2025年7月18日 薬事審議会 医療機器・体外診断薬部会 議事録
日時
令和７年7月18日（月）17：00～
場所
厚生労働省専用第22～24会議室
出席者
出席委員（20名）五十音順
-
- 伊苅祐二
- 大隈和
- 大室幸子
- ◎小野稔
- 川上純一
- 北澤京子
- 久保庭雅恵
- 齋藤嘉朗
- ○佐久間一郎
- 塩谷昭子
- 清水昭伸
- 田中利洋
- 永井洋士
- 福山哲
- 松宮護郎
- 宮川政昭
- 三宅紀子
- 森田明夫
- 山上聡
- 山本栄一
（注）◎部会長 ○部会長代理
他参考人3名出席
欠席委員（３名）五十音順-
- 今釜史郎
- 大島まり
- 宮城悦子
行政機関出席者-
- 宮本直樹 （医薬局長）
- 佐藤大作 （大臣官房審議官）
- 野村由美子 （医薬局医療機器審査管理課長）
- 安川孝志 （医薬局医薬安全対策課長） 他
議事
○医療機器審査管理課長 それでは、定刻になりましたので、「薬事審議会医療機器・体外診断薬部会」を開催します。私、医療機器審査管理課長の野村と申します。よろしくお願いいたします。
初めに、事務局に異動がありましたので御報告をさせていただきます。７月８日付けで、厚生労働省医薬局長として宮本直樹が着任をしています。また、同日付けで、私、医療機器審査管理課長として野村由美子が着任しています。よろしくお願いいたします。同じく同日付けで、医薬局医薬安全対策課長として安川孝志が着任しています。
続きまして、本部会の委員におかれまして、御退任された先生とともに新たに就任された先生を御紹介申し上げます。まず、御退任された先生ですが、岡本吉弘委員、末岡晶子委員が御退任されていますので、御報告します。続いて、今回から新たに部会委員として御就任を頂いた先生方を御紹介します。恐れ入りますが、新任の先生方におかれましては、一言御挨拶を頂ければと思います。森・濱田松本法律事務所外国法共同事業弁護士の大室幸子委員です。
○大室委員 ありがとうございます。弁護士をしています森・濱田松本法律事務所の大室です。どうぞよろしくお願いいたします。
○医療機器審査管理課長 ありがとうございます。続きまして、国立医薬品食品衛生研究所医療機器部長の山本栄一委員です。
○山本委員 岡本の後任として、今回から参加させていただきます。国立衛研医療機器部の山本栄一です。よろしくお願いいたします。
○医療機器審査管理課長 ありがとうございます。委員の先生方におかれましては、御多用の中、御出席を頂きまして、誠にありがとうございます。本会議はWeb会議形式を併用して開催します。
最初に、本日の委員の出欠状況について御報告します。現時点で医療機器・体外診断薬部会委員23名のうち15名に御出席を頂いていますので、薬事審議会令に基づく定足数を満たしていることを御報告します。
続いて、本日の審議に参考人として御参加いただく先生方を御紹介します。議題１について、杏林大学医学部眼科学教授の山田昌和先生。議題２について、地方独立行政法人奈良県立病院機構理事長の上田裕一先生。議題３、４について、独立行政法人労働者健康安全機構大阪労災病院総長室総長の樂木宏実先生に御出席を頂きます。なお、山田先生、上田先生、樂木先生におかれましては、Webにて御出席を頂きます。
議事に先立ちまして、所属委員の薬事審議会規程第11条への適合状況の確認結果について御報告します。薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任された委員はおられませんでしたので、御報告させていただきます。委員の皆様には、会議開催の都度、書面を御提出いただいており、御負担をお掛けしていますが、引き続き御協力を賜りますよう、何とぞよろしくお願いいたします。
マスコミの退室が確認できました。続けて、本日の議題の公開・非公開の取扱いについて、御説明をさせていただきます。
○事務局 事務局です。本日の議題の公開・非公開の取扱いについて説明します。令和６年薬事審議会確認に基づき、議題１から６については、医療機器の承認審査等に関する議題であり、企業情報に関する内容などが含まれるため、非公開とします。
会場の皆様のお手元には、資料が格納されたタブレットのほか、議事次第及び座席表を紙でお配りしています。また、Webにて御参加されている先生方におかれましては、事前にお配りした資料をお手元に御用意ください。Webで御参加される先生方におかれましては、審議中はマイクミュート、通信環境等に支障がない限りカメラオンでお願いいたします。
本日の審議事項に関する競合企業について御報告します。資料７「競合企業リスト」をお開きください。これらに関する委員からの申出状況等を踏まえた薬事審議会審議参加規程第５条及び第11条に基づく各委員の審議参加に係る取扱いについては、次のとおりです。議題１において、議決に参加できない委員は山上委員。議題２において、御退室が必要な委員は小野委員、議決に参加にできない委員は田中委員、松宮委員。議題３において、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員。議題４において、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員。議題５において、御退室が必要な委員は佐久間委員、議決に参加できない委員は田中委員。議題６において、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員です。以上、報告します。
○医療機器審査管理課長 事務局からは以上です。それでは、以降の進行について、小野部会長、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ここまでの事務局の説明について、何か御意見、御質問等はありませんか。特にないようです。
なお、議題２については、先ほど事務局から御説明がありましたとおり、審議参加規程に基づき、私、小野が退室となっています。部会長代理の佐久間一郎委員に進行をお願いしたいと思っています。よろしいでしょうか。よろしければ、皆様に御確認いただいたものとさせていただきたいと思います。
それでは、よろしければこれより議題に入ります。本日は議題１から議題６全てが審議事項となっています。議題１については、参考人の御出席をお願いしていますので、参考人の入室が確認でき次第、議事を進行します。
○小野部会長 入室されたということです。それでは、議題１「医療機器「マイサイト ワンデー」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び使用成績評価の要否について」の審議に入ります。本議題について、参考人として山田昌和先生に御出席を頂いています。それでは、まず事務局より御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構より御説明します。資料１の２ページ、専門協議委員の一覧を御覧ください。本審査に当たり３名の専門委員から御意見を頂きました。以降の説明は、資料１、３ページからの審査報告書に基づいて御説明します。ページ番号は緑色の通し番号、審査報告書のページ番号、左に記載の行番号を用いて御説明します。
初めに本品の概要を御説明します。資料７ページ、審査報告書５ページ、１行目から御覧ください。本品は、近視の視力補正及び進行抑制を目的としたソフトコンタクトレンズです。同心円型二重焦点デザインを有しており、近視を矯正するとともに、トリートメントゾーンにより、網膜の手前に焦点が結ばれる状態である「近視性デフォーカス」を生じさせることによって、角膜から網膜までの長さ「眼軸」の伸長を抑制し、近視の進行を抑制します。なお、素材は自社の既承認品「プロクリア ワンデー」と同一のものが使われています。
次に開発の経緯を御説明します。同じページの20行目から御覧ください。近視は、遠方の光が網膜の前方に結像する状態であり、主に眼軸が伸長することに起因する進行性の疾患です。強度近視は緑内障等の視力障害を伴う重度の合併症のリスク因子とされているため、近視の進行を抑制することは、これらを予防することにつながると考えられています。本邦において、近視の進行抑制に対して2024年12月に医薬品である「リジュセアミニ点眼液0.025％」が承認されていますが、同様の適応を有する医療機器はありません。
外国における使用状況について、資料８ページ、審査報告書６ページ、14行目から御覧ください。本品は、EU、米国等において既に販売されています。
続いて、本品の非臨床試験については、特段の問題は認められませんでしたので、臨床試験成績について御説明します。
資料10ページ、審査報告書12ページ、10行目から御覧ください。臨床評価資料として、海外で実施されたMIST401パート１試験とMIST402試験、本邦で実施されたMIST-Ｊ試験が提出されました。また、参考資料としてMIST401パート２試験が提出されました。
海外試験は一連の試験であり、MIST401パート１試験は、弱度から中等度の近視を有する８～12歳の患者を対象に実施された無作為化二重遮蔽並行群間比較試験です。比較対照は、本品と原材料が同一の一般的な視力矯正用のコンタクトレンズである「プロクリア ワンデー」が使用され、３年間の評価が実施されました。MIST401パート２試験は、MIST401パート１試験を完了した患者を対象に、長期的な有効性及び安全性を検討することを目的とした試験で、３年間の評価が実施されました。MIST402試験は、MIST401パート２試験を完了した患者さんを対象に、本品装用終了後の近視の進行の程度を評価した試験で、１年の評価が実施されました。
ここからは各試験の主な成績について御説明します。最初にMIST401パート１試験について御説明します。資料17ページ、審査報告書15ページ、１行目から御覧ください。主要評価項目は、「ベースラインから３年後までの調節麻痺下の他覚的等価球面度数の変化量」及び「ベースラインから３年後までの眼軸長の変化量」と設定され、いずれの評価項目においても対照群に対して本品群の優越性が検証されました。なお、等価球面度数は近視・遠視・乱視といった屈折異常を一つの数値で表した指標であり、近視の程度の評価に用いられています。数値がマイナスであるほど、近視が強いことを示しています。
次に安全性について御説明します。資料20ページ、審査報告書18ページ、３行目から御覧ください。重篤な有害事象は、いずれも被験機器との因果関係は否定されました。被験機器との因果関係が否定できない有害事象は、本品群13.8％、対照群11.4％に発現し、通常の成人のコンタクトレンズ装用時と同様の事象であり、また、いずれの事象も回復に至ったことが確認されました。
次に参考資料ではありますが、MIST401パート２試験についても御説明します。資料21ページ、審査報告書19ページ、２行目から御覧ください。本試験では、MIST401パート１試験の本品群と対照群に割り付けられた患者のいずれにも、本品を３年間追加で装用しました。
まず、有効性について御説明します。資料22ページ、審査報告書20ページ、12行目、表14、ページをめくっていただいて表16を御覧ください。表14及び表16のとおり、本品を６年間装用した群、ここでは「Ｔ６群」と表現していますが、こちらにおける各試験のベースラインからの他覚的等価球面度数及び眼軸長の変化量は、最初の３年間と後半の３年間の間で同程度であったことから、長期的に有効性が得られることが推察されました。
次に安全性について御説明します。資料25ページ、審査報告書23ページ、９行目から御覧ください。被験機器との因果関係が否定できない有害事象は12.0％であり、重篤なものは３例でした。そのうち、「角膜潰瘍及び瘢痕」１例、「瘢痕」１例の転帰は不変でしたが、小数視力は○○○○○○○○あり、視力は良好でした。また、「ぶどう膜炎」の１例の転帰は回復でした。それ以外の被験機器との因果関係が否定できない有害事象は、いずれも回復に至ったことが確認されました。
次にMIST402試験について御説明します。同じページの23行目から御覧ください。本試験では、全症例に対して、本品から先ほど御説明した通常のコンタクトレンズである「プロクリア ワンデー」に切り替えて１年間装用しました。
資料27ページ、審査報告書25ページ、図８及び図９を御覧ください。図８及び図９のとおり、MIST401パート２試験からMIST402試験への移行に伴う他覚的等価球面度数及び眼軸長の経時推移の結果を踏まえますと、本品装用終了後に急激な近視の進行は認められませんでした。
最後に、本邦で実施されたMIST-J試験について御説明します。同じページの８行目から御覧ください。国内試験であるMIST-J試験は、海外試験の本邦への外挿性の確認を目的として、MIST401パート１試験と同様の基準を基に患者の組入れが行われた試験です。
まず、有効性について御説明します。資料30ページ、審査報告書28ページ、１行目から御覧ください。主要評価項目は、「ベースラインから１年後までの調節麻痺下の他覚的等価球面度数の変化量」であり、対照群に対する本品群の優越性が検証されました。また、副次評価項目である「ベースラインから１年後までの眼軸長の変化量」についても、主要評価項目の結果を支持する結果が得られました。
次に安全性について御説明します。資料32ページ、審査報告書30ページ、15行目から御覧ください。本試験において重篤な有害事象は認められませんでした。被験機器との因果関係が否定できない有害事象は、本品群3.3％、眼の乾燥感２件であり、処置を要することなく消失したことが確認されました。
以上の試験成績を踏まえ、機構における審査の概要を御説明します。資料33ページ、審査報告書31ページ、３行目を御覧ください。機構は、提出された臨床評価資料のうち重要な試験はMIST401パート１試験であると判断し、当該試験を中心に評価し、日本人患者における有効性及び安全性については、MIST-Ｊ試験から評価する方針としました。また、MIST401パート２試験から長期的な安全性、MIST402試験から本品装用終了後の近視の進行を評価する方針としました。
初めに、有効性に関する機構の見解は、資料37ページ、審査報告書35ページ、３行目からを御覧ください。MIST401パート１試験及びMIST-J試験において、対照群に対して本品群で優越性が示されたことなどから、本品の有効性は示されたと判断しました。また、近視の進行速度に国内外差があると報告されていますが、ベースラインからの１年後までの他覚的等価球面度数及び眼軸長の変化量について、MIST401パート１試験とMIST-J試験の間で明確な差異は認められなかったことを考慮すると、海外臨床試験成績を日本人患者に外挿することは可能と判断しました。
次に、安全性に関する機構の見解は、資料38ページ、審査報告書36ページ、25行目から御覧ください。先ほど御説明した各臨床試験における安全性の結果を踏まえますと、安全性に重大な懸念は示されておらず、本品の安全性は臨床上許容可能と判断しました。一方、本品の主な適応対象は小児であると考えられるため、実臨床においても、本品の使用に際しては医師の適切な指導及び管理の下で行われることが重要と考えます。また、本品の装用は10年程度と長期に及ぶことが想定されるため、定期的に検査を行い、近視の進行状況、眼の合併症の有無を確認することは、本品のリスクベネフィットバランスを確保するために不可欠と考えます。これらの点を踏まえ、十分な知識及び経験を有する医師の指導の下、本品が使用対象となる患者のみに適切に使用されるよう、必要な措置を講じる必要があると考え、これを承認条件として付すことが妥当と判断しました。
最後に、使用成績評価について、資料44ページ、審査報告書42ページ、７行目から御覧ください。各臨床試験成績において本品の有効性及び安全性が確認されたこと、本品は海外において十分な使用実績があり、安全性上の問題は認められていないことなどから、使用成績評価の指定は不要と判断しました。
以上の審査を踏まえ、機構は、資料45ページ、審査報告書43ページ、13行目より記載します使用目的にて本品を承認して差し支えないと判断し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切と判断しました。また、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しました。なお、薬事審議会では報告を予定しています。機構からの報告は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、参考人である山田先生から何か追加の御説明がありましたら、よろしくお願いいたします。
○山田参考人 山田です。少しだけ補足させていただきます。今、すごく子供の近視が増えているということが問題になっています。最新の文科省の調査では、視力1.0未満の子供の割合が、小学生で38％、中学生で61％となっており、子供の近視進行抑制というのは眼科領域の重要課題の一つになっています。世界的にこの目的で様々な方法が試されているのですが、本邦でも、例えば低濃度アトロピン点眼液、承認されていませんがオルソケラトロジー、多焦点コンタクトレンズなど、様々なアプローチがなされています。本品は多焦点コンタクトレンズに相当するわけですが、本品の臨床試験の結果、あるいは海外での臨床試験成績などを見まして、本品の長期の有効性みたいなものは十分期待できるのではないかなというふうに考えます。以上です。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の皆様方から御意見、御質問等があればよろしくお願いいたします。Webの方は挙手ボタンを押していただければと思います。山上委員、お願いいたします。
○山上委員 質問ですが、これはもう海外では結構前から使われていて、その上で３年間もまた更に日本でスタディをやっていると、随分、出るまでに遅いなと思っていたのですが、機構としては、もうちょっと早めに出すために、もう少し短めのスタディでいいなど、そういったような発想はなく、やはりきっちり長期間を掛けてやるべきであるという判断で、ここまでのスタディをすることになったということなのでしょうか。その辺を教えていただきたいのですが。
○小野部会長 事務局からお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 先生、ありがとうございます。まず、本邦の治験は、主要評価は１年時点の試験でした。また、本邦の治験が開始されたのは、既に海外試験であるMIST401パート１試験の成績が得られた後でしたので、承認申請が今に至っております。
○小野部会長 ありがとうございました。
○山上委員 厳しいことを要求したわけではないということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのように考えています。
○山上委員 分かりました。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、北澤委員、お願いいたします。
○北澤委員 北澤です。よろしくお願いいたします。審査報告書の37ページ、グリーンの字では39ページの上の方で、臨床的位置付けという所なのですが、実際にはリジュセアミニが使われているので、やはり具体的にその使い分けをどうするのかというのは、使う側からも気になるところではないかと思います。直接の比較試験はやっていないということなのですが、現実問題どうなりそうなのかということを伺いたいと思います。
また、リジュセアミニは、承認はされているけれども、自由診療で、検査やこのお薬を自費で払わないといけないのですが、多分このコンタクトレンズもそういうふうになるのかなと思ったのです。価格的なことについては、この部会で話し合うことではないのかもしれませんが、使う側にとっては気になることなので、分かったら教えてもらいたいと思います。お願いします。
