2011年8月1日 薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録
日時
平成23年8月1日（月）
場所
厚生労働省専用第23会議室
出席者
出席委員（１５名）：五十音順 敬省略
庵原俊昭、 大槻 マミ太郎、 奥田真弘、 菊池嘉、
清田浩、 黒木 由美子、 佐藤俊哉、 清水秀行、
田村友秀、○土屋友房、 中島恵美、 半田誠、
前崎繁文、 山口照英、 ◎吉田茂昭
（注） ◎部会長 ○部会長代理
他参考人３名
欠席委員（６名）：五十音順 敬省略
新井洋由、 櫻井敬子、 鈴木邦彦、 濱口功、
増井徹、 山本一彦
行政機関出席者
平山佳伸 (大臣官房審議官)
成田昌稔 (審査管理課長)
俵木 登美子 (安全対策課長)
内海英雄 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長)
森和彦 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監)
三宅真二 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構上席審議役)
赤川治郎 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役)
庵原俊昭、 大槻 マミ太郎、 奥田真弘、 菊池嘉、
清田浩、 黒木 由美子、 佐藤俊哉、 清水秀行、
田村友秀、○土屋友房、 中島恵美、 半田誠、
前崎繁文、 山口照英、 ◎吉田茂昭
（注） ◎部会長 ○部会長代理
他参考人３名
欠席委員（６名）：五十音順 敬省略
新井洋由、 櫻井敬子、 鈴木邦彦、 濱口功、
増井徹、 山本一彦
行政機関出席者
平山佳伸 (大臣官房審議官)
成田昌稔 (審査管理課長)
俵木 登美子 (安全対策課長)
内海英雄 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長)
森和彦 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監)
三宅真二 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構上席審議役)
赤川治郎 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役)
議事
○審査管理課長 定刻になりましたので、薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会を開催させていただきます。
本日は、お忙しい中御参集いただきありがとうございます。
本日の委員の出席についてですが、新井委員、櫻井委員、鈴木委員、濱口委員、増井委員、山本委員より御欠席との御連絡をいただいております。
現在のところ、当部会委員数21名のうち15名の委員の御出席をいただいていますので、定足数に達しておりますことを報告いたします。
本日その他事項に関しましては、埼玉医科大学呼吸器病センター呼吸器内科教授の金澤先生、独立行政法人国立がん研究センター中央病院医長の安藤先生、独立行政法人国立成育医療研究センター臨床研究センター治験推進室長の中村先生を参考人としてお呼びしています。
続きまして、事務局に人事異動がありましたので御報告いたします。
新薬審査第五部長の河野です。
○新薬審査第五部長 河野です。よろしくお願いいたします。
○審査管理課長 生物系審査第二部長の浦野です。
○生物系審査第二部長 浦野です。よろしくお願いいたします。
○審査管理課長 安全第二部長の高松です。
○安全第二部長 高松です。よろしくお願いいたします。
○審査管理課長 それでは、吉田部会長、以後の進行をお願いいたします。
○吉田部会長 それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から配付資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告を行ってください。
○事務局 それでは、資料の確認をさせていただきます。本日、席上に、議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配付しています。議事次第に記載されている資料１～11をあらかじめお送りしています。
このほか、資料12「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」、資料13「専門委員リスト」、資料14「競合品目・競合企業リスト」を配付しています。
また、当日配付資料として資料15「佐藤委員からの御質問」を配付しております。
続きまして、本日の審議事項に関する資料14「競合品目・競合企業リスト」について御報告します。各品目の競合品目選定理由については次のとおりです。
まず、資料14の１ページのアバスチンです。本品目は、「手術不能又は再発乳癌」を効能・効果としており、同様の効能・効果を有し、同様の位置付けにあると想定される薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
続いて２～５ページについてまとめて御説明します。一般名インフルエンザＨＡワクチンで、インフルエンザの予防を効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、他の３社のインフルエンザワクチンについて、それぞれ資料に掲げるとおり、競合品目として選定しております。６ページ、カフェインクエン酸塩で、本品目は早産低出生体重児における原発性無呼吸(未熟児無呼吸発作)を効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上です。
○吉田部会長 今の事務局からの説明に特段の御意見等はございますか。ないようでございます。
それでは本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆さんの了解を得たものとします。それでは、委員からの申出状況について報告してください。
○事務局 各委員からの申出状況については、次のとおりです。
議題１「アバスチン」は、退室委員はいらっしゃいません。議決に参加しない委員は田村委員、前崎委員です。
議題２～５「インフルエンザＨＡワクチン」は、退室委員、議決に参加しない委員は共にいらっしゃいません。
議題６「カフェインクエン酸塩」は、退室委員は黒木委員です。議決に参加しない委員は大槻委員、奥田委員です。以上です。
○吉田部会長 本日は、審議事項が６議題、報告事項が４議題、その他の事項が１議題となっています。本日は参考人の先生に来ていただいている、その他事項から行います。また、議題２～５については、一括して審議することといたします。
それでは、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議において公知申請を行うことが適当と判断された適応外薬の事前評価について」の説明をお願いします。初めに金澤先生に２議題の御説明を行っていただき、そこでディスカッションをして、次に安藤先生の担当部分が終わった段階で、またディスカッションを行い、最後に中村先生の説明が終わった後に、ディスカッションするという形で進めたいと思います。それでは金澤先生、よろしくお願いします。
○金澤参考人 埼玉医科大学の金澤です。抗菌・抗炎症ワーキンググループから今日は２題公知申請の報告をします。
資料11の３ページを御覧ください。「ベンジルペニシリンカリウム」の検討会議における検討結果について説明いたします。
今回、日本感染症教育研究会、社団法人日本感染症学会より、梅毒の適応追加、細菌性髄膜炎、感染性心内膜炎に対する高用量の追加の要望が提出されました。
３ページから、要望内容における医療上の必要性について説明します。これらの疾患はいずれも重篤性の高い感染症であり、海外の教科書やＷＨＯガイドラインなどから、本剤が海外で標準的療法に位置付けられていることを踏まえて、検討会議は本要望について医療上の必要性が高いと判断しました。
５ページ以降、欧米４か国の承認状況等について記載されていますが、本剤は海外において既に当該効能・効果で承認されています。
31ページに、公知申請の妥当性についての記載がありますのでご覧ください。10～30ページまでの概要を取りまとめていますが、国内外の文献調査の結果、要望内容に関する文献が公表されていること、国内外の教科書や各種ガイドラインで本剤が治療薬として推奨されていることから、治療法として確立されたものであり、臨床現場においても使用実績が蓄積されていると判断しました。
また、安全性については、国内の製造販売後の副作用報告等で認められている副作用の大半は、既に「使用上の注意」の「副作用」の項で注意喚起されているものでした。ただし、本剤の静脈内注射が原因と考えられる「注射部位反応」、「血管障害」、「血管炎」が報告されていることから、注意喚起が必要であると判断しました。
効能・効果については34ページに記載しているとおり、適応菌種に「梅毒トレポネーマ」、適応症に「梅毒」を追加することが適当であると判断しました。また、国内外の各種ガイドライン及び教科書では、第１期及び第２期梅毒に対しては、ベンザチンペニシリンを推奨しており、本剤の記載はなく、ベンザチンペニシリンと本剤では体内動態に大きな違いがあることから、本剤は第１期及び第２期梅毒に対しては、推奨されないものと考えています。
用法・用量については、海外の教科書、ガイドライン等から34～35ページに記載しているとおり設定することが適切と判断しました。また、具体的な用法・用量、投与期間に関しては、各種ガイドラインなどを参考にする旨を「用法・用量に関連する使用上の注意」として記載するのが適当と考えています。
これらを踏まえて、本剤の梅毒の適応追加、細菌性髄膜炎、感染性心内膜炎に対する高用量の追加について、有効性及び安全性は医学薬学上公知であると判断いたしました。
引き続き、「メトロニダゾール」、細菌性腟症においての検討会議における検討結果について説明いたします。
資料39ページをご覧ください。今回、社団法人日本産科婦人科学会などから、細菌性腟症の効能追加の要望が提出されました。
40ページに記載があるように、要望内容における医療上の必要性について説明します。細菌性腟症は腟内細菌叢の乱れにより起こるとされており、妊娠中の細菌性腟症は流産・早産の一因とされています。また、米国ＣＤＣのガイドラインで本剤の使用が推奨されています。これらを踏まえ、検討会議では本要望について医療上の必要性が高いと判断しました。
41ページ、本剤は欧米４か国の承認状況等についても、海外において既に当該効能又は効果等により承認されています。
また、89ページに公知申請の妥当性について記載しておりますが、米国ＣＤＣの性感染症ガイドラインCochrane Reviewによるメタアナリシス、実施された国内使用実態の調査などから、本剤が細菌性腟症の治療法として確立されたものであり、臨床現場においても使用実績が蓄積されているものと判断しています。
効能・効果については92ページに記載しているとおり、適応症として細菌性腟症を追加し、適応菌種としてガイドライン及び文献等の内容を踏まえ、メトロニダゾールに対して感受性が確認されている菌種を記載することが適切であると判断しました。
用法・用量については、93ページに記載しておりますとおり設定することが適切であると判断しました。
なお、内服錠については、既承認用法・用量よりも高用量で投与することになりますが、中枢神経障害の発現に注意しながら投与することで、安全性は忍容可能と判断しています。腟錠については、既承認用法・用量の範囲内であることから、安全性について特段の懸念はないと判断しました。
以上より、本剤の細菌性腟症に対する有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断しました。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から何か御質問がございましたらお願いいたします。
○清水委員 メトロニダゾールについて、95ページの一番下にも記載がありますが、妊娠３か月以内の婦人が禁忌になっていると思います。先生方のワーキンググループで、どのように御検討し、どのような取扱いが好ましいのかを教えていただければと思います。
○金澤参考人 ここにも記載があるとおり、ワーキンググループで少し議論がありました。結局、一律に禁忌とすることについては、デメリットが多いということになりましたので、両論併記とし、リスク・ベネフィットの観点から必要と考えられる場合には使用しても良いのではないかということで、少し緩めた形になっています。
○清水委員 実際に、この後、改めてメーカーから承認申請の手続がされると思うのですが、そこでの議論であるということが、こちらにはお書きになられていると思うのですが、添付文書等限られた紙面の中で意図するところを記載するのは、かなり難しいと思います。そこのところについても、十分に先生方のワーキンググループで御議論いただけたら良いと思います。
○金澤参考人 議論をした結果、このような記載にしたところです。
○吉田部会長 よろしいですか。ほかに、御意見等はありますか。ないようですので、次に安藤先生、よろしくお願いします。
○安藤参考人 国立がん研究センター中央病院の安藤と申します。抗がん剤ワーキンググループの座長を務めております。今日は「エトポシド」と「シスプラチン」の２剤について公知申請の報告をいたします。よろしくお願いします。
資料の101ページを御覧ください。「エトポシド」の卵巣癌への公知申請の妥当性について検討会議での検討結果を御報告します。今回、日本産婦人科学会等から経口エトポシドの初回化学療法が無効であった再発卵巣癌に対しての要望が提出されております。
101ページから続いて、本剤は、海外臨床試験の結果に基づいて、海外の教科書やガイドライン等に記載されており、海外で標準的な治療法に位置付けられていると検討会議では判断しました。そのため、この要望については、医療上の必要性が高いと判断しております。
102ページから欧米４か国の承認状況について示しておりますが、ドイツのみ白金製剤を含む標準療法、今の卵巣癌での標準的治療ですが、標準療法で効果不十分な進行性卵巣癌の症状緩和全身治療の効能で承認されております。
次に、経口エトポシドのエビデンスについてお示しします。105ページからですが、海外で第II相試験が３試験、国内でも第II相試験が二つあり、それぞれ白金製剤等の標準的治療に無効になった進行再発卵巣癌に対しての有効性が認められております。国内外のガイドライン、教科書等の記載については107ページに記載しておりますが、そのガイドラインによれば経口のエトポシドが白金製剤の抵抗性の再発卵巣癌に対しての一つの治療選択肢になり得ることが、はっきりガイドラインの中に記載されております。
次に110ページの上のパラグラフにまとめておりますが、今までの海外の臨床試験成績とガイドラインの記載内容を検討して、白金製剤抵抗性の再発卵巣癌に対して、経口エトポシドは１日１回50mg/?の21日間投与、１週間休薬の用法・用量にて有効性が示されていると判断しました。
安全性については、111ページに記載しておりますが、先ほどの１日１回50mg/?の21日間投与、１週間休薬の用法・用量で実施された海外の臨床試験成績等から、主な有害事象は血液毒性であり、がん化学療法に精通した医師によって、適切に副作用が管理されて、必要に応じて休薬・減量等が実施されるのであれば、白金製剤抵抗性の再発卵巣癌の日本人患者さんにおいて、経口エトポシドのその用量での投与は管理可能と判断しました。ここに関しては、101ページに書いてある日本産婦人科学会、日本婦人科腫瘍学会は、成人１日50mgを21日間経口投与して１、２週間休薬と要望が上がっていますが、経口エトポシドは50mg製剤と25mg製剤しか存在しておらず、様々な国内の専門家にいろいろ尋ねたところ、体表面積により１回投与量が50mgになったり、75mgになったりと、その二つで調整をしているという返事が得られ、先ほど述べた150mg/?の21日投与、１週間休薬が、この日本産科婦人科学会、日本婦人科腫瘍学会からの要望の用法・用量とも懸け離れたものではないとワーキンググループでは判断しました。
効能・効果については112ページに記載されておりますが、「がん化学療法後に増悪した卵巣癌」とし、先ほど述べたように用法・用量は１日１回50mg/?の21日間投与、１週間休薬と設定することが妥当であると判断しました。これらを踏まえ、本要望については、有効性及び安全性は医学薬学上公知であると判断しました。
次の品目は117ページの「シスプラチン」、胆道癌の効能追加についてお話します。今回は117ページに記載のように、日本胆道学会等より胆道癌の効能追加に対しての要望が提出されています。
118ページをご覧ください。海外の第III相試験でこの当時の標準的な治療、ゲムシタビン単剤に比べて、ゲムシタビンと本剤シスプラチンを併用した時に生存期間の延長が認められており、既存のゲムシタビン単剤に比べて明らかに優れていることから、検討会議では本要望について医療上の必要性が高いと判断しました。
118ページからの欧米４か国の承認状況に関しては、今のところ胆道癌の効能で承認が得られている国は存在しませんが、米国では公的保険の適用を受けています。
126ページからの国内外の臨床試験成績は、先ほど述べたように、胆道癌に関しては、今まではゲムシタビン単独で標準的な治療として用いられておりましたが、海外でゲムシタビン単剤とシスプラチンとゲムシタビンの併用療法の第II相試験と第III相の比較試験が実施され、併用療法により生存期間の延長が認められております。国内でも海外の臨床試験と同様の第II相試験が行われ、用法・用量は同じですが、海外と同じような治療成績が示されております。
国内と海外の臨床試験の結果から、安全性に関しては、骨髄抑制の頻度が高い傾向があるのですが、海外と日本で特に大きな差はなく、がん薬物療法に精通した医師によって、適切に服作用が管理されて、必要に応じて休薬等が実施されるのであれば、管理は可能とワーキンググループでは判断しております。
教科書やガイドライン等の記載については、128ページ以降に記載しており、アメリカのＮＣＣＮガイドライン等の海外のガイドラインにも、このシスプラチンが有効な薬剤の一つとして記載されております。
効能・効果と用法・用量に関しては132～133ページにかけて記載されています。効能・効果は「胆道癌」として、用法・用量は国内外の臨床試験で設定されたゲムシタビンとの併用において、シスプラチンを25mg/?を60分かけて点滴静注し、週１回投与を２週連続し、３週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す用法・用量で設定することが妥当であると判断しました。
これらを踏まえて、本要望について胆道癌に対してのシスプラチンの要望に対しては、有効性と安全性は医学薬学上公知であると判断しました。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から何か御質問がございましたらお願いします。
○田村委員 どちらかといえば、二つとも、かなりメジャーな疾患と薬剤なのですが、企業はこれまでどうしていたのですか。
○安藤参考人 企業は、承認を取るメリットがないと考えていたのではないでしょうか。
○吉田部会長 例えば、どうして婦人科がんの承認を通そうとしなかったのか、分かりますか。
○安藤参考人 いいえ。それは分かりません。
○吉田部会長 事務局の方で分かりますか。
○事務局 すみません。今、企業がこれまでどのような検討をしてきたかという情報は、詳細には持ち合わせておりません。
○吉田部会長 安藤先生、エトポシドの方は余りＰ３の成績がないですね。Ｐ２ばかりで公知というのは、どのような意味の公知なのでしょうか。
○安藤参考人 再発卵巣癌に対しては、有効な薬剤、つまりシスプラチン抵抗性の卵巣癌に対しては有効な薬剤が少ないということで、国内と海外でかなり汎用されている現状を踏まえて、確かに先生の御指摘のとおり、エビデンスレベルというのは高いものではないのですが、医学薬学上公知であるというように判断いたしました。
○吉田部会長 既に世界中で広く使われているということですね。分かりました。ほかにございますか。よろしいでしょうか。また何かありましたら、後でお願いします。それでは、中村先生お願いします。
○中村参考人 続きまして「アモキシシリン水和物」です。公知申請の該当性について検討結果を御説明いたします。
資料11の137ページからです。今回、日本化学療法学会より、小児感染症の投与量を１日90mg/kgまで引き上げることについて、要望が提出されておりました。
138ページから、要望内容における医療上の必要性ですが、中耳炎等の小児感染症においては、ペニシリン耐性肺炎球菌等の増加に伴い、治療に難渋をするケースが増えており、海外教科書やガイドラインなどから本剤が海外で標準的治療法に位置付けられていることを踏まえ、検討会議では、本要望について医療上の必要性が高いと判断されました。
139ページ以降の「３.欧米４か国の承認状況等について」の項に記載されておりますとおり、海外において高用量の投与が承認されております。また、本邦においてクラブラン酸との配合製剤であるクラバモックスが、アモキシシリンとして１日90mg/kgの用量で承認されています。
165ページ以降ですが、「５.要望内容に係る国内外の公表文献・成書等について」の項に記載しておりますとおり、国内外の文献調査の結果、特に急性中耳炎での有効性についての評価は十分にされておりますし、Harrison's Principles of Internal MedicineやNelsom Textbook of Pediatrics、Red Bookといった教科書その他、国内外の各種ガイドラインでは、本剤１日90mg/kgの投与が推奨されています。
本邦における使用実態ですが、177ページ中ごろの(２)のところですが、１日50～80mg/kgの高用量が投与された500例を超える患者の分離菌別臨床効果は、肺炎球菌でおおむね70～80％、ペニシリン耐性肺炎球菌で58～100％、他の菌種でも60～90％程度であったことが報告されています。
