと。
○小野寺委員　そうです。リスクのある物質を完全に、がん原性の有無の判定をし、その評価を行うのですから、これぐらいしっかり流れをくまなければならないと思うのです。ところが、予算と時間、1年間に実施出来るキャパシティが決まっている中では、なるべく多くのもののリスクを評価するためには、もっと簡便で迅速化することを考えるべきと思うのですが、どうなのですか。
○清水座長代理　あとは事務局のほうの予算もあるでしょうから。
○松井化学物質評価室長　一つは、短期・中期発がん性試験にかなり重きを置いているというのは、ここまで行けば何か行政レベルで対応できるのではないか。ここの部分で陽性なりが出てくると、強い変異原性よりは、高いレベルの行政対応は可能になるのではないかという意図があります。そこは役所のほうの宿題ではあるのですけれども、少なくともこの辺までのデータは、取りあえず早めに出ないかなという意図でこれを入れてあるのが一番大きなところなのです。
　前々回でしたか、中期・短期発がん性試験のところで、行政的な対応もやはり必要ではないかという御意見を複数頂いていますので、そういうこともあって、ちょうどここまで行けば何か一つの区切りになるのかというところで、このような絵になっております。
○清水座長代理　年間にできる数がかなり限られているわけですから、その優先順位を付けて試験をしたいという事務局の意向だと思うのです。
○池田委員　短期・中期発がん試験を実施してポジティブに出た場合、これは少なくとも長期発がん試験に移行するという考え方ですよね。それプラス、場合によっては何かほかの追加の実験をやってもよろしいというような書き方のほうがよろしいのかという気がいたしましたが、いかがですか。例えば、「多臓器発がん試験」というのは、文章には書いてあるのですけれども、このフローには何も書いてないので、どちらかというと付属的な試験なのかと思いました。これ以外にも、もうちょっとやったらいいのではないか、判断基準がもう少ししっかりするような試験をやってもよろしいという書き方のほうがいいのかという気がしました。(5)のイの所です。もしかすると、理解が不十分なのかもしれませんが。
○清水座長代理　ここは、事務局として何か発言がありますか。今は書き込んでいないわけですね。
○松井化学物質評価室長　これは、特段大きな意図があるわけではなくて、フローにするときにちょっと簡略化しているという意図で考えていただければと思います。
○津田委員　この多臓器というのも、二段階モデルの中に入っている。
○清水座長代理　入っているのですか。
○津田委員　二段階モデルの中の、最初のが肝臓を標的として発がん物質をやって、被験物質を投与する。それでネガティブの場合は、肝臓以外に標的があるかもしれないので、肝臓以外の臓器を標的とした発がん物質をあらかじめ投与しておいて、それから被験物質でやるという二段構えで大体全部拾えるという概念で、この二つを並べてあると理解しています。
○清水座長代理　こういう書き方で問題はないと。
○津田委員　もし分かりやすく言うのなら「二段階多臓器発がん物質」と入れれば。
○福島委員　西川先生が言われるのは、この書き方で全部やるのですかという意味なのです。だから、ここの言葉をちょっと考えてくださいということなのです。
○津田委員　多臓器発がんについてですか。
○福島委員　そうです。
○津田委員　そうしたら「適宜」とか何とか。「必要に応じて」でもいいと思います。
○福島委員　だから、あとは事務局にお願いして、必要かどうか考えてもらう。
○津田委員　はい。
○福島委員　確かに全部やるのかということになると、現実には不可能だということもあり得ますからね。
○津田委員　2年間やるよりは、はるかに短かく安くできることは確かなのですけれども、「必要に応じて」とか、そういう言葉が入ればいいと思います。
○福島委員　実際には、最初に言いましたように選定委員会などの所で判断すると思うのです。これはどうしようとか、これはケース・バイ・ケースだとか、これはどうしよう、これはどうしようという。
○清水座長代理　そうですね、分かりました。
○福島委員　だから、ここはある程度、余りリジッドのほうにしないほうがいいのではないかと思います。
○津田委員　池田先生の御質問に答えた形ですので、あとの書きぶりは事務局が考えればいいと思います。