○小野部会長 では、事務局からお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。まず、リジュセアミニとの比較なのですが、先生のおっしゃるとおり、直接の比較はされていませんので、厳密にどちらの方が有効性が勝るなどはなかなか難しいところではありますが、MIST401パート１試験とリジュセアミニの臨床試験で、同じ時点で有効性を比較しますと、おおむね同程度の有効性が得られています。また、本品は視力矯正ができますので、その違いがあります。それから、適切に本品を清潔に使っていただけるようであれば、本品が選択される可能性がありますし、就寝前にきちんと点眼を続けられるような方は、リジュセアミニが選択されるものと考えています。
また、価格ですが、企業から本邦の価格は未定と聞いていますが、海外で販売されている価格を参考までに申し上げますと、米国では１月当たり○○○○○○○円、それからシンガポールでは○○○○○○○円、英国では１月当たり○○○○○円という価格です。
○北澤委員 どうもありがとうございます。これもちょっとこの部会での議題とは違うと思いますが、こういうのは混合診療にはならないのでしょうか。
○小野部会長 事務局側からお願いいたします。
○事務局 医療機器審査管理課です。保険の部分は本来この場で議論する内容ではないというところではありますが、現状でどう使われているかという意味では、視力矯正用の普通のコンタクトレンズは、診察部分がコンタクトレンズ検査料などの保険診療、そこで指示書というか処方が出された上で、品物自体は販売店で全額自費で購入するという形態が取られています。今回のこの製品が入る一般的名称も、通常の単回使用の色付きコンタクトレンズと同じ所に入りますので、同様の販売方法になるのではないかという想像をしながら、薬事的な審議を行っていただいているところです。以上です。
○北澤委員 ありがとうございました。
○小野部会長 それでは、山本委員、お願いいたします。
○山本委員 山本です。１点、質問させてください。小児が対象で８歳から10年間程度ということになっています。この間は体の成長がある時期だと思います。そうだとしたときに、成長期が止まったら、この機器の使用はできないことになるのか、若しくは、年齢に限らず、体の成長によって判断するものなのか、その点についてお教えください。海外の事例も踏まえてでも構いません、お願いします。
○小野部会長 では、事務局からお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。近視進行抑制治療は、一般的には近視が止まるまで、安定化するまで続けるべきとされていますので、本品に関してもそのような使い方がされると考えています。いつまでに近視が安定化するかについてですが、個人差がありまして、平均年齢は15.6歳ですが、15歳までに安定化が認められた割合は48％、18歳まででは77％、21歳までは90％、24歳までは96％ですので、長い方では20歳を超えて使われると考えています。
○山本委員 ありがとうございました。
○小野部会長 ありがとうございます。ほかに御質問、御意見等はありませんか。よろしいでしょうか。
それでは、議決を行いたいと思います。なお、本議決の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は山上委員です。医療機器「マイサイト ワンデー」について、本部会として、承認を与えて差し支えないものとし、生物由来製品及び特定生物由来製品として指定しないとしてよろしいでしょうか。また、使用成績調査は指定を不要とするということでよろしいでしょうか。御異議のある方は挙手あるいは御発言をお願いできればと思います。特には御異議がないようですので、そのように議決をしたいと思います。なお、本件は審議会にて報告を行うこととなっています。以上をもちまして、議題１を終了します。また、参考人の山田先生、どうもありがとうございました。
○佐久間部会長代理 ありがとうございます。それでは、議題２「医療機器「コシール」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び使用成績評価の要否について」の審議に入ります。本議題について、参考人として上田裕一先生に御出席を頂いています。それでは、事務局より説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構より説明いたします。資料２、２ページ、専門協議委員一覧を御覧ください。本審査に当たり、こちらの３名の専門委員から御意見を頂きました。以降の説明は、３ページからの審査報告書に基づいて説明いたします。ページ番号は、緑色の通しページ番号、審査報告書のページ番号、及び左に記載の行番号を用いて説明いたします。
初めに、品目の概要を説明いたします。資料８ページ、審査報告書６ページ、１行目から御覧ください。本品「コシール」は、２種類のポリエチレングリコール、以降「PEG」といいますが、PEG誘導体を充填したPEGシリンジ及び溶液コンポーネントから成るコシールキット、コシールスプレーセット並びにイージースプレーから構成されます。溶液コンポーネントには、溶液ＡとしてPEG溶解剤である塩酸溶液、溶液Ｂとして重合開始剤であるリン酸二水素ナトリウム・炭酸ナトリウム溶液がそれぞれ充填されています。
次のページ、図２及び図３を御覧ください。図２上段にPEGシリンジと溶液コンポーネントを示しておりますが、PEG誘導体を溶液Ａにより溶解後、図２左下に示しますように、溶液Ｂとコシールスプレーセットを介して接続し、図の右側に示しますイージースプレーを用いて、心臓・大血管等の組織表面に噴霧します。噴霧されたPEG誘導体は、架橋結合するとともに、組織表面上のタンパク質と共有結合し、図３に示しますようなハイドロゲル層を形成します。架橋したハイドロゲル層は、組織への接着性、弾性及びシール性を有し、組織表面と隣接組織との接触を防止することで、癒着形成を抑制します。また、ハイドロゲルは生体吸収性であり、適用後７日以内に加水分解され、30日以内に体内に吸収・排泄されます。
次に、開発の経緯について説明いたします。次のページ、資料10ページ、審査報告書８ページ、４行目から御覧ください。心臓血管手術では、胸骨切開による初回手術後に再度胸骨切開を伴う再手術、以降「再開胸手術」といいますが、再開胸手術を必要とする場合があります。再開胸手術では、初回手術後に心臓周囲で形成される強固な癒着により解剖学的構造が不明瞭となることで、再開胸手術時における手技の困難性及び合併症リスクが増大することが報告されています。再開胸手術の合併症には、慎重な胸骨切開及び癒着剥離による手技時間の延長、胸骨骨折並びに臓器・血管損傷があり、致死的な出血をもたらす可能性があります。癒着形成を抑制する従来の方法として、閉胸時に心膜を再縫合する処置が行われることがありますが、再縫合しても心臓・大血管等の組織と心膜の間に癒着がしばしば形成され、当該方法による効果は限定的なため、心臓血管手術時に使用可能な癒着防止材の導入が求められております。
同ページ26行目から御覧ください。本品は、当初は局所止血材として開発され、海外において血管外科手術等に広く用いられてきましたが、欧米での市販後に、本品を心臓・大血管表面に噴霧することで周囲組織との癒着形成を抑制する副次的な効果が判明し、欧州では外科手術後の癒着防止材としても使用されています。
申請者は、本品を本邦に導入するに当たり、体外設置式補助人工心臓、以降「体外設置式VAD」といいますが、体外設置式VADの装着術を施行する、主として成人の患者を対象とした国内医師主導治験を実施しました。また、申請者は、先天性心疾患で計画的多段階の手術を受ける小児患者を対象とした国内企業主導治験を別途計画し、こちらは現在実施中です。申請者は、本品の早期導入を目的に、先行して実施した体外設置式VADの医師主導治験の試験成績をもって承認申請に至りました。
外国における本品の使用状況について、資料11ページ、審査報告書９ページ、14行目から次のページにかけて御覧ください。本品は、欧州、米国等の諸外国において既に販売されていますが、米国においては局所止血材としてのみ許認可を得ており、癒着防止材としては欧州でのみ許認可を取得しています。
続いて、本品の非臨床試験成績については特段の問題は認められませんでしたので、臨床試験成績について説明いたします。資料24ページ、審査報告書22ページ、31行目から御覧ください。本品の有効性及び安全性を評価する臨床試験成績として、先に述べました国内医師主導治験の試験成績が提出されました。本治験は、多施設共同前向き無作為化比較試験であり、体外設置式VADの装着術を施行する12歳以上の患者を対象に実施され、本品群及び無処置群の計30例が登録されました。
本治験成績について説明いたします。初めに、主要評価項目について説明いたします。次のページ、表８中段、主要評価項目の欄を御覧ください。本治験の主要評価項目は、本品を噴霧した部位における全体的及び局所的な癒着に対する癒着防止効果を確認するため、初回手術後２週以降に癒着評価を実施した症例を対象に、次の２項目が設定されました。一つ目は、「心臓・大血管表面と周囲組織の癒着の程度」として、評価部位５か所における癒着スコアの合計点、二つ目は、「評価部位における癒着のGradeが２点以上であった部位の個数」です。また、癒着評価は、心臓周囲の５か所それぞれに対して、癒着の程度を０から３までのGradeによりスコア付けすることで評価されました。
「癒着スコアの合計点」の結果について、資料32ページ、審査報告書30ページ、表16を御覧ください。各群の平均値は、本品群3.5点、無処置群12.1点であり、本品群は無処置群と比較して有意に低値でした。「癒着のGradeが２点以上であった部位の個数」の結果については、資料34ページ、審査報告書32ページ、表19にお示しします。癒着スコアがGrade２以上であった部位の個数についても、本品群は無処置群と比較して有意に低い結果でした。
次に、副次評価項目及び追加解析項目の主な結果について説明いたします。資料37ページ、審査報告書35ページ、表21を御覧ください。癒着評価を行った再開胸手術時の輸血量は、本品群に対して無処置群では有意に低い結果でした。続いて、次のページ、表22を御覧ください。癒着評価を行った再開胸手術時の輸血量について、主たる輸血理由ごとに追加解析を行った結果、癒着剥離による出血による輸血の実施は、本品群で少ない結果でした。
続いて、資料40ページ、審査報告書38ページ、図９及び表23を御覧ください。再開胸手術時の癒着剥離時間について追加解析を行った結果、本品群で約12分、無処置群で約33分であり、本品群は無処置群と比較して有意な短縮を認めました。安全性評価項目の結果については、同ページ、６行目から御覧ください。本品群及び無処置群の全ての症例で有害事象が認められましたが、本品群で発現した全ての有害事象について、本品との関連性は否定されました。
以上の主な試験成績を踏まえ、機構における審査の概要について説明いたします。初めに本品の有効性について、資料47ページ、審査報告書45ページ、５行目から御覧ください。主要評価項目は、いずれの項目についても無処置群に対する本品群の優越性が示されましたが、癒着評価を行う再開胸手術時の輸血量の結果は、無処置群と比較して本品群で有意に高値であったことから、総合機構は、その理由と本品の臨床的有用性について申請者に説明を求めました。
本品群で輸血量が高値であった理由について、申請者は、本品群では全例で人工心肺の使用が認められたものの、無処置群では約７割であったこと、輸血理由についても、人工心肺の使用により輸血が必要と判断された症例は本品群で多かったことから、再開胸手術時に実施した処置内容の影響である旨説明しています。また、本品の臨床的有用性については、三つの観点、一つ目、輸血理由については、癒着剥離による出血により輸血が必要と判断された症例は、無処置群で多く認められたこと、二つ目、同ページ、図11に癒着スコアと癒着剥離時間の結果を示すとおり、本品群では癒着スコア及び癒着剥離時間が小さい傾向であったこと、三つ目については、資料49ページ、審査報告書47ページ、表26を御覧ください。癒着剥離中に人工心肺を確立した症例における癒着剥離時間の解析結果においても、人工心肺確立操作前の癒着剥離時間及び総癒着剥離時間について、本品群で短縮される傾向が認められたこと。これらを考慮すると、本品の癒着防止効果により癒着剥離による手技の困難性及び合併症リスクを低減可能であり、本品の臨床的有用性は高いと申請者は説明しています。機構は、主要評価項目において本品群で良好な癒着防止効果が認められたことも考慮すると、これらの結果から本品の臨床的有用性が示唆されていると判断しました。
次に、安全性についてです。同ページ、20行目から御覧ください。本治験において、本品との因果関係が否定できない有害事象は確認されませんでしたが、海外の使用状況において本品の過剰使用が原因と推定される有害事象が報告されていることを踏まえ、本品の使用量及び使用方法に関する注意喚起に加え、本治験における本品の使用量についても併せて情報提供が必要と判断しました。
続いて、遠隔期の癒着防止効果について、次のページ、審査報告書48ページ、13行目から御覧ください。本治験における初回手術から癒着評価を行った再開胸手術までの平均日数は、おおむね１か月程度であり、本品群の最長日数は74日にとどまりました。次のページ、１行目からお願いします。機構は、本治験の観察期間は、再開胸手術が見込まれる成人の心臓手術患者の多様性を踏まえると、明らかに短く、本治験における観察期間と癒着程度の解析結果に基づく議論には限界があると考えます。また、癒着反応の沈静化に要する期間と癒着状態との関係性に関する臨床的知見は十分に得られておらず、術後急性期の癒着形成の抑制により遠隔地の癒着形成が抑制されるとする臨床的エビデンスは、現時点で乏しいと考えます。
先に述べましたように、現在、申請者は計画的多段階の手術が予定される先天性心疾患を罹患した小児患者を対象とした国内治験を実施中であり、本品の術後遠隔期における有効性については、少なくとも今後取得が見込まれる小児試験の結果も勘案した上で議論することが適切と考え、本品の使用は、術後早期に再開胸手術の実施が想定される患者に限定する必要があると判断しました。
次に、本品の対象患者について説明いたします。同ページ、21行目から御覧ください。申請者は、本品の対象となる成人の心臓血管手術として、こちらに示します開胸術を伴う心臓血管手術全般での使用を想定していると説明しました。次のページ、５行目からお願いします。申請者が提示した本品の対象とする成人の心臓血管手術については根治術が多く、再開胸手術の必要性が生じる場合においては、本治験の対象患者であった体外設置式VADを除いて、一般的に初回手術後数年から30年に再開胸手術が実施されます。そのため、機構は、初回手術時に予定しなかった再開胸手術が比較的早期に実施される場合においても、本品の術後遠隔期の癒着防止効果を明らかにした上で、対象患者について議論することが適切であると判断しました。したがって、本品の対象患者は、本治験成績に基づき、体外設置式VAD手術の手術患者とすることが妥当であると判断しました。
また、本品の対象患者を12歳以上と年齢で規定することについて、同ページ、17行目から御覧ください。機構は、本品の適応を年齢によって規定するのではなく、確認された有効性の観点から規定することが適切と判断し、注意事項等情報において、小児患者に対する本品の有効性及び安全性は評価されていないことの注意喚起、及び本治験における登録症例の年齢に関する情報提供を行う必要があると判断しました。
次に、製造販売後の安全対策について説明いたします。次のページ、資料53ページ、審査報告書51ページ、６行目から御覧ください。本品は体外設置式VAD患者に使用されることから、本品の体外設置式VAD治療の実施施設において、心臓血管外科専門医により使用され、使用方法については、申請者によるハンズオントレーニング及び講習が実施される予定です。機構は、本治験成績からは本品の安全性に関する特段の懸念は確認されなかったこと、及び本品の操作自体は複雑ではなく安全性の懸念は特段認められないことから、注意事項等情報における使用方法に関する注意喚起や情報提供を行うことで十分なリスク低減が可能と考えます。そのため、申請者が計画する製造販売後の安全対策は妥当と判断しました。
最後に、使用成績評価について説明いたします。同ページ、25行目から御覧ください。本品は、これまで海外において、局所止血材としての使用や心臓血管外科以外の領域への使用を含むものの、一定の使用経験が蓄積されていると考えられ、本治験において本品の安全性に関して特段の懸念は確認されなかったことを踏まえると、製造販売後、新たな安全性上の懸念が生じる可能性は低いと考えます。先ほどの製造販売後安全対策の所でも述べましたように、本品は通常の市販後不具合報告を含む安全対策の下でリスクコントロールが可能であり、本品の本邦における市販後の有効性及び安全性は確保可能であると考えることから、本品の使用成績調査は不要と判断しました。
以上の審査を踏まえ、機構は、資料55ページ、審査報告書53ページ、23行目より記載しております使用目的にて本品を承認して差し支えないと判断し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切であると判断しました。本品は、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。また、使用成績評価の指定は不要と判断しました。薬事審議会では報告を予定しております。機構からの報告は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○佐久間部会長代理 参考人の上田先生から追加の御説明はありますか。
○上田参考人 本品の全体的な仕様について、ほぼ御説明していただいたと思っております。一言申し上げますと、今回のVADというのは特殊な治療であって、一般的な心臓手術ではありません。それから、VADの場合は必ず取り外しとか、次の心臓移植があるために、比較的、再開胸の頻度が高い、また、それが計画的にされるということで、対象になったと考えています。
説明にあったように、一般的な心臓手術においては、胸骨を開けて、心臓の心膜を開けて手術をし、その後、心膜をlooseに数箇所吻合して胸骨を閉めています。こういう場合においては、術後の再開胸は出血再開胸のみであり、多くは数年、紹介がありましたように病変が進行して10年後などに、再手術が必要となります。このような再手術と、今回のVADの治験による本品の使用については全く異なるということであり、５年後、10年後の癒着状況がどうであるかは今のところ不明です。このVAD装置の再開胸は比較的多く必要となる特殊な状況にあります。この治療段階においては、再開胸を２、３回要した患者さんもおられたので、本品の使用が安全であったことは理解できると思いますし、有効であると私は考えております。以上です。
○佐久間部会長代理 ありがとうございました。それでは、委員の皆様から御意見、御質問がありましたら、お願いいたします。Webの先生は挙手をお願いいたします。永井先生、よろしくお願いいたします。
○永井委員 京大の永井です。基本的なところを教えていただきたいと思います。お腹の手術に対しては、トレハロースとデキストリンを主体とするアドスプレーがよく使われていますが、VADを使う今回の心臓手術については、ポリエチレングリコールでないといけないのでしょうか。両者は全く違うものなのでしょうか。
○佐久間部会長代理 事務局、よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。現状、本邦で使用可能な癒着防止材というのが、主に腹部領域ということになり、既承認品も御質問を頂いたような腹部領域での品目です。形状については、スプレーやシート状、フィルム状など、ものによっていろいろ異なり、それによって、いずれも吸収されているものではあるのですが、吸収して作用する原理が、それぞれ品目ごとに異なる状況です。
一方、本品に関してはPEGを使っているのですが、もともと止血材としての開発を意図されて作られたものなので、癒着防止材として機能するためにPEGを選定した、これを用いたというよりは、止血材として使っていたところ、たまたま癒着防止効果もあることが判明して、現在までに使われてきたと、これがお答えになるかと思います。