安全性については、181ページの上の辺りを読ませていただきますが、クラバモックスで承認されているところでもあり、特段の問題はないと考えておりますが、本剤の高用量投与により、下痢等の発現頻度が通常用量投与時よりも高くなるという可能性があるというか、間違いなく高くなりますので、その点は注意が必要と考えております。用法・用量につきましては182ページになりますが、小児について、１日投与量の上限量について、「90mg(力価)/kgを超えないこと。」とすることが適切と考えました。
以上より、本剤の小児感染症に対する最大投与量の変更について、有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断いたしました。
続きまして、「セフォタキシムナトリウム」の公知申請への該当性に関して、検討会議での検討結果を御説明いたします。
189ページを御覧ください。今回、日本感染症学会より小児化膿性髄膜炎に対する投与量を１日300mg/kgまで引き上げることについて、要望が提出されておりました。
本剤は、189ページ下から要望内容における医療上の必要性について、御説明いたします。化膿性髄膜炎は、発症早期に適切な治療が行われないと極めて予後の悪い疾患でありまして、海外教科書やガイドラインなどから、本剤が海外で標準的療法に位置付けられていることを踏まえ、検討会議では本要望について医療上の必要性が高いと判断いたしました。
190ページ下から、「３.欧米４か国の承認状況等について」に記載しておりますが、フランスにおいて小児化膿性髄膜炎(肺炎球菌性髄膜炎)に対して、既に当該用法・用量で承認されております。
また、197ページ以降、230ページまで記載していますが、国内外で要望内容に関する文献が公表されており、国際的に評価されている教科書や国内外のガイドラインで小児化膿性髄膜炎に対する本剤の用法・用量としておおむね200～300mg/kg/日、これを１日３～４回分割投与が推奨されています。また、国内の臨床現場においても、この用量の使用が一般的であり、有効性も認められております。したがって、小児化膿性髄膜炎に対する治療の用法・用量として確立されたものであると判断いたしました。
233ページですが、国内外臨床試験成績、国内使用実態及び本剤の過去の承認申請時の資料などに基づき、300mg/kgまで投与をした場合、有効性が期待でき、また安全性上大きな懸念はないと判断いたしました。
用法・用量につきましては234ページになりますが、１日量として「小児の化膿性髄膜炎では300mg(力価)/kgまで増量できる。」とすることが適切と考えました。
以上、本要望について有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断いたしました。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から何か御質問がございましたらお願いいたします。
○庵原委員 ＡＭＰＣの方なのですが、世界的には90～150mg/kgまで増量しているという記載があるのですが、今回90mg/kgでとどめた理由は何かありますか。
○事務局 事務局からお答えします。基本的には要望も189ページの備考欄に書いてございますように、現行の150mg/kgから300mg/kgとする小児用量の変更ということが要望されておりまして、日本の関係学会の方からそういった要望があったことを踏まえて検討をさせていただきました。
○庵原委員 すみません。それはＣＴＸの話で、私が言ったのはＡＭＰＣの182ページのところです。
海外の臨床試験において、高用量、最大量として90～150mg/kg/日という形になっており、そのデータからは、150mgまでという話になるのだと思いますが、今回の申請は90mg/kgでとどまっています。その理由を確認したいと思います。よろしくお願いします。
○事務局 失礼しました。137ページを御覧ください。化学療法学会からの要望内容が、１日90mg/kgだったということでございます。
○中村参考人 論文で高用量が出ていることは重々承知しているのですが、基本的に公知でいく場合は、米独仏の承認用量をベースに決めるということになりますので、その二つが理由であったというように記憶しています。
○吉田部会長 逆に言うと、１日量として最大90mg/kgを超えてはいけないという条件も入ったということなのですね。
○中村参考人 すみません。そこから先は、クラバモックスとの絡みもあると思うのですが、確か両方とも90mg/kgと理解しております。必ずしも議論の中で、論文では高用量までいっているのでそのすべてを承認ということにはならないという理解でおります。
○吉田部会長 よろしいですか。
○庵原委員 確認したいことがあります。世界では150mg/kgまで認めている国があるのに、日本が90mg/kgで止めている理由は、クラバモックスとの関係と理解してよろしいですか。
○事務局 学会からの要望内容、あるいは海外の承認内容、そして今、御指摘いただいたような日本の類薬の承認内容を含めて、総合的に判断して90mg/kgにとどめておいているということです。
○吉田部会長 ほかにございますか。このセフォタキシムですが、サノフィ・アベンティス株式会社が開発して、フランスで承認されています。ほかの国で承認されてないという状況で、公知というのはどのような状況なのですか。
○中村参考人 すみません。もう一度お願いします。
○吉田部会長 開発した会社は、サノフィ・アベンティス株式会社なので本社はフランスです。すると、フランスで開発して、フランスで認めていることになります。ほかの国が認めていない状況で、公知というのはどういうことなのですか。公知申請は、国際的にも相当公知でなければならないような気がします。要望等もあったりして、そのような形をとったのかもしれませんが、それほど公知なのか少し疑問に思いました。その辺、専門家のお一人として庵原先生いかがでしょうか。
○庵原委員 資料の235ページに記載がありますが、Red Bookを含めたアメリカの小児の感染症の教科書には、大体200～300mg/kg/日で化膿性髄膜炎の時には、ＣＴＸを投与するというのが一般的だと書かれていると思います。ですから、フランスでしか認められていないのかもしれませんが、教科書的には世界中で認められているという解釈になると思います。
○吉田部会長 そのようなことで、よろしいでしょうか。ありがとうございました。
○事務局 あと少しだけ補足させていただきます。228ページを御覧いただきますと、国内のガイドラインの記載等々がございまして、日本感染症学会から発行されております抗菌薬使用のガイドラインに、本薬の用量が記載されており、その下にも、日本神経感染症学会診療ガイドラインに300mg/kgの用量が記載されております。さらに232ページになりますが、日本国内での使用実態としていくつかの文献が出ておりまして、そういったことを考えますと、国内においても公知であると判断して差し支えないと御判断いただいたものと思っております。
○吉田部会長 未承認ではあるけれども、公知としてみなすべき状況が存在しているということで良いですね。では、それは確認したということでお願いいたします。全体についてでも、結構でございます。ほかにございますか。よろしいでしょうか。
それでは、その他の事項については御確認いただいたものといたします。
参考人の先生方、ありがとうございました。
── 金澤参考人・安藤参考人・中村参考人退室 ──
○吉田部会長 それでは、議題１に移ります。議題１について、機構から概要を説明してください。
○機構 審議事項議題１、資料１「医薬品アバスチン点滴静注用100mg/４mL及び同点滴静注用400mg/16mLの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」機構より説明いたします。
本剤の有効成分であるベバシズマブ(遺伝子組換え)は、血管内皮増殖因子、以下ではＶＥＧＦと呼ばせていただきますが、ＶＥＧＦに対するヒト化モノクローナル抗体です。本剤は、ＶＥＧＦと結合し、血管内皮細胞上に発現しているＶＥＧＦ受容体への結合を阻害することにより、血管新生を抑制し、その結果として腫瘍の増殖を抑制すると考えられております。
本剤は、平成19年４月に結腸・直腸癌に対する薬剤として、その後、平成21年11月には非小細胞肺癌に対する薬剤として国内で承認されました。
今般、本剤は、手術不能又は再発乳癌に対して効果を示す薬剤として承認申請されました。
本剤は、審査報告書の４ページに記載していますように、平成23年４月時点において、乳癌を適応として海外では84の国又は地域で承認されています。
本品目の専門協議に御参加くださいました専門委員は、資料13にございますとおり６名の委員です。
以下、手術不能又は再発乳癌に対する本剤の承認審査の概要を説明いたします。
今般の承認申請では、主な臨床試験成績としては、海外で実施された併用薬剤がそれぞれ異なる三つの第III相試験と、国内で実施された第II相試験が提出されました。
本剤の有効性については、審査報告書18ページ下から５行目以降、及び49ページ上から13行目以降に示しますように、化学療法未治療の手術不能又は再発乳癌患者を対象とした三つの海外第III相試験の結果、主要評価項目に設定された無増悪生存期間については、いずれの試験においても、統計学的に有意な延長効果が示されたと判断しました。
安全性については、審査報告書24ページ上から15行目以降、及び52ページ下から21行目以降に示しますように、海外第III相試験及び国内第II相試験で認められた主な有害事象は、本剤又は併用する他の抗悪性腫瘍剤単独投与で認められた事象であり、安全性プロファイルは、本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時においても変わるものではないと判断いたしました。
専門協議においては、審査報告書50ページ下から３行目以降に示しますように、一部の専門委員からは、手術不能又は再発乳癌の一次治療における最も信頼できる指標は、全生存期間であり、全生存期間の延長効果が示されていないことから、現時点では手術不能又は再発乳癌に対する本剤の臨床的意義を見出すことは困難である等の意見も出されております。
しかしながら、審査報告書51ページ下から21行目以降に示しましたように、本剤投与に臨床的意義が認められる手術不能又は再発乳癌の患者も存在する旨の意見も、一部の専門委員から出されていること、及び海外第III相試験の一つであり、本剤をパクリタキセルと併用投与したE2100試験においては、無増悪生存期間が統計学的に有意に延長しただけではなく、その延長効果の大きさは、高い臨床的有用性を推測させるものであったこと等から、手術不能又は再発乳癌に対して、本剤とパクリタキセルの併用投与には、一定の臨床的意義は認められると判断いたしました。
以上のような審査の結果、機構は「手術不能又は再発乳癌」を効能・効果として、パクリタキセルとの併用で本剤を承認することは可能と判断いたしました。
本承認申請は、新効能医薬品及び新用量医薬品に該当することから、再審査期間は平成27年４月17日までの残余期間とすることが適当であると判断いたしました。
手術不能又は再発乳癌に対する本剤の承認の可否等について、御審議のほど、お願いいたします。
なお、資料15にございますとおり、事前に佐藤委員から御意見、御質問等をいただきましたので、機構から回答をさせていただきます。
一つ目は、「機構が、E2100試験におけるＰＦＳの延長が確実な結果であることを前提に評価していることに対して、E2100試験は早期中止されていることを踏まえると、ＰＦＳの中間解析における結果は、過大評価であることが疑われることから、ベネフィットがリスクを上回るとする根拠に乏しく、本剤を承認する前に、E2100試験の再現性を確認する試験を実施する必要がある。」という趣旨の御意見をいただいております。
この点に関しては、本剤は、化学療法未治療の手術不能又は再発乳癌患者に対して使用される抗悪性腫瘍剤であり、E2100試験が有効性の観点から早期中止されたことを考慮すると、承認前にE2100試験の再現性を確認する比較試験を再度実施することは困難となるものと考えます。したがって、機構としては、本剤とパクリタキセルとの併用投与については、E2100試験の中間解析の結果から、過大評価となる方向にバイアスがかかっている可能性を考慮した上でも、高い臨床的有用性が示唆されており、延命効果が示されていないことを含め、E2100試験から得られた本剤の有効性及び安全性について、医薬関係者、並びに患者又はその家族に対して、十分な注意喚起及び周知されるのであれば、総合的に判断して、化学療法未治療の手術不能又は再発乳癌患者に対して、本剤を投与することは許容されると考え、提示された臨床データでの承認は可能と判断しております。
なお、申請者は、病勢進行前に他治療に移行した患者や早期中止例について、本剤併用投与群では病勢進行とし、パクリタキセル単独投与群では打切り例として扱ったWorst case analysisの結果、ハザード比が0.78、95％信頼区間が0.64～0.95であり、主解析同様に本剤併用投与の効果が認められていることから、本剤の有効性の頑健性は示されていると説明しております。
二つ目として、「海外第III相試験の主要評価項目として申請者がＰＦＳを選択した理由について、審査報告書19ページ下から９～11行目には、申請者が、主要評価項目としてＯＳを設定すべきであるとの意見は、欧米の規制当局から出されていないと回答している旨が記載されています。しかしながら、2007年12月に開催されたＯＤＡＣにおけるＦＤＡ担当者のスライド資料、2010年12月付けのＦＤＡのメモには、申請者の説明とは異なる内容が記載されている。この理由について、申請者の見解を確認すべきである。」との御意見をいただきました。
申請者の説明としては、実施された試験について、ＳＰＡを受けた試験はないものの、試験開始後、ＦＤＡと様々な場で議論を行い、ＦＤＡからのフィードバックを受け、プロトコールの改定や解析計画書の改定を行っていること、加えてＦＤＡは、様々な機会に、ＰＦＳを主要評価項目として設定することに問題はなく、十分に有意なＰＦＳの延長は、Full approvalの根拠になり得ると述べていることから、審査報告書に記載した内容の回答になった旨を説明しております。
最後に、御指摘いただきました審査報告書15ページ下から５～７行目の誤記については、御指摘を踏まえて適切に修正させていただきたいと思います。御指摘どうもありがとうございました。以上です。
○吉田部会長 佐藤委員からの御質疑がありましたが、先生この回答でよろしいですか。
○佐藤委員 今、御説明いただいたのですが、少し私には納得し難いところがありました。まず、審査報告書の中にE2100試験の結果が、早期停止から得られた結果であるということが、恐らくどこにも書かれていなかったと思います。私も、ＦＤＡの資料に当たるまで、このことは全然気がつかず、ＦＤＡの資料を見て初めて分かったことですが、こういった重大な情報が審査報告書から抜けているということは大きな問題ではないかと思っています。
コメントに書きましたように、確かにE2100試験の結果というのは、非常に良い結果であったのですが、申請者はＦＤＡに対して、この結果の再現性を確認するための試験として、その後にAVADO試験とRIBBON１試験とを実施しているわけですが、結果的にはその両試験で、E2100試験の再現性は得られなかったということになっています。そのことと、やはりE2100試験が早期停止した結果であって、ＰＦＳにしてもオーバーオールサバイバルにしても、過大評価に見せる方向にバイアスがかかっていることは否定できないと思います。
ですから、私としては、そもそも機構が申請者に対して、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□少し疑問に思いますし、専門委員からもE2100試験の結果の再現性が得られるかどうか確認するということの御意見も出されていますので、やはりE2100試験と同等のＰＦＳ延長か、あるいはオーバーオールサバイバルを改善するのが一番良いわけですが、このように結果が得られない状態で、このままパクリタキセルとの併用のみ良い結果が出るという結論で承認するのは、少し問題があるのではないかと思います。いかがでしょうか。
○吉田部会長 事務局の方からのコメントは、ございますか。
○機構 機構から、回答させていただきます。先ほど担当の者から少しお話しさせていただいたところなのですが、抗がん剤の領域で、E2100試験の結果が、もう既に得られている状況で、本剤を含まない治療群を含む試験を実施することについて、本剤以外の薬剤もいろいろある領域ではあるのですが、なかなか試験の実施自体が難しい可能性もあるというところで、追加の試験を実施しても、実際に結果が出てくるかどうか少し分からない部分もございまして、今回の場合ですと、併用する薬剤を限定した上での承認は可能かと考えております。
○吉田部会長 なぜ早期に中止にするかというと、既に差が明らかになってしまったので、コントロールアームに入っている患者さんに不利益がいってしまうからですね。それを避けるために試験を中止し、そこで勝った負けたの決着をつけようというわけです。ですが、そのまま経過をみていくと、佐藤先生が指摘されたように、振り幅がプラスの方に動いてしまい、見かけ上、さらに良く見えてしまうような結果になることは往々にしてあります。このような場合、この再現性を見ようとしても、コントロール群に入ってくれる患者さんは恐らくいないと思います。要するに、アバスチンの入らない群について、既にこのような試験結果が出てしまった後には、患者さんの方にもバイアスがかかってしまうので同意が得られず、大きな数で証明することは、なかなか難しいような気がします。
○佐藤委員 今の点について、コメントがあります。よろしいでしょうか。私は別に大きな確証的な試験を行えば良いと言っているのではなく、国内の第II相試験を対照試験で行うべきだったと思っています。その程度のものは確認していただいて、少なくとも５か月程度のＰＦＳの延長が本当に見られるのかどうかは、日本のデータで確認しておかなければいけません。E2100試験はＥＣＯＧが行った試験であり、ＧＣＰ適用の試験ではありませんので、この試験だけの結論に重きを置いて判断するのは、少し問題があるのではないかと思います。
○吉田部会長 田村先生、いかがですか。
○田村委員 国内試験がシングルアームで行われていることに関しては、私もどうしてなのかと感じておりました。
○吉田部会長 機構の方では、この辺りの事情は何か御存じですか。
○佐藤委員 申請者からの資料を見ますと、申請者側の医師から、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□機構のアドバイスに従わないこと自体が信じられません。
○審査第五部長 御指摘ありがとうございます。御指摘いただいた中でいくつかコメントできればと思っています。一つは、E2100のものが中間解析であるにもかかわらず、審査報告書にきちんと反映されていないのではないかということですが、非常に重要な御指摘だと思いますので、そこの部分については、きちんと明記するように工夫したいと思います。
もう一つ、E2100試験の評価をどう考えるのかについては、非常に難しい問題であると私どもも考えているわけですが、E2100試験を基にヨーロッパ、ＥＭＡにおいては、承認に至っていて、欧米においても、この試験の取扱いについての評価は非常に難しい状況にあるということが言えるかと思います。
もう一つは、試験デザインが機構相談におけるアドバイスと少し違うのではないかとの御指摘ですが、一般的に実際にその試験を行おうとした時の困難さ、先ほど部会長からのお話にもあったかと思いますが、有効性の理由で途中でやめているものと同様の試験を行うという場合の実施困難さなど、抗がん剤特有の問題なのかもしれませんが、そういったようなところも少し影響しているのではないかと考えている次第です。以上です。
○吉田部会長 すると、例えば仮に承認したとして、市販後にはそのようなコンファメーションを行う等、例えばほかの薬との比較でも良いのですが、そういったことが用意されている等の情報は何かありますか。
○機構 機構から回答を申し上げます。現段階では案の段階で確定的なことは回答できませんが、米国での承認の取下げに伴って、米国ではE2100試験の再現性を確認する試験が計画されております。ただ、先ほども述べましたが、まだ確定的なことは決まっておらず、本邦からもその試験に参加するかどうかという点についても、現時点ではまだ確定していない状況です。
○吉田部会長 かなり悩ましい段階での申請なのですね。例えば、１度認めたとしても海外の試験の結果によっては、その承認を取り消すことはできるのですか。それとも、できないのでしょうか。この辺は、私たち審査する側の気持の上では非常に大事な話になるのですが。審査管理課長から、何かありますか。
○審査管理課長 抗がん剤に限らず医薬品につきましては、海外での新たな情報やデータが出れば、それを改めて見直して対応するというのが常でございます。
○吉田部会長 例えば、追加試験で有効性が出なければ承認を取り消すということもあり得るのですか。
○審査管理課長 国内での治験を踏まえて、どのようにするか議論になると思います。
○吉田部会長 それは再評価部会とは、少し違うのですね。
○審査管理課長 はい。再評価とは、時間的な違いがあります。海外からの情報があれば、それを踏まえてどうするかという話になります。
○吉田部会長 緊急の対応もできないわけではないのですね。
○審査管理課長 はい。有効性、安全性それぞれということです。
○吉田部会長 ほかにございますか。
○田村委員 パクリタキセルとの併用は、ＯＳが延びなくても臨床的有用性、臨床的異義が明らかであるという説明をされましたが、これは恐らくＰＦＳの差のインパクトでおっしゃっているのだと思います。すると、ほかの薬剤との併用の結果は承認には値しないという理解で良いのでしょうか。
○機構 現時点の提出された結果を基に総合的に判断すると、承認には値しないという判断をさせていただいています。