○清水座長代理　原則ではなくて、必要に応じてというニュアンスで書いていただければいいかということかと思います。(5)に関してほかにないようでしたら、次に3「スクリーニング結果の活用」に移ります。(1)長期発がん性試験の実施ということでアとイがありますが、ここのところはいかがでしょうか。
○西川委員　以前、福島先生から中期モデルの御紹介で、長期試験と非常に一致率がいいという御報告があったと思うのです。そうすれば、中期のモデルである程度の措置というか、そういう判断を、以前江馬先生もおっしゃったことだと思うのですけれども、中期で陽性が出て長期でやってもほとんど同じ結果が出るのであれば、この段階で措置をする手も確かにあるかなという気がするのですが、いかがですか。ごく残りの陰性になるかもしれないものを検出するために、長期の2年間の試験をやるというのは、それでいいのかなという気がします。
○福島委員　だから陽性の場合は、ここの絵描きでは2本になっています。もうやらなくてもいいような書き方に絵描きのほうは、図のほうはなっています。
○西川委員　ちょっと聞こえないのですが。
○福島委員　短期・中期発がん性試験で陽性の場合は、長期発がん性試験を実施する場合と、やらないで即対応して、即リスク管理評価のほうに入るというように2本になっています。先生が言うのは陰性の場合ですか。
○西川委員　いいえ、陽性の場合です。
○福島委員　こちらは先生が言われたように二つ。
○松井化学物質評価室長　今のお話で、文章のほうでは4ページの(2)のイの所で、短期・中期発がん性試験で陽性の結果が得られた物質については、?「健康障害防止措置の指針により」とあって、及び?「さらなる健康障害防止措置の実施の要否を判断するためのリスク評価の対象」ということで、この時点で対応はするということです。
○江馬委員　対応はしなくてはならないと思うのですが、だけど、それを更に確認するために2年間の試験を、お金と時間をかけてやる必要がありますかというのが私の意見です。西川先生も、多分そういう意味だったのだろうと思うのです。
○松井化学物質評価室長　第2回か第3回のときに同じ議論を頂いていて、福島所長のほうから、やはり長期試験は必要だというお話がありました。そういうことも踏まえて、行政のほうとしても短期・中期の試験の結果だけで、果たして法令などに基づく措置までできるかというと、例えばIARCでも、短期・中期の試験が一つ陽性だっただけでは、恐らく区分3のままであることを考えると、やはり、もう少し証拠があったほうがいいのかという意図でこの案は作っております。
○宮川委員　そもそも、これは科学的なエビデンス自体を目的とするわけではなくて、マネジメントを考えた事業だと思います。そこで必要なのは、まず遺伝毒性の強いという結果が出ただけでどういう対応を取るか。それから今回新しくやる短期・中期試験でもってポジティブに出たときにどういう対応をするか。更に長期の試験で黒と出た場合にどう対応をするか。これは通達レベルになるのか、告示まで行くのか、いろいろ違うと思いますので、その辺は結果を見た上でそれに応じた対応をということで、それぞれの段階で対応が必要ということがここに書いてあると思いますので、私はそれで結構だと思います。
　無駄な繰り返しになるかどうかということに関しては、前回の議論のところにもあるように、短期・中期試験については試験的導入を今回行って、それでロバストネス等をきちんと考え、試験方法を検証するというのを前提とすると、当面は必要なものについては長期にダブッて行うことも必要なのかなと思います。しばらく続けてみて、これではやらなくても大丈夫だというデータが出てくれば、その段階で考えればいいのではないかと思います。
○西川委員　関連するのですけれども、先ほどの多臓器モデルを、中期モデルで陰性の場合にやるということですが、多臓器モデルで陽性であれば長期をやるのですよね。陰性の場合はどうするのですか。
○福島委員　陰性の場合、個人的にはもうやらなくていいと思います。これは、たくさんありますから。医薬品とか考え方は別にして、飽くまで、よりたくさんのものをスクリーニングするという意味から、あえて長期発がん性試験はやらない。
○西川委員　それでしたら、最初の二段階の中期モデルだけでいいような気がしないでもないのですけれども。