○永井委員 そうしますと、要はデータがないだけであって、ひょっとするとアドスプレーでもいいかもしれないという理解でよいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 少なくとも、心臓領域でやってみたというのが、日本では本品が初めてで、腹部領域でやられているものが心臓領域でも同じように作用するかは、現状ではエビデンスは確認していないというのがお答えになるかと思います。
○永井委員 ありがとうございます。
○上田参考人 上田ですが、今の御質問に少し追加させていただきます。心臓手術後の心嚢内への出血というのはかなり発生します。そのため１日から数日間ドレーンを入れて、出血が心嚢内に貯まらないように配慮しなければなりません。そのような状況では、心嚢内スペースを保つこと、心臓の収縮はよいのですが、心臓が拡張するスペースを確保しなければいけないのです。術後は常にドレナージをしながら心嚢スペースの余裕、心臓拍出量を維持するという管理をします。したがって、ある程度ボリュームがある癒着防止材を用いることは心臓の拍動にとってはやっかいなことになります。今回の治験薬はその点ではスプレーだけですので、さらに数日で消えてしまう。なお、心臓が心膜と癒着してしまいますと、まれには収縮性心膜炎も起きますので、ただ今、御質問のあった製品を使用しようとは恐らく心臓外科医は思っていないと考えています。以上です。
○佐久間部会長代理 ありがとうございました。松宮委員、お願いいたします。
○松宮委員 千葉大学の松宮です。この治験においては、かなりの回数の出血、タンポナーデ、液体、水分の貯留などで、最終評価までに何回か再開胸手術をして、その部分の出血などを洗い流したりしたとなっているわけです。それにもかかわらず、その先の最終評価においては、再開胸の回数などによらず癒着は非常に軽度であったということになっているのですが、これは、このゲルが残っているから癒着していないのでしょうか。ゲルは再開胸で洗ったりしているときになくなるのではないかと普通は想定されるのですが、そういうことが起こっても初期にゲルがあったことによって癒着が起こらないという説明なのか、その辺りを教えていただければと思います。
○佐久間部会長代理 事務局、お願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。御指摘いただいたとおり、今回の治験においては、癒着評価を行う再開胸手術までの間に、想定よりも複数回開胸手術を実施したり、止血術を実施されたりというような症例が複数確認されております。まず、これに関しての評価への影響という観点でいえば、各群に対しての再開胸止血術の実施状況や開胸術の実施状況を確認したときに、いずれも、いずれの群の偏りは特段認めておりませんでしたので、今回最終的に出た主要評価項目の癒着状態の結果への影響は、軽微であったと考えております。
癒着形成機序への影響に関しては、御指摘のとおり、恐らくあるのかもしれないということは認識しております。ただ、本品の原理としては、やはり初回術後に本品を塗布して、その初回術後の１、２週間、初期の段階で癒着形成が、炎症反応が徐々に起こってくる段階を本品で物理的にバリアすることで、組織下の上皮結合が一定程度防止できるのではないかということで、今回このような効果が少なくとも認められたと考えております。
○松宮委員 もう一点、今、上田先生も少しおっしゃったのですが、心臓、循環機能においては心臓拡張障害というものがあり、広がれないとうまく機能できないという、収縮はよくても広がらないというのは非常に問題です。こういったものを心臓表面に塗布したり、心臓と周囲の心膜の間に置いた場合に、その拡張障害が非常に懸念されると思うのです。この合併症の所で、タンポナーデがかなり多く、両群に差はないのですが、半数ぐらい起こっています。
タンポナーデというと拡張障害を広い意味で含んでいるときもあるので難しいのですが、このタンポナーデというのは、ゲルによる拡張障害というものではなく、液体や出血貯留による拡張障害という解釈をされているのでしょうか。
○佐久間部会長代理 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。本品の使用において想定される有害事象として、この治験では、この無処置群との比較の状況においては、特段本品による影響があったというのは考えにくいと思っています。癒着防止材としての使用ではないのですが、止血材若しくはシーリング材として海外では広く使用されている所もあり、その使用下で本品を過剰に使用したときにそのようなケースが幾つか報告されております。そのようなときに、この心タンポナーデが起こり得ることは、リスクとして製造元は認識しております。ただ、本品による心タンポナーデのリスクが特別懸念されるかというところでは、今回の治験においては、特段の懸念はありませんでした。
○松宮委員 ありがとうございます。
○佐久間部会長代理 ほかに御意見はありますか。よろしいでしょうか。
それでは、議決を行います。なお、本議題の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員です。医療機器「コシール」について、本部会として、承認を与えて差し支えないものとし、生物由来製品及び特定生物由来製品として指定しないとしてよろしいでしょうか。また、使用成績調査は指定を不要とすることでよろしいでしょうか。異議のある方は、挙手等を頂ければと思います。御異議がないようですので、そのように議決いたします。本件は、審議会にて報告を行うこととなっております。これで、議題２を終了します。上田先生、どうもありがとうございました。
○上田参考人 失礼します。
○小野部会長 それでは、議題３「医療機器「Paradise システム」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び使用成績評価の要否について」の審議に入ります。本議題について、参考人として樂木宏実先生に御出席いただいております。それでは、事務局より説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構より説明いたします。資料３の３ページ、本品目の専門協議委員一覧を御覧ください。本審査に当たり、資料にお示しする４名の専門委員の御意見を頂きました。以降の説明は、資料３、４ページからの審査報告書に基づいて御説明します。ページ番号は、緑色の通し番号、審査報告書のページ番号、及び左に記載の行番号を用いて御説明します。
初めに、品目概要を御説明します。資料10ページ、審査報告書７ページ冒頭、審議品目の概要を御覧ください。本品は、高血圧治療ガイドラインに従った治療で適切に血圧がコントロールできない治療抵抗性高血圧症患者の追加的治療として、血圧を低下させるために使用する機器です。冷却用バルーン付き超音波カテーテルとジェネレータ、冷却水カートリッジ等から構成され、腎動脈内でバルーンを拡張した上で、バルーン部から照射する超音波エネルギーによって、腎動脈周辺の腎交感神経の加熱を行うことで、血圧を低下させます。カテーテルのバルーン部は、直径3.5～8.0mmの６サイズのバリエーションを有します。
次に、開発の経緯を説明します。資料11ページ、審査報告書８ページ、13行目の開発の経緯を御覧ください。高血圧は、診察室血圧において収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg以上と定義され、脳卒中及び心疾患の最大の危険因子と考えられています。高血圧治療の目的は、高血圧の持続によってもたらされる脳、心血管病や死亡を減少させることであり、高血圧症患者がより健康で高いQOLを保った日常生活ができるように支援することです。高血圧治療ガイドラインでは、まずは生活習慣の修正を含む非薬物療法を行った上で、改善が認められない場合には、降圧薬による薬物療法を開始することとされています。しかしながら、ガイドラインにおいて、利尿薬を含む作用機序の異なる３剤の降圧薬を用いても血圧が目標値まで下がらないものと定義されている治療抵抗性高血圧症患者に対しては、現在、３剤の降圧薬の使用以外に標準的な治療選択肢は限られており、薬物療法に限界があります。
これまで、腎臓の交感神経が血圧調整及び高血圧の病態生理において重要な役割を果たすことが判明しています。そこで、本品は、経皮的にカテーテルを腎動脈内に配置し、カテーテルのバルーン内に還流している冷却水で血管壁を保護しながら、超音波エネルギーを血管周辺組織に円周方向に照射し、腎動脈周辺の交感神経を加熱切除することで降圧させる医療機器として開発されました。本品は、左右の腎動脈において、それぞれ２～３回の超音波照射を行います。本品は、腎交感神経の解剖学的分布の評価から、組織深度、約１～６mmの組織を効果的に加熱できるように設計されました。
続きまして、資料12～13ページ、審査報告書９～10ページ、外国における使用状況を御覧ください。本品は、欧州で2011年12月、米国で2023年11月に許認可を取得しており、本年４月時点で約○○○○○本の販売実績があります。
本品の非臨床試験については、特段の問題は認められませんでしたので、臨床試験成績について説明します。本品の臨床評価資料として、治療抵抗性高血圧症患者を対象に日本及び韓国で実施されたREQUIRE試験、並びに欧米で実施されたTRIO試験の試験成績が提出されました。資料20ページ、審査報告書17ページ冒頭、REQUIRE試験を御覧ください。REQUIRE試験は、医師が最適と考える利尿薬を含むクラスの異なる３種類以上の降圧薬を使用しても、十分な降圧効果が得られない患者143例を対象として実施されました。主要評価項目の「24時間収縮期自由行動下血圧(以降「24時間ABP」といいます)のベースラインからの治験手技後３か月の平均値の低下」に関する成績は、資料26ページ、審査報告書23ページ、図５に示すとおり、本品群-6.7mmHg、シャム群-6.4mmHg、群間差-0.1mmHgであり、統計学的な有意差は認められませんでした。
続いて、資料27ページ、審査報告書24ページ、16行目、TRIO試験を御覧ください。TRIO試験は、利尿薬を含むクラスの異なる３剤以上の降圧薬を投与している治療抵抗性高血圧症患者136例を対象として実施されました。主要評価項目の「昼間収縮期ABPのベースラインから手技後２か月の平均値の差」に関する成績は、資料34ページ、審査報告書31ページ、図７に示すとおり、本品群-8.0mmHg、シャム群-3.0mmHgであり、群間差は-4.5mmHgで、主要有効性評価項目を達成しました。
安全性については、資料35ページ、審査報告書32ページ、表18に示すとおり、TRIO試験において、シャム群と比較して本品群で徐脈及び低血圧が高頻度に発生しました。REQUIRE試験及びTRIO試験において発生した治験手技、治験機器と関連性が否定できない重篤な有害事象はいずれも回復しており、本品による治療に伴う特有の安全性上の懸念は認められませんでした。
次に、本品の審査における主な四つの論点について説明します。初めに、本品の有効性についてです。資料37ページ、審査報告書34ページ、15行目からを御覧ください。日本人症例が含まれるREQUIRE試験では主要有効性評価項目を達成できなかった原因について、申請者は、マル１服薬アドヒアランス不良患者が含まれたことによる影響、及びマル２原発性アルドステロン症患者が含まれていたことによる影響が主に考えられると説明しました。
同ページ、30行目を御覧ください。マル１服薬アドヒアランス不良患者が含まれていたことによる影響について、ベースラインと手技後３か月の尿残余検体が入手・解析可能であった58例に対して、事後的に尿検体を用いた服薬アドヒアランス調査が実施されました。調査の結果、資料38ページ、審査報告書35ページの図８に示すとおり、ベースライン時の処方薬の検出数が75％未満の服薬アドヒアランス不良患者が44.8％と多く、服薬状況の変化が治験の結果に影響を与えた可能性が示されました。同ページ、図９の右の図に示すとおり、服薬アドヒアランス良好患者では、本品群はシャム群と比較し降圧効果が見られました。
続いて、資料39ページ、審査報告書36ページ、４行目を御覧ください。マル２原発性アルドステロン症患者が含まれていたことによる影響について、REQUIRE試験の主要有効性評価項目である手技後３か月の24時間収縮期ABPについて、原発性アルドステロン症疑い44例を除いた92例のみで解析したところ、主要有効性評価の成績と比較し、本品群は血圧低下がより大きく、シャム群は血圧低下がより小さくなりました。原発性アルドステロン症患者を含む二次性高血圧患者には本品が有効ではないと示す根拠はないものの、原因疾患が交感神経系によるものではないことから、本品による治療の対象ではなく、適切に患者スクリーニングを行い除外する必要があると考えます。
以上より、REQUIRE試験で主要有効性評価項目が達成しなかったことは、本品の有効性の欠如を示すものではなく、服薬アドヒアランスや交感神経非依存性の原発性アルドステロン症患者の除外が、本品の有効性を担保するためには重要であることを示唆していると考えます。症例数が限られるため有意差は見られないものの、服薬アドヒアランス良好患者においては、本品群がシャム群と比較して高い降圧傾向が認められたことから、本品の治療対象として適切な患者選択を行うことで、本品の有効性は期待できると判断しました。
TRIO試験でも治療抵抗性高血圧症患者が登録されましたが、REQUIRE試験とは異なり、本品群とシャム群を一定条件下で評価するために、３剤配合剤を採用し、原発性アルドステロン症の除外のための血液検査等が実施されました。その結果、尿検査により適切な服薬アドヒアランスを維持した状況下で、本品の有効性と安全性が評価され、事前に設定した主要有効性評価項目を達成し、本品の有効性が示されました。
本品の長期的な有効性について、資料42ページ、審査報告書39ページ、表22を御覧ください。TRIO試験における12、24、36か月時点での診察室収縮期血圧のベースラインからの変化量は、それぞれ-12.6、-9.3、-8.0mmHgでした。
長期フォローアップでは、盲検化の解除、薬剤の変更等が可能とされたため、本品による降圧効果のみを正確に把握するには限界があるものの、薬剤数の変化や他の臨床試験の長期成績を踏まえると、本品による降圧効果は長期的にも維持されると考えます。
続いて２点目の論点、本品の安全性についてです。資料43ページ、審査報告書40ページ、６行目からを御覧ください。TRIO試験において、シャム群と比較して本品群で高頻度に発生した徐脈及び低血圧については、交感神経を焼灼する本品の原理上、発生し得る事象であり、腎動脈に対するカテーテル治療でも生じる既知の事象であることから、カテーテル治療を行う医師や医療機関であれば適切に対処可能であり、臨床使用上、許容可能と判断しました。そのほか、REQUIRE試験及びTRIO試験において発生した治験手技、治験機器と関連性が否定できない重篤な有害事象は、いずれも回復しており、本品の安全性は臨床上許容可能と判断しました。
３点目の論点は、本品の臨床的意義についてです。資料44ページ、審査報告書41ページ、７行目からを御覧ください。TRIO試験では、主要有効性評価項目の達成に加えて、24時間収縮期ABP及び夜間収縮期ABPについても、本品群に有意な降圧効果が認められました。特に夜間の降圧効果については、従来の薬剤治療では困難であったアンメットニーズであることから、本品特有の有効性であり、その臨床的な有用性は高いと考えます。本品の対象患者は治療抵抗性高血圧症患者であり、ほかの治療方法では血圧がコントロールできないことを踏まえると、主要心血管イベント等のリスクが低減可能とされる収縮期血圧５～10mmHgの降圧が示された本品を、新しい治療法として臨床現場に導入する意義はあると判断しました。
四つ目の論点は、製造販売後の安全対策及び使用成績評価についてです。資料48ページ、審査報告書45ページ、７行目からを御覧ください。前述のとおり、REQUIRE試験とTRIO試験では、服薬アドヒアランスを向上させる対策、及び原発性アルドステロン症を適切に除外する事前規定に差分があり、これが両試験結果に大きな影響を及ぼしたと考えます。したがって、３剤を適切に服薬しても血圧が下がらない真の治療抵抗性高血圧患者に対し使用すること、及び、原発性アルドステロン症を含む二次性高血圧患者を適切に対象から除外することを含めた適切な患者選択が、本邦における本品の有効性及び安全性を確保するためには重要と判断しました。よって、関連学会が作成する適正使用指針を満たす医師及び医療チームにより、適正使用指針に付随するチェックシートを用いて、本品の治療対象となる適切な患者を選択すること、及び、適正使用指針を満たす医師及び医療機関に対し、申請者が設定する製品トレーニングを実施することとして、本内容を承認条件１として付すことが妥当と判断しました。
続いて、使用成績評価についてです。資料50ページ、審査報告書47ページ、３行目、ト項及び表26を御覧ください。機構は、本邦の医療環境下での本品の有効性及び患者選択を含めた適正使用について、使用成績評価にて確認することが重要と考えることから、使用成績評価に関する承認条件２を付することが妥当と判断しました。使用成績調査は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を確認することとしました。症例数は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と設定しております。
以上の審査を踏まえ、機構は、資料54ページ、審査報告書51ページ、23行目に記載の使用目的にて本品を承認して差し支えないとの結論に達し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切と判断しました。また、本品は、使用成績評価の対象に指定し、使用成績評価の調査期間を７年とすることが妥当と判断しました。生物由来製品及び特定生物由来製品には該当しないと判断しました。なお、薬事審議会では、報告を予定しております。総合機構からの報告は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、参考人の樂木先生から、何か追加での御説明はございますか。
○樂木参考人 樂木でございます。聞こえておりますでしょうか。
○小野部会長 聞こえております。
○樂木参考人 今の説明の中にあった内容ではありますが、少し繰り返しになりますが説明させていただきます。本品への期待ということと、医療ニーズについての説明になります。高血圧という疾患に関して、これが原因で、日本で年間17万人の方が脳心血管病によって亡くなられているという事実があります。これは、目標血圧レベルまで達していない人の割合が、先進国の中でも日本が低いといったことが一つの原因なのですが、その原因の一つに、今日テーマに挙がっている治療抵抗性高血圧があると考えております。この治療抵抗性高血圧というのは、ガイドライン等で定義しているところでは、利尿薬を含む３種類以上の降圧薬を用いて目標血圧に達していない高血圧というふうに考えております。この人たちの生命予後は、一般の高血圧の集団よりも明らかに不良であることも分かっております。
そういうところで腎デナベーションシステム、RDNシステムが開発されたわけですが、機序が今までの降圧薬とは全く異なる、新しい原理で降圧作用を示すといったことがあります。実際、その降圧効果に関しては先ほど説明があったとおりです。この腎交感神経の除去ということであれば、交感神経遮断薬でいいのではないかというお考えもあるかも分かりませんが、腎臓の動脈の所に来ている交感神経系を焼灼するということにより、脳から来ている神経だけではなく、脳へ戻っていく神経についても焼灼できるという点が恐らく新しいのであろうと思います。それが新しい降圧効果を出したものだと考えております。海外のデータを合わせまして、既に多くの臨床研究で降圧効果そのものは有用であるといったことが確認できており、安全性も担保できています。