○吉田部会長 相手方の抗がん剤は何でも良いということではなく、パクリタキセルとの併用のみが良いという判断なのですね。
○機構 はい。現状では、パクリタキセルとの併用のみリスク・ベネフィットバランスがポジティブだという判断に至っております。
○吉田部会長 今、田村先生の御指摘のリスク・ベネフィットの最大のポイントはどこにあったのですか。パクリタキセルは良いが、ほかは駄目だということですが、有害事象等が原因ということですか。
○機構 どれが原因と一言で回答するのは難しいところではあるのですが、ＰＦＳの結果、ＯＳの結果、それぞれ中央値、ハザード比、カプランマイヤーの図、発現した有害事象等を確認して、総合的に判断させていただいた結果、パクリタキセルのみ臨床的有用性が認められると判断したということです。
○吉田部会長 例えば合格点みたいなものがあって、何点以上などと表わせるような話だったのでしょうか。
○機構 どこで線を引くかということを説明させていただくのは、難しいと考えますが、少なくともE2100試験の結果からは、本剤を上乗せすることによって、ＯＳが悪くなっている傾向は認められていない状況で、ＰＦＳの結果を見ると効果の差が大きかったということで、承認という判断をさせていただいております。
○吉田部会長 私が聞きたかったのは、絶対基準のように、60点以上とか70点以上といったような１点でも超えれば良いという基準があるのかということです。
○機構 現状では、そのような線を引くのは難しいと考えております。
○吉田部会長 ほかに御意見はございますか。
○奥田委員 審査の話ではないのかもしれませんが、ＨＥＲ２の陽性と陰性に関する検討の件があるのですが、ＨＥＲ２陽性でも十分効果が期待できると考えるということをマウス実験等のデータを基にして、指摘をされていると思いますが、ＨＥＲ２陽性では陰性と同等以上にということが書かれていて、陽性の方が効果が高いというように十分なエビデンスをつかんでいる話ではないのですが、それであれば、そこのところで有効性に関して、判断が分かれてくるという可能性はないのでしょうか。ＮＣＩのホームページ等を見ていますと、metastatic HER2 Negative Breast Cancerにおいて、ＦＤＡが６月29日のコミティアでのwithdrawingを推薦したというようなニュアンスのコメント等も出ているのですが、陽性と陰性というところで分かれるということはないのですか。
○機構 機構の方からお答えします。薬理学的には、本剤のターゲットはＶＥＧＦであり、ＨＥＲ２陰性、陽性と関係するものではございません。したがって本剤の有効性がＨＥＲ２の発現状況によって異なるものではないだろうと機構の方でも考えております。
一方、そもそもＨＥＲ２陽性の患者さんに対しては、現時点ではハーセプチン等のＨＥＲ２をターゲットとした抗悪性腫瘍剤が標準治療として確立しておりますので、ＨＥＲ２陽性の患者さんについては、治療体系が異なると考えています。また、本試験の対象になった患者背景、患者さんの情報については、添付文書の臨床試験の成績の項に、主にＨＥＲ２陰性の患者さんが対象になったということを記載し、情報提供させていただきたいと考えております。したがいまして、基本的には、ＨＥＲ２陰性の患者さんに本剤が使われるものと機構は考えております。
○奥田委員 特に治療効果に関して、今回の投与方法で治療効果に差が出てくるという見解ではないということですね。
○機構 はい。本剤は検討された症例数が少ないので、臨床試験成績から、何か結論付けることは極めて困難な状況ですが、薬理学的には本剤の作用は同様に期待できると考えております。
○吉田部会長 困難な状況ということですが、陽性例は標準治療を受けるべきだから、臨床試験から外しているのではないですか。
○機構 一部、E2100試験では入っています。
○吉田部会長 入っているのですか。
○機構 ハーセプチン等の抗ＨＥＲ２療法の対象とならない患者さん等が組み入れられていました。実際に医療現場ではそのような患者さんもおられる状況と考えられますので、積極的にＨＥＲ２陽性の患者さんを承認内容の効能・効果で除外する必要はないだろうと判断し、臨床成績の方で情報提供をさせていただいています。
○吉田部会長 よろしいでしょうか。ほかに御意見はございますか。デリケートというか、なかなか微妙なところもありますが、先ほどの審査管理課長からのお話にもありましたが、海外で新事実が判明した段階では、再度考慮するという余地もあるということでございますので、とりあえず得られたデータの中で、今回のアバスチンの点滴をパクリタキセルと併せていく形の承認を与えることの可否について、そろそろ議決をとっていきたいと思います。
なお、田村先生、前崎先生におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。
本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。
○佐藤委員 私は反対です。
○吉田部会長 反対があります。どのようにしましょうか。全会一致が原則なのでしょうか。
○審査管理課長 反対ということは、問題点の御指摘があるわけですので、それについて議論をすることになり、大体は全会一致という形になるのですが、今回の場合は佐藤先生からの御指摘ですと、追加試験を行うことになりますね。
○佐藤委員 私の意見はそうです。
○審査管理課長 追加試験を求めるかどうかの議論かと思いますが、ここでは承認するに当たって、さらに追加試験を求めるかという議論となります。つまり、追加試験を行うと数年先になりますので、そのようなことを考慮した上で、どうお考えになるかということだと思います。一応部会の規定上は多数決ということにはなると思います。
○吉田部会長 佐藤先生の御意見を端的に言うと、日本国内において比較試験があって、ＰＦＳの信頼性がある程度確認できることが必要条件ということですから、そうすると患者さんの数が多くならないと確認できませんね。
○佐藤委員 これは、たしか第II相試験120名で行っているのですね。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□１対１ではなくても、例えば２対１ぐらいでアバスチンの併用の方を２にし、パクリタキセルを単独１ということでも私は良いのではないかと思うのですが、そのような試験が現実的にできるのかどうかということです。
○吉田部会長 それもそうですが、例えば、ランダマイズ・フェーズIIのような格好になってしまうと、それが50％生存期間や50％ＰＦＳの差を検出するだけの数として良いのかどうかという話になりませんか。
○佐藤委員 恐らく第II相試験ですので、統計的に検証するということは求められないと思います。やはり５か月なり、そのぐらいのＰＦＳの延長が本当に確認できるのかどうかという程度にとどまると思いますが、そういった情報がないと、ワンアームだけのアバスチンの併用だけの結果だけでは、やはり何とも言えないと思いますので、私は当初□□□□□□□□□□□□□□□を行った方が良いのではないかと思っています。ただ、やはりロジックとして、もし進行再発の乳がんの患者さんの治療の選択肢が余り無いというようなことがあり、どうしてもパクリタキセルとの併用でアバスチンを認めなければ乳がんの患者さんに不利益があるというようなロジックでしたら、何とか私も合意できるのですが、今の説明ですと、非常に有効な効果が見られているので承認するというロジックになっているので、余りにもE2100試験の結果に重きを置き過ぎで、私としては反対せざるを得ないのです。
○黒木委員 機構から提案した試験法について、企業へは機構からもう少し考えるべきである等、強く話を進めたのでしょうか。私が言いたいところは、企業にもう一度相談をして、試験を行うかどうかをもう一度考えてもらう余地があるのかということです。説明の中では乳癌に対する薬剤は、まだほかにも方法があるという御発言があったと思います。もう一度、企業にきちんと聞いていただいて、薬事分科会でもう一度審議するというのも考え方ではないかと思います。
○吉田部会長 私も反対される気持はよく分かります。ただ、これを解決する現実の方法がないのです。比較試験をするためには患者さんの数が必要です。そして、その場合、患者さんが比較をすることにオーケーを出してくれるかというと、ほとんどオーケーしない可能性が高いのです。つまり、こうしなければいけないというやり方は分かっているのですが、誰もそれを実現できないというジレンマに陥ってしまって黒白がつかず、結果、承認をしないという方向にならざるを得ないという状況なのです。その辺、どなたか良い知恵を出していただけると大変ありがたいのですが。
○事務局 事務局から、一つだけお話させていただきます。佐藤先生からいただいた御意見については、こちらできちんと企業にお伝えして、引き続き実施可能性も考慮して協議を進めていけたら良いのではないかと考えています。
もう１点は、先ほどもＨＥＲ２陰性の患者の話がありましたが、ホルモン受容体陰性で、ＨＥＲ２も陰性である患者については、がん化学療法から行っていくということで、ハーセプチンのような薬が使える患者に比べると選択肢が少ないという事情はあると思います。
○吉田部会長 本件の審議について、ここにある資料だけでは判断がつかないので、少しお休みいただくというのはどうですか。例えば、企業の対応を見るとか、しばらく他国の状況を見て、どのようなことが新しい事実として出てくるのか、出てこないのかといったことを踏まえて判断したいのですが。
○審査管理課長 継続審議扱いにしていただくということで、具体的に先ほど、佐藤先生あるいは吉田部会長からもお話がありましたが、試験の実施可能性について、もう少し情報を求め、このがん患者の選択肢がどの範囲になり得るかというところを次回までにもう少し準備させていただくことは可能かと思います。
○吉田部会長 E2100試験では、対象が初回治療例で、多くがＨＥＲ２陰性というだけでトリプルネガティブかどうかは決めてないのですね。だから、この薬の位置付けみたいなものをもう少し明確にできれば、話がもう少しスムーズにいくように思いますし、もう一回臨床試験をやり直すという方向もあるかもしれません。やってみなければ分かりませんが。サブセット解析などを含めて何かその辺の情報が欲しいですね。
○機構 さらに試験を求めるかどうかについては、審査の過程で議論になり、検討は機構の方でもさせていただいたのですが、現実的にどのような試験であれば実施可能性があるかについては難しいところがあり、そういったことも念頭に置きつつ、今回、本薬を承認すべきかどうかの判断をさせていただいているというところもあって、検討をすることはできるのかもしれませんが、本剤の有効性を再現するような試験をデザインするのは、現状では難しいのではないかと機構としては考えているところです。
○吉田部会長 アバスチンの話で、例えば大腸がんであれば、相方の化学療法がＡであろうと、ＢであろうとＣであろうと、サバイバルの差はある程度出ています。しかし、今回の場合は、相方によって出たり出なかったりしていて、かなり頼りないということも確かにあります。そのため、そのようなところもＦＤＡが見て、いろいろな審査が行きつ戻りつになっているのではないかと思います。というようなことを考えると、判断を少し延期した方が良いと思います。いつまでと言われると困りますが、保留ということが良いと思います。どのような条件でできるのかを考えた時、一番良いのは佐藤先生が言われたような試験ができれば良いのですが、それができなかった時にどういうことだったら企業ができるのかという宿題を投げて、答えをいただいて、そこの時点でまた考えましょうか。
○審査管理課長 分かりました。継続審議ということにさせていただくということでよろしいでしょうか。
○吉田部会長 そうですね。取扱いは継続ということで、具体的には私と審査管理課長を始め、厚生労働省の方とどうしたら良いのかを詰めます。再度お集まりいただいて、その間にいろいろと情報も取りますが、その時に再度俎上に挙げるという方法でよろしいでしょうか。少し長くかかってしまいましたが、そのようなこととして、本件については継続審議にしたいと思います。
それでは、議題２～５に移ります。議題２～５について、機構から概要を説明してください。
○機構 審議事項議題２、資料２「医薬品インフルエンザＨＡワクチン“化血研”ＴＦ、インフルエンザＨＡワクチン“化血研”及びインフル“化血研”シリンジの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」。
審議事項議題３、資料３「医薬品『ビケンＨＡ』、フルービックＨＡ及びフルービックＨＡシリンジの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」。
審議事項議題４、資料４「医薬品インフルエンザＨＡワクチン『生研』及びＦｌｕ-シリンジ『生研』の製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」。
審議事項議題５、資料５「医薬品インフルエンザＨＡワクチン『北里第一三共』、インフルエンザＨＡワクチン『Ｓ北研』及びインフルエンザＨＡワクチン『北里第一三共』シリンジの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」。
以上、４法人から個別の新用量医薬品が申請されておりますが、いずれも既承認の季節性不活化インフルエンザＨＡワクチン(以下、ＨＡワクチンという)の13歳未満小児に対する接種用量の変更を目的とした製造販売承認事項一部変更承認であることから、一括説明とさせていただきます。
申請品目は、毎年の流行株に由来するインフルエンザウイルスＡ型とＢ型のワクチン製造株をそれぞれ鶏卵に接種して培養し、Ａ型２株とＢ型１株のヘムアグルチニン画分を有効成分として、「インフルエンザの予防」を効能・効果とするワクチンです。
４法人からの申請品目は、お配りした資料どおりですが、議題２、資料２の一般財団法人化学及血清療法研究所、以下「化血研」から３品目、議題３、資料３の一般財団法人阪大微生物病研究会、以下「阪大微研」からは３品目、議題４、資料４のデンカ生研株式会社、以下「デンカ生研」からは２品目、議題５、資料５の北里第一三共ワクチン株式会社、以下「北里第一三共」からは３品目の以上11品目となっております。
この度、４法人において、13歳未満の小児に対する接種用量をＷＨＯにより推奨されている接種用量へと増量して接種した場合の臨床試験成績が提出され、機構において審査を行いました。
本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料13に示した６名の委員です。
有効性についてですが、臨床試験における免疫原性の主要評価項目は、４法人の審査報告書のそれぞれ７～８ページに示しましたが、欧州医薬品庁であるＥＭＡが発出するガイダンスに記載されているワクチン接種後のＨＩ抗体価に関する三つの基準(以下、ＥＭＡ基準という)を設定して、三つの評価項目のうち、いずれか１項目以上が基準を満たすこととされました。主要評価項目の成績は、化血研の審査報告書は11ページの表７、阪大微研は12ページの表８、デンカ生研は10ページの表７、北里第一三共は10ページの表７に示したとおりです。４法人すべてにおいて、３歳未満には0.25mL、３歳以上には0.5mLをそれぞれ２回接種した場合のＨＩ抗体価は、ワクチンに含まれる三つのウイルス株のすべてにおいてＥＭＡ基準を少なくとも一つ以上満たし、また、中和抗体陽転率についてもＨＩ抗体陽転率と同等以上であったことから、発症予防効果が期待できる免疫が賦与されると機構は判断しました。
続いて、既承認用量からＷＨＯ推奨用量への変更に伴って、増加量がそれぞれ異なる四つの年齢層である６か月以上１歳未満、１歳以上３歳未満、３歳以上６歳未満及び６歳以上13歳未満のサブグループでの免疫原性について確認しました。結果は、化血研の審査報告書であれば16ページの表９、阪大微研は18ページの表10、デンカ生研は16ページの表９、北里第一三共は17ページの表９に記載したとおりです。４法人共に１歳以上の年齢層については、三つのワクチン株のすべてに対してＥＭＡ基準を一つ以上満たすことが確認されました。
６か月以上１歳未満についてですが、化血研、阪大微研、デンカ生研の３法人については、Ｂ型のみ、２回接種後においてもＥＭＡ基準を満たしておりませんでした。一般にＢ型に対するＨＩ抗体価の上昇の程度は、同じ量のＡ型ＨＡ抗原を接種した場合と比較して低いとされています。また、１歳未満でもＡ型の二つの株ではＥＭＡ基準を満たしていることから、１歳未満の小児にＨＡワクチンを接種する臨床的意義はあると考えます。また、Ｂ型に対する抗体価上昇が十分ではない可能性については、添付文書で情報提供するように指示して、添付文書の「臨床成績」の項にＢ型に対する結果が示されています。一方、北里第一三共の１歳未満では、Ｂ型に加えてＡ型の(Ｈ１Ｎ１)2009ウイルスにおいても、ＥＭＡ基準を満たしておらず、したがって、１歳未満の小児に対する予防効果は部分的となる可能性があると考えられます。専門協議においても、特に１歳未満に対する免疫原性に強い懸念があるという意見が出されました。機構は申請者に対して、「６か月以上１歳未満に対する対応」を確認したところ、申請者から、申請品目の用法・用量を「６か月以上ではなく１歳以上からと変更する」という回答が提出され、申請用法・用量が変更されたところです。
安全性については、審査報告書の安全性の項に記載しており、化血研では20ページ、阪大微研では22ページ、デンカ生研では20ページ、北里第一三共では22ページに記載しております。臨床試験において、ＷＨＯ推奨用量を接種した際に観察された有害事象は、これまでの国内既承認用量での安全性情報及び海外ＨＡワクチンのＷＨＯ推奨用量での安全性情報とプロファイル等が極端に異なることはなかったため、既承認用量と同様に忍容可能と機構は判断しました。
製造販売後の使用成績調査については、審査報告書の製造販売後の検討事項の項に記載しており、化血研では30ページ、阪大微研では32ページ、デンカ生研では30ページ、北里第一三共では34ページにそれぞれ記載しております。
阪大微研、化血研、デンカ生研の３法人については、６か月以上１歳未満、１歳以上３歳未満、３歳以上６歳未満及び６歳以上13歳未満の四つの年齢層において、接種回数ごとに発現頻度が１％以上の副反応を95％以上の確率で、少なくとも１件以上検出できるように、各年齢層で300例、全体では1,200例を調査例数とする計画になっています。一方、北里第一三共については、６か月以上１歳未満は用法・用量から外れるため、三つの年齢層それぞれで300例、合計で900例の使用成績調査例数を確保する計画になっています。また、４法人共に９歳以上13歳未満の接種回数については、ＷＨＯは１回を推奨しておりますが、臨床試験成績等から考慮して、現行の接種回数のまま２回とすることから、150例を目標調査例数として、安全性に関する検討を行う計画になっています。
調査期間については、平成23年～平成25年の２シーズンとして、シーズンごとに得られた安全性情報については、速やかに臨床現場へと情報提供が行われることとなっております。
以上、機構における審査の結果、 申請品目の用法及び用量を化血研、阪大微研、デンカ生研については、「６か月以上３歳未満の者には0.25mLを皮下に、３歳以上13歳未満のものには0.5mLを皮下に、およそ２～４週間の間隔を置いて２回接種する。」北里第一三共については「１歳以上３歳未満の者には0.25mLを皮下に、３歳以上13歳未満の者には0.5mLを皮下に、およそ２～４週間の間隔を置いて２回接種する。」として、承認して差し支えないと判断しました。再審査については、臨床成績が限られており、使用成績調査において安全性情報の収集が必要と考えられることから、期間は４年として付与することが適当と判断しました。御審議のほど、お願いいたします。
なお、お手元に当日配付資料としてお配りしておりますが、事前に佐藤委員より御指摘をいただいております。御指摘の内容は、「北里第一三共は１歳未満に対する免疫原性の懸念への対応として、適応対象者を単に１歳以上とすると回答しており、機構は当該対応を了承している。一方、４法人の個別の臨床試験を単純に比較することには疑問があるが、３歳以上では免疫原性に他社とは違いがないものの、１歳以上３歳未満においは、北里第一三共では、ＥＭＡ基準は満たしているが、他社に比べて、Ａ型の二つの株でのＨＩ対抗価が低い傾向にあり、この点について十分な説明ができない場合、１歳以上であれば認めるという対応ではなく、本剤を承認しないという選択肢もあるのではないか」との御指摘内容と機構は理解しております。
この点について、申請者は、１歳未満における免疫原性の懸念に対する説明が困難ということから、現時点では、１歳未満を用法・用量から除外すると申請者が決定しました。
機構としては、薬事法上、申請された内容に基づいて審査を行うこととしており、申請者の対応を受け入れた次第です。また、機構としては、北里第一三共ワクチンについて、免疫原性の成績から、１歳以上について有効性は認められると判断しており、この部分は承認可能と判断しております。したがって、佐藤委員の御指摘にある本剤を承認しないという判断には至りませんでした。
なお、今後、申請者が除外した１歳未満の対応と併せて、御指摘いただいた１歳以上３歳未満についても、厚生労働省と共に、北里第一三共と継続的な議論を行っていきたいと考えております。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から御質問、御意見をお願いいたします。佐藤先生、今のディスカッションはいかがですか。
○佐藤委員 2010年４月に一度申請されていますね。追加試験を要求しているわけですが、要求した理由を説明していただけますか。
○機構 追加臨床試験を要求した理由は、４年齢層に分けた時の６か月以上１歳未満の年齢層での免疫原性が、一番免疫原性について懸念された点なので、その例数が各社ばらばらで、１例、２例と少なかったものですから、これでは審査で判断できないと思いまして、追加臨床試験を求めました。
○佐藤委員 １歳以上で承認できるのだったら、前回の申請でも承認できたのではないですか。６か月以上１歳未満の追加を要求したということは、そこでの有効性を証明することが承認条件だと思うのです。それを満たされないままに、申請者が１歳以上に変更してきたからと言って、それを受け入れて承認するのは、どうかと思います。いかがでしょうか。