○福島委員　スクリーニングでポジティブに出れば、長期発がん性試験は要らないという考え方がベーシックなのです。ただし、国が対応するときに、そのワンウェイチャートで対応仕切れるかどうかという問題なのです。こういう対応のことを考えた場合には、両者有りという考え方を私は持っています。それは宮川先生の言われた意見なのです。だから、個人的に単に発がん性を検出するにはどうするのだということになったら、わざわざやる必要はないというのが私の考え方です。
○西川委員　よく分かるのですが、そのために相当な費用と時間とがかかります。その兼ね合いは大丈夫かという余計な心配をしていたのです。
○松井化学物質評価室長　西川先生のおっしゃるのは、伊東法で陰性のものは、後は長期試験で確かめればいいということですか。
○西川委員　そうではないです。
○松井化学物質評価室長　そうでなくても、そこで、取りあえず一旦休止。
○西川委員　そうです。それが現実的ではないのかという意見です。
○清水座長代理　多臓器はやる必要ないということですか。
○福島委員　いいえ、違うのです。スクリーニングが終わったら、あとは長期発がん性試験をやらなくてもいいということでしょう。
○西川委員　結果がほとんど見えているのであればやる必要はないということです。
○福島委員　それは、そのときの強さによって判断が入ってくるのではないですか。これは行政をも考えると、私はそう思うのです。
○西川委員　その判断というのは、極めて難しいことになる可能性がある。
○福島委員　精査されるわけです。
○清水座長代理　その場でまた。
○福島委員　削除しますか。
○松井化学物質評価室長　運用の仕方としては、先ほど西川先生がおっしゃったような話で、伊東法をどんどん先にやってしまって、その後でいろいろな試験の期間の噛み合わせとかを考えて、多臓器モデルをできる所に入れていくという考え方もあるのかなとは思います。
○吉田委員　一点確認したいのですが、そもそもこの発がん性スクリーニング法というのはどこの臓器でもいいので、げっ歯類において発がん性が有るかどうかということをスクリーニングするということですね。それでげっ歯類では、特に肝臓が多いから伊東法が有用であろうということですね。そうすると、この二段階というのは、そもそも遺伝毒性が無いものについてはプロモーター作用があって、遺伝毒性が有るものについてはイニシエーション作用＋プロモーション作用の両方を見るということの整理でよろしいのですか。違うのですか。
○松井化学物質評価室長　御専門の先生に伺ったほうがよろしいのですが。
○吉田委員　はい。そこを確認させていただきたくて。
○清水座長代理　福島先生、それでよろしいのですね。
○福島委員　私はそういう理解をしています。
○清水座長代理　ほかの先生もそれでよろしいですか。
○池田委員　ちょっとコンサバティブな意見になってしまって申し訳ないのですけれども、私は行政レベルで考えている考え方というのは分かりませんが、国として発がん物質をどう取り扱うかというものがあるのだったら、その物質は発がん性が有りますという方法論があって、この試験方法で発がん性が有れば発がん物質だと判定するというものがあって、それだったらそれについてはこういうレギュレーションをしますということなのかと思っていました。
　それが、長期発がん性試験がそれに相当するのかと思っていましたが、そうでなくてもよろしいということになりますか。それとも、短期・中期発がん性試験で発がん性があったときに、その物質は発がん性が有りますと、行政的にも発がん性が有りますと言えますと言っていいのかどうか。それは、どうも言えないのではなかろうかと、コンサバティブですけれどもそう思ったのです。事務局にお聞きしたほうがいいのかと思います。
○松井化学物質評価室長　従来、短期・中期発がん性試験というのは、全く行政のほうも考慮しておりませんでしたので、長期発がん性試験で、陽性で、労働者にがんを起こす恐れのあるものは、厚生労働大臣の指針を作って、指導をして、かつ国際機関の評価区分も考えて、リスク評価で労働者のばく露状況を調査した上で、ばく露の大きいもの、かつ有害性、がん原性が高いものについては法令で規制をしてきています。ただ、今回の検討では、もう少し安全側で行政の対応を考えてもいいかということを前提に、スクリーニング結果を行政対応のほうに反映させるということです。その安全側の所をどこまで、どういう対応にするかというところは、行政のほうの宿題という形で、従来とは少し違って、安全側のほうに踏み出すということで考えております。