これを高血圧を専門とする立場で考えますと、やはり明確な医療技術である、今までの既存の降圧薬では十分に血圧が下がらない一群の人たちがいらっしゃる、そこに対しての新しい治療方法であることは間違いないと思います。ただ、服薬アドヒアランスの問題、原発性アルドステロン症の問題が途中に出てまいりましたが、高血圧の専門医等、適切な医療環境の中で行われるべき治療方法であろうということも考えております。それは補足事項にあったことですが、そういうものを守った上で実施されるべき新しい治療方法ではないかと考えております。以上です。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の皆様から御意見、御質問がありましたらよろしくお願いいたします。Webの方は挙手ボタンを押してください。では、田中委員。
○田中委員 ２点、お聞きしたいのですが、１点目は、この投与試験の結果、表17を見させていただいても、レスポンスしていない症例がいるのではないかと思うのですが、そのレスポンダーとノンレスポンダーの予測がある程度つくものなのか、それとも全くそこは分かっていないのか、交感神経依存性ということ以外に何か、今後の展望も含めて教えていただきたいのですが。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきましてありがとうございます。レスポンダー、ノンレスポンダーの見分けについては、今、御質問いただいたとおりで、交感神経に依存しているかしていないかという点では判別はできるのですが、交感神経に依存している高血圧症患者の中で、どういった患者さんがレスポンダーなのかというところまでは、現時点では分かっていない状況です。
○田中委員 ありがとうございます。恐らく使用成績調査を含めて検討されるということかと思います。もう一つは、少しテクニカルなことをお聞きしたいのですが、商品を見させていただくと、１mm単位で細かくバルーン径があり、どの部位を焼灼すると効果が出るのかということは、恐らくそれを見据えてバルーン径を決めるのではないかと思うのですが、どういう形で手技をされるのかということをお聞きしたいのですが。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきありがとうございます。まず、腎動脈ですが、患者さんによって、主腎動脈が１本ある患者さんと、主と副と複数腎動脈が走っている患者さんといらっしゃいます。その主の腎動脈が１本という場合は、動脈内で２、３回、重なってはいけないので、ある程度長さがないと３回は難しいのですが、複数回その中で焼く。副の腎動脈がある患者さんについては、主を２回、副を１回という形で焼くことになっております。
焼灼する部位の選び方ですが、基本的に、こちらの製品は、神経が１～６mm程度の組織の周囲の深度にあるということで、その範囲を全体的に焼くことができるので、例えば、より奥を焼いたほうがいいとか、より手前の方がいいというようなことはなく、基本的にはサイズが合う所であれば、かつ、重ならないように焼くという使い方になっております。
○田中委員 ありがとうございます。枝分かれするので、本幹でいいのか、分枝かという議論もあるかと思いますのでお聞きしましたが、恐らく本幹を焼くという、そういう意味でよかったですか。
○医薬品医療機器総合機構 おっしゃるとおりです。本幹があれば本幹をまずは焼くというところです。
○田中委員 ありがとうございました。
○小野部会長 それでは、塩谷委員、お願いいたします。
○塩谷委員 専門ではないのですが。この海外のデータでは確かに有効性が確認されていますが、日本人のデータでは十分な有効性が証明できていないと思います。海外と日本の患者さんで高血圧の原因に違いがあるのではないかと考えますので、どの程度の割合の患者さんが果たして本当にこの治療が有効と考えられるのか。交感神経だけを焼灼するという明らかな根拠があるのか、この２点をお教えください。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきましてありがとうございます。まず、海外の患者さんと日本人の患者さんでの高血圧の原因について、あとは、本品の有効性に関して、資料の36ページ、審査報告書の33ページから記載しています。本品の試験の外挿性についてですが、御意見いただきましたように、海外の患者さんと日本人の患者さんで塩分に対する感受性が違うことは考えております。ただ、交感神経の果たす役割や走行については、特段、国内外差はないことから、交感神経を焼灼して血圧を低下させるという原理については、国内外差はないと考えております。
申し訳ありませんが、２点目の質問をもう一度お願いしてもよろしいでしょうか。
○塩谷委員 この治療において、交感神経を選択的に焼灼できる明らかな根拠は、どういう研究結果に基づいているのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。こちらについては動物試験で確認をしておりますが、基本的には、まず本品のバルーンの部分に冷却水が循環しており、冷却水で動脈の血管壁の所は、温度が上がらないように管理をして焼灼をします。その内部の所が温度が上昇するのですが、神経の方が通常の組織と比べて修復速度が遅いところがあり、その原理を利用して、周辺組織も多少損傷するのですが、腎神経の方も損傷して、かつ、そちらの方が修復速度が遅く、再度つながらないということで、降圧効果を長期的に持続させると、そういう原理になっております。
○塩谷委員 ありがとうございます。
○小野部会長 それでは、北澤委員、お願いいたします。北澤委員、ミュートになっております。
○北澤委員 ごめんなさい、失礼しました。今回、REQUIRE試験とTRIO試験という二つの試験があり、REQUIRE試験は日本の試験であるということで、主要評価項目が達成されていないのだけれども、後付け解析で、服薬アドヒアランスや原発性アルドステロン症、そういったものが関係しているのではないかと推察して、審査報告書の37ページ、緑の40ページでは、総合機構は、REQUIRE試験で主要有効性評価項目が達成しなかったことは本品の有効性の欠如を示すものではないと書いておられます。ここは、単純にこの試験の結果を読むと疑問に思いました。
さらに、このTRIO試験という外国の試験では、REQUIRE試験とは異なり、始めから服薬アドヒアランスのことや原発性アルドステロン症の除外のことなどについても考えています。この審査報告書を見る限り、両方の試験は同じ時期に始まっているので、どうしてREQUIRE試験で始めからこの服薬アドヒアランスと原発性アルドステロン症の除外ということを考えていなかったのか、疑問に思いました。なので、後付け解析で有効性があるのではないかと示唆しているというのはどうなのかなと思い、素朴な疑問から質問させていただきます。お願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきましてありがとうございます。おっしゃるとおり、REQUIRE試験とTRIO試験ですが、試験の開始時期はほぼ同じ時期に実施されております。ただ、それでも計画が少し違う状況で進んだというところなのですが、REQUIRE試験は主に日本で製販をやっている会社で計画が実施されており、一方で、TRIO試験は欧米での試験ですので、本品の製造元である海外の会社の方で計画を実施しております。その際、既に欧米では、別の製品なのですが、臨床試験が幾つか進んだり実施されているものがあり、そちらの臨床試験での経験を踏まえ、海外のドクターの方から、もう少し計画を変えたほうがいいのではないかという指摘があり、そちらの試験は、より本品の有効性の確認のために必要な事項が規定された試験として、少し計画が違う状況で進んだと聞いております。
○小野部会長 北澤委員、よろしいですか。
○北澤委員 私は、審査報告書の37ページで、主要有効性評価項目が達成しなかったにもかかわらず、「本品の有効性の欠如を示すものではなく、服薬アドヒアランスや原発性アルドステロン症患者の除外が本品の有効性を担保するためには重要であることを示唆していると考える」という書きぶりについては、ちょっと疑問に思いました。以上です。
○小野部会長 ありがとうございます。それでは、永井委員、お願いいたします。
○永井委員 先ほどの北澤先生のコメントと同じような論点なのですが、この医療機器の有効性に影響を与える理由・原因として、服薬アドヒアランスと原発性アルドステロン症が挙げられています。服薬アドヒアランスの方はそうかと思うのですが、原発性アルドステロン症の方は少し疑問があるので確認させてください。
審査報告書36ページ、緑39ページを見ると、原発性アルドステロン症疑いが44例、全体で136例ということです。ということは、３割以上が原発性アルドステロン症疑いということになりますが、難治性高血圧の原因として多すぎるように思います。とすると、一体、どうやってその疑いを診断したのかという疑問が生じます。うがった見方をしてしまうと、効果が無かった人を振り返って、原発性アルドステロン症疑いとしたのではないかという疑問まで感じてしまいます。
一方で、海外のTRIO試験については、最初から原発性アルドステロン症を除外していたということですが、この試験の選択基準と除外基準を見てもどこにも書かれていません。一体、どういう理屈で除外したのかがよくわからないです。
二つの試験の結果を踏まえて、最後に、緑の54ページで、普通に治療抵抗性高血圧症患者の追加的治療としてという目的になっており、原発性アルドステロン症の話は消えてしまっています。そのほかの治療抵抗性高血圧についても、交感神経の影響は切っても切れないところがあると思うのですが、せっかく原発性アルドステロン症のことを議論していたにもかかわらず、最後はざっくりと、ほかの二次性の原因についても余り関係なく、結局、治療抵抗性高血圧となっています。どうなのでしょうか。
今、三つポイントを挙げました。まずは、日本のREQUIRE試験での原発性アルドステロン症疑いの診断の妥当性、二つ目が、海外試験で本当に最初から除外していたのかということ、三つ目は、両者を踏まえて、治療抵抗性高血圧一般として丸めてしまっていいのかというところです。
○小野部会長 ありがとうございました。事務局からお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきましてありがとうございます。まず、REQUIRE試験での原発性アルドステロン症疑い、約32.4％程度含まれていたという所ですが、こちらを事後的にどのように確認したかについては、REQUIRE試験の手技前のベースライン時にレニン活性とアルドステロンの血中濃度を測定しており、その結果を事後的に確認したところ、こちらの44例が原発性アルドステロン症と疑われると判定されました。
TRIO試験についてですが、審査報告書の26ページ、緑の29ページの表12の後半部分、主な除外基準の３番について、睡眠時無呼吸以外の二次性高血圧を臨床検査で確認をするという所で、全ての症例の血液検査を実施しまして、その値で除外をしておりました。
○永井委員 分かりました。
○医薬品医療機器総合機構 市販後の使用目的と、市販後での二次性高血圧、原発性アルドステロン症の除外の方針については、適正使用指針の中に原発性アルドステロン症を含む二次性高血圧の患者さんを適切に除外するというチェック項目を設け、そちらで確認をしていきたいと考えております。審査報告書の46ページからの患者条件の所に記載させていただいております。
○永井委員 ありがとうございます。
○小野部会長 ありがとうございました。ほかに御質問、御意見はありますでしょうか。樂木先生、何か追加で御発言することはございますか。
○樂木参考人 今の御質問に対して、本当に補足でしかないのですが、補足させていただきます。原発性アルドステロン症を除くという作業については、完全に除こうとしますと、かなり細かい検査が必要になります。それを臨床の現場で全てやらなければいけないというようなレベルでは恐らくないであろうと。レニンとアルドステロンを測った値だけで30何％あったというのは、要はレニンとアルドステロンの値だけでやっているからであって、実際に原発性アルドステロン症かどうかは分からないです。だから、「疑い」となっていると思います。臨床試験のときには、およそ、それぐらいのパターンでやられることが多いものですから、かけ離れた値ではないだろうと思っています。測定条件なども、最終的な診断をするときはもっと細かいことを規定してやるのですが、そういうことがない中でのパーセンテージではないかと思っております。実際には、適正使用指針を作って、こういうもの、明らかな原発性アルドステロン症が入ってこないような形で治療をやっていくということが必要なのだろうなということを補足させていただきます。
○小野部会長 ありがとうございました。はい、宮川委員。
○宮川委員 日本医師会の宮川です。実地医科の立場からお話させていただきます。先ほど、機構が二次性高血圧、原発性アルドステロン症を除外すると説明されましたが、今、樂木先生がおっしゃったように、実地医科で、原発性アルドステロン症を除外するというのは大変な苦労であります。つまり、患者さんが来られたときに、ある程度安静にしていただいて、レニンやアルドステロンを測って、それでも疑いがあれば画像診断をしなければいけない。そうすると、診療所では行えないので、大きな病院に紹介して、画像診断をしていただいて、確定診断をする。若しくは、分腎の採血をするというようなところまでやらないと、確定診断にはならない。だから「疑い」なのですよということを、しっかりと御説明していただかないと、誤解が生まれる。ですから、確定診断ではなく、疑い例を含んだ中でこの試験が行われたという、そういう理屈であろうと私は思っています。
それから、先ほど樂木先生がおっしゃったように、適正使用指針の患者条件(１)の「二次性高血圧の可能性」、これはやめていただきたい。つまり、ファーストタッチで、開業医でも外来で15分ぐらい横になっていただいて採血して、レニンとアルドステロンの比を見て判断できるわけです。腎デナベーションをやるということになれば、もっと細かい検査が画像も含めてできているわけですから、可能性ではなくて、完全に二次性高血圧を除外するのがよろしいと思います。適正使用指針をしっかりと定めていただかないと、今、もろもろの先生方が御発言されたように、特にREQUIRE試験は日本でやっていて、なぜ除外できなかったのかということは、当然、疑問に挙がってくるので、しっかりと御説明していただいたほうがよろしいのではないかと思っております。以上です。
○小野部会長 ありがとうございました。事務局から何かありますか。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。御意見を頂きましたように、適正使用指針の「二次性高血圧の可能性」の所は、きちんと二次性高血圧が除外できるように、学会とも協力して、そこの修正等を検討したいと思います。
○宮川委員 それから、服薬アドヒアランスのことです。その場合にも、降圧薬は、ここにある４剤を含めて作用機序が別なものもある。さらに、その中で、薬の用量が違い、例えば、カルシウム拮抗剤の中でも５mg、10mg、20mgのものもあれば、ARBでも５mg、10mg、20mg、30mgがあるので、そういうところをどうやってフィックスしていくのかというところは、この適正使用指針でしっかりと示していただきたい。この腎デナベーションというのは昔からあって、治療抵抗性の高血圧にはずっと使われていた治療法です。それを日本できちんとした手技として確立して、お困りになっている患者さんを救うということですから、この適正使用の指針は、関連学会、多分、高血圧学会になると思いますが、そういう所と綿密に打ち合わせて、もう少し患者条件をしっかり定めていただければよろしいのかなと思っています。市中の一人の医師としてお願いいたします。よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。おっしゃるとおり、ほんの少量ずつ３剤飲んで、それで治療抵抗性高血圧だと言われても、そうではないというのは理解しているとおりです。こちらについては、高血圧の専門医であれば、きちんとまずは薬剤治療をやっていただけるものと思っておりますが、そこはきちんと適正使用指針であったり、実際に市販後にそこが守れるようなものにしていきたいと考えております。ありがとうございます。
○小野部会長 ありがとうございます。どうぞ。
○医療機器審査第二部長 少しだけ補足させていただきます。宮川先生のおっしゃるとおり、今、適正使用指針については、高血圧学会と手技をするCVIT、若しくは循環器学会を含めて検討していただいております。今回、真の治療抵抗性高血圧の患者さんをきちんとリクルートするために、薬剤師さんや栄養士さん、あとは看護師さんも含めて、病気の説明から始まって、それこそ薬の増減がどうか、その辺も含めて、大体１、２か月程度、その患者さんの選別に時間を掛けてやっていただくようなプロセスで進められております。
その上、医療機関ごとに差分が出ないように、術前の適正な患者さんを選択するためのチェックシート、フォローに使うときのチェックシートなども整備されております。その辺も含めて、日本の患者さんで必要な患者さん、標準治療でも駄目な患者さんがきちんとRDNの対象となるような体制で、今、進めようとされていますので、今回頂いた御意見も踏まえて、今後、きちんと関連学会の方と適正使用指針も含めた体制の構築を進めていきたいと思っております。御助言、ありがとうございました。
○小野部会長 追加ありがとうございました。
それでは、議決に入りたいと思います。なお、本議題の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員です。医療機器「Paradise システム」について、本部会として、承認を与えて差し支えないものとし、生物由来製品及び特定生物由来製品として指定しないとしてよろしいでしょうか。また、使用成績調査は期間を７年とすることでよろしいでしょうか。御異議のある委員の方は御発言あるいは挙手をお願いいたします。特に御異議はないようですので、そのように議決いたします。なお、本件は審議会にて報告を行うこととなっております。以上をもちまして、議題３を終了いたします。
引き続き、議題４「医療機器「Symplicity Spyral腎デナベーションシステム」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び使用成績評価の要否について」の審議に入ります。本議題の参考人につきましても、樂木宏実先生に続けて御出席いただいております。それでは、事務局より御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構より御説明いたします。資料４、２ページ、専門協議委員の一覧を御覧ください。本審査に当たり、４名の専門委員から御意見を頂きました。以降は、資料４、３ページからの審査報告書に基づいて御説明いたします。ページ番号は、緑色の通し番号、審査報告書のページ番号及び左に記載の行番号を用いて御説明いたします。
初めに、本品の概要を御説明いたします。資料４、９ページ、審査報告書７ページ冒頭を御覧ください。本品は、議題３「Paradise システム」と同様、治療抵抗性高血圧患者の追加的治療として、腎交感神経切除(以降「RDN」といいます)を行うことで血圧を下げることを目的に使用される機器です。本品は、図１に示すとおり、自動化された治療アルゴリズムに従って高周波エネルギーを生成するジェネレータ、遠位端が自己拡張型のスパイラル形状を有し、四つの電極が配置されたカテーテル等から構成されます。本品のカテーテルサイズは１種類のみであり、高周波エネルギーでアブレーションする点に、Paradise システムとの差分があります。
次に、開発の経緯に関しては、Paradise システムと重複する内容は割愛させていただき、本品の特徴を中心に御説明いたします。資料11ページ、審査報告書９ページ、５行目から御覧ください。本品のカテーテルは第２世代ですが、第１世代品では主腎動脈の処置に集中していました。最近の前臨床試験及び組織学的解析により、腎動脈遠位部の神経が動脈内腔により近いことが示唆されました。そこで、カテーテル先端の設計を変更し、最小適応血管サイズを３mmに変更して、遠位部の主腎動脈及び腎動脈分枝を含めてアブレーションの標的とする第２世代のカテーテルが開発されました。