○機構 御指摘どうもありがとうございました。前回の試験に関して、審査報告書にも書きましたが、ＥＭＡ基準という世界的に通用するような基準の達成を目標とする試験ではなく、免疫原性に関して十分に検討するのは、なかなか難しいということもあって、追加臨床試験という形を求めました。したがって、今回、提出された追加臨床試験の中で、主な評価をし、前回提出された試験も、評価資料として安全性、免疫原性も参考的に見ております。今回の試験で１歳以上であれば、一応評価基準は満たしているところでありますので、申請者の対応で、現段階では了承せざるを得ないのではないかと考えております。
○吉田部会長 ３条件のうちの一つでも合っていれば一応合格にしているので、１歳以上に関しては、それに該当しています。しかし、成績は余り良くないというのが事実のようですね。
○佐藤委員 審査報告(１)では、申請者は、中和抗体価が上昇しているので６か月以上でも有効なのだと説明し、機構はそれを了承していますね。それを審査報告(２)では、申請者が１歳以上に変更してきたので、それをそのまま了承するというのはどういうことなのですか。
○審査管理課長 機構からは専門協議を行った時に、基本的にこの申請はそれぞれの企業からの申請ごとに評価するのが建前ですが、季節性インフルエンザワクチンということで、大体使い方が同じようなものですので、専門協議では一緒に議論していただきました。ですので、専門協議の先生方は横並びで全部見て、本来、比較試験を行ったわけではありませんので直接比較はできないのですが、結果だけを見ると、御指摘のような内容だったということで、専門協議からの御指摘、企業の回答を受けて、このような形になったと理解しています。
○佐藤委員 質問の答えになっていないと思います。申請者は、中和抗体価が上昇しているから有効なのだということを説明して、機構はそれを了承しているのに、１歳以上と変更してきたことについて、そのまま承認して良いのでしょうか。
○審査管理課長 実際の医療に使われた時に、そのようなデータが公表されますので、先ほど申したようなＥＭＡ基準に合致しないものがあるとすると、それをどう考えるのかというところに関しては、そのままという議論になると思います。中和抗体は、二次的な副次的評価基準ということもあって、やはりＥＭＡ基準のとおりという方が実際の医療現場に出た時に混乱がないのではないかという判断があったものと思います。
○佐藤委員 もし、そうだとすれば、審査報告(２)にそのことを書くべきだったと思います。審査報告(１)の結論をそのまま受け継ぎ、申請者が変更してきたからと言っても、それを了承するというロジックにはならないと思います。
○審査管理課長 それは専門協議の中の御指摘を受けて下がったというところでございます。
○佐藤委員 １歳未満に関しての効果が部分的であるということは、機構もおっしゃっているわけですが、それでも中和抗体が上昇しているから有効なのだという申請者の申入れを認めているわけです。
○審査管理課長 有効かどうかというところは、そもそも増量の部分であり、例えば６歳未満ですと、0.1mLだったのを0.25mLに増量するということですので、基本的に効果があって普通だろうと思うわけです。今回のデータから見ると、もともと１歳未満の赤ちゃんはなかなか抗体価が上がらないという現状があって、そこをどう評価するかというのは、なかなか難しいところですが、最終的に専門協議の先生方の御意見をいただいて、ＰＭＤＡの方で申請者に照会したところ、その部分は変更しますということだったと理解しています。
○機構 補足しますと、先生方には御理解いただいていると思いますが、中和抗体価そのものについては、基準がありませんので、それのみをもってよしとすることは、なかなか難しいということです。我々としては審査報告(１)の段階では部分的になることもありますので、製造販売後の臨床試験の確認が必要だろうということで、専門協議で御意見をたまわりました。
今、審査管理課長と佐藤委員の御指摘にもありましたように、比較するような結果ではないのですが、結果として横並びで見た時に、北里第一三共のワクチンは、１歳未満での免疫原性がかなり厳しいのではないかという御指摘が強くありました。その点について、現時点で申請者として対応をどのように考えるのかということを確認したところ、この段階でそれを解明するのはなかなか難しいこともあって、現時点では１歳以上という形で何とか承認をということで決定をしたと聞いております。
○庵原委員 ウイルスを専門にしている立場上、この件について発言させていただきます。一般的に抗体は、中和が一番正しいと私は思っています。ただ、中和が測定できる型は良いのですが、測定できない型やインフルエンザの場合、中和の測定が可能になったのはＭＤＣＫという細胞が見つかってからです。ＨＩ抗体は、それよりも以前から測定されていたので、ＨＩ抗体の方がスタンダードになっています。
最近のインフルエンザワクチンの論文を見ますと、ＨＩ抗体と中和抗体と両方測定して、両方とも同じように動くという論文が増えていますが、ＥＭＡはまだ依然としてＨＩ抗体を評価基準としており、中和抗体をはスタンダードとして認めておりません。ですから、いくら中和抗体が上がっても、世界的にはＨＩ抗体で行うという話になっていますので、ＨＩ抗体で判断せざるを得ないというのが、今の判定基準だと思っています。
二つ目は、３歳以上は良いけれども、３歳未満がなぜ悪いのかと言いますと、免疫を初めて誘導するプライミングという現象がスプリットワクチンでは弱いため抗体の上がりが悪いと考えられており、さらに、３歳以上ではこのプライミングと一度罹った人に対して認められるブースティングという現象の二つが混ざり込んでいるため高い抗体反応が認められたと思います。３歳未満は、主としてプライミング効果を見ているためと思います。
プライミング効果というのは、接種量を多くしないと効果が得られません。現状の0.1ccだとプライミング効果は低いので、0.25ccにしてプライミング効果を見ていきたい、ないしは見ようという研究が今回行われました。その結果、１歳以上だと４社では少なくともＨＩ抗体でＥＭＡの診断基準を満たしたので、４社とも良いと思いますが、１社は１歳未満では、この基準を少し満たしていないので、ＥＭＡの基準を考えると、少し難しいだろうという結果だと思います。
ですから、今回はあくまでも0.1ccでは免疫を誘導していくというプライミング効果が現状では低いことから、0.25ccに持っていくというスタディを行い、少なくとも世界の標準とされているＨＩ抗体で見た場合のデータから、ＰＭＤＡは判断したということです。その判断に基づいた結果がこうであったと理解していただければと思います。
○吉田部会長 もう一つ、庵原先生にお伺いしたいのですが、抗体陽転率やＧＭＴ変化率、保有率、中和抗体陽転率等いろいろ書いてありますが、結構数字がばらついているというか、再現性がかなり低いようにと思います。例えば、この解析数が15例だったり、30例だったりしていて、北里第一三共は数が一番多かったりするのですが、結果が解析数に影響されることはありませんか。
○庵原委員 逆にいうと、数字が多いほど、より信頼性が高くなると思います。
○吉田部会長 そうすると、北里第一三共は、一生懸命やり過ぎて下がってしまったということもあり得るのですか。
○庵原委員 その可能性はあるかもしれません。ただ、中和できちんと出ていますので、それなりのワクチンとしての効果はあると考えて良いと思います。
○吉田部会長 ということだそうです。
○佐藤委員 私はやはり６か月以上で承認して、市販後にきちんと確認していただいた方が良いと思うのですが。
○吉田部会長 国にも企業に対して介入できる限界があり、そのような意味で、企業の側から「やめます」と言われると、それ以上どうしようもないことになります。それが良い場合も悪い場合も両方ありますが。
○生物系審査第二部長 今のお話で我々の判断を説明させていただきますと、先生がおっしゃるとおり、事が上手くいくということを進められれば良いと思うのですが、企業とのコミュニケーションの中で、企業活動上での判断も我々としては聞かせていただいているところです。
今回は専門委員の御指摘もありましたので、その点について、今後試験なりを行っていくという点と企業の活動とのバランスを企業の方が判断したと受け止めております。先生の御指摘の部分の解説は、先ほど読み上げましたが、申請の中で、その部分は取り下げるのだという判断をされた場合に、我々としてはそれに従うという流れがあります。したがって、今回の件に関しても、企業とのコミュニケーションの中で企業がそのような判断をしたということになりますと、それを尊重したのが現在の状況です。
今後の活動については、審査管理課と共に企業に対し指導していくわけですが、３歳未満についてどのように対応していくのか重要と思っており、この製剤をより良いものに作っていくというのも一つの方法と考えます。ブースティングあるいはプライミングというものも考える中で、原因ははっきりしませんが、北里第一三共の製剤の今の情報を真摯に受け止めて、企業には良い製剤を作っていただきたいという方向で指導していきたいと思っています。
○菊池委員 せっかく４社に対して一斉に抗体検査の結果判定を実施いただいた所ですので、あらかじめ検体数の目安の設定根拠などは無かったのでしょうか。また提出された各社の検体数が最終的にばらついていますね。検体数がばらついているところで、最終的な判断を下されていますが、その理論的な根拠はあるのでしょうか。
○生物系審査第二部長 サブグループ解析の部分に関しての人数設定は、組み入れるタイミングで決まって来ている状況と思いますが、サブグループ解析ですので、結果に対して慎重に結論を出すべきだと思っています。北里第一三共の場合は人数が多かったりするところもありますが、算定根拠等はなく、３歳未満か３歳以上かということから人数設定されて試験は行われております。
○吉田部会長 要するに、このような検査結果を判断する時には、何例以上というようなＳＯＰというか、規準があるのではないでしょうか。だから、こんなにばらつくのも変ではないかと思ってしまうのですが、そのようなガイドライン等は決まっていないのですか。
○機構 今、菊池先生から御指摘のあった点ですが、ＥＭＡのガイドラインでは、季節性インフルエンザワクチンのウイルス株の変更時には１群50例以上という表現がありますが、それはあくまで株を変更する際の免疫原性の評価という形になっています。
今回、企業に追加臨床試験を求める際に、我々としても議論をし、小児であるということと審査報告書にも書きましたが、これまでの0.1mLでは、免疫が付与されないという問題点があり、早急に改善すべきという新型インフルエンザ検討会での議論等もあったことを踏まえて、できる限り多くというところで意見を申してきました。ただ、先ほど庵原先生から御指摘がありましたように、例数が少なければ、ばらついた時、評価のしようがないというところもあって、最低ラインについては議論させていただきましたが、それ以上についてはメーカー独自の努力によって、できるだけ多くしていただきたいということは再三再四申し上げてきた結果だと考えております。
○吉田部会長 ほかにありますか。いずれにしても既承認用法の0.1ccというのが決まったのは、何十年も前の話なのですね。
○庵原委員 それを聞かれると困るのですが、この場におられる方は、なぜ１歳未満が0.1ccで、３歳未満が0.2ccになったのかは、誰も御存じないと思います。ここにも書いてありますが、インフルエンザワクチンが全粒子ワクチンであった時に、副反応が強かったので、薬と同じように、体重換算で大人が0.5ccなら、10kgの子どもだと0.1ccで良いとか、20kgだと0.2ccにしたらどうだとかという辺りで決められたことであって、免疫原性を見ず、安全性だけで評価された結果だと思います。今回初めてきちんと免疫原性が確認されたということで、このような形になったのだと思います。
○吉田部会長 かなり画期的なことですね。
○庵原委員 画期的ですね。
○吉田部会長 スタンダードになったというか、ＷＨＯが推奨している接種用量へと増量したのですね。
○菊池委員 せっかくこのように、あらかじめ足並みをそろえて同一の判定基準でインフルエンザ・ワクチンの抗体価を判定する形で指示されたところで、１社だけの結果が効果を明らかにすることが出来なかったのは気の毒な印象があります。製造方法も４社で少し違う可能性もありますが、めったにない形で４社合わせて検査を実施しているところだと思いますので、ＥＭＡのガイドラインばかりにとらわれずに、もう少しなにか良い方法が無かったのかと思いました。コメントです。
○吉田部会長 ほかにありますか。よろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは、議決に入ります。
本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。
御異議が無いようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
それでは、議題６に移ります。黒木委員におかれましては議題６の審議の間、別室で御待機いただくこととします。
── 黒木委員退室 ──
○吉田部会長 議題６について、事務局から概要を説明してください。
○事務局 審議事項議題６、資料６「カフェインクエン酸塩を希少疾病用医薬品として指定することの可否について」事務局より説明いたします。
医薬品医療機器総合機構が事前評価を取りまとめておりますので、この報告書に沿って、希少疾病用医薬品の指定要件である対象患者数、医療上の必要性、開発の可能性の３点について、御説明します。
本剤の予定される効能・効果は、早産・低出生体重児における原発性無呼吸(未熟児無呼吸発作)です。申請者はノーベルファーマ株式会社です。
まず、対象患者数についてですが、在胎期間及び未熟児の割合から推定した患者数は、それぞれ約１万5,000人、２万6,000人であり、希少疾病用医薬品の指定要件である５万人未満を満たすものと判断しております。
医療上の必要性については、重度の無呼吸発作では、脳やほかの臓器が障害されることにより、長期的な発育予後にも重大な影響を及ぼすおそれがあり、治療が遅れると死亡する場合もあります。本邦では、アミノフィリン及びテオフィリンが承認されておりますが、本剤は、両剤に比べて固体内変動が少なく、血中濃度安全域も大きいことから、新生児に使用する上ではメリットは大きく、医療上の必要性はあるものと判断しております。
最後に開発の可能性についてですが、国内において、第III相試験が実施される予定であり、海外においても、米国、ＥＵ等を含む、約37か国以上で承認されていることから、開発の可能性はあると判断しております。
以上、対象患者数、医療上の必要性、開発の可能性の３点を検討した結果、本剤は希少疾病用医薬品としての要件を満たすものと判断しております。以上です。
御審議のほど、よろしくお願いします。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から御質問、御意見をお願いいたします。対象患者が未熟児無呼吸発作ですので、侵襲的でないことでもあり、メリットはかなり大きいように私自身は思っております。特段の御意見はありませんか。よろしいでしょうか。
ありがとうございました。それでは、議決に入ります。
なお、大槻委員、奥田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。
本議題について、指定を可としてよろしいでしょうか。
御異議が無いようですので、指定を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
それでは、報告事項について、説明をお願いします。
○機構 報告事項議題１、資料７「医薬品パタノールＥＸ点眼液0.2％の製造販売承認について」機構より報告します。
資料７を御覧ください。本剤は、抗アレルギー薬であるオロパタジン塩酸塩を有効成分とする点眼剤であり、本薬の0.1％製剤である「パタノール点眼液0.1％」は、「アレルギー性結膜炎」の効能・効果及び「通常、１回１～２滴、１日４回(朝、昼、夕方及び就寝前)点眼する」との用法・用量にて承認されております。
今般、日本アルコン株式会社から、「アレルギー性結膜炎」に対する効果持続時間の延長を目的として、製剤設計の変更により開発された本薬の0.2％製剤について、「通常１回１～２滴、１日２回(朝、夕方)点眼する」を用法・用量とする新用量及び剤形追加に係る製造販売承認申請がなされました。
医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤を承認して差し支えないと判断しました。
報告事項議題２、資料８「医薬品注射用グレースビット錠50mg及び同細粒10％の製造販売承認事項一部変更承認について」報告いたします。
シタフロキサシン水和物は、第一三共株式会社において創製されたフルオロキノロン系薬です。本邦では、2008年１月に、各種適応菌種及び適応症を効能・効果として製造販売承認されております。
前回の承認内容を踏まえて耐性菌選択のリスク低減のためには、本剤の１日１回投与が有効で、有用である可能性を考慮し、本剤100mg１日１回投与について、PK/PD解析のエビデンスが最も蓄積されている肺炎球菌に対する有効性及び各種PK/PDパラメータを既承認用法・用量である50mg１日２回投与と比較検討する第III相試験が実施され、通常用法・用量に本剤100mg１日１回を追加すること、適応症として肺膿瘍、及び適応菌種として耐性肺炎球菌を追加することを目的とした製造販売承認事項一部変更申請がなされております。
医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤100mg１日１回の有効性は示され、安全性についても特段の問題はなかったことから、資料８に記載したとおり、通常用法・用量として、本剤100mg１日１回を承認して差し支えないと判断しました。
報告事項議題３、資料9-1～9-3「医療用医薬品の再審査結果について」報告いたします。
これらはいずれも医薬品再審査確認等結果通知書です。資料9-1は、一般的名称は「ラミブジン」、販売名は「エピビル錠150及び同300」のもの、資料9-2は、一般的名称は「ラミブジン及びジドブジン」、販売名は「コンビビル配合錠」のもの、資料9-3は、一般的名称は「クロトリマゾール」、販売名は「エンペシドトローチ10mg」のものです。
これらの品目について、製造販売後の使用成績調査、特定使用成績調査等に基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、薬事法第14条第２項第３号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち、効能・効果、用法・用量の承認事項について変更の必要のないカテゴリー１と判定したものです。以上です。
○事務局 報告事項議題４、資料10-1、10-2「優先審査指定品目の審議結果について」、事務局より報告いたします。
資料10-1を御覧ください。優先審査の取扱いについては、資料の２ページに概要を示しています。この制度は薬事法第14条第７項に基づき、希少疾病用医薬品やその他、医療上、特に必要性が高いと認められる品目について、他の品目に優先して審査を行うものです。その指定に当たっては適応疾患の重篤性、医療上の有用性を総合的に評価して判断されます。
資料に戻りますと、今回の対象品目は、販売名は「サムチレール内用懸濁液15％」、一般名は「アトバコン」、申請者はグラクソ・スミスクライン株式会社です。本剤については、適応菌種はニューモシスチス・イロベチー、適応症はニューモシスチス肺炎、ニューモシスチス肺炎の発症抑制の効能で承認申請がなされたものです。
事前に取りまとめた医薬品医療機器総合機構の報告書に沿って、本剤の優先審査の該当性について、御説明します。資料の６ページの〈総合判断〉の項です。本剤の対象疾患であるニューモシスチス肺炎は、治療を行わない場合、致死性の高い重篤性な疾患です。また、本疾患に対する既存の治療法はあるものの、副作用により投与継続が困難な患者が存在します。本剤は、海外臨床試験において、既存薬と同等の有効性があり、また、これらに比べて投与中止率が低いとの報告がなされていることから、既存薬に不耐容の患者において医療上の有用性は高いと考えました。
以上により、本剤は優先審査品目に該当すると判断しました。本剤については、今後機構での審査を終えた後に、改めてこの部会で御審議いただくことになるかと思いますので、その際にはどうぞよろしくお願いします。
資料10-2を御覧ください。同じく優先審査指定品目の審査結果について、報告いたします。今回の対象品目は、販売名は「□□□□□□□□」、一般名は「□□□□□□□」、申請者は□□□□□□□□□□です。本剤については、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□の効能で承認申請がなされたものです。
本剤の優先審査の該当性については、資料の５ページの〈総合判断〉の項を御覧ください。本剤の対象疾患である□□□□□□□□□□□□□□に対しては、既存薬と比較して有用性が明らかに優れているとまでは判断できないものの、今後、□□□□□□□□□□□□□が□□□□□□□□□を引き起こす危険性が懸念されていること、さらにその□□□□□□□□□□□□□が、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ことが危惧されていることから、□□□□□□□を有する本剤を早期に提供することは、危機管理上、意義があると判断しました。よって、本剤は優先審査品目に該当すると判断しました。
先ほどの品目と同様に、本剤についても今後機構での審査を得た後に、改めてこの部会で御審議いただくことになるかと思いますので、どうぞよろしくお願いします。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御質問等ありましたらお願いします。よろしいでしょうか。特にございませんか。