○江馬委員　2年間は要らないということをおっしゃっているのではないのですか。今回は試行で実施するということなのですが、例えば10年試行で実施しても2年間の発がん性試験をそれほど多くはできないので、それで一致率がどうか等は比べられないです。そうであれば、今おっしゃったように、安全側に立って判断するということであれば、短期、中期の両方で陽性に至った場合は、そこで打ち切ってしまってもいいのではないでしょうか。
○松井化学物質評価室長　おっしゃっているのは、2年間の長期試験には移らずにということですか。
○江馬委員　伊東法と多臓器の試験で陽性になれば、かなり一致率が高いということは、福島先生がずっとおっしゃっておられますし、それならばそこで「発がん性あり」という判定をするということでも構わないのではないでしょうか。2年間はその両方が陽性で出たものをするのではなくて、2年間の試験の結果からでしか分からないものを、2年間の試験をやるというほうが意味があるように思うのです。
○松井化学物質評価室長　行政のほうから言うと、例えばIARCの評価区分で「2B」相当にもならないクラスのものを、これで規制すると言うのはなかなか難しいところが正直言ってあるのかと思っています。私どもは労働安全衛生法のほうの特定化学物質障害予防規則の中で、事業者にいろいろな特別の項目の健康診断とか、作業環境測定とか、局所排気装置を付けていただいたりしているのですが、そういう横並びの規制をかけるとすると、短期・中期の発がん性試験でいいかどうかというところは、正直躊躇するところがあります。
○宮川委員　もう一つ付け加えて私の疑問は、確かに一致率はよいのかもしれませんし、前回福島先生から、どのぐらいで出るかというdoseについてもある程度の推定はできるというお話があったと思うのです。単に発がん性有り無しだけではなくて、実際のリスク評価をするときにはdoseの問題になることを考えると、ベンチマークドースを採ってどの辺が評価値になるかというところまで考えると、やはり中期試験だけで、そこまで現在やっているようなことが規制の根拠として使えるかということについては、多少実際のデータに基づいて、試行錯誤した上でのほうがよろしいかなという気がいたします。
○池田委員　私もコンサバティブな意見なのですけれども、発がん性の情報ありの場合には、このフローでは、いきなり長期発がん性試験をやるのですよね。それなので、短期・中期発がん性試験だけでほかはやらないことになると、この線も抜かないといけないことになってしまいますので、このフロー自体を全部書き換えないといけないので、やはり短期・中期発がん性試験がポジティブであれば、長期発がん性試験もやらなくてはいけないというふうに論理的になってしまうのではないかと思うのです。
○小野寺委員　物質に対する発がん性の規制のために、最終的にどういう試験をやっていくかという流れを決めているチャートなのか、数多くの物質をスクリーニングをかけて、そこのハザードするランクを決めていく何の物質を選んでいくのかというチャートなのかによって違うと思うのです。7,000幾つというお話が最初にありましたけれども、そういう物質の中でリスクの有るものをどうやって選び出すかとなったときには、やはり遺伝毒性をやりながら短期の試験をして、そこでどんどん陽性になっていったものを抽出していきながら、最後には2年間の発がん性まで持っていく。
　その途中で二段階発がん性なりのものでやって、ネガティブだったものはどんどん落としていくという形にしないと、全部のものが、全部のセットをするという方法になってしまうような気がするのです。その辺のところの考え方を、もう少し整理していったほうが、私自身などは今コンフューズしている所があるので、いちばん最初にやるためには、先ほど言ったように迅速化のスクリーニングということと、もう一つがん原性の可能性があった場合には、このスクリーニング試験で可能性があった場合に、陽性若しくは擬陽性になった場合には次の段階に進む。
　その次の段階の所の試験法は何か。その何かの所の判定の手段をどうするかというふうにして持っていったほうがすっきりするような気がします。この図を見ていると、どの方向からでも、何でも同じ所に行く可能性があると思うのですけれども、どうですか。
○清水座長代理　これは、飽くまでもスクリーニングですけれども、やはり変異原性のほうで強く出たものに対しては一つの歯止めとして、健康障害防止のための指針を出して指導しているわけです。中期発がんに関しても、これで危ないというものに関しては、やはり指針を出して指導している。歯止めを掛けながらやっていくわけです。最終的には、もちろん本当の発がん性があるかどうかというのを見たいという、そのための一番大きなスクリーニングをしているわけです。