外国における使用状況について、資料11ページ、審査報告書９ページ、19行目から御覧ください。本品は、米国では2023年11月に承認を取得し、本年３月時点で約○○○○○○の販売実績があります。欧州では2013年10月に承認を取得し、約○○○○○○の販売実績があります。
続いて、本品の非臨床試験についてですが、特段の問題は認められませんでしたので、臨床試験成績について御説明いたします。資料20ページ、審査報告書18ページ、21行目から御覧ください。臨床試験成績として、Pilot試験及びPivotal試験の２試験から成るOFF MED試験と、Pilot試験及びExpansion試験の２試験から成るON MED試験の計四つの国際共同治験の試験成績が提出されました。
OFF MED試験については、資料21ページ、審査報告書19ページ冒頭を御覧ください。OFF MED試験は、コントロール不良の高血圧患者を対象に、降圧薬なしの状況において、本品によるRDN実施後の血圧応答及び安全性をシャム群と比較評価する目的で、欧米、日本等で実施された試験です。主要評価項目については、資料22ページ、審査報告書20ページ、９行目から御覧ください。主要有効性評価項目は、「ベースラインから術後３か月の24時間自由行動下での血圧測定(以降「24時間ABPM」といいます)によるベースライン調整済みの収縮期血圧(以降「SBP」といいます)の変化」と設定されました。主要安全性評価項目は、次ページ、２行目のとおり、「無作為化割付け後１か月までの主要有害事象(以降「MAE」といいます)の発現率とされました。主要安全性評価項目の解析は、他の腎インターベンションの成績に基づき設定された目標値として7.1％が設定され、OFF MED試験及びON MED試験でRDNを施行した被験者を用いて行われました。
試験成績については、資料26ページ、審査報告書24ページ、８行目から御覧ください。主要有効性評価項目である「24時間ABPMによるSBP」は、優越性の事後確率が0.999を超え、事前に設定された有効性の基準を満たしました。群間の治療差は、-3.9mmHgでした。安全性評価項目について、資料27ページ、審査報告書25ページ、10行目から御覧ください。OFF MED試験において、いずれの群でも術後１か月までのMAEの発生は報告されませんでした。
続いて、ON MED試験については、資料30ページ、審査報告書28ページ、３行目から御覧ください。ON MED試験は、１種類、２種類、３種類いずれかの標準的な降圧薬を服用中のコントロール不良の高血圧患者を対象に、本品によるRDN実施後の血圧応答及び安全性をシャム群と比較評価する目的で、欧米、日本等で実施された試験です。主要有効性評価項目及び主要安全性評価項目は、OFF MED試験と同じ項目が設定されました。
試験成績については、資料36ページ、審査報告書34ページ、４行目から御覧ください。主要有効性評価項目である「24時間ABPMによるSBP」は、事前に設定された有効性の基準を満たすことができませんでした。安全性評価項目について、資料37ページ、審査報告書35ページ、５行目から御覧ください。主要安全性評価項目である「無作為化割付け後１か月までのMAEの発現率」は、OFF MED試験及びON MED試験で併せて評価され、その成績は0.4％、95％信頼区間の上限は1.9％であり、目標値7.1％を達成しました。また、ON MED試験における術後１か月までのMAEは、本品群で1.0％、シャム群で0.8％であり、いずれも血管合併症でした。
以上の試験成績を踏まえ、機構における審査の概要を御説明いたします。有効性について、資料43ページ、審査報告書41ページ冒頭を御覧ください。ON MED試験では、先ほども御説明しましたとおり、主要有効性評価項目を満たすことができませんでした。その原因について、ベースライン時に処方された降圧薬を術後６か月通して全て服用していた被験者は約半数のみであったこと、加えて、薬物検査の結果、本品群とシャム群間で投薬量が不均衡に変更されたことが、シャム群で予想以上に血圧が低下した理由となったと、申請者は説明しています。実際に、同じページ下段の図４にお示しするON MED試験の最初の連続80例から成るPilotコホート、及び次ページ下段の図５にお示しするON MED試験の米国外の被験者については、本品群とシャム群間の薬物療法の変化の不均衡が少なく、24時間ABPＭによるSBPの血圧差はそれぞれ－7.3mmHg、－4.8mmHgであり、本品群がシャム群より有意に下がりました。
続いて、資料45ページ、審査報告書43ページ、16行目、「申請者は」から始まる段落を御覧ください。ON MED試験の全被験者であるフルコホートについても、術後６か月における夜間SBPの群間の治療差は-3.7mmHgであり、本品群で有意に下がりました。また、同じくON MED試験のフルコホートでは、術後６か月において、シャム群と比較して、診察室SBPに-4.9mmHgの有意な減少が認められました。
さらに、資料47ページ、審査報告書45ページ、25行目、「機構は」から始まる段落を御覧ください。以上のように、OFF MED試験において主要有効性評価項目を達成し、本品によるRDNに関する降圧の臨床性能を有することが示されたことに加えて、ON MED試験では主要有効性評価項目は未達となったものの、先ほど御説明しました成績から、有効性の欠如を示すものではなく、適切な患者選択を行うことが本品の有効性を担保するためには重要であることを示唆していると考えます。
長期的な有効性については、資料51ページ、審査報告書49ページ、13行目、「機構は」から始まる段落を御覧ください。RDNの臨床試験は、デザインにより長期成績の解釈には限界がありますが、ON MED試験を含む複数の臨床データから、一貫して長期的な降圧効果の持続が認められていることから、本品による長期的な降圧効果についても期待できると考えます。
有効性及び安全性のまとめについて、資料57ページ、審査報告書55ページ冒頭を御覧ください。高血圧患者における降圧が及ぼす臨床的アウトカムについては、SBP５mmHgの低下で主要心血管イベントが10％低下することや、降圧薬の効果が出にくい夜間と早朝における降圧効果を長期に持続させることが心血管系のリスク低減につながることなどが報告されています。これらの報告を踏まえると、ON MED試験等から確認された本品による降圧効果は臨床的意義があると考えます。安全性については、本品特有の事象は特段ありませんでしたが、アクセス部位合併症など、腎動脈等に対する通常のカテーテル治療と同様の潜在的リスクがあることが確認されました。本品の対象患者は治療抵抗性高血圧患者であり、ほかの治療方法では血圧コントロールが難しいことを踏まえると、本品を用いた治療のベネフィットはそのリスクを上回ると考えられることから、本品を新しい治療法として国内の臨床現場に導入する意義はあると判断しました。
次に、ON MED試験から、本申請の対象患者である治療抵抗性高血圧患者に対する有効性及び安全性を評価する妥当性について、資料58ページ、審査報告書56ページ、８行目からを御覧ください。ON MED試験で得られた治療抵抗性高血圧患者に対する有効性及び安全性の成績は、フルコホートと同じ傾向が認められたこと等を踏まえると、ON MED試験成績から治療抵抗性高血圧患者に対する有効性及び安全性を評価することは可能と判断しました。本品の安全性は比較的高いものの、侵襲性を伴う治療法であることを踏まえると、薬剤以外の新しい治療選択肢が望まれるコントロール不良の治療抵抗性高血圧患者を本品の適応対象とすることは適切と考えます。
続いて、適正使用を含めた製造販売後安全対策について、資料59ページ、審査報告書57ページ、６行目からを御覧ください。本邦における有効性及び安全性を担保し、適正に使用するためには、有効性が期待できる真の治療抵抗性高血圧患者に対して本品を使用することが重要と考えます。したがって、先ほどParadise システムにおいて御説明したとおり、適正使用指針の遵守により適切な患者を選択し、適正使用指針を満たす医師及び医療機関に対して、資料60ページ、審査報告書58ページ、表32に示すトレーニングを実施することとして、本内容を承認条件１として付すことが妥当と判断しました。
最後に、使用成績調査について、資料62ページ、審査報告書60ページ、表34と、次ページ、審査報告書61ページ、16行目からを御覧ください。本品は国内で初めての導入となるRDN治療に使用するデバイスであり、ON MED試験において治療抵抗性高血圧患者は一部の症例であったことから、本邦の対象患者における有害事象を確認、分析し、適正使用に重要となる患者選択の適切性及び本邦の医療環境下での有効性についても確認する必要があると考えます。OFF MED試験及びON MED試験の主要有効性評価項目を踏まえると、原則としては使用成績調査においても24時間ABPMによる調査を行う必要があると考えます。しかしながら、全症例でABPMを実施することは実現が困難になる可能性を考慮し、有効性評価に必要な初期100例を対象に、24時間ABPM、家庭血圧及び診察室血圧を収集し、両者に適切な相関があることを前提として、101例以降は、24時間ABPMは任意として、診察室血圧及び家庭血圧により、本邦の医療環境下での有効性について評価することは受入れ可能と考えます。また、症例数については、臨床試験におけるMAE発生率との同等性について評価可能な300例までの全例調査とする申請者の方針は妥当と判断し、承認条件２として付すこととしました。
以上の審査を踏まえ、機構は、資料66ページ、審査報告書64ページ冒頭に記載します使用目的にて本品を承認して差し支えないと判断し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切と判断しました。また、本品は使用成績評価の対象に指定し、使用成績評価の評価期間を７年とすることが妥当と判断しました。また、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しました。なお、薬事審議会では報告を予定しております。
機構からの報告は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、参考人である樂木先生から、何か追加で御発言等はございますか。
○樂木参考人 ありがとうございます。先ほどと同じシステムで、やり方がちょっと違うのですけども、結果もその解釈についても同じような記載がございますので、追加のコメント等はございません。御審議、お願いいたします。
○小野部会長 どうもありがとうございました。それでは、委員の皆様方から御質問、御意見等はございますか。メカニズムが違うということで、適正使用指針の内容はどうも同じということになります。また、行われた試験の形態は違っておりましたが、いずれも有効だったものと有効でないものが混在しているといった中で、その有効でなかった原因は何かということを検討して、一定程度の有効性があるという結論に達したというような、両方とも同じような結論となっているようです。先ほどのデバイスの方も、超音波型のものは大分議論をしていただきましたが、今回はアブレーション型のタイプということになります。何かございますか。では、北澤委員、お願いします。
○北澤委員 先ほどの議題と同じなのですけれども、審査報告書の46ページ、緑の48ページの７行目ぐらいで、主要評価項目が達成しなかったのだけれども、それは「有効性の欠如を示すものではなく、服薬遵守が本品の有効性を担保するためには重要であることを示唆していると考える」という表現といいますか、書きぶりにすることについては、ちょっと疑問に思っています。また、アメリカの被験者さんで、お薬の数がシャム群の方で多かったということは、単盲検試験の限界なのかなというふうに感じました。以上です。
○小野部会長 ありがとうございます。ほかに委員の先生方から御質問、御意見はございますか。宮川委員。
○宮川委員 今、北澤先生からお話があったように、審査報告書のあるべき書き方というか、適切な表現に改善していただきたい。
それと、先ほど申し上げたとおり、適正使用指針に関しては、もう少し厳密に書いていただいて、臨床現場に役立つような改善をしていただきたいと思います。よろしくお願いします。
○小野部会長 ありがとうございました。最後に事務局の方からは何かありますか。
○医薬品医療機器総合機構 コメントありがとうございます。審査報告書の記載ぶり、また、適正使用指針の運用に関しましては、引き続き改善するようにいたします。御指摘ありがとうございます。
○小野部会長 ありがとうございました。ほかに御質問、御意見はございますか。
それでは、議決に入りたいと思います。なお、本議題の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員でございます。医療機器「Symplicity Spyral腎デナベーションシステム」について、本部会として、承認を与えて差し支えないものとし、生物由来製品及び特定生物由来製品として指定しないとしてよろしいでしょうか。また、使用成績調査は期間を７年とすることでよろしいでしょうか。御異議のある方は挙手あるいは御発言をお願いいたします。特に御異議がないようでございますので、そのように議決をいたします。なお、本件は審議会にて報告を行うこととなっております。以上をもちまして、議題４を終了いたします。参考人の樂木先生、長い時間の御同席ありがとうございました。
○樂木参考人 ありがとうございました。失礼いたします。
○事務局 事務局より議題５、医療機器「UroLift システム」の使用成績評価の調査期間の延長について御説明いたします。
資料５の１ページを御覧ください。申請者は、テレフレックスメディカルジャパン株式会社です。本品は、前立腺肥大症に伴う排尿障害の患者に対して、経尿道的にインプラントを前立腺に送達し、尿道開口部を広げることにより治療を行う植え込み型の医療機器です。
使用成績評価の調査期間の延長の考え方ですが、本品の使用成績評価の要否については、平成30年10月の部会審議により調査期間を７年とすることで、平成30年10月31日に承認されました。しかしながら、その後、米国の製造元が、初回承認を取得した製品ではなく、改良後の製品を本邦で上市すると判断され、その改良に伴う一部変更承認が令和３年１月、保険適用が令和４年４月となり、結果、製造販売を開始するまでにかなりの時間を要したために、当初予定していた期間で使用成績評価を行うことは困難な状況となりました。そのほか、本品を医療機関に導入するまでに時間を要したことや、症例登録後のデータ解析に追加で時間を要することなどから、合計で３年７か月を延長することが妥当と考えております。なお、資料の２ページの真ん中(２)にありますとおり、使用成績評価の症例登録自体は既に完了をしております。説明は以上です。
○小野部会長 ありがとうございました。委員の先生方から何か御質問、御意見等はございますか。業者のデバイスのアップデートに伴い、販売、製販が遅れたということで、使用成績調査がそれに伴って延長ということになっておりますが、よろしいでしょうか。
それでは、議決を行いたいと思います。なお、本議題の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は田中委員でございます。医療機器「UroLift システム」について、本部会として、使用成績評価は期間を10年７か月と指定するということでよろしいでしょうか。御異議のある方は、挙手又は御発言をお願いいたします。御異議がないようですので、そのように議決をいたします。なお、本件は審議会で報告を行うこととします。以上をもちまして、議題５を終了いたします。
○事務局 それでは、議題６につきまして御説明いたします。既存の一般的名称のいずれにも該当しない医療機器があり、新たに一般的名称を新設する際には、いずれのクラス分類に該当するかについて、また、その保守管理に専門的な知識を要するものとして、特定保守管理医療機器に指定するか否かについて御審議いただいております。今回は、医療機器の承認に際し、一般的名称の新設が必要なものが２件あります。
初めに、資料６-１から御説明いたします。１ページの新設する一般的名称(案)についてを御覧ください。新設予定の一般的名称は、「腎神経焼灼術用カテーテル」、その定義は、「経皮的に腎動脈周辺神経の焼灼を行うことを目的に、組織に高周波や超音波等によるエネルギーを与えるために設計された柔軟なチューブをいう。」です。これは、議題３及び４にて御審議いただきました腎デナベーションデバイスのカテーテルのための一般的名称になります。ジェネレータにつきましては、既存の一般的名称がありますので新設は行いません。本一般的名称は、クラスIV、高度管理医療機器に指定されるべきものと考えております。また、特定保守管理医療機器につきましては非該当と考えております。
○事務局 続きまして、資料６-２、１ページの新設する一般的名称(案)についてを御覧ください。新設予定の一般的名称は、「単回使用電極コーティング材」です。その定義は、「アクティブ電極への炭化物等の付着防止のために、アクティブ電極に塗布される単回使用のコーティング材をいう。コーティング材を塗布するための器具を含む場合もある。医薬品を含むものを除く」です。
御参考として、本一般的名称に該当するものと考えております現在審査中の医療機器を御紹介させていただきます。３ページ、新一般的名称が付される予定の品目概要を御覧ください。本品は、大豆のリン脂質である大豆レシチンと、これをアクティブ電極に塗布するためのスポンジパッドから構成されております。アクティブ電極を使用した手術では、電極先端に電流を流して発熱させ、組織の切開や凝固を行いますが、このとき電極に組織由来の炭化物が焦げ付いてしまいます。本品は、電極に大豆レシチンをあらかじめ塗っておくことで、焦げ付きを防止するために使われます。
１ページに戻りまして、一般的名称の新設理由ですが、既存の一般的名称「単回使用電極クリーナ」は、アクティブ電極の使用後に、付着した炭化物等を除去するために使用される、生体組織に接触しないクラスIの医療機器の名称でした。一方で、電極にあらかじめコーティングされる医療機器は、アクティブ電極とともに手術時に生体組織に接触するため、クラスIIの外科的侵襲型機器のための一般的名称の新設が必要と考えております。本一般的名称は、クラスII、管理医療機器に指定されるべきものと考えております。また、特定保守管理医療機器については非該当と考えております。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御意見、御質問はございますか。一般的名称の新設が二つということです。よろしいでしょうか。
それでは、議決を行いたいと思います。まず１点目、「腎神経焼灼術用カテーテル」について、利益相反により議決に参加できない委員は、田中委員、松宮委員でございます。それでは、本件について、高度管理医療機器と指定し、特定保守管理医療機器として指定しないということでよろしいでしょうか。御異議のある先生は、御発言あるいは挙手をお願いいたします。御異議はないと判断いたします。
続きまして、「単回使用電極コーティング材」について、利益相反により議決に参加できない委員はおりません。管理医療機器と指定し、特定保守管理医療機器として指定しないということでよろしいでしょうか。御異議がある委員の方は、挙手、御発言をお願いいたします。御異議はないようですので、そのように議決をいたします。なお、本件は審議会にて文書報告を行うことといたします。以上をもちまして、議題６を終了いたしたいと思います。本日用意した議題は以上です。事務局から連絡事項等はございますか。
○医療機器審査管理課長 委員の先生方におかれましては、本日長時間の御審議、誠にありがとうございました。次回の部会は８月18日(月)18時から予定をしておりますが、詳細につきましては、後日メールにて御連絡をさせていただきます。連絡事項は以上でございます。