それでは、報告事項については御確認いただいたものといたします。
本日の議題は以上ですが、事務局から何か報告はありますか。
○事務局 未承認薬の検討会議の件で１点御報告いたします。先ほど６件について事前評価をいただきまして、ありがとうございました。こちらついては、今後企業より申請がなされて、ＰＭＤＡで審査報告書を取りまとめ、最終的な承認について、本部会に報告等してまいりたいと考えております。また、第２回目の要望募集について、現在、作業中で、近日中に正式な要望の募集を開始したいと考えております。これについても同様に検討会議で検討を進めて、部会等で御議論いただくことになると思いますので、よろしくお願いします。以上です。
○吉田部会長 私も長いこと、この会議に出ていますが、抗がん剤の審議で止まったものは恐らく初めてではないかと思います。そのようなことですので、今後の取扱いがルーチン・ワークのように行かない可能性もあります。取扱いに関しては私と事務局で、相談させていただきたいと思います。本日は、大変良い議論をありがとうございました。
それでは、これで終了させていただきます。
○事務局 本日はどうもありがとうございました。
（了）
本日は、お忙しい中御参集いただきありがとうございます。
本日の委員の出席についてですが、新井委員、櫻井委員、鈴木委員、濱口委員、増井委員、山本委員より御欠席との御連絡をいただいております。
現在のところ、当部会委員数21名のうち15名の委員の御出席をいただいていますので、定足数に達しておりますことを報告いたします。
本日その他事項に関しましては、埼玉医科大学呼吸器病センター呼吸器内科教授の金澤先生、独立行政法人国立がん研究センター中央病院医長の安藤先生、独立行政法人国立成育医療研究センター臨床研究センター治験推進室長の中村先生を参考人としてお呼びしています。
続きまして、事務局に人事異動がありましたので御報告いたします。
新薬審査第五部長の河野です。
○新薬審査第五部長 河野です。よろしくお願いいたします。
○審査管理課長 生物系審査第二部長の浦野です。
○生物系審査第二部長 浦野です。よろしくお願いいたします。
○審査管理課長 安全第二部長の高松です。
○安全第二部長 高松です。よろしくお願いいたします。
○審査管理課長 それでは、吉田部会長、以後の進行をお願いいたします。
○吉田部会長 それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から配付資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告を行ってください。
○事務局 それでは、資料の確認をさせていただきます。本日、席上に、議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配付しています。議事次第に記載されている資料１～11をあらかじめお送りしています。
このほか、資料12「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」、資料13「専門委員リスト」、資料14「競合品目・競合企業リスト」を配付しています。
また、当日配付資料として資料15「佐藤委員からの御質問」を配付しております。
続きまして、本日の審議事項に関する資料14「競合品目・競合企業リスト」について御報告します。各品目の競合品目選定理由については次のとおりです。
まず、資料14の１ページのアバスチンです。本品目は、「手術不能又は再発乳癌」を効能・効果としており、同様の効能・効果を有し、同様の位置付けにあると想定される薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
続いて２～５ページについてまとめて御説明します。一般名インフルエンザＨＡワクチンで、インフルエンザの予防を効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、他の３社のインフルエンザワクチンについて、それぞれ資料に掲げるとおり、競合品目として選定しております。６ページ、カフェインクエン酸塩で、本品目は早産低出生体重児における原発性無呼吸(未熟児無呼吸発作)を効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上です。
○吉田部会長 今の事務局からの説明に特段の御意見等はございますか。ないようでございます。
それでは本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆さんの了解を得たものとします。それでは、委員からの申出状況について報告してください。
○事務局 各委員からの申出状況については、次のとおりです。
議題１「アバスチン」は、退室委員はいらっしゃいません。議決に参加しない委員は田村委員、前崎委員です。
議題２～５「インフルエンザＨＡワクチン」は、退室委員、議決に参加しない委員は共にいらっしゃいません。
議題６「カフェインクエン酸塩」は、退室委員は黒木委員です。議決に参加しない委員は大槻委員、奥田委員です。以上です。
○吉田部会長 本日は、審議事項が６議題、報告事項が４議題、その他の事項が１議題となっています。本日は参考人の先生に来ていただいている、その他事項から行います。また、議題２～５については、一括して審議することといたします。
それでは、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議において公知申請を行うことが適当と判断された適応外薬の事前評価について」の説明をお願いします。初めに金澤先生に２議題の御説明を行っていただき、そこでディスカッションをして、次に安藤先生の担当部分が終わった段階で、またディスカッションを行い、最後に中村先生の説明が終わった後に、ディスカッションするという形で進めたいと思います。それでは金澤先生、よろしくお願いします。
○金澤参考人 埼玉医科大学の金澤です。抗菌・抗炎症ワーキンググループから今日は２題公知申請の報告をします。
資料11の３ページを御覧ください。「ベンジルペニシリンカリウム」の検討会議における検討結果について説明いたします。
今回、日本感染症教育研究会、社団法人日本感染症学会より、梅毒の適応追加、細菌性髄膜炎、感染性心内膜炎に対する高用量の追加の要望が提出されました。
３ページから、要望内容における医療上の必要性について説明します。これらの疾患はいずれも重篤性の高い感染症であり、海外の教科書やＷＨＯガイドラインなどから、本剤が海外で標準的療法に位置付けられていることを踏まえて、検討会議は本要望について医療上の必要性が高いと判断しました。
５ページ以降、欧米４か国の承認状況等について記載されていますが、本剤は海外において既に当該効能・効果で承認されています。
31ページに、公知申請の妥当性についての記載がありますのでご覧ください。10～30ページまでの概要を取りまとめていますが、国内外の文献調査の結果、要望内容に関する文献が公表されていること、国内外の教科書や各種ガイドラインで本剤が治療薬として推奨されていることから、治療法として確立されたものであり、臨床現場においても使用実績が蓄積されていると判断しました。
また、安全性については、国内の製造販売後の副作用報告等で認められている副作用の大半は、既に「使用上の注意」の「副作用」の項で注意喚起されているものでした。ただし、本剤の静脈内注射が原因と考えられる「注射部位反応」、「血管障害」、「血管炎」が報告されていることから、注意喚起が必要であると判断しました。
効能・効果については34ページに記載しているとおり、適応菌種に「梅毒トレポネーマ」、適応症に「梅毒」を追加することが適当であると判断しました。また、国内外の各種ガイドライン及び教科書では、第１期及び第２期梅毒に対しては、ベンザチンペニシリンを推奨しており、本剤の記載はなく、ベンザチンペニシリンと本剤では体内動態に大きな違いがあることから、本剤は第１期及び第２期梅毒に対しては、推奨されないものと考えています。
用法・用量については、海外の教科書、ガイドライン等から34～35ページに記載しているとおり設定することが適切と判断しました。また、具体的な用法・用量、投与期間に関しては、各種ガイドラインなどを参考にする旨を「用法・用量に関連する使用上の注意」として記載するのが適当と考えています。
これらを踏まえて、本剤の梅毒の適応追加、細菌性髄膜炎、感染性心内膜炎に対する高用量の追加について、有効性及び安全性は医学薬学上公知であると判断いたしました。
引き続き、「メトロニダゾール」、細菌性腟症においての検討会議における検討結果について説明いたします。
資料39ページをご覧ください。今回、社団法人日本産科婦人科学会などから、細菌性腟症の効能追加の要望が提出されました。
40ページに記載があるように、要望内容における医療上の必要性について説明します。細菌性腟症は腟内細菌叢の乱れにより起こるとされており、妊娠中の細菌性腟症は流産・早産の一因とされています。また、米国ＣＤＣのガイドラインで本剤の使用が推奨されています。これらを踏まえ、検討会議では本要望について医療上の必要性が高いと判断しました。
41ページ、本剤は欧米４か国の承認状況等についても、海外において既に当該効能又は効果等により承認されています。
また、89ページに公知申請の妥当性について記載しておりますが、米国ＣＤＣの性感染症ガイドラインCochrane Reviewによるメタアナリシス、実施された国内使用実態の調査などから、本剤が細菌性腟症の治療法として確立されたものであり、臨床現場においても使用実績が蓄積されているものと判断しています。
効能・効果については92ページに記載しているとおり、適応症として細菌性腟症を追加し、適応菌種としてガイドライン及び文献等の内容を踏まえ、メトロニダゾールに対して感受性が確認されている菌種を記載することが適切であると判断しました。
用法・用量については、93ページに記載しておりますとおり設定することが適切であると判断しました。
なお、内服錠については、既承認用法・用量よりも高用量で投与することになりますが、中枢神経障害の発現に注意しながら投与することで、安全性は忍容可能と判断しています。腟錠については、既承認用法・用量の範囲内であることから、安全性について特段の懸念はないと判断しました。
以上より、本剤の細菌性腟症に対する有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断しました。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から何か御質問がございましたらお願いいたします。
○清水委員 メトロニダゾールについて、95ページの一番下にも記載がありますが、妊娠３か月以内の婦人が禁忌になっていると思います。先生方のワーキンググループで、どのように御検討し、どのような取扱いが好ましいのかを教えていただければと思います。
○金澤参考人 ここにも記載があるとおり、ワーキンググループで少し議論がありました。結局、一律に禁忌とすることについては、デメリットが多いということになりましたので、両論併記とし、リスク・ベネフィットの観点から必要と考えられる場合には使用しても良いのではないかということで、少し緩めた形になっています。
○清水委員 実際に、この後、改めてメーカーから承認申請の手続がされると思うのですが、そこでの議論であるということが、こちらにはお書きになられていると思うのですが、添付文書等限られた紙面の中で意図するところを記載するのは、かなり難しいと思います。そこのところについても、十分に先生方のワーキンググループで御議論いただけたら良いと思います。
○金澤参考人 議論をした結果、このような記載にしたところです。
○吉田部会長 よろしいですか。ほかに、御意見等はありますか。ないようですので、次に安藤先生、よろしくお願いします。
○安藤参考人 国立がん研究センター中央病院の安藤と申します。抗がん剤ワーキンググループの座長を務めております。今日は「エトポシド」と「シスプラチン」の２剤について公知申請の報告をいたします。よろしくお願いします。
資料の101ページを御覧ください。「エトポシド」の卵巣癌への公知申請の妥当性について検討会議での検討結果を御報告します。今回、日本産婦人科学会等から経口エトポシドの初回化学療法が無効であった再発卵巣癌に対しての要望が提出されております。
101ページから続いて、本剤は、海外臨床試験の結果に基づいて、海外の教科書やガイドライン等に記載されており、海外で標準的な治療法に位置付けられていると検討会議では判断しました。そのため、この要望については、医療上の必要性が高いと判断しております。
102ページから欧米４か国の承認状況について示しておりますが、ドイツのみ白金製剤を含む標準療法、今の卵巣癌での標準的治療ですが、標準療法で効果不十分な進行性卵巣癌の症状緩和全身治療の効能で承認されております。
次に、経口エトポシドのエビデンスについてお示しします。105ページからですが、海外で第II相試験が３試験、国内でも第II相試験が二つあり、それぞれ白金製剤等の標準的治療に無効になった進行再発卵巣癌に対しての有効性が認められております。国内外のガイドライン、教科書等の記載については107ページに記載しておりますが、そのガイドラインによれば経口のエトポシドが白金製剤の抵抗性の再発卵巣癌に対しての一つの治療選択肢になり得ることが、はっきりガイドラインの中に記載されております。
次に110ページの上のパラグラフにまとめておりますが、今までの海外の臨床試験成績とガイドラインの記載内容を検討して、白金製剤抵抗性の再発卵巣癌に対して、経口エトポシドは１日１回50mg/?の21日間投与、１週間休薬の用法・用量にて有効性が示されていると判断しました。
安全性については、111ページに記載しておりますが、先ほどの１日１回50mg/?の21日間投与、１週間休薬の用法・用量で実施された海外の臨床試験成績等から、主な有害事象は血液毒性であり、がん化学療法に精通した医師によって、適切に副作用が管理されて、必要に応じて休薬・減量等が実施されるのであれば、白金製剤抵抗性の再発卵巣癌の日本人患者さんにおいて、経口エトポシドのその用量での投与は管理可能と判断しました。ここに関しては、101ページに書いてある日本産婦人科学会、日本婦人科腫瘍学会は、成人１日50mgを21日間経口投与して１、２週間休薬と要望が上がっていますが、経口エトポシドは50mg製剤と25mg製剤しか存在しておらず、様々な国内の専門家にいろいろ尋ねたところ、体表面積により１回投与量が50mgになったり、75mgになったりと、その二つで調整をしているという返事が得られ、先ほど述べた150mg/?の21日投与、１週間休薬が、この日本産科婦人科学会、日本婦人科腫瘍学会からの要望の用法・用量とも懸け離れたものではないとワーキンググループでは判断しました。
効能・効果については112ページに記載されておりますが、「がん化学療法後に増悪した卵巣癌」とし、先ほど述べたように用法・用量は１日１回50mg/?の21日間投与、１週間休薬と設定することが妥当であると判断しました。これらを踏まえ、本要望については、有効性及び安全性は医学薬学上公知であると判断しました。
次の品目は117ページの「シスプラチン」、胆道癌の効能追加についてお話します。今回は117ページに記載のように、日本胆道学会等より胆道癌の効能追加に対しての要望が提出されています。
118ページをご覧ください。海外の第III相試験でこの当時の標準的な治療、ゲムシタビン単剤に比べて、ゲムシタビンと本剤シスプラチンを併用した時に生存期間の延長が認められており、既存のゲムシタビン単剤に比べて明らかに優れていることから、検討会議では本要望について医療上の必要性が高いと判断しました。
118ページからの欧米４か国の承認状況に関しては、今のところ胆道癌の効能で承認が得られている国は存在しませんが、米国では公的保険の適用を受けています。
126ページからの国内外の臨床試験成績は、先ほど述べたように、胆道癌に関しては、今まではゲムシタビン単独で標準的な治療として用いられておりましたが、海外でゲムシタビン単剤とシスプラチンとゲムシタビンの併用療法の第II相試験と第III相の比較試験が実施され、併用療法により生存期間の延長が認められております。国内でも海外の臨床試験と同様の第II相試験が行われ、用法・用量は同じですが、海外と同じような治療成績が示されております。
国内と海外の臨床試験の結果から、安全性に関しては、骨髄抑制の頻度が高い傾向があるのですが、海外と日本で特に大きな差はなく、がん薬物療法に精通した医師によって、適切に服作用が管理されて、必要に応じて休薬等が実施されるのであれば、管理は可能とワーキンググループでは判断しております。
教科書やガイドライン等の記載については、128ページ以降に記載しており、アメリカのＮＣＣＮガイドライン等の海外のガイドラインにも、このシスプラチンが有効な薬剤の一つとして記載されております。
効能・効果と用法・用量に関しては132～133ページにかけて記載されています。効能・効果は「胆道癌」として、用法・用量は国内外の臨床試験で設定されたゲムシタビンとの併用において、シスプラチンを25mg/?を60分かけて点滴静注し、週１回投与を２週連続し、３週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す用法・用量で設定することが妥当であると判断しました。
これらを踏まえて、本要望について胆道癌に対してのシスプラチンの要望に対しては、有効性と安全性は医学薬学上公知であると判断しました。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から何か御質問がございましたらお願いします。
○田村委員 どちらかといえば、二つとも、かなりメジャーな疾患と薬剤なのですが、企業はこれまでどうしていたのですか。
○安藤参考人 企業は、承認を取るメリットがないと考えていたのではないでしょうか。
○吉田部会長 例えば、どうして婦人科がんの承認を通そうとしなかったのか、分かりますか。
○安藤参考人 いいえ。それは分かりません。
○吉田部会長 事務局の方で分かりますか。
○事務局 すみません。今、企業がこれまでどのような検討をしてきたかという情報は、詳細には持ち合わせておりません。
○吉田部会長 安藤先生、エトポシドの方は余りＰ３の成績がないですね。Ｐ２ばかりで公知というのは、どのような意味の公知なのでしょうか。
○安藤参考人 再発卵巣癌に対しては、有効な薬剤、つまりシスプラチン抵抗性の卵巣癌に対しては有効な薬剤が少ないということで、国内と海外でかなり汎用されている現状を踏まえて、確かに先生の御指摘のとおり、エビデンスレベルというのは高いものではないのですが、医学薬学上公知であるというように判断いたしました。
○吉田部会長 既に世界中で広く使われているということですね。分かりました。ほかにございますか。よろしいでしょうか。また何かありましたら、後でお願いします。それでは、中村先生お願いします。
○中村参考人 続きまして「アモキシシリン水和物」です。公知申請の該当性について検討結果を御説明いたします。
資料11の137ページからです。今回、日本化学療法学会より、小児感染症の投与量を１日90mg/kgまで引き上げることについて、要望が提出されておりました。
138ページから、要望内容における医療上の必要性ですが、中耳炎等の小児感染症においては、ペニシリン耐性肺炎球菌等の増加に伴い、治療に難渋をするケースが増えており、海外教科書やガイドラインなどから本剤が海外で標準的治療法に位置付けられていることを踏まえ、検討会議では、本要望について医療上の必要性が高いと判断されました。
139ページ以降の「３.欧米４か国の承認状況等について」の項に記載されておりますとおり、海外において高用量の投与が承認されております。また、本邦においてクラブラン酸との配合製剤であるクラバモックスが、アモキシシリンとして１日90mg/kgの用量で承認されています。
165ページ以降ですが、「５.要望内容に係る国内外の公表文献・成書等について」の項に記載しておりますとおり、国内外の文献調査の結果、特に急性中耳炎での有効性についての評価は十分にされておりますし、Harrison's Principles of Internal MedicineやNelsom Textbook of Pediatrics、Red Bookといった教科書その他、国内外の各種ガイドラインでは、本剤１日90mg/kgの投与が推奨されています。
本邦における使用実態ですが、177ページ中ごろの(２)のところですが、１日50～80mg/kgの高用量が投与された500例を超える患者の分離菌別臨床効果は、肺炎球菌でおおむね70～80％、ペニシリン耐性肺炎球菌で58～100％、他の菌種でも60～90％程度であったことが報告されています。
安全性については、181ページの上の辺りを読ませていただきますが、クラバモックスで承認されているところでもあり、特段の問題はないと考えておりますが、本剤の高用量投与により、下痢等の発現頻度が通常用量投与時よりも高くなるという可能性があるというか、間違いなく高くなりますので、その点は注意が必要と考えております。用法・用量につきましては182ページになりますが、小児について、１日投与量の上限量について、「90mg(力価)/kgを超えないこと。」とすることが適切と考えました。
以上より、本剤の小児感染症に対する最大投与量の変更について、有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断いたしました。
続きまして、「セフォタキシムナトリウム」の公知申請への該当性に関して、検討会議での検討結果を御説明いたします。
189ページを御覧ください。今回、日本感染症学会より小児化膿性髄膜炎に対する投与量を１日300mg/kgまで引き上げることについて、要望が提出されておりました。
本剤は、189ページ下から要望内容における医療上の必要性について、御説明いたします。化膿性髄膜炎は、発症早期に適切な治療が行われないと極めて予後の悪い疾患でありまして、海外教科書やガイドラインなどから、本剤が海外で標準的療法に位置付けられていることを踏まえ、検討会議では本要望について医療上の必要性が高いと判断いたしました。