○福島委員　この図はものすごく欲張りな、清水先生が言われたように管理面でも多様です。私の考え方は先生とある程度一致しているのですが、まず基本線としてネガティブなものを早く見付けるというのを基本的に置いてあるのです。ポジティブに出たものは、現状だと国レベルで対応するときには、先ほど宮川先生も言われましたが、長期発がん性試験でもって対応せざるを得ないだろうと。そういう意味でこういう絵描きになっているのです。とにかく早く、短期・中期発がん性試験でネガティブなものをたくさん増やしていく。その物質については長期はやらないのだと。そちらのほうに私は重きを置いているのです。
○吉田委員　私は、遺伝毒性の有るものについては、例えばこれが二段階であろうと、ポジティブに出た場合は遺伝毒性メカニズムがある程度関与するということでよろしいかと思います。非遺伝毒性の場合には、今は種差が大きく問題になっておりますので、本当にヒトに外挿されるのか。げっ歯類の間がどこまでというのが、今非常に大きな話題になっています。そこは、少しコンサバティブな考え方を持っています。
○小野寺委員　コンサバティブというのはどういうことですか。
○吉田委員　コンサバティブというのは、それだけでヒトに本当に、非遺伝毒性のメカニズムの発がんについては、種差というものをどう考えるかということについては、ネズミで出たものも、全てヒトにカバーするのかどうかということについては、むしろ私はちゃんと調べるべきではないかと。もう少し丁寧に調べるべきではないかというのが私の意見です。
○小野寺委員　確かにサイエンティフィックにはそうだと思うのですけれども、スクリーニングするときには動物の試験というのを実直に受け止めて、ヒトに外挿性があるという前提の下で進まないと、動物試験は全く意味がないということになってしまうので、ヒトに対する外挿性を真の外挿性ということに関しては、使用量とか、使用実態とか、いろいろな所で規制されると思うのです。ただし、リスクとしては動物試験の結果は可能性として否定はできないという考え方を持って、規制をしていかないと、真のヒトに対する発がんメカニズムを検討しているのはもちろん一杯やらなければいけないと思うのですけれども、それだけの時間と機会というのは、ちょっとこの場ではないのかなと。
○福島委員　私も、小野寺先生と同じ意見で、要するにこの対象は何か、ヒトの対象は何かだと思うのです。いわゆる医師ないし薬剤師に管理される人が対象なのか。そういうことになると労働衛生という面になる。最近はそれと同じく、労働衛生から更に一般環境というところも入ってきている。そうすると、飽くまでも管理下における発がん性に関しては確にメカニズムをきちんとやっている。吉田先生も言われたと思うのです。
　ところが、労働衛生のところを見ると、そこで小野寺先生が言われたように、メカニズムというところまで追求していると多大な労力が要るのです。むしろ前提としては、事務局も言われているように、まず予防ということを考えようということになります。IARCの有害性評価止まりだろうと思っています。なかなか吉田先生が言われているところまでは、現実問題として踏み込めないと思っています。
○吉田委員　見つけられなかったものですよね。
○清水座長代理　大分時間が定刻を過ぎてしまったのですが、今のところはよろしいですか。最後の(2)その他のところは行政の宿題とおっしゃっていましたが、ここで何かありますか。特にないようでしたら、本日の議題は一通り終わりました。非常に熱心な御討議をありがとうございました。今後の予定を事務局からお願いいたします。
○大淵有害性調査機関査察官　今後の予定ですが、資料6にございますように、次回の会議は最終回として第6回を、年末になって申し訳ございませんが12月27日に予定しております。この最終回については、経産省別館ではなくて厚生労働省の会議室になりますので、その点は御注意いただければと思います。本日は、この資料2についていろいろ御議論いただきましたので、次回までに修正等を行い、再度まとめ上げていく形になろうかと思います。よろしくお願いいたします。
○清水座長代理　本日の有害性評価小検討会を閉会といたします。どうもありがとうございました。