○小野部会長 それでは、大分長時間になりましたが、以上をもちまして本日の医療機器・体外診断薬部会を閉会いたします。本日はありがとうございました。
初めに、事務局に異動がありましたので御報告をさせていただきます。７月８日付けで、厚生労働省医薬局長として宮本直樹が着任をしています。また、同日付けで、私、医療機器審査管理課長として野村由美子が着任しています。よろしくお願いいたします。同じく同日付けで、医薬局医薬安全対策課長として安川孝志が着任しています。
続きまして、本部会の委員におかれまして、御退任された先生とともに新たに就任された先生を御紹介申し上げます。まず、御退任された先生ですが、岡本吉弘委員、末岡晶子委員が御退任されていますので、御報告します。続いて、今回から新たに部会委員として御就任を頂いた先生方を御紹介します。恐れ入りますが、新任の先生方におかれましては、一言御挨拶を頂ければと思います。森・濱田松本法律事務所外国法共同事業弁護士の大室幸子委員です。
○大室委員 ありがとうございます。弁護士をしています森・濱田松本法律事務所の大室です。どうぞよろしくお願いいたします。
○医療機器審査管理課長 ありがとうございます。続きまして、国立医薬品食品衛生研究所医療機器部長の山本栄一委員です。
○山本委員 岡本の後任として、今回から参加させていただきます。国立衛研医療機器部の山本栄一です。よろしくお願いいたします。
○医療機器審査管理課長 ありがとうございます。委員の先生方におかれましては、御多用の中、御出席を頂きまして、誠にありがとうございます。本会議はWeb会議形式を併用して開催します。
最初に、本日の委員の出欠状況について御報告します。現時点で医療機器・体外診断薬部会委員23名のうち15名に御出席を頂いていますので、薬事審議会令に基づく定足数を満たしていることを御報告します。
続いて、本日の審議に参考人として御参加いただく先生方を御紹介します。議題１について、杏林大学医学部眼科学教授の山田昌和先生。議題２について、地方独立行政法人奈良県立病院機構理事長の上田裕一先生。議題３、４について、独立行政法人労働者健康安全機構大阪労災病院総長室総長の樂木宏実先生に御出席を頂きます。なお、山田先生、上田先生、樂木先生におかれましては、Webにて御出席を頂きます。
議事に先立ちまして、所属委員の薬事審議会規程第11条への適合状況の確認結果について御報告します。薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任された委員はおられませんでしたので、御報告させていただきます。委員の皆様には、会議開催の都度、書面を御提出いただいており、御負担をお掛けしていますが、引き続き御協力を賜りますよう、何とぞよろしくお願いいたします。
マスコミの退室が確認できました。続けて、本日の議題の公開・非公開の取扱いについて、御説明をさせていただきます。
○事務局 事務局です。本日の議題の公開・非公開の取扱いについて説明します。令和６年薬事審議会確認に基づき、議題１から６については、医療機器の承認審査等に関する議題であり、企業情報に関する内容などが含まれるため、非公開とします。
会場の皆様のお手元には、資料が格納されたタブレットのほか、議事次第及び座席表を紙でお配りしています。また、Webにて御参加されている先生方におかれましては、事前にお配りした資料をお手元に御用意ください。Webで御参加される先生方におかれましては、審議中はマイクミュート、通信環境等に支障がない限りカメラオンでお願いいたします。
本日の審議事項に関する競合企業について御報告します。資料７「競合企業リスト」をお開きください。これらに関する委員からの申出状況等を踏まえた薬事審議会審議参加規程第５条及び第11条に基づく各委員の審議参加に係る取扱いについては、次のとおりです。議題１において、議決に参加できない委員は山上委員。議題２において、御退室が必要な委員は小野委員、議決に参加にできない委員は田中委員、松宮委員。議題３において、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員。議題４において、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員。議題５において、御退室が必要な委員は佐久間委員、議決に参加できない委員は田中委員。議題６において、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員です。以上、報告します。
○医療機器審査管理課長 事務局からは以上です。それでは、以降の進行について、小野部会長、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ここまでの事務局の説明について、何か御意見、御質問等はありませんか。特にないようです。
なお、議題２については、先ほど事務局から御説明がありましたとおり、審議参加規程に基づき、私、小野が退室となっています。部会長代理の佐久間一郎委員に進行をお願いしたいと思っています。よろしいでしょうか。よろしければ、皆様に御確認いただいたものとさせていただきたいと思います。
それでは、よろしければこれより議題に入ります。本日は議題１から議題６全てが審議事項となっています。議題１については、参考人の御出席をお願いしていますので、参考人の入室が確認でき次第、議事を進行します。
――山田参考人 入室――
○事務局 参考人、入室しています。○小野部会長 入室されたということです。それでは、議題１「医療機器「マイサイト ワンデー」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び使用成績評価の要否について」の審議に入ります。本議題について、参考人として山田昌和先生に御出席を頂いています。それでは、まず事務局より御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構より御説明します。資料１の２ページ、専門協議委員の一覧を御覧ください。本審査に当たり３名の専門委員から御意見を頂きました。以降の説明は、資料１、３ページからの審査報告書に基づいて御説明します。ページ番号は緑色の通し番号、審査報告書のページ番号、左に記載の行番号を用いて御説明します。
初めに本品の概要を御説明します。資料７ページ、審査報告書５ページ、１行目から御覧ください。本品は、近視の視力補正及び進行抑制を目的としたソフトコンタクトレンズです。同心円型二重焦点デザインを有しており、近視を矯正するとともに、トリートメントゾーンにより、網膜の手前に焦点が結ばれる状態である「近視性デフォーカス」を生じさせることによって、角膜から網膜までの長さ「眼軸」の伸長を抑制し、近視の進行を抑制します。なお、素材は自社の既承認品「プロクリア ワンデー」と同一のものが使われています。
次に開発の経緯を御説明します。同じページの20行目から御覧ください。近視は、遠方の光が網膜の前方に結像する状態であり、主に眼軸が伸長することに起因する進行性の疾患です。強度近視は緑内障等の視力障害を伴う重度の合併症のリスク因子とされているため、近視の進行を抑制することは、これらを予防することにつながると考えられています。本邦において、近視の進行抑制に対して2024年12月に医薬品である「リジュセアミニ点眼液0.025％」が承認されていますが、同様の適応を有する医療機器はありません。
外国における使用状況について、資料８ページ、審査報告書６ページ、14行目から御覧ください。本品は、EU、米国等において既に販売されています。
続いて、本品の非臨床試験については、特段の問題は認められませんでしたので、臨床試験成績について御説明します。
資料10ページ、審査報告書12ページ、10行目から御覧ください。臨床評価資料として、海外で実施されたMIST401パート１試験とMIST402試験、本邦で実施されたMIST-Ｊ試験が提出されました。また、参考資料としてMIST401パート２試験が提出されました。
海外試験は一連の試験であり、MIST401パート１試験は、弱度から中等度の近視を有する８～12歳の患者を対象に実施された無作為化二重遮蔽並行群間比較試験です。比較対照は、本品と原材料が同一の一般的な視力矯正用のコンタクトレンズである「プロクリア ワンデー」が使用され、３年間の評価が実施されました。MIST401パート２試験は、MIST401パート１試験を完了した患者を対象に、長期的な有効性及び安全性を検討することを目的とした試験で、３年間の評価が実施されました。MIST402試験は、MIST401パート２試験を完了した患者さんを対象に、本品装用終了後の近視の進行の程度を評価した試験で、１年の評価が実施されました。
ここからは各試験の主な成績について御説明します。最初にMIST401パート１試験について御説明します。資料17ページ、審査報告書15ページ、１行目から御覧ください。主要評価項目は、「ベースラインから３年後までの調節麻痺下の他覚的等価球面度数の変化量」及び「ベースラインから３年後までの眼軸長の変化量」と設定され、いずれの評価項目においても対照群に対して本品群の優越性が検証されました。なお、等価球面度数は近視・遠視・乱視といった屈折異常を一つの数値で表した指標であり、近視の程度の評価に用いられています。数値がマイナスであるほど、近視が強いことを示しています。
次に安全性について御説明します。資料20ページ、審査報告書18ページ、３行目から御覧ください。重篤な有害事象は、いずれも被験機器との因果関係は否定されました。被験機器との因果関係が否定できない有害事象は、本品群13.8％、対照群11.4％に発現し、通常の成人のコンタクトレンズ装用時と同様の事象であり、また、いずれの事象も回復に至ったことが確認されました。
次に参考資料ではありますが、MIST401パート２試験についても御説明します。資料21ページ、審査報告書19ページ、２行目から御覧ください。本試験では、MIST401パート１試験の本品群と対照群に割り付けられた患者のいずれにも、本品を３年間追加で装用しました。
まず、有効性について御説明します。資料22ページ、審査報告書20ページ、12行目、表14、ページをめくっていただいて表16を御覧ください。表14及び表16のとおり、本品を６年間装用した群、ここでは「Ｔ６群」と表現していますが、こちらにおける各試験のベースラインからの他覚的等価球面度数及び眼軸長の変化量は、最初の３年間と後半の３年間の間で同程度であったことから、長期的に有効性が得られることが推察されました。
次に安全性について御説明します。資料25ページ、審査報告書23ページ、９行目から御覧ください。被験機器との因果関係が否定できない有害事象は12.0％であり、重篤なものは３例でした。そのうち、「角膜潰瘍及び瘢痕」１例、「瘢痕」１例の転帰は不変でしたが、小数視力は○○○○○○○○あり、視力は良好でした。また、「ぶどう膜炎」の１例の転帰は回復でした。それ以外の被験機器との因果関係が否定できない有害事象は、いずれも回復に至ったことが確認されました。
次にMIST402試験について御説明します。同じページの23行目から御覧ください。本試験では、全症例に対して、本品から先ほど御説明した通常のコンタクトレンズである「プロクリア ワンデー」に切り替えて１年間装用しました。
資料27ページ、審査報告書25ページ、図８及び図９を御覧ください。図８及び図９のとおり、MIST401パート２試験からMIST402試験への移行に伴う他覚的等価球面度数及び眼軸長の経時推移の結果を踏まえますと、本品装用終了後に急激な近視の進行は認められませんでした。
最後に、本邦で実施されたMIST-J試験について御説明します。同じページの８行目から御覧ください。国内試験であるMIST-J試験は、海外試験の本邦への外挿性の確認を目的として、MIST401パート１試験と同様の基準を基に患者の組入れが行われた試験です。
まず、有効性について御説明します。資料30ページ、審査報告書28ページ、１行目から御覧ください。主要評価項目は、「ベースラインから１年後までの調節麻痺下の他覚的等価球面度数の変化量」であり、対照群に対する本品群の優越性が検証されました。また、副次評価項目である「ベースラインから１年後までの眼軸長の変化量」についても、主要評価項目の結果を支持する結果が得られました。
次に安全性について御説明します。資料32ページ、審査報告書30ページ、15行目から御覧ください。本試験において重篤な有害事象は認められませんでした。被験機器との因果関係が否定できない有害事象は、本品群3.3％、眼の乾燥感２件であり、処置を要することなく消失したことが確認されました。
以上の試験成績を踏まえ、機構における審査の概要を御説明します。資料33ページ、審査報告書31ページ、３行目を御覧ください。機構は、提出された臨床評価資料のうち重要な試験はMIST401パート１試験であると判断し、当該試験を中心に評価し、日本人患者における有効性及び安全性については、MIST-Ｊ試験から評価する方針としました。また、MIST401パート２試験から長期的な安全性、MIST402試験から本品装用終了後の近視の進行を評価する方針としました。
初めに、有効性に関する機構の見解は、資料37ページ、審査報告書35ページ、３行目からを御覧ください。MIST401パート１試験及びMIST-J試験において、対照群に対して本品群で優越性が示されたことなどから、本品の有効性は示されたと判断しました。また、近視の進行速度に国内外差があると報告されていますが、ベースラインからの１年後までの他覚的等価球面度数及び眼軸長の変化量について、MIST401パート１試験とMIST-J試験の間で明確な差異は認められなかったことを考慮すると、海外臨床試験成績を日本人患者に外挿することは可能と判断しました。
次に、安全性に関する機構の見解は、資料38ページ、審査報告書36ページ、25行目から御覧ください。先ほど御説明した各臨床試験における安全性の結果を踏まえますと、安全性に重大な懸念は示されておらず、本品の安全性は臨床上許容可能と判断しました。一方、本品の主な適応対象は小児であると考えられるため、実臨床においても、本品の使用に際しては医師の適切な指導及び管理の下で行われることが重要と考えます。また、本品の装用は10年程度と長期に及ぶことが想定されるため、定期的に検査を行い、近視の進行状況、眼の合併症の有無を確認することは、本品のリスクベネフィットバランスを確保するために不可欠と考えます。これらの点を踏まえ、十分な知識及び経験を有する医師の指導の下、本品が使用対象となる患者のみに適切に使用されるよう、必要な措置を講じる必要があると考え、これを承認条件として付すことが妥当と判断しました。
最後に、使用成績評価について、資料44ページ、審査報告書42ページ、７行目から御覧ください。各臨床試験成績において本品の有効性及び安全性が確認されたこと、本品は海外において十分な使用実績があり、安全性上の問題は認められていないことなどから、使用成績評価の指定は不要と判断しました。
以上の審査を踏まえ、機構は、資料45ページ、審査報告書43ページ、13行目より記載します使用目的にて本品を承認して差し支えないと判断し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切と判断しました。また、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しました。なお、薬事審議会では報告を予定しています。機構からの報告は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、参考人である山田先生から何か追加の御説明がありましたら、よろしくお願いいたします。
○山田参考人 山田です。少しだけ補足させていただきます。今、すごく子供の近視が増えているということが問題になっています。最新の文科省の調査では、視力1.0未満の子供の割合が、小学生で38％、中学生で61％となっており、子供の近視進行抑制というのは眼科領域の重要課題の一つになっています。世界的にこの目的で様々な方法が試されているのですが、本邦でも、例えば低濃度アトロピン点眼液、承認されていませんがオルソケラトロジー、多焦点コンタクトレンズなど、様々なアプローチがなされています。本品は多焦点コンタクトレンズに相当するわけですが、本品の臨床試験の結果、あるいは海外での臨床試験成績などを見まして、本品の長期の有効性みたいなものは十分期待できるのではないかなというふうに考えます。以上です。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の皆様方から御意見、御質問等があればよろしくお願いいたします。Webの方は挙手ボタンを押していただければと思います。山上委員、お願いいたします。
○山上委員 質問ですが、これはもう海外では結構前から使われていて、その上で３年間もまた更に日本でスタディをやっていると、随分、出るまでに遅いなと思っていたのですが、機構としては、もうちょっと早めに出すために、もう少し短めのスタディでいいなど、そういったような発想はなく、やはりきっちり長期間を掛けてやるべきであるという判断で、ここまでのスタディをすることになったということなのでしょうか。その辺を教えていただきたいのですが。
○小野部会長 事務局からお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 先生、ありがとうございます。まず、本邦の治験は、主要評価は１年時点の試験でした。また、本邦の治験が開始されたのは、既に海外試験であるMIST401パート１試験の成績が得られた後でしたので、承認申請が今に至っております。
○小野部会長 ありがとうございました。
○山上委員 厳しいことを要求したわけではないということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのように考えています。
○山上委員 分かりました。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、北澤委員、お願いいたします。
○北澤委員 北澤です。よろしくお願いいたします。審査報告書の37ページ、グリーンの字では39ページの上の方で、臨床的位置付けという所なのですが、実際にはリジュセアミニが使われているので、やはり具体的にその使い分けをどうするのかというのは、使う側からも気になるところではないかと思います。直接の比較試験はやっていないということなのですが、現実問題どうなりそうなのかということを伺いたいと思います。
また、リジュセアミニは、承認はされているけれども、自由診療で、検査やこのお薬を自費で払わないといけないのですが、多分このコンタクトレンズもそういうふうになるのかなと思ったのです。価格的なことについては、この部会で話し合うことではないのかもしれませんが、使う側にとっては気になることなので、分かったら教えてもらいたいと思います。お願いします。
○小野部会長 では、事務局からお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。まず、リジュセアミニとの比較なのですが、先生のおっしゃるとおり、直接の比較はされていませんので、厳密にどちらの方が有効性が勝るなどはなかなか難しいところではありますが、MIST401パート１試験とリジュセアミニの臨床試験で、同じ時点で有効性を比較しますと、おおむね同程度の有効性が得られています。また、本品は視力矯正ができますので、その違いがあります。それから、適切に本品を清潔に使っていただけるようであれば、本品が選択される可能性がありますし、就寝前にきちんと点眼を続けられるような方は、リジュセアミニが選択されるものと考えています。
また、価格ですが、企業から本邦の価格は未定と聞いていますが、海外で販売されている価格を参考までに申し上げますと、米国では１月当たり○○○○○○○円、それからシンガポールでは○○○○○○○円、英国では１月当たり○○○○○円という価格です。
○北澤委員 どうもありがとうございます。これもちょっとこの部会での議題とは違うと思いますが、こういうのは混合診療にはならないのでしょうか。