190ページ下から、「３.欧米４か国の承認状況等について」に記載しておりますが、フランスにおいて小児化膿性髄膜炎(肺炎球菌性髄膜炎)に対して、既に当該用法・用量で承認されております。
また、197ページ以降、230ページまで記載していますが、国内外で要望内容に関する文献が公表されており、国際的に評価されている教科書や国内外のガイドラインで小児化膿性髄膜炎に対する本剤の用法・用量としておおむね200～300mg/kg/日、これを１日３～４回分割投与が推奨されています。また、国内の臨床現場においても、この用量の使用が一般的であり、有効性も認められております。したがって、小児化膿性髄膜炎に対する治療の用法・用量として確立されたものであると判断いたしました。
233ページですが、国内外臨床試験成績、国内使用実態及び本剤の過去の承認申請時の資料などに基づき、300mg/kgまで投与をした場合、有効性が期待でき、また安全性上大きな懸念はないと判断いたしました。
用法・用量につきましては234ページになりますが、１日量として「小児の化膿性髄膜炎では300mg(力価)/kgまで増量できる。」とすることが適切と考えました。
以上、本要望について有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断いたしました。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から何か御質問がございましたらお願いいたします。
○庵原委員 ＡＭＰＣの方なのですが、世界的には90～150mg/kgまで増量しているという記載があるのですが、今回90mg/kgでとどめた理由は何かありますか。
○事務局 事務局からお答えします。基本的には要望も189ページの備考欄に書いてございますように、現行の150mg/kgから300mg/kgとする小児用量の変更ということが要望されておりまして、日本の関係学会の方からそういった要望があったことを踏まえて検討をさせていただきました。
○庵原委員 すみません。それはＣＴＸの話で、私が言ったのはＡＭＰＣの182ページのところです。
海外の臨床試験において、高用量、最大量として90～150mg/kg/日という形になっており、そのデータからは、150mgまでという話になるのだと思いますが、今回の申請は90mg/kgでとどまっています。その理由を確認したいと思います。よろしくお願いします。
○事務局 失礼しました。137ページを御覧ください。化学療法学会からの要望内容が、１日90mg/kgだったということでございます。
○中村参考人 論文で高用量が出ていることは重々承知しているのですが、基本的に公知でいく場合は、米独仏の承認用量をベースに決めるということになりますので、その二つが理由であったというように記憶しています。
○吉田部会長 逆に言うと、１日量として最大90mg/kgを超えてはいけないという条件も入ったということなのですね。
○中村参考人 すみません。そこから先は、クラバモックスとの絡みもあると思うのですが、確か両方とも90mg/kgと理解しております。必ずしも議論の中で、論文では高用量までいっているのでそのすべてを承認ということにはならないという理解でおります。
○吉田部会長 よろしいですか。
○庵原委員 確認したいことがあります。世界では150mg/kgまで認めている国があるのに、日本が90mg/kgで止めている理由は、クラバモックスとの関係と理解してよろしいですか。
○事務局 学会からの要望内容、あるいは海外の承認内容、そして今、御指摘いただいたような日本の類薬の承認内容を含めて、総合的に判断して90mg/kgにとどめておいているということです。
○吉田部会長 ほかにございますか。このセフォタキシムですが、サノフィ・アベンティス株式会社が開発して、フランスで承認されています。ほかの国で承認されてないという状況で、公知というのはどのような状況なのですか。
○中村参考人 すみません。もう一度お願いします。
○吉田部会長 開発した会社は、サノフィ・アベンティス株式会社なので本社はフランスです。すると、フランスで開発して、フランスで認めていることになります。ほかの国が認めていない状況で、公知というのはどういうことなのですか。公知申請は、国際的にも相当公知でなければならないような気がします。要望等もあったりして、そのような形をとったのかもしれませんが、それほど公知なのか少し疑問に思いました。その辺、専門家のお一人として庵原先生いかがでしょうか。
○庵原委員 資料の235ページに記載がありますが、Red Bookを含めたアメリカの小児の感染症の教科書には、大体200～300mg/kg/日で化膿性髄膜炎の時には、ＣＴＸを投与するというのが一般的だと書かれていると思います。ですから、フランスでしか認められていないのかもしれませんが、教科書的には世界中で認められているという解釈になると思います。
○吉田部会長 そのようなことで、よろしいでしょうか。ありがとうございました。
○事務局 あと少しだけ補足させていただきます。228ページを御覧いただきますと、国内のガイドラインの記載等々がございまして、日本感染症学会から発行されております抗菌薬使用のガイドラインに、本薬の用量が記載されており、その下にも、日本神経感染症学会診療ガイドラインに300mg/kgの用量が記載されております。さらに232ページになりますが、日本国内での使用実態としていくつかの文献が出ておりまして、そういったことを考えますと、国内においても公知であると判断して差し支えないと御判断いただいたものと思っております。
○吉田部会長 未承認ではあるけれども、公知としてみなすべき状況が存在しているということで良いですね。では、それは確認したということでお願いいたします。全体についてでも、結構でございます。ほかにございますか。よろしいでしょうか。
それでは、その他の事項については御確認いただいたものといたします。
参考人の先生方、ありがとうございました。
── 金澤参考人・安藤参考人・中村参考人退室 ──
○吉田部会長 それでは、議題１に移ります。議題１について、機構から概要を説明してください。
○機構 審議事項議題１、資料１「医薬品アバスチン点滴静注用100mg/４mL及び同点滴静注用400mg/16mLの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」機構より説明いたします。
本剤の有効成分であるベバシズマブ(遺伝子組換え)は、血管内皮増殖因子、以下ではＶＥＧＦと呼ばせていただきますが、ＶＥＧＦに対するヒト化モノクローナル抗体です。本剤は、ＶＥＧＦと結合し、血管内皮細胞上に発現しているＶＥＧＦ受容体への結合を阻害することにより、血管新生を抑制し、その結果として腫瘍の増殖を抑制すると考えられております。
本剤は、平成19年４月に結腸・直腸癌に対する薬剤として、その後、平成21年11月には非小細胞肺癌に対する薬剤として国内で承認されました。
今般、本剤は、手術不能又は再発乳癌に対して効果を示す薬剤として承認申請されました。
本剤は、審査報告書の４ページに記載していますように、平成23年４月時点において、乳癌を適応として海外では84の国又は地域で承認されています。
本品目の専門協議に御参加くださいました専門委員は、資料13にございますとおり６名の委員です。
以下、手術不能又は再発乳癌に対する本剤の承認審査の概要を説明いたします。
今般の承認申請では、主な臨床試験成績としては、海外で実施された併用薬剤がそれぞれ異なる三つの第III相試験と、国内で実施された第II相試験が提出されました。
本剤の有効性については、審査報告書18ページ下から５行目以降、及び49ページ上から13行目以降に示しますように、化学療法未治療の手術不能又は再発乳癌患者を対象とした三つの海外第III相試験の結果、主要評価項目に設定された無増悪生存期間については、いずれの試験においても、統計学的に有意な延長効果が示されたと判断しました。
安全性については、審査報告書24ページ上から15行目以降、及び52ページ下から21行目以降に示しますように、海外第III相試験及び国内第II相試験で認められた主な有害事象は、本剤又は併用する他の抗悪性腫瘍剤単独投与で認められた事象であり、安全性プロファイルは、本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時においても変わるものではないと判断いたしました。
専門協議においては、審査報告書50ページ下から３行目以降に示しますように、一部の専門委員からは、手術不能又は再発乳癌の一次治療における最も信頼できる指標は、全生存期間であり、全生存期間の延長効果が示されていないことから、現時点では手術不能又は再発乳癌に対する本剤の臨床的意義を見出すことは困難である等の意見も出されております。
しかしながら、審査報告書51ページ下から21行目以降に示しましたように、本剤投与に臨床的意義が認められる手術不能又は再発乳癌の患者も存在する旨の意見も、一部の専門委員から出されていること、及び海外第III相試験の一つであり、本剤をパクリタキセルと併用投与したE2100試験においては、無増悪生存期間が統計学的に有意に延長しただけではなく、その延長効果の大きさは、高い臨床的有用性を推測させるものであったこと等から、手術不能又は再発乳癌に対して、本剤とパクリタキセルの併用投与には、一定の臨床的意義は認められると判断いたしました。
以上のような審査の結果、機構は「手術不能又は再発乳癌」を効能・効果として、パクリタキセルとの併用で本剤を承認することは可能と判断いたしました。
本承認申請は、新効能医薬品及び新用量医薬品に該当することから、再審査期間は平成27年４月17日までの残余期間とすることが適当であると判断いたしました。
手術不能又は再発乳癌に対する本剤の承認の可否等について、御審議のほど、お願いいたします。
なお、資料15にございますとおり、事前に佐藤委員から御意見、御質問等をいただきましたので、機構から回答をさせていただきます。
一つ目は、「機構が、E2100試験におけるＰＦＳの延長が確実な結果であることを前提に評価していることに対して、E2100試験は早期中止されていることを踏まえると、ＰＦＳの中間解析における結果は、過大評価であることが疑われることから、ベネフィットがリスクを上回るとする根拠に乏しく、本剤を承認する前に、E2100試験の再現性を確認する試験を実施する必要がある。」という趣旨の御意見をいただいております。
この点に関しては、本剤は、化学療法未治療の手術不能又は再発乳癌患者に対して使用される抗悪性腫瘍剤であり、E2100試験が有効性の観点から早期中止されたことを考慮すると、承認前にE2100試験の再現性を確認する比較試験を再度実施することは困難となるものと考えます。したがって、機構としては、本剤とパクリタキセルとの併用投与については、E2100試験の中間解析の結果から、過大評価となる方向にバイアスがかかっている可能性を考慮した上でも、高い臨床的有用性が示唆されており、延命効果が示されていないことを含め、E2100試験から得られた本剤の有効性及び安全性について、医薬関係者、並びに患者又はその家族に対して、十分な注意喚起及び周知されるのであれば、総合的に判断して、化学療法未治療の手術不能又は再発乳癌患者に対して、本剤を投与することは許容されると考え、提示された臨床データでの承認は可能と判断しております。
なお、申請者は、病勢進行前に他治療に移行した患者や早期中止例について、本剤併用投与群では病勢進行とし、パクリタキセル単独投与群では打切り例として扱ったWorst case analysisの結果、ハザード比が0.78、95％信頼区間が0.64～0.95であり、主解析同様に本剤併用投与の効果が認められていることから、本剤の有効性の頑健性は示されていると説明しております。
二つ目として、「海外第III相試験の主要評価項目として申請者がＰＦＳを選択した理由について、審査報告書19ページ下から９～11行目には、申請者が、主要評価項目としてＯＳを設定すべきであるとの意見は、欧米の規制当局から出されていないと回答している旨が記載されています。しかしながら、2007年12月に開催されたＯＤＡＣにおけるＦＤＡ担当者のスライド資料、2010年12月付けのＦＤＡのメモには、申請者の説明とは異なる内容が記載されている。この理由について、申請者の見解を確認すべきである。」との御意見をいただきました。
申請者の説明としては、実施された試験について、ＳＰＡを受けた試験はないものの、試験開始後、ＦＤＡと様々な場で議論を行い、ＦＤＡからのフィードバックを受け、プロトコールの改定や解析計画書の改定を行っていること、加えてＦＤＡは、様々な機会に、ＰＦＳを主要評価項目として設定することに問題はなく、十分に有意なＰＦＳの延長は、Full approvalの根拠になり得ると述べていることから、審査報告書に記載した内容の回答になった旨を説明しております。
最後に、御指摘いただきました審査報告書15ページ下から５～７行目の誤記については、御指摘を踏まえて適切に修正させていただきたいと思います。御指摘どうもありがとうございました。以上です。
○吉田部会長 佐藤委員からの御質疑がありましたが、先生この回答でよろしいですか。
○佐藤委員 今、御説明いただいたのですが、少し私には納得し難いところがありました。まず、審査報告書の中にE2100試験の結果が、早期停止から得られた結果であるということが、恐らくどこにも書かれていなかったと思います。私も、ＦＤＡの資料に当たるまで、このことは全然気がつかず、ＦＤＡの資料を見て初めて分かったことですが、こういった重大な情報が審査報告書から抜けているということは大きな問題ではないかと思っています。
コメントに書きましたように、確かにE2100試験の結果というのは、非常に良い結果であったのですが、申請者はＦＤＡに対して、この結果の再現性を確認するための試験として、その後にAVADO試験とRIBBON１試験とを実施しているわけですが、結果的にはその両試験で、E2100試験の再現性は得られなかったということになっています。そのことと、やはりE2100試験が早期停止した結果であって、ＰＦＳにしてもオーバーオールサバイバルにしても、過大評価に見せる方向にバイアスがかかっていることは否定できないと思います。
ですから、私としては、そもそも機構が申請者に対して、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□少し疑問に思いますし、専門委員からもE2100試験の結果の再現性が得られるかどうか確認するということの御意見も出されていますので、やはりE2100試験と同等のＰＦＳ延長か、あるいはオーバーオールサバイバルを改善するのが一番良いわけですが、このように結果が得られない状態で、このままパクリタキセルとの併用のみ良い結果が出るという結論で承認するのは、少し問題があるのではないかと思います。いかがでしょうか。
○吉田部会長 事務局の方からのコメントは、ございますか。
○機構 機構から、回答させていただきます。先ほど担当の者から少しお話しさせていただいたところなのですが、抗がん剤の領域で、E2100試験の結果が、もう既に得られている状況で、本剤を含まない治療群を含む試験を実施することについて、本剤以外の薬剤もいろいろある領域ではあるのですが、なかなか試験の実施自体が難しい可能性もあるというところで、追加の試験を実施しても、実際に結果が出てくるかどうか少し分からない部分もございまして、今回の場合ですと、併用する薬剤を限定した上での承認は可能かと考えております。
○吉田部会長 なぜ早期に中止にするかというと、既に差が明らかになってしまったので、コントロールアームに入っている患者さんに不利益がいってしまうからですね。それを避けるために試験を中止し、そこで勝った負けたの決着をつけようというわけです。ですが、そのまま経過をみていくと、佐藤先生が指摘されたように、振り幅がプラスの方に動いてしまい、見かけ上、さらに良く見えてしまうような結果になることは往々にしてあります。このような場合、この再現性を見ようとしても、コントロール群に入ってくれる患者さんは恐らくいないと思います。要するに、アバスチンの入らない群について、既にこのような試験結果が出てしまった後には、患者さんの方にもバイアスがかかってしまうので同意が得られず、大きな数で証明することは、なかなか難しいような気がします。
○佐藤委員 今の点について、コメントがあります。よろしいでしょうか。私は別に大きな確証的な試験を行えば良いと言っているのではなく、国内の第II相試験を対照試験で行うべきだったと思っています。その程度のものは確認していただいて、少なくとも５か月程度のＰＦＳの延長が本当に見られるのかどうかは、日本のデータで確認しておかなければいけません。E2100試験はＥＣＯＧが行った試験であり、ＧＣＰ適用の試験ではありませんので、この試験だけの結論に重きを置いて判断するのは、少し問題があるのではないかと思います。
○吉田部会長 田村先生、いかがですか。
○田村委員 国内試験がシングルアームで行われていることに関しては、私もどうしてなのかと感じておりました。
○吉田部会長 機構の方では、この辺りの事情は何か御存じですか。
○佐藤委員 申請者からの資料を見ますと、申請者側の医師から、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□機構のアドバイスに従わないこと自体が信じられません。
○審査第五部長 御指摘ありがとうございます。御指摘いただいた中でいくつかコメントできればと思っています。一つは、E2100のものが中間解析であるにもかかわらず、審査報告書にきちんと反映されていないのではないかということですが、非常に重要な御指摘だと思いますので、そこの部分については、きちんと明記するように工夫したいと思います。
もう一つ、E2100試験の評価をどう考えるのかについては、非常に難しい問題であると私どもも考えているわけですが、E2100試験を基にヨーロッパ、ＥＭＡにおいては、承認に至っていて、欧米においても、この試験の取扱いについての評価は非常に難しい状況にあるということが言えるかと思います。
もう一つは、試験デザインが機構相談におけるアドバイスと少し違うのではないかとの御指摘ですが、一般的に実際にその試験を行おうとした時の困難さ、先ほど部会長からのお話にもあったかと思いますが、有効性の理由で途中でやめているものと同様の試験を行うという場合の実施困難さなど、抗がん剤特有の問題なのかもしれませんが、そういったようなところも少し影響しているのではないかと考えている次第です。以上です。
○吉田部会長 すると、例えば仮に承認したとして、市販後にはそのようなコンファメーションを行う等、例えばほかの薬との比較でも良いのですが、そういったことが用意されている等の情報は何かありますか。
○機構 機構から回答を申し上げます。現段階では案の段階で確定的なことは回答できませんが、米国での承認の取下げに伴って、米国ではE2100試験の再現性を確認する試験が計画されております。ただ、先ほども述べましたが、まだ確定的なことは決まっておらず、本邦からもその試験に参加するかどうかという点についても、現時点ではまだ確定していない状況です。
○吉田部会長 かなり悩ましい段階での申請なのですね。例えば、１度認めたとしても海外の試験の結果によっては、その承認を取り消すことはできるのですか。それとも、できないのでしょうか。この辺は、私たち審査する側の気持の上では非常に大事な話になるのですが。審査管理課長から、何かありますか。
○審査管理課長 抗がん剤に限らず医薬品につきましては、海外での新たな情報やデータが出れば、それを改めて見直して対応するというのが常でございます。
○吉田部会長 例えば、追加試験で有効性が出なければ承認を取り消すということもあり得るのですか。
○審査管理課長 国内での治験を踏まえて、どのようにするか議論になると思います。
○吉田部会長 それは再評価部会とは、少し違うのですね。
○審査管理課長 はい。再評価とは、時間的な違いがあります。海外からの情報があれば、それを踏まえてどうするかという話になります。
○吉田部会長 緊急の対応もできないわけではないのですね。
○審査管理課長 はい。有効性、安全性それぞれということです。
○吉田部会長 ほかにございますか。
○田村委員 パクリタキセルとの併用は、ＯＳが延びなくても臨床的有用性、臨床的異義が明らかであるという説明をされましたが、これは恐らくＰＦＳの差のインパクトでおっしゃっているのだと思います。すると、ほかの薬剤との併用の結果は承認には値しないという理解で良いのでしょうか。
○機構 現時点の提出された結果を基に総合的に判断すると、承認には値しないという判断をさせていただいています。
○吉田部会長 相手方の抗がん剤は何でも良いということではなく、パクリタキセルとの併用のみが良いという判断なのですね。
○機構 はい。現状では、パクリタキセルとの併用のみリスク・ベネフィットバランスがポジティブだという判断に至っております。
○吉田部会長 今、田村先生の御指摘のリスク・ベネフィットの最大のポイントはどこにあったのですか。パクリタキセルは良いが、ほかは駄目だということですが、有害事象等が原因ということですか。
○機構 どれが原因と一言で回答するのは難しいところではあるのですが、ＰＦＳの結果、ＯＳの結果、それぞれ中央値、ハザード比、カプランマイヤーの図、発現した有害事象等を確認して、総合的に判断させていただいた結果、パクリタキセルのみ臨床的有用性が認められると判断したということです。
○吉田部会長 例えば合格点みたいなものがあって、何点以上などと表わせるような話だったのでしょうか。
○機構 どこで線を引くかということを説明させていただくのは、難しいと考えますが、少なくともE2100試験の結果からは、本剤を上乗せすることによって、ＯＳが悪くなっている傾向は認められていない状況で、ＰＦＳの結果を見ると効果の差が大きかったということで、承認という判断をさせていただいております。
○吉田部会長 私が聞きたかったのは、絶対基準のように、60点以上とか70点以上といったような１点でも超えれば良いという基準があるのかということです。
○機構 現状では、そのような線を引くのは難しいと考えております。