○小野部会長 事務局側からお願いいたします。
○事務局 医療機器審査管理課です。保険の部分は本来この場で議論する内容ではないというところではありますが、現状でどう使われているかという意味では、視力矯正用の普通のコンタクトレンズは、診察部分がコンタクトレンズ検査料などの保険診療、そこで指示書というか処方が出された上で、品物自体は販売店で全額自費で購入するという形態が取られています。今回のこの製品が入る一般的名称も、通常の単回使用の色付きコンタクトレンズと同じ所に入りますので、同様の販売方法になるのではないかという想像をしながら、薬事的な審議を行っていただいているところです。以上です。
○北澤委員 ありがとうございました。
○小野部会長 それでは、山本委員、お願いいたします。
○山本委員 山本です。１点、質問させてください。小児が対象で８歳から10年間程度ということになっています。この間は体の成長がある時期だと思います。そうだとしたときに、成長期が止まったら、この機器の使用はできないことになるのか、若しくは、年齢に限らず、体の成長によって判断するものなのか、その点についてお教えください。海外の事例も踏まえてでも構いません、お願いします。
○小野部会長 では、事務局からお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。近視進行抑制治療は、一般的には近視が止まるまで、安定化するまで続けるべきとされていますので、本品に関してもそのような使い方がされると考えています。いつまでに近視が安定化するかについてですが、個人差がありまして、平均年齢は15.6歳ですが、15歳までに安定化が認められた割合は48％、18歳まででは77％、21歳までは90％、24歳までは96％ですので、長い方では20歳を超えて使われると考えています。
○山本委員 ありがとうございました。
○小野部会長 ありがとうございます。ほかに御質問、御意見等はありませんか。よろしいでしょうか。
それでは、議決を行いたいと思います。なお、本議決の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は山上委員です。医療機器「マイサイト ワンデー」について、本部会として、承認を与えて差し支えないものとし、生物由来製品及び特定生物由来製品として指定しないとしてよろしいでしょうか。また、使用成績調査は指定を不要とするということでよろしいでしょうか。御異議のある方は挙手あるいは御発言をお願いできればと思います。特には御異議がないようですので、そのように議決をしたいと思います。なお、本件は審議会にて報告を行うこととなっています。以上をもちまして、議題１を終了します。また、参考人の山田先生、どうもありがとうございました。
――山田参考人 退室――
○小野部会長 薬事審議会審議参加規程第５条に基づき、私、小野は議題２については参加できず退室をさせていただきたいと思います。佐久間一郎委員、よろしくお願いいたします。
――小野部会長 退室――
○佐久間部会長代理 本議題については、私、佐久間の方で進行を務めさせていただきます。議題２については、参考人の御出席をお願いしていますので、参考人の入室が確認でき次第、議事を進行します。上田先生はWebということですね。
――上田参考人 入室――
○事務局 参考人の入室は確認できています。○佐久間部会長代理 ありがとうございます。それでは、議題２「医療機器「コシール」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び使用成績評価の要否について」の審議に入ります。本議題について、参考人として上田裕一先生に御出席を頂いています。それでは、事務局より説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構より説明いたします。資料２、２ページ、専門協議委員一覧を御覧ください。本審査に当たり、こちらの３名の専門委員から御意見を頂きました。以降の説明は、３ページからの審査報告書に基づいて説明いたします。ページ番号は、緑色の通しページ番号、審査報告書のページ番号、及び左に記載の行番号を用いて説明いたします。
初めに、品目の概要を説明いたします。資料８ページ、審査報告書６ページ、１行目から御覧ください。本品「コシール」は、２種類のポリエチレングリコール、以降「PEG」といいますが、PEG誘導体を充填したPEGシリンジ及び溶液コンポーネントから成るコシールキット、コシールスプレーセット並びにイージースプレーから構成されます。溶液コンポーネントには、溶液ＡとしてPEG溶解剤である塩酸溶液、溶液Ｂとして重合開始剤であるリン酸二水素ナトリウム・炭酸ナトリウム溶液がそれぞれ充填されています。
次のページ、図２及び図３を御覧ください。図２上段にPEGシリンジと溶液コンポーネントを示しておりますが、PEG誘導体を溶液Ａにより溶解後、図２左下に示しますように、溶液Ｂとコシールスプレーセットを介して接続し、図の右側に示しますイージースプレーを用いて、心臓・大血管等の組織表面に噴霧します。噴霧されたPEG誘導体は、架橋結合するとともに、組織表面上のタンパク質と共有結合し、図３に示しますようなハイドロゲル層を形成します。架橋したハイドロゲル層は、組織への接着性、弾性及びシール性を有し、組織表面と隣接組織との接触を防止することで、癒着形成を抑制します。また、ハイドロゲルは生体吸収性であり、適用後７日以内に加水分解され、30日以内に体内に吸収・排泄されます。
次に、開発の経緯について説明いたします。次のページ、資料10ページ、審査報告書８ページ、４行目から御覧ください。心臓血管手術では、胸骨切開による初回手術後に再度胸骨切開を伴う再手術、以降「再開胸手術」といいますが、再開胸手術を必要とする場合があります。再開胸手術では、初回手術後に心臓周囲で形成される強固な癒着により解剖学的構造が不明瞭となることで、再開胸手術時における手技の困難性及び合併症リスクが増大することが報告されています。再開胸手術の合併症には、慎重な胸骨切開及び癒着剥離による手技時間の延長、胸骨骨折並びに臓器・血管損傷があり、致死的な出血をもたらす可能性があります。癒着形成を抑制する従来の方法として、閉胸時に心膜を再縫合する処置が行われることがありますが、再縫合しても心臓・大血管等の組織と心膜の間に癒着がしばしば形成され、当該方法による効果は限定的なため、心臓血管手術時に使用可能な癒着防止材の導入が求められております。
同ページ26行目から御覧ください。本品は、当初は局所止血材として開発され、海外において血管外科手術等に広く用いられてきましたが、欧米での市販後に、本品を心臓・大血管表面に噴霧することで周囲組織との癒着形成を抑制する副次的な効果が判明し、欧州では外科手術後の癒着防止材としても使用されています。
申請者は、本品を本邦に導入するに当たり、体外設置式補助人工心臓、以降「体外設置式VAD」といいますが、体外設置式VADの装着術を施行する、主として成人の患者を対象とした国内医師主導治験を実施しました。また、申請者は、先天性心疾患で計画的多段階の手術を受ける小児患者を対象とした国内企業主導治験を別途計画し、こちらは現在実施中です。申請者は、本品の早期導入を目的に、先行して実施した体外設置式VADの医師主導治験の試験成績をもって承認申請に至りました。
外国における本品の使用状況について、資料11ページ、審査報告書９ページ、14行目から次のページにかけて御覧ください。本品は、欧州、米国等の諸外国において既に販売されていますが、米国においては局所止血材としてのみ許認可を得ており、癒着防止材としては欧州でのみ許認可を取得しています。
続いて、本品の非臨床試験成績については特段の問題は認められませんでしたので、臨床試験成績について説明いたします。資料24ページ、審査報告書22ページ、31行目から御覧ください。本品の有効性及び安全性を評価する臨床試験成績として、先に述べました国内医師主導治験の試験成績が提出されました。本治験は、多施設共同前向き無作為化比較試験であり、体外設置式VADの装着術を施行する12歳以上の患者を対象に実施され、本品群及び無処置群の計30例が登録されました。
本治験成績について説明いたします。初めに、主要評価項目について説明いたします。次のページ、表８中段、主要評価項目の欄を御覧ください。本治験の主要評価項目は、本品を噴霧した部位における全体的及び局所的な癒着に対する癒着防止効果を確認するため、初回手術後２週以降に癒着評価を実施した症例を対象に、次の２項目が設定されました。一つ目は、「心臓・大血管表面と周囲組織の癒着の程度」として、評価部位５か所における癒着スコアの合計点、二つ目は、「評価部位における癒着のGradeが２点以上であった部位の個数」です。また、癒着評価は、心臓周囲の５か所それぞれに対して、癒着の程度を０から３までのGradeによりスコア付けすることで評価されました。
「癒着スコアの合計点」の結果について、資料32ページ、審査報告書30ページ、表16を御覧ください。各群の平均値は、本品群3.5点、無処置群12.1点であり、本品群は無処置群と比較して有意に低値でした。「癒着のGradeが２点以上であった部位の個数」の結果については、資料34ページ、審査報告書32ページ、表19にお示しします。癒着スコアがGrade２以上であった部位の個数についても、本品群は無処置群と比較して有意に低い結果でした。
次に、副次評価項目及び追加解析項目の主な結果について説明いたします。資料37ページ、審査報告書35ページ、表21を御覧ください。癒着評価を行った再開胸手術時の輸血量は、本品群に対して無処置群では有意に低い結果でした。続いて、次のページ、表22を御覧ください。癒着評価を行った再開胸手術時の輸血量について、主たる輸血理由ごとに追加解析を行った結果、癒着剥離による出血による輸血の実施は、本品群で少ない結果でした。
続いて、資料40ページ、審査報告書38ページ、図９及び表23を御覧ください。再開胸手術時の癒着剥離時間について追加解析を行った結果、本品群で約12分、無処置群で約33分であり、本品群は無処置群と比較して有意な短縮を認めました。安全性評価項目の結果については、同ページ、６行目から御覧ください。本品群及び無処置群の全ての症例で有害事象が認められましたが、本品群で発現した全ての有害事象について、本品との関連性は否定されました。
以上の主な試験成績を踏まえ、機構における審査の概要について説明いたします。初めに本品の有効性について、資料47ページ、審査報告書45ページ、５行目から御覧ください。主要評価項目は、いずれの項目についても無処置群に対する本品群の優越性が示されましたが、癒着評価を行う再開胸手術時の輸血量の結果は、無処置群と比較して本品群で有意に高値であったことから、総合機構は、その理由と本品の臨床的有用性について申請者に説明を求めました。
本品群で輸血量が高値であった理由について、申請者は、本品群では全例で人工心肺の使用が認められたものの、無処置群では約７割であったこと、輸血理由についても、人工心肺の使用により輸血が必要と判断された症例は本品群で多かったことから、再開胸手術時に実施した処置内容の影響である旨説明しています。また、本品の臨床的有用性については、三つの観点、一つ目、輸血理由については、癒着剥離による出血により輸血が必要と判断された症例は、無処置群で多く認められたこと、二つ目、同ページ、図11に癒着スコアと癒着剥離時間の結果を示すとおり、本品群では癒着スコア及び癒着剥離時間が小さい傾向であったこと、三つ目については、資料49ページ、審査報告書47ページ、表26を御覧ください。癒着剥離中に人工心肺を確立した症例における癒着剥離時間の解析結果においても、人工心肺確立操作前の癒着剥離時間及び総癒着剥離時間について、本品群で短縮される傾向が認められたこと。これらを考慮すると、本品の癒着防止効果により癒着剥離による手技の困難性及び合併症リスクを低減可能であり、本品の臨床的有用性は高いと申請者は説明しています。機構は、主要評価項目において本品群で良好な癒着防止効果が認められたことも考慮すると、これらの結果から本品の臨床的有用性が示唆されていると判断しました。
次に、安全性についてです。同ページ、20行目から御覧ください。本治験において、本品との因果関係が否定できない有害事象は確認されませんでしたが、海外の使用状況において本品の過剰使用が原因と推定される有害事象が報告されていることを踏まえ、本品の使用量及び使用方法に関する注意喚起に加え、本治験における本品の使用量についても併せて情報提供が必要と判断しました。
続いて、遠隔期の癒着防止効果について、次のページ、審査報告書48ページ、13行目から御覧ください。本治験における初回手術から癒着評価を行った再開胸手術までの平均日数は、おおむね１か月程度であり、本品群の最長日数は74日にとどまりました。次のページ、１行目からお願いします。機構は、本治験の観察期間は、再開胸手術が見込まれる成人の心臓手術患者の多様性を踏まえると、明らかに短く、本治験における観察期間と癒着程度の解析結果に基づく議論には限界があると考えます。また、癒着反応の沈静化に要する期間と癒着状態との関係性に関する臨床的知見は十分に得られておらず、術後急性期の癒着形成の抑制により遠隔地の癒着形成が抑制されるとする臨床的エビデンスは、現時点で乏しいと考えます。
先に述べましたように、現在、申請者は計画的多段階の手術が予定される先天性心疾患を罹患した小児患者を対象とした国内治験を実施中であり、本品の術後遠隔期における有効性については、少なくとも今後取得が見込まれる小児試験の結果も勘案した上で議論することが適切と考え、本品の使用は、術後早期に再開胸手術の実施が想定される患者に限定する必要があると判断しました。
次に、本品の対象患者について説明いたします。同ページ、21行目から御覧ください。申請者は、本品の対象となる成人の心臓血管手術として、こちらに示します開胸術を伴う心臓血管手術全般での使用を想定していると説明しました。次のページ、５行目からお願いします。申請者が提示した本品の対象とする成人の心臓血管手術については根治術が多く、再開胸手術の必要性が生じる場合においては、本治験の対象患者であった体外設置式VADを除いて、一般的に初回手術後数年から30年に再開胸手術が実施されます。そのため、機構は、初回手術時に予定しなかった再開胸手術が比較的早期に実施される場合においても、本品の術後遠隔期の癒着防止効果を明らかにした上で、対象患者について議論することが適切であると判断しました。したがって、本品の対象患者は、本治験成績に基づき、体外設置式VAD手術の手術患者とすることが妥当であると判断しました。
また、本品の対象患者を12歳以上と年齢で規定することについて、同ページ、17行目から御覧ください。機構は、本品の適応を年齢によって規定するのではなく、確認された有効性の観点から規定することが適切と判断し、注意事項等情報において、小児患者に対する本品の有効性及び安全性は評価されていないことの注意喚起、及び本治験における登録症例の年齢に関する情報提供を行う必要があると判断しました。
次に、製造販売後の安全対策について説明いたします。次のページ、資料53ページ、審査報告書51ページ、６行目から御覧ください。本品は体外設置式VAD患者に使用されることから、本品の体外設置式VAD治療の実施施設において、心臓血管外科専門医により使用され、使用方法については、申請者によるハンズオントレーニング及び講習が実施される予定です。機構は、本治験成績からは本品の安全性に関する特段の懸念は確認されなかったこと、及び本品の操作自体は複雑ではなく安全性の懸念は特段認められないことから、注意事項等情報における使用方法に関する注意喚起や情報提供を行うことで十分なリスク低減が可能と考えます。そのため、申請者が計画する製造販売後の安全対策は妥当と判断しました。
最後に、使用成績評価について説明いたします。同ページ、25行目から御覧ください。本品は、これまで海外において、局所止血材としての使用や心臓血管外科以外の領域への使用を含むものの、一定の使用経験が蓄積されていると考えられ、本治験において本品の安全性に関して特段の懸念は確認されなかったことを踏まえると、製造販売後、新たな安全性上の懸念が生じる可能性は低いと考えます。先ほどの製造販売後安全対策の所でも述べましたように、本品は通常の市販後不具合報告を含む安全対策の下でリスクコントロールが可能であり、本品の本邦における市販後の有効性及び安全性は確保可能であると考えることから、本品の使用成績調査は不要と判断しました。
以上の審査を踏まえ、機構は、資料55ページ、審査報告書53ページ、23行目より記載しております使用目的にて本品を承認して差し支えないと判断し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切であると判断しました。本品は、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。また、使用成績評価の指定は不要と判断しました。薬事審議会では報告を予定しております。機構からの報告は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○佐久間部会長代理 参考人の上田先生から追加の御説明はありますか。
○上田参考人 本品の全体的な仕様について、ほぼ御説明していただいたと思っております。一言申し上げますと、今回のVADというのは特殊な治療であって、一般的な心臓手術ではありません。それから、VADの場合は必ず取り外しとか、次の心臓移植があるために、比較的、再開胸の頻度が高い、また、それが計画的にされるということで、対象になったと考えています。
説明にあったように、一般的な心臓手術においては、胸骨を開けて、心臓の心膜を開けて手術をし、その後、心膜をlooseに数箇所吻合して胸骨を閉めています。こういう場合においては、術後の再開胸は出血再開胸のみであり、多くは数年、紹介がありましたように病変が進行して10年後などに、再手術が必要となります。このような再手術と、今回のVADの治験による本品の使用については全く異なるということであり、５年後、10年後の癒着状況がどうであるかは今のところ不明です。このVAD装置の再開胸は比較的多く必要となる特殊な状況にあります。この治療段階においては、再開胸を２、３回要した患者さんもおられたので、本品の使用が安全であったことは理解できると思いますし、有効であると私は考えております。以上です。
○佐久間部会長代理 ありがとうございました。それでは、委員の皆様から御意見、御質問がありましたら、お願いいたします。Webの先生は挙手をお願いいたします。永井先生、よろしくお願いいたします。
○永井委員 京大の永井です。基本的なところを教えていただきたいと思います。お腹の手術に対しては、トレハロースとデキストリンを主体とするアドスプレーがよく使われていますが、VADを使う今回の心臓手術については、ポリエチレングリコールでないといけないのでしょうか。両者は全く違うものなのでしょうか。
○佐久間部会長代理 事務局、よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。現状、本邦で使用可能な癒着防止材というのが、主に腹部領域ということになり、既承認品も御質問を頂いたような腹部領域での品目です。形状については、スプレーやシート状、フィルム状など、ものによっていろいろ異なり、それによって、いずれも吸収されているものではあるのですが、吸収して作用する原理が、それぞれ品目ごとに異なる状況です。
一方、本品に関してはPEGを使っているのですが、もともと止血材としての開発を意図されて作られたものなので、癒着防止材として機能するためにPEGを選定した、これを用いたというよりは、止血材として使っていたところ、たまたま癒着防止効果もあることが判明して、現在までに使われてきたと、これがお答えになるかと思います。