○吉田部会長 ほかに御意見はございますか。
○奥田委員 審査の話ではないのかもしれませんが、ＨＥＲ２の陽性と陰性に関する検討の件があるのですが、ＨＥＲ２陽性でも十分効果が期待できると考えるということをマウス実験等のデータを基にして、指摘をされていると思いますが、ＨＥＲ２陽性では陰性と同等以上にということが書かれていて、陽性の方が効果が高いというように十分なエビデンスをつかんでいる話ではないのですが、それであれば、そこのところで有効性に関して、判断が分かれてくるという可能性はないのでしょうか。ＮＣＩのホームページ等を見ていますと、metastatic HER2 Negative Breast Cancerにおいて、ＦＤＡが６月29日のコミティアでのwithdrawingを推薦したというようなニュアンスのコメント等も出ているのですが、陽性と陰性というところで分かれるということはないのですか。
○機構 機構の方からお答えします。薬理学的には、本剤のターゲットはＶＥＧＦであり、ＨＥＲ２陰性、陽性と関係するものではございません。したがって本剤の有効性がＨＥＲ２の発現状況によって異なるものではないだろうと機構の方でも考えております。
一方、そもそもＨＥＲ２陽性の患者さんに対しては、現時点ではハーセプチン等のＨＥＲ２をターゲットとした抗悪性腫瘍剤が標準治療として確立しておりますので、ＨＥＲ２陽性の患者さんについては、治療体系が異なると考えています。また、本試験の対象になった患者背景、患者さんの情報については、添付文書の臨床試験の成績の項に、主にＨＥＲ２陰性の患者さんが対象になったということを記載し、情報提供させていただきたいと考えております。したがいまして、基本的には、ＨＥＲ２陰性の患者さんに本剤が使われるものと機構は考えております。
○奥田委員 特に治療効果に関して、今回の投与方法で治療効果に差が出てくるという見解ではないということですね。
○機構 はい。本剤は検討された症例数が少ないので、臨床試験成績から、何か結論付けることは極めて困難な状況ですが、薬理学的には本剤の作用は同様に期待できると考えております。
○吉田部会長 困難な状況ということですが、陽性例は標準治療を受けるべきだから、臨床試験から外しているのではないですか。
○機構 一部、E2100試験では入っています。
○吉田部会長 入っているのですか。
○機構 ハーセプチン等の抗ＨＥＲ２療法の対象とならない患者さん等が組み入れられていました。実際に医療現場ではそのような患者さんもおられる状況と考えられますので、積極的にＨＥＲ２陽性の患者さんを承認内容の効能・効果で除外する必要はないだろうと判断し、臨床成績の方で情報提供をさせていただいています。
○吉田部会長 よろしいでしょうか。ほかに御意見はございますか。デリケートというか、なかなか微妙なところもありますが、先ほどの審査管理課長からのお話にもありましたが、海外で新事実が判明した段階では、再度考慮するという余地もあるということでございますので、とりあえず得られたデータの中で、今回のアバスチンの点滴をパクリタキセルと併せていく形の承認を与えることの可否について、そろそろ議決をとっていきたいと思います。
なお、田村先生、前崎先生におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。
本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。
○佐藤委員 私は反対です。
○吉田部会長 反対があります。どのようにしましょうか。全会一致が原則なのでしょうか。
○審査管理課長 反対ということは、問題点の御指摘があるわけですので、それについて議論をすることになり、大体は全会一致という形になるのですが、今回の場合は佐藤先生からの御指摘ですと、追加試験を行うことになりますね。
○佐藤委員 私の意見はそうです。
○審査管理課長 追加試験を求めるかどうかの議論かと思いますが、ここでは承認するに当たって、さらに追加試験を求めるかという議論となります。つまり、追加試験を行うと数年先になりますので、そのようなことを考慮した上で、どうお考えになるかということだと思います。一応部会の規定上は多数決ということにはなると思います。
○吉田部会長 佐藤先生の御意見を端的に言うと、日本国内において比較試験があって、ＰＦＳの信頼性がある程度確認できることが必要条件ということですから、そうすると患者さんの数が多くならないと確認できませんね。
○佐藤委員 これは、たしか第II相試験120名で行っているのですね。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□１対１ではなくても、例えば２対１ぐらいでアバスチンの併用の方を２にし、パクリタキセルを単独１ということでも私は良いのではないかと思うのですが、そのような試験が現実的にできるのかどうかということです。
○吉田部会長 それもそうですが、例えば、ランダマイズ・フェーズIIのような格好になってしまうと、それが50％生存期間や50％ＰＦＳの差を検出するだけの数として良いのかどうかという話になりませんか。
○佐藤委員 恐らく第II相試験ですので、統計的に検証するということは求められないと思います。やはり５か月なり、そのぐらいのＰＦＳの延長が本当に確認できるのかどうかという程度にとどまると思いますが、そういった情報がないと、ワンアームだけのアバスチンの併用だけの結果だけでは、やはり何とも言えないと思いますので、私は当初□□□□□□□□□□□□□□□を行った方が良いのではないかと思っています。ただ、やはりロジックとして、もし進行再発の乳がんの患者さんの治療の選択肢が余り無いというようなことがあり、どうしてもパクリタキセルとの併用でアバスチンを認めなければ乳がんの患者さんに不利益があるというようなロジックでしたら、何とか私も合意できるのですが、今の説明ですと、非常に有効な効果が見られているので承認するというロジックになっているので、余りにもE2100試験の結果に重きを置き過ぎで、私としては反対せざるを得ないのです。
○黒木委員 機構から提案した試験法について、企業へは機構からもう少し考えるべきである等、強く話を進めたのでしょうか。私が言いたいところは、企業にもう一度相談をして、試験を行うかどうかをもう一度考えてもらう余地があるのかということです。説明の中では乳癌に対する薬剤は、まだほかにも方法があるという御発言があったと思います。もう一度、企業にきちんと聞いていただいて、薬事分科会でもう一度審議するというのも考え方ではないかと思います。
○吉田部会長 私も反対される気持はよく分かります。ただ、これを解決する現実の方法がないのです。比較試験をするためには患者さんの数が必要です。そして、その場合、患者さんが比較をすることにオーケーを出してくれるかというと、ほとんどオーケーしない可能性が高いのです。つまり、こうしなければいけないというやり方は分かっているのですが、誰もそれを実現できないというジレンマに陥ってしまって黒白がつかず、結果、承認をしないという方向にならざるを得ないという状況なのです。その辺、どなたか良い知恵を出していただけると大変ありがたいのですが。
○事務局 事務局から、一つだけお話させていただきます。佐藤先生からいただいた御意見については、こちらできちんと企業にお伝えして、引き続き実施可能性も考慮して協議を進めていけたら良いのではないかと考えています。
もう１点は、先ほどもＨＥＲ２陰性の患者の話がありましたが、ホルモン受容体陰性で、ＨＥＲ２も陰性である患者については、がん化学療法から行っていくということで、ハーセプチンのような薬が使える患者に比べると選択肢が少ないという事情はあると思います。
○吉田部会長 本件の審議について、ここにある資料だけでは判断がつかないので、少しお休みいただくというのはどうですか。例えば、企業の対応を見るとか、しばらく他国の状況を見て、どのようなことが新しい事実として出てくるのか、出てこないのかといったことを踏まえて判断したいのですが。
○審査管理課長 継続審議扱いにしていただくということで、具体的に先ほど、佐藤先生あるいは吉田部会長からもお話がありましたが、試験の実施可能性について、もう少し情報を求め、このがん患者の選択肢がどの範囲になり得るかというところを次回までにもう少し準備させていただくことは可能かと思います。
○吉田部会長 E2100試験では、対象が初回治療例で、多くがＨＥＲ２陰性というだけでトリプルネガティブかどうかは決めてないのですね。だから、この薬の位置付けみたいなものをもう少し明確にできれば、話がもう少しスムーズにいくように思いますし、もう一回臨床試験をやり直すという方向もあるかもしれません。やってみなければ分かりませんが。サブセット解析などを含めて何かその辺の情報が欲しいですね。
○機構 さらに試験を求めるかどうかについては、審査の過程で議論になり、検討は機構の方でもさせていただいたのですが、現実的にどのような試験であれば実施可能性があるかについては難しいところがあり、そういったことも念頭に置きつつ、今回、本薬を承認すべきかどうかの判断をさせていただいているというところもあって、検討をすることはできるのかもしれませんが、本剤の有効性を再現するような試験をデザインするのは、現状では難しいのではないかと機構としては考えているところです。
○吉田部会長 アバスチンの話で、例えば大腸がんであれば、相方の化学療法がＡであろうと、ＢであろうとＣであろうと、サバイバルの差はある程度出ています。しかし、今回の場合は、相方によって出たり出なかったりしていて、かなり頼りないということも確かにあります。そのため、そのようなところもＦＤＡが見て、いろいろな審査が行きつ戻りつになっているのではないかと思います。というようなことを考えると、判断を少し延期した方が良いと思います。いつまでと言われると困りますが、保留ということが良いと思います。どのような条件でできるのかを考えた時、一番良いのは佐藤先生が言われたような試験ができれば良いのですが、それができなかった時にどういうことだったら企業ができるのかという宿題を投げて、答えをいただいて、そこの時点でまた考えましょうか。
○審査管理課長 分かりました。継続審議ということにさせていただくということでよろしいでしょうか。
○吉田部会長 そうですね。取扱いは継続ということで、具体的には私と審査管理課長を始め、厚生労働省の方とどうしたら良いのかを詰めます。再度お集まりいただいて、その間にいろいろと情報も取りますが、その時に再度俎上に挙げるという方法でよろしいでしょうか。少し長くかかってしまいましたが、そのようなこととして、本件については継続審議にしたいと思います。
それでは、議題２～５に移ります。議題２～５について、機構から概要を説明してください。
○機構 審議事項議題２、資料２「医薬品インフルエンザＨＡワクチン“化血研”ＴＦ、インフルエンザＨＡワクチン“化血研”及びインフル“化血研”シリンジの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」。
審議事項議題３、資料３「医薬品『ビケンＨＡ』、フルービックＨＡ及びフルービックＨＡシリンジの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」。
審議事項議題４、資料４「医薬品インフルエンザＨＡワクチン『生研』及びＦｌｕ-シリンジ『生研』の製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」。
審議事項議題５、資料５「医薬品インフルエンザＨＡワクチン『北里第一三共』、インフルエンザＨＡワクチン『Ｓ北研』及びインフルエンザＨＡワクチン『北里第一三共』シリンジの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」。
以上、４法人から個別の新用量医薬品が申請されておりますが、いずれも既承認の季節性不活化インフルエンザＨＡワクチン(以下、ＨＡワクチンという)の13歳未満小児に対する接種用量の変更を目的とした製造販売承認事項一部変更承認であることから、一括説明とさせていただきます。
申請品目は、毎年の流行株に由来するインフルエンザウイルスＡ型とＢ型のワクチン製造株をそれぞれ鶏卵に接種して培養し、Ａ型２株とＢ型１株のヘムアグルチニン画分を有効成分として、「インフルエンザの予防」を効能・効果とするワクチンです。
４法人からの申請品目は、お配りした資料どおりですが、議題２、資料２の一般財団法人化学及血清療法研究所、以下「化血研」から３品目、議題３、資料３の一般財団法人阪大微生物病研究会、以下「阪大微研」からは３品目、議題４、資料４のデンカ生研株式会社、以下「デンカ生研」からは２品目、議題５、資料５の北里第一三共ワクチン株式会社、以下「北里第一三共」からは３品目の以上11品目となっております。
この度、４法人において、13歳未満の小児に対する接種用量をＷＨＯにより推奨されている接種用量へと増量して接種した場合の臨床試験成績が提出され、機構において審査を行いました。
本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料13に示した６名の委員です。
有効性についてですが、臨床試験における免疫原性の主要評価項目は、４法人の審査報告書のそれぞれ７～８ページに示しましたが、欧州医薬品庁であるＥＭＡが発出するガイダンスに記載されているワクチン接種後のＨＩ抗体価に関する三つの基準(以下、ＥＭＡ基準という)を設定して、三つの評価項目のうち、いずれか１項目以上が基準を満たすこととされました。主要評価項目の成績は、化血研の審査報告書は11ページの表７、阪大微研は12ページの表８、デンカ生研は10ページの表７、北里第一三共は10ページの表７に示したとおりです。４法人すべてにおいて、３歳未満には0.25mL、３歳以上には0.5mLをそれぞれ２回接種した場合のＨＩ抗体価は、ワクチンに含まれる三つのウイルス株のすべてにおいてＥＭＡ基準を少なくとも一つ以上満たし、また、中和抗体陽転率についてもＨＩ抗体陽転率と同等以上であったことから、発症予防効果が期待できる免疫が賦与されると機構は判断しました。
続いて、既承認用量からＷＨＯ推奨用量への変更に伴って、増加量がそれぞれ異なる四つの年齢層である６か月以上１歳未満、１歳以上３歳未満、３歳以上６歳未満及び６歳以上13歳未満のサブグループでの免疫原性について確認しました。結果は、化血研の審査報告書であれば16ページの表９、阪大微研は18ページの表10、デンカ生研は16ページの表９、北里第一三共は17ページの表９に記載したとおりです。４法人共に１歳以上の年齢層については、三つのワクチン株のすべてに対してＥＭＡ基準を一つ以上満たすことが確認されました。
６か月以上１歳未満についてですが、化血研、阪大微研、デンカ生研の３法人については、Ｂ型のみ、２回接種後においてもＥＭＡ基準を満たしておりませんでした。一般にＢ型に対するＨＩ抗体価の上昇の程度は、同じ量のＡ型ＨＡ抗原を接種した場合と比較して低いとされています。また、１歳未満でもＡ型の二つの株ではＥＭＡ基準を満たしていることから、１歳未満の小児にＨＡワクチンを接種する臨床的意義はあると考えます。また、Ｂ型に対する抗体価上昇が十分ではない可能性については、添付文書で情報提供するように指示して、添付文書の「臨床成績」の項にＢ型に対する結果が示されています。一方、北里第一三共の１歳未満では、Ｂ型に加えてＡ型の(Ｈ１Ｎ１)2009ウイルスにおいても、ＥＭＡ基準を満たしておらず、したがって、１歳未満の小児に対する予防効果は部分的となる可能性があると考えられます。専門協議においても、特に１歳未満に対する免疫原性に強い懸念があるという意見が出されました。機構は申請者に対して、「６か月以上１歳未満に対する対応」を確認したところ、申請者から、申請品目の用法・用量を「６か月以上ではなく１歳以上からと変更する」という回答が提出され、申請用法・用量が変更されたところです。
安全性については、審査報告書の安全性の項に記載しており、化血研では20ページ、阪大微研では22ページ、デンカ生研では20ページ、北里第一三共では22ページに記載しております。臨床試験において、ＷＨＯ推奨用量を接種した際に観察された有害事象は、これまでの国内既承認用量での安全性情報及び海外ＨＡワクチンのＷＨＯ推奨用量での安全性情報とプロファイル等が極端に異なることはなかったため、既承認用量と同様に忍容可能と機構は判断しました。
製造販売後の使用成績調査については、審査報告書の製造販売後の検討事項の項に記載しており、化血研では30ページ、阪大微研では32ページ、デンカ生研では30ページ、北里第一三共では34ページにそれぞれ記載しております。
阪大微研、化血研、デンカ生研の３法人については、６か月以上１歳未満、１歳以上３歳未満、３歳以上６歳未満及び６歳以上13歳未満の四つの年齢層において、接種回数ごとに発現頻度が１％以上の副反応を95％以上の確率で、少なくとも１件以上検出できるように、各年齢層で300例、全体では1,200例を調査例数とする計画になっています。一方、北里第一三共については、６か月以上１歳未満は用法・用量から外れるため、三つの年齢層それぞれで300例、合計で900例の使用成績調査例数を確保する計画になっています。また、４法人共に９歳以上13歳未満の接種回数については、ＷＨＯは１回を推奨しておりますが、臨床試験成績等から考慮して、現行の接種回数のまま２回とすることから、150例を目標調査例数として、安全性に関する検討を行う計画になっています。
調査期間については、平成23年～平成25年の２シーズンとして、シーズンごとに得られた安全性情報については、速やかに臨床現場へと情報提供が行われることとなっております。
以上、機構における審査の結果、 申請品目の用法及び用量を化血研、阪大微研、デンカ生研については、「６か月以上３歳未満の者には0.25mLを皮下に、３歳以上13歳未満のものには0.5mLを皮下に、およそ２～４週間の間隔を置いて２回接種する。」北里第一三共については「１歳以上３歳未満の者には0.25mLを皮下に、３歳以上13歳未満の者には0.5mLを皮下に、およそ２～４週間の間隔を置いて２回接種する。」として、承認して差し支えないと判断しました。再審査については、臨床成績が限られており、使用成績調査において安全性情報の収集が必要と考えられることから、期間は４年として付与することが適当と判断しました。御審議のほど、お願いいたします。
なお、お手元に当日配付資料としてお配りしておりますが、事前に佐藤委員より御指摘をいただいております。御指摘の内容は、「北里第一三共は１歳未満に対する免疫原性の懸念への対応として、適応対象者を単に１歳以上とすると回答しており、機構は当該対応を了承している。一方、４法人の個別の臨床試験を単純に比較することには疑問があるが、３歳以上では免疫原性に他社とは違いがないものの、１歳以上３歳未満においは、北里第一三共では、ＥＭＡ基準は満たしているが、他社に比べて、Ａ型の二つの株でのＨＩ対抗価が低い傾向にあり、この点について十分な説明ができない場合、１歳以上であれば認めるという対応ではなく、本剤を承認しないという選択肢もあるのではないか」との御指摘内容と機構は理解しております。
この点について、申請者は、１歳未満における免疫原性の懸念に対する説明が困難ということから、現時点では、１歳未満を用法・用量から除外すると申請者が決定しました。
機構としては、薬事法上、申請された内容に基づいて審査を行うこととしており、申請者の対応を受け入れた次第です。また、機構としては、北里第一三共ワクチンについて、免疫原性の成績から、１歳以上について有効性は認められると判断しており、この部分は承認可能と判断しております。したがって、佐藤委員の御指摘にある本剤を承認しないという判断には至りませんでした。
なお、今後、申請者が除外した１歳未満の対応と併せて、御指摘いただいた１歳以上３歳未満についても、厚生労働省と共に、北里第一三共と継続的な議論を行っていきたいと考えております。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から御質問、御意見をお願いいたします。佐藤先生、今のディスカッションはいかがですか。
○佐藤委員 2010年４月に一度申請されていますね。追加試験を要求しているわけですが、要求した理由を説明していただけますか。
○機構 追加臨床試験を要求した理由は、４年齢層に分けた時の６か月以上１歳未満の年齢層での免疫原性が、一番免疫原性について懸念された点なので、その例数が各社ばらばらで、１例、２例と少なかったものですから、これでは審査で判断できないと思いまして、追加臨床試験を求めました。
○佐藤委員 １歳以上で承認できるのだったら、前回の申請でも承認できたのではないですか。６か月以上１歳未満の追加を要求したということは、そこでの有効性を証明することが承認条件だと思うのです。それを満たされないままに、申請者が１歳以上に変更してきたからと言って、それを受け入れて承認するのは、どうかと思います。いかがでしょうか。
○機構 御指摘どうもありがとうございました。前回の試験に関して、審査報告書にも書きましたが、ＥＭＡ基準という世界的に通用するような基準の達成を目標とする試験ではなく、免疫原性に関して十分に検討するのは、なかなか難しいということもあって、追加臨床試験という形を求めました。したがって、今回、提出された追加臨床試験の中で、主な評価をし、前回提出された試験も、評価資料として安全性、免疫原性も参考的に見ております。今回の試験で１歳以上であれば、一応評価基準は満たしているところでありますので、申請者の対応で、現段階では了承せざるを得ないのではないかと考えております。
○吉田部会長 ３条件のうちの一つでも合っていれば一応合格にしているので、１歳以上に関しては、それに該当しています。しかし、成績は余り良くないというのが事実のようですね。
○佐藤委員 審査報告(１)では、申請者は、中和抗体価が上昇しているので６か月以上でも有効なのだと説明し、機構はそれを了承していますね。それを審査報告(２)では、申請者が１歳以上に変更してきたので、それをそのまま了承するというのはどういうことなのですか。
○審査管理課長 機構からは専門協議を行った時に、基本的にこの申請はそれぞれの企業からの申請ごとに評価するのが建前ですが、季節性インフルエンザワクチンということで、大体使い方が同じようなものですので、専門協議では一緒に議論していただきました。ですので、専門協議の先生方は横並びで全部見て、本来、比較試験を行ったわけではありませんので直接比較はできないのですが、結果だけを見ると、御指摘のような内容だったということで、専門協議からの御指摘、企業の回答を受けて、このような形になったと理解しています。
○佐藤委員 質問の答えになっていないと思います。申請者は、中和抗体価が上昇しているから有効なのだということを説明して、機構はそれを了承しているのに、１歳以上と変更してきたことについて、そのまま承認して良いのでしょうか。
○審査管理課長 実際の医療に使われた時に、そのようなデータが公表されますので、先ほど申したようなＥＭＡ基準に合致しないものがあるとすると、それをどう考えるのかというところに関しては、そのままという議論になると思います。中和抗体は、二次的な副次的評価基準ということもあって、やはりＥＭＡ基準のとおりという方が実際の医療現場に出た時に混乱がないのではないかという判断があったものと思います。
○佐藤委員 もし、そうだとすれば、審査報告(２)にそのことを書くべきだったと思います。審査報告(１)の結論をそのまま受け継ぎ、申請者が変更してきたからと言っても、それを了承するというロジックにはならないと思います。
○審査管理課長 それは専門協議の中の御指摘を受けて下がったというところでございます。
○佐藤委員 １歳未満に関しての効果が部分的であるということは、機構もおっしゃっているわけですが、それでも中和抗体が上昇しているから有効なのだという申請者の申入れを認めているわけです。
○審査管理課長 有効かどうかというところは、そもそも増量の部分であり、例えば６歳未満ですと、0.1mLだったのを0.25mLに増量するということですので、基本的に効果があって普通だろうと思うわけです。今回のデータから見ると、もともと１歳未満の赤ちゃんはなかなか抗体価が上がらないという現状があって、そこをどう評価するかというのは、なかなか難しいところですが、最終的に専門協議の先生方の御意見をいただいて、ＰＭＤＡの方で申請者に照会したところ、その部分は変更しますということだったと理解しています。
○機構 補足しますと、先生方には御理解いただいていると思いますが、中和抗体価そのものについては、基準がありませんので、それのみをもってよしとすることは、なかなか難しいということです。我々としては審査報告(１)の段階では部分的になることもありますので、製造販売後の臨床試験の確認が必要だろうということで、専門協議で御意見をたまわりました。
今、審査管理課長と佐藤委員の御指摘にもありましたように、比較するような結果ではないのですが、結果として横並びで見た時に、北里第一三共のワクチンは、１歳未満での免疫原性がかなり厳しいのではないかという御指摘が強くありました。その点について、現時点で申請者として対応をどのように考えるのかということを確認したところ、この段階でそれを解明するのはなかなか難しいこともあって、現時点では１歳以上という形で何とか承認をということで決定をしたと聞いております。
○庵原委員 ウイルスを専門にしている立場上、この件について発言させていただきます。一般的に抗体は、中和が一番正しいと私は思っています。ただ、中和が測定できる型は良いのですが、測定できない型やインフルエンザの場合、中和の測定が可能になったのはＭＤＣＫという細胞が見つかってからです。ＨＩ抗体は、それよりも以前から測定されていたので、ＨＩ抗体の方がスタンダードになっています。
最近のインフルエンザワクチンの論文を見ますと、ＨＩ抗体と中和抗体と両方測定して、両方とも同じように動くという論文が増えていますが、ＥＭＡはまだ依然としてＨＩ抗体を評価基準としており、中和抗体をはスタンダードとして認めておりません。ですから、いくら中和抗体が上がっても、世界的にはＨＩ抗体で行うという話になっていますので、ＨＩ抗体で判断せざるを得ないというのが、今の判定基準だと思っています。
二つ目は、３歳以上は良いけれども、３歳未満がなぜ悪いのかと言いますと、免疫を初めて誘導するプライミングという現象がスプリットワクチンでは弱いため抗体の上がりが悪いと考えられており、さらに、３歳以上ではこのプライミングと一度罹った人に対して認められるブースティングという現象の二つが混ざり込んでいるため高い抗体反応が認められたと思います。３歳未満は、主としてプライミング効果を見ているためと思います。
プライミング効果というのは、接種量を多くしないと効果が得られません。現状の0.1ccだとプライミング効果は低いので、0.25ccにしてプライミング効果を見ていきたい、ないしは見ようという研究が今回行われました。その結果、１歳以上だと４社では少なくともＨＩ抗体でＥＭＡの診断基準を満たしたので、４社とも良いと思いますが、１社は１歳未満では、この基準を少し満たしていないので、ＥＭＡの基準を考えると、少し難しいだろうという結果だと思います。
ですから、今回はあくまでも0.1ccでは免疫を誘導していくというプライミング効果が現状では低いことから、0.25ccに持っていくというスタディを行い、少なくとも世界の標準とされているＨＩ抗体で見た場合のデータから、ＰＭＤＡは判断したということです。その判断に基づいた結果がこうであったと理解していただければと思います。
○吉田部会長 もう一つ、庵原先生にお伺いしたいのですが、抗体陽転率やＧＭＴ変化率、保有率、中和抗体陽転率等いろいろ書いてありますが、結構数字がばらついているというか、再現性がかなり低いようにと思います。例えば、この解析数が15例だったり、30例だったりしていて、北里第一三共は数が一番多かったりするのですが、結果が解析数に影響されることはありませんか。
○庵原委員 逆にいうと、数字が多いほど、より信頼性が高くなると思います。
○吉田部会長 そうすると、北里第一三共は、一生懸命やり過ぎて下がってしまったということもあり得るのですか。
○庵原委員 その可能性はあるかもしれません。ただ、中和できちんと出ていますので、それなりのワクチンとしての効果はあると考えて良いと思います。
○吉田部会長 ということだそうです。
○佐藤委員 私はやはり６か月以上で承認して、市販後にきちんと確認していただいた方が良いと思うのですが。
○吉田部会長 国にも企業に対して介入できる限界があり、そのような意味で、企業の側から「やめます」と言われると、それ以上どうしようもないことになります。それが良い場合も悪い場合も両方ありますが。
○生物系審査第二部長 今のお話で我々の判断を説明させていただきますと、先生がおっしゃるとおり、事が上手くいくということを進められれば良いと思うのですが、企業とのコミュニケーションの中で、企業活動上での判断も我々としては聞かせていただいているところです。
今回は専門委員の御指摘もありましたので、その点について、今後試験なりを行っていくという点と企業の活動とのバランスを企業の方が判断したと受け止めております。先生の御指摘の部分の解説は、先ほど読み上げましたが、申請の中で、その部分は取り下げるのだという判断をされた場合に、我々としてはそれに従うという流れがあります。したがって、今回の件に関しても、企業とのコミュニケーションの中で企業がそのような判断をしたということになりますと、それを尊重したのが現在の状況です。
今後の活動については、審査管理課と共に企業に対し指導していくわけですが、３歳未満についてどのように対応していくのか重要と思っており、この製剤をより良いものに作っていくというのも一つの方法と考えます。ブースティングあるいはプライミングというものも考える中で、原因ははっきりしませんが、北里第一三共の製剤の今の情報を真摯に受け止めて、企業には良い製剤を作っていただきたいという方向で指導していきたいと思っています。
○菊池委員 せっかく４社に対して一斉に抗体検査の結果判定を実施いただいた所ですので、あらかじめ検体数の目安の設定根拠などは無かったのでしょうか。また提出された各社の検体数が最終的にばらついていますね。検体数がばらついているところで、最終的な判断を下されていますが、その理論的な根拠はあるのでしょうか。
○生物系審査第二部長 サブグループ解析の部分に関しての人数設定は、組み入れるタイミングで決まって来ている状況と思いますが、サブグループ解析ですので、結果に対して慎重に結論を出すべきだと思っています。北里第一三共の場合は人数が多かったりするところもありますが、算定根拠等はなく、３歳未満か３歳以上かということから人数設定されて試験は行われております。
○吉田部会長 要するに、このような検査結果を判断する時には、何例以上というようなＳＯＰというか、規準があるのではないでしょうか。だから、こんなにばらつくのも変ではないかと思ってしまうのですが、そのようなガイドライン等は決まっていないのですか。
○機構 今、菊池先生から御指摘のあった点ですが、ＥＭＡのガイドラインでは、季節性インフルエンザワクチンのウイルス株の変更時には１群50例以上という表現がありますが、それはあくまで株を変更する際の免疫原性の評価という形になっています。
今回、企業に追加臨床試験を求める際に、我々としても議論をし、小児であるということと審査報告書にも書きましたが、これまでの0.1mLでは、免疫が付与されないという問題点があり、早急に改善すべきという新型インフルエンザ検討会での議論等もあったことを踏まえて、できる限り多くというところで意見を申してきました。ただ、先ほど庵原先生から御指摘がありましたように、例数が少なければ、ばらついた時、評価のしようがないというところもあって、最低ラインについては議論させていただきましたが、それ以上についてはメーカー独自の努力によって、できるだけ多くしていただきたいということは再三再四申し上げてきた結果だと考えております。
○吉田部会長 ほかにありますか。いずれにしても既承認用法の0.1ccというのが決まったのは、何十年も前の話なのですね。
○庵原委員 それを聞かれると困るのですが、この場におられる方は、なぜ１歳未満が0.1ccで、３歳未満が0.2ccになったのかは、誰も御存じないと思います。ここにも書いてありますが、インフルエンザワクチンが全粒子ワクチンであった時に、副反応が強かったので、薬と同じように、体重換算で大人が0.5ccなら、10kgの子どもだと0.1ccで良いとか、20kgだと0.2ccにしたらどうだとかという辺りで決められたことであって、免疫原性を見ず、安全性だけで評価された結果だと思います。今回初めてきちんと免疫原性が確認されたということで、このような形になったのだと思います。
○吉田部会長 かなり画期的なことですね。
○庵原委員 画期的ですね。
○吉田部会長 スタンダードになったというか、ＷＨＯが推奨している接種用量へと増量したのですね。
○菊池委員 せっかくこのように、あらかじめ足並みをそろえて同一の判定基準でインフルエンザ・ワクチンの抗体価を判定する形で指示されたところで、１社だけの結果が効果を明らかにすることが出来なかったのは気の毒な印象があります。製造方法も４社で少し違う可能性もありますが、めったにない形で４社合わせて検査を実施しているところだと思いますので、ＥＭＡのガイドラインばかりにとらわれずに、もう少しなにか良い方法が無かったのかと思いました。コメントです。
○吉田部会長 ほかにありますか。よろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは、議決に入ります。
本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。
御異議が無いようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
それでは、議題６に移ります。黒木委員におかれましては議題６の審議の間、別室で御待機いただくこととします。
── 黒木委員退室 ──
○吉田部会長 議題６について、事務局から概要を説明してください。
○事務局 審議事項議題６、資料６「カフェインクエン酸塩を希少疾病用医薬品として指定することの可否について」事務局より説明いたします。
医薬品医療機器総合機構が事前評価を取りまとめておりますので、この報告書に沿って、希少疾病用医薬品の指定要件である対象患者数、医療上の必要性、開発の可能性の３点について、御説明します。
本剤の予定される効能・効果は、早産・低出生体重児における原発性無呼吸(未熟児無呼吸発作)です。申請者はノーベルファーマ株式会社です。
まず、対象患者数についてですが、在胎期間及び未熟児の割合から推定した患者数は、それぞれ約１万5,000人、２万6,000人であり、希少疾病用医薬品の指定要件である５万人未満を満たすものと判断しております。
医療上の必要性については、重度の無呼吸発作では、脳やほかの臓器が障害されることにより、長期的な発育予後にも重大な影響を及ぼすおそれがあり、治療が遅れると死亡する場合もあります。本邦では、アミノフィリン及びテオフィリンが承認されておりますが、本剤は、両剤に比べて固体内変動が少なく、血中濃度安全域も大きいことから、新生児に使用する上ではメリットは大きく、医療上の必要性はあるものと判断しております。
最後に開発の可能性についてですが、国内において、第III相試験が実施される予定であり、海外においても、米国、ＥＵ等を含む、約37か国以上で承認されていることから、開発の可能性はあると判断しております。
以上、対象患者数、医療上の必要性、開発の可能性の３点を検討した結果、本剤は希少疾病用医薬品としての要件を満たすものと判断しております。以上です。
御審議のほど、よろしくお願いします。
○吉田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から御質問、御意見をお願いいたします。対象患者が未熟児無呼吸発作ですので、侵襲的でないことでもあり、メリットはかなり大きいように私自身は思っております。特段の御意見はありませんか。よろしいでしょうか。
ありがとうございました。それでは、議決に入ります。
なお、大槻委員、奥田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。
本議題について、指定を可としてよろしいでしょうか。
御異議が無いようですので、指定を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
それでは、報告事項について、説明をお願いします。
○機構 報告事項議題１、資料７「医薬品パタノールＥＸ点眼液0.2％の製造販売承認について」機構より報告します。
資料７を御覧ください。本剤は、抗アレルギー薬であるオロパタジン塩酸塩を有効成分とする点眼剤であり、本薬の0.1％製剤である「パタノール点眼液0.1％」は、「アレルギー性結膜炎」の効能・効果及び「通常、１回１～２滴、１日４回(朝、昼、夕方及び就寝前)点眼する」との用法・用量にて承認されております。
今般、日本アルコン株式会社から、「アレルギー性結膜炎」に対する効果持続時間の延長を目的として、製剤設計の変更により開発された本薬の0.2％製剤について、「通常１回１～２滴、１日２回(朝、夕方)点眼する」を用法・用量とする新用量及び剤形追加に係る製造販売承認申請がなされました。
医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤を承認して差し支えないと判断しました。
報告事項議題２、資料８「医薬品注射用グレースビット錠50mg及び同細粒10％の製造販売承認事項一部変更承認について」報告いたします。
シタフロキサシン水和物は、第一三共株式会社において創製されたフルオロキノロン系薬です。本邦では、2008年１月に、各種適応菌種及び適応症を効能・効果として製造販売承認されております。
前回の承認内容を踏まえて耐性菌選択のリスク低減のためには、本剤の１日１回投与が有効で、有用である可能性を考慮し、本剤100mg１日１回投与について、PK/PD解析のエビデンスが最も蓄積されている肺炎球菌に対する有効性及び各種PK/PDパラメータを既承認用法・用量である50mg１日２回投与と比較検討する第III相試験が実施され、通常用法・用量に本剤100mg１日１回を追加すること、適応症として肺膿瘍、及び適応菌種として耐性肺炎球菌を追加することを目的とした製造販売承認事項一部変更申請がなされております。
医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤100mg１日１回の有効性は示され、安全性についても特段の問題はなかったことから、資料８に記載したとおり、通常用法・用量として、本剤100mg１日１回を承認して差し支えないと判断しました。
報告事項議題３、資料9-1～9-3「医療用医薬品の再審査結果について」報告いたします。
これらはいずれも医薬品再審査確認等結果通知書です。資料9-1は、一般的名称は「ラミブジン」、販売名は「エピビル錠150及び同300」のもの、資料9-2は、一般的名称は「ラミブジン及びジドブジン」、販売名は「コンビビル配合錠」のもの、資料9-3は、一般的名称は「クロトリマゾール」、販売名は「エンペシドトローチ10mg」のものです。
これらの品目について、製造販売後の使用成績調査、特定使用成績調査等に基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、薬事法第14条第２項第３号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち、効能・効果、用法・用量の承認事項について変更の必要のないカテゴリー１と判定したものです。以上です。
○事務局 報告事項議題４、資料10-1、10-2「優先審査指定品目の審議結果について」、事務局より報告いたします。
資料10-1を御覧ください。優先審査の取扱いについては、資料の２ページに概要を示しています。この制度は薬事法第14条第７項に基づき、希少疾病用医薬品やその他、医療上、特に必要性が高いと認められる品目について、他の品目に優先して審査を行うものです。その指定に当たっては適応疾患の重篤性、医療上の有用性を総合的に評価して判断されます。
資料に戻りますと、今回の対象品目は、販売名は「サムチレール内用懸濁液15％」、一般名は「アトバコン」、申請者はグラクソ・スミスクライン株式会社です。本剤については、適応菌種はニューモシスチス・イロベチー、適応症はニューモシスチス肺炎、ニューモシスチス肺炎の発症抑制の効能で承認申請がなされたものです。
事前に取りまとめた医薬品医療機器総合機構の報告書に沿って、本剤の優先審査の該当性について、御説明します。資料の６ページの〈総合判断〉の項です。本剤の対象疾患であるニューモシスチス肺炎は、治療を行わない場合、致死性の高い重篤性な疾患です。また、本疾患に対する既存の治療法はあるものの、副作用により投与継続が困難な患者が存在します。本剤は、海外臨床試験において、既存薬と同等の有効性があり、また、これらに比べて投与中止率が低いとの報告がなされていることから、既存薬に不耐容の患者において医療上の有用性は高いと考えました。
以上により、本剤は優先審査品目に該当すると判断しました。本剤については、今後機構での審査を終えた後に、改めてこの部会で御審議いただくことになるかと思いますので、その際にはどうぞよろしくお願いします。
資料10-2を御覧ください。同じく優先審査指定品目の審査結果について、報告いたします。今回の対象品目は、販売名は「□□□□□□□□」、一般名は「□□□□□□□」、申請者は□□□□□□□□□□です。本剤については、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□の効能で承認申請がなされたものです。
本剤の優先審査の該当性については、資料の５ページの〈総合判断〉の項を御覧ください。本剤の対象疾患である□□□□□□□□□□□□□□に対しては、既存薬と比較して有用性が明らかに優れているとまでは判断できないものの、今後、□□□□□□□□□□□□□が□□□□□□□□□を引き起こす危険性が懸念されていること、さらにその□□□□□□□□□□□□□が、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ことが危惧されていることから、□□□□□□□を有する本剤を早期に提供することは、危機管理上、意義があると判断しました。よって、本剤は優先審査品目に該当すると判断しました。
先ほどの品目と同様に、本剤についても今後機構での審査を得た後に、改めてこの部会で御審議いただくことになるかと思いますので、どうぞよろしくお願いします。以上です。
○吉田部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御質問等ありましたらお願いします。よろしいでしょうか。特にございませんか。
それでは、報告事項については御確認いただいたものといたします。
本日の議題は以上ですが、事務局から何か報告はありますか。
○事務局 未承認薬の検討会議の件で１点御報告いたします。先ほど６件について事前評価をいただきまして、ありがとうございました。こちらついては、今後企業より申請がなされて、ＰＭＤＡで審査報告書を取りまとめ、最終的な承認について、本部会に報告等してまいりたいと考えております。また、第２回目の要望募集について、現在、作業中で、近日中に正式な要望の募集を開始したいと考えております。これについても同様に検討会議で検討を進めて、部会等で御議論いただくことになると思いますので、よろしくお願いします。以上です。
○吉田部会長 私も長いこと、この会議に出ていますが、抗がん剤の審議で止まったものは恐らく初めてではないかと思います。そのようなことですので、今後の取扱いがルーチン・ワークのように行かない可能性もあります。取扱いに関しては私と事務局で、相談させていただきたいと思います。本日は、大変良い議論をありがとうございました。
それでは、これで終了させていただきます。
○事務局 本日はどうもありがとうございました。
（了）
- 備考
- 本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。
照会先
医薬食品局
審査管理課 課長補佐 野村（内線2746）