○永井委員 そうしますと、要はデータがないだけであって、ひょっとするとアドスプレーでもいいかもしれないという理解でよいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 少なくとも、心臓領域でやってみたというのが、日本では本品が初めてで、腹部領域でやられているものが心臓領域でも同じように作用するかは、現状ではエビデンスは確認していないというのがお答えになるかと思います。
○永井委員 ありがとうございます。
○上田参考人 上田ですが、今の御質問に少し追加させていただきます。心臓手術後の心嚢内への出血というのはかなり発生します。そのため１日から数日間ドレーンを入れて、出血が心嚢内に貯まらないように配慮しなければなりません。そのような状況では、心嚢内スペースを保つこと、心臓の収縮はよいのですが、心臓が拡張するスペースを確保しなければいけないのです。術後は常にドレナージをしながら心嚢スペースの余裕、心臓拍出量を維持するという管理をします。したがって、ある程度ボリュームがある癒着防止材を用いることは心臓の拍動にとってはやっかいなことになります。今回の治験薬はその点ではスプレーだけですので、さらに数日で消えてしまう。なお、心臓が心膜と癒着してしまいますと、まれには収縮性心膜炎も起きますので、ただ今、御質問のあった製品を使用しようとは恐らく心臓外科医は思っていないと考えています。以上です。
○佐久間部会長代理 ありがとうございました。松宮委員、お願いいたします。
○松宮委員 千葉大学の松宮です。この治験においては、かなりの回数の出血、タンポナーデ、液体、水分の貯留などで、最終評価までに何回か再開胸手術をして、その部分の出血などを洗い流したりしたとなっているわけです。それにもかかわらず、その先の最終評価においては、再開胸の回数などによらず癒着は非常に軽度であったということになっているのですが、これは、このゲルが残っているから癒着していないのでしょうか。ゲルは再開胸で洗ったりしているときになくなるのではないかと普通は想定されるのですが、そういうことが起こっても初期にゲルがあったことによって癒着が起こらないという説明なのか、その辺りを教えていただければと思います。
○佐久間部会長代理 事務局、お願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。御指摘いただいたとおり、今回の治験においては、癒着評価を行う再開胸手術までの間に、想定よりも複数回開胸手術を実施したり、止血術を実施されたりというような症例が複数確認されております。まず、これに関しての評価への影響という観点でいえば、各群に対しての再開胸止血術の実施状況や開胸術の実施状況を確認したときに、いずれも、いずれの群の偏りは特段認めておりませんでしたので、今回最終的に出た主要評価項目の癒着状態の結果への影響は、軽微であったと考えております。
癒着形成機序への影響に関しては、御指摘のとおり、恐らくあるのかもしれないということは認識しております。ただ、本品の原理としては、やはり初回術後に本品を塗布して、その初回術後の１、２週間、初期の段階で癒着形成が、炎症反応が徐々に起こってくる段階を本品で物理的にバリアすることで、組織下の上皮結合が一定程度防止できるのではないかということで、今回このような効果が少なくとも認められたと考えております。
○松宮委員 もう一点、今、上田先生も少しおっしゃったのですが、心臓、循環機能においては心臓拡張障害というものがあり、広がれないとうまく機能できないという、収縮はよくても広がらないというのは非常に問題です。こういったものを心臓表面に塗布したり、心臓と周囲の心膜の間に置いた場合に、その拡張障害が非常に懸念されると思うのです。この合併症の所で、タンポナーデがかなり多く、両群に差はないのですが、半数ぐらい起こっています。
タンポナーデというと拡張障害を広い意味で含んでいるときもあるので難しいのですが、このタンポナーデというのは、ゲルによる拡張障害というものではなく、液体や出血貯留による拡張障害という解釈をされているのでしょうか。
○佐久間部会長代理 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。本品の使用において想定される有害事象として、この治験では、この無処置群との比較の状況においては、特段本品による影響があったというのは考えにくいと思っています。癒着防止材としての使用ではないのですが、止血材若しくはシーリング材として海外では広く使用されている所もあり、その使用下で本品を過剰に使用したときにそのようなケースが幾つか報告されております。そのようなときに、この心タンポナーデが起こり得ることは、リスクとして製造元は認識しております。ただ、本品による心タンポナーデのリスクが特別懸念されるかというところでは、今回の治験においては、特段の懸念はありませんでした。
○松宮委員 ありがとうございます。
○佐久間部会長代理 ほかに御意見はありますか。よろしいでしょうか。
それでは、議決を行います。なお、本議題の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員です。医療機器「コシール」について、本部会として、承認を与えて差し支えないものとし、生物由来製品及び特定生物由来製品として指定しないとしてよろしいでしょうか。また、使用成績調査は指定を不要とすることでよろしいでしょうか。異議のある方は、挙手等を頂ければと思います。御異議がないようですので、そのように議決いたします。本件は、審議会にて報告を行うこととなっております。これで、議題２を終了します。上田先生、どうもありがとうございました。
○上田参考人 失礼します。
――上田参考人 退出――
○佐久間部会長代理 それでは、別室で御待機されている小野部会長をお呼びいただけますか。
――小野部会長 入室――
○小野部会長 それでは、議題３につきましては、参考人の御出席をお願いしておりますので、参考人の入室が確認でき次第、議事を進行したいと思います。
――樂木参考人 入室――
○事務局 参考人、入室しております。○小野部会長 それでは、議題３「医療機器「Paradise システム」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び使用成績評価の要否について」の審議に入ります。本議題について、参考人として樂木宏実先生に御出席いただいております。それでは、事務局より説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構より説明いたします。資料３の３ページ、本品目の専門協議委員一覧を御覧ください。本審査に当たり、資料にお示しする４名の専門委員の御意見を頂きました。以降の説明は、資料３、４ページからの審査報告書に基づいて御説明します。ページ番号は、緑色の通し番号、審査報告書のページ番号、及び左に記載の行番号を用いて御説明します。
初めに、品目概要を御説明します。資料10ページ、審査報告書７ページ冒頭、審議品目の概要を御覧ください。本品は、高血圧治療ガイドラインに従った治療で適切に血圧がコントロールできない治療抵抗性高血圧症患者の追加的治療として、血圧を低下させるために使用する機器です。冷却用バルーン付き超音波カテーテルとジェネレータ、冷却水カートリッジ等から構成され、腎動脈内でバルーンを拡張した上で、バルーン部から照射する超音波エネルギーによって、腎動脈周辺の腎交感神経の加熱を行うことで、血圧を低下させます。カテーテルのバルーン部は、直径3.5～8.0mmの６サイズのバリエーションを有します。
次に、開発の経緯を説明します。資料11ページ、審査報告書８ページ、13行目の開発の経緯を御覧ください。高血圧は、診察室血圧において収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg以上と定義され、脳卒中及び心疾患の最大の危険因子と考えられています。高血圧治療の目的は、高血圧の持続によってもたらされる脳、心血管病や死亡を減少させることであり、高血圧症患者がより健康で高いQOLを保った日常生活ができるように支援することです。高血圧治療ガイドラインでは、まずは生活習慣の修正を含む非薬物療法を行った上で、改善が認められない場合には、降圧薬による薬物療法を開始することとされています。しかしながら、ガイドラインにおいて、利尿薬を含む作用機序の異なる３剤の降圧薬を用いても血圧が目標値まで下がらないものと定義されている治療抵抗性高血圧症患者に対しては、現在、３剤の降圧薬の使用以外に標準的な治療選択肢は限られており、薬物療法に限界があります。
これまで、腎臓の交感神経が血圧調整及び高血圧の病態生理において重要な役割を果たすことが判明しています。そこで、本品は、経皮的にカテーテルを腎動脈内に配置し、カテーテルのバルーン内に還流している冷却水で血管壁を保護しながら、超音波エネルギーを血管周辺組織に円周方向に照射し、腎動脈周辺の交感神経を加熱切除することで降圧させる医療機器として開発されました。本品は、左右の腎動脈において、それぞれ２～３回の超音波照射を行います。本品は、腎交感神経の解剖学的分布の評価から、組織深度、約１～６mmの組織を効果的に加熱できるように設計されました。
続きまして、資料12～13ページ、審査報告書９～10ページ、外国における使用状況を御覧ください。本品は、欧州で2011年12月、米国で2023年11月に許認可を取得しており、本年４月時点で約○○○○○本の販売実績があります。
本品の非臨床試験については、特段の問題は認められませんでしたので、臨床試験成績について説明します。本品の臨床評価資料として、治療抵抗性高血圧症患者を対象に日本及び韓国で実施されたREQUIRE試験、並びに欧米で実施されたTRIO試験の試験成績が提出されました。資料20ページ、審査報告書17ページ冒頭、REQUIRE試験を御覧ください。REQUIRE試験は、医師が最適と考える利尿薬を含むクラスの異なる３種類以上の降圧薬を使用しても、十分な降圧効果が得られない患者143例を対象として実施されました。主要評価項目の「24時間収縮期自由行動下血圧(以降「24時間ABP」といいます)のベースラインからの治験手技後３か月の平均値の低下」に関する成績は、資料26ページ、審査報告書23ページ、図５に示すとおり、本品群-6.7mmHg、シャム群-6.4mmHg、群間差-0.1mmHgであり、統計学的な有意差は認められませんでした。
続いて、資料27ページ、審査報告書24ページ、16行目、TRIO試験を御覧ください。TRIO試験は、利尿薬を含むクラスの異なる３剤以上の降圧薬を投与している治療抵抗性高血圧症患者136例を対象として実施されました。主要評価項目の「昼間収縮期ABPのベースラインから手技後２か月の平均値の差」に関する成績は、資料34ページ、審査報告書31ページ、図７に示すとおり、本品群-8.0mmHg、シャム群-3.0mmHgであり、群間差は-4.5mmHgで、主要有効性評価項目を達成しました。
安全性については、資料35ページ、審査報告書32ページ、表18に示すとおり、TRIO試験において、シャム群と比較して本品群で徐脈及び低血圧が高頻度に発生しました。REQUIRE試験及びTRIO試験において発生した治験手技、治験機器と関連性が否定できない重篤な有害事象はいずれも回復しており、本品による治療に伴う特有の安全性上の懸念は認められませんでした。
次に、本品の審査における主な四つの論点について説明します。初めに、本品の有効性についてです。資料37ページ、審査報告書34ページ、15行目からを御覧ください。日本人症例が含まれるREQUIRE試験では主要有効性評価項目を達成できなかった原因について、申請者は、マル１服薬アドヒアランス不良患者が含まれたことによる影響、及びマル２原発性アルドステロン症患者が含まれていたことによる影響が主に考えられると説明しました。
同ページ、30行目を御覧ください。マル１服薬アドヒアランス不良患者が含まれていたことによる影響について、ベースラインと手技後３か月の尿残余検体が入手・解析可能であった58例に対して、事後的に尿検体を用いた服薬アドヒアランス調査が実施されました。調査の結果、資料38ページ、審査報告書35ページの図８に示すとおり、ベースライン時の処方薬の検出数が75％未満の服薬アドヒアランス不良患者が44.8％と多く、服薬状況の変化が治験の結果に影響を与えた可能性が示されました。同ページ、図９の右の図に示すとおり、服薬アドヒアランス良好患者では、本品群はシャム群と比較し降圧効果が見られました。
続いて、資料39ページ、審査報告書36ページ、４行目を御覧ください。マル２原発性アルドステロン症患者が含まれていたことによる影響について、REQUIRE試験の主要有効性評価項目である手技後３か月の24時間収縮期ABPについて、原発性アルドステロン症疑い44例を除いた92例のみで解析したところ、主要有効性評価の成績と比較し、本品群は血圧低下がより大きく、シャム群は血圧低下がより小さくなりました。原発性アルドステロン症患者を含む二次性高血圧患者には本品が有効ではないと示す根拠はないものの、原因疾患が交感神経系によるものではないことから、本品による治療の対象ではなく、適切に患者スクリーニングを行い除外する必要があると考えます。
以上より、REQUIRE試験で主要有効性評価項目が達成しなかったことは、本品の有効性の欠如を示すものではなく、服薬アドヒアランスや交感神経非依存性の原発性アルドステロン症患者の除外が、本品の有効性を担保するためには重要であることを示唆していると考えます。症例数が限られるため有意差は見られないものの、服薬アドヒアランス良好患者においては、本品群がシャム群と比較して高い降圧傾向が認められたことから、本品の治療対象として適切な患者選択を行うことで、本品の有効性は期待できると判断しました。
TRIO試験でも治療抵抗性高血圧症患者が登録されましたが、REQUIRE試験とは異なり、本品群とシャム群を一定条件下で評価するために、３剤配合剤を採用し、原発性アルドステロン症の除外のための血液検査等が実施されました。その結果、尿検査により適切な服薬アドヒアランスを維持した状況下で、本品の有効性と安全性が評価され、事前に設定した主要有効性評価項目を達成し、本品の有効性が示されました。
本品の長期的な有効性について、資料42ページ、審査報告書39ページ、表22を御覧ください。TRIO試験における12、24、36か月時点での診察室収縮期血圧のベースラインからの変化量は、それぞれ-12.6、-9.3、-8.0mmHgでした。
長期フォローアップでは、盲検化の解除、薬剤の変更等が可能とされたため、本品による降圧効果のみを正確に把握するには限界があるものの、薬剤数の変化や他の臨床試験の長期成績を踏まえると、本品による降圧効果は長期的にも維持されると考えます。
続いて２点目の論点、本品の安全性についてです。資料43ページ、審査報告書40ページ、６行目からを御覧ください。TRIO試験において、シャム群と比較して本品群で高頻度に発生した徐脈及び低血圧については、交感神経を焼灼する本品の原理上、発生し得る事象であり、腎動脈に対するカテーテル治療でも生じる既知の事象であることから、カテーテル治療を行う医師や医療機関であれば適切に対処可能であり、臨床使用上、許容可能と判断しました。そのほか、REQUIRE試験及びTRIO試験において発生した治験手技、治験機器と関連性が否定できない重篤な有害事象は、いずれも回復しており、本品の安全性は臨床上許容可能と判断しました。
３点目の論点は、本品の臨床的意義についてです。資料44ページ、審査報告書41ページ、７行目からを御覧ください。TRIO試験では、主要有効性評価項目の達成に加えて、24時間収縮期ABP及び夜間収縮期ABPについても、本品群に有意な降圧効果が認められました。特に夜間の降圧効果については、従来の薬剤治療では困難であったアンメットニーズであることから、本品特有の有効性であり、その臨床的な有用性は高いと考えます。本品の対象患者は治療抵抗性高血圧症患者であり、ほかの治療方法では血圧がコントロールできないことを踏まえると、主要心血管イベント等のリスクが低減可能とされる収縮期血圧５～10mmHgの降圧が示された本品を、新しい治療法として臨床現場に導入する意義はあると判断しました。
四つ目の論点は、製造販売後の安全対策及び使用成績評価についてです。資料48ページ、審査報告書45ページ、７行目からを御覧ください。前述のとおり、REQUIRE試験とTRIO試験では、服薬アドヒアランスを向上させる対策、及び原発性アルドステロン症を適切に除外する事前規定に差分があり、これが両試験結果に大きな影響を及ぼしたと考えます。したがって、３剤を適切に服薬しても血圧が下がらない真の治療抵抗性高血圧患者に対し使用すること、及び、原発性アルドステロン症を含む二次性高血圧患者を適切に対象から除外することを含めた適切な患者選択が、本邦における本品の有効性及び安全性を確保するためには重要と判断しました。よって、関連学会が作成する適正使用指針を満たす医師及び医療チームにより、適正使用指針に付随するチェックシートを用いて、本品の治療対象となる適切な患者を選択すること、及び、適正使用指針を満たす医師及び医療機関に対し、申請者が設定する製品トレーニングを実施することとして、本内容を承認条件１として付すことが妥当と判断しました。
続いて、使用成績評価についてです。資料50ページ、審査報告書47ページ、３行目、ト項及び表26を御覧ください。機構は、本邦の医療環境下での本品の有効性及び患者選択を含めた適正使用について、使用成績評価にて確認することが重要と考えることから、使用成績評価に関する承認条件２を付することが妥当と判断しました。使用成績調査は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を確認することとしました。症例数は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と設定しております。
以上の審査を踏まえ、機構は、資料54ページ、審査報告書51ページ、23行目に記載の使用目的にて本品を承認して差し支えないとの結論に達し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切と判断しました。また、本品は、使用成績評価の対象に指定し、使用成績評価の調査期間を７年とすることが妥当と判断しました。生物由来製品及び特定生物由来製品には該当しないと判断しました。なお、薬事審議会では、報告を予定しております。総合機構からの報告は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、参考人の樂木先生から、何か追加での御説明はございますか。
○樂木参考人 樂木でございます。聞こえておりますでしょうか。
○小野部会長 聞こえております。
○樂木参考人 今の説明の中にあった内容ではありますが、少し繰り返しになりますが説明させていただきます。本品への期待ということと、医療ニーズについての説明になります。高血圧という疾患に関して、これが原因で、日本で年間17万人の方が脳心血管病によって亡くなられているという事実があります。これは、目標血圧レベルまで達していない人の割合が、先進国の中でも日本が低いといったことが一つの原因なのですが、その原因の一つに、今日テーマに挙がっている治療抵抗性高血圧があると考えております。この治療抵抗性高血圧というのは、ガイドライン等で定義しているところでは、利尿薬を含む３種類以上の降圧薬を用いて目標血圧に達していない高血圧というふうに考えております。この人たちの生命予後は、一般の高血圧の集団よりも明らかに不良であることも分かっております。
そういうところで腎デナベーションシステム、RDNシステムが開発されたわけですが、機序が今までの降圧薬とは全く異なる、新しい原理で降圧作用を示すといったことがあります。実際、その降圧効果に関しては先ほど説明があったとおりです。この腎交感神経の除去ということであれば、交感神経遮断薬でいいのではないかというお考えもあるかも分かりませんが、腎臓の動脈の所に来ている交感神経系を焼灼するということにより、脳から来ている神経だけではなく、脳へ戻っていく神経についても焼灼できるという点が恐らく新しいのであろうと思います。それが新しい降圧効果を出したものだと考えております。海外のデータを合わせまして、既に多くの臨床研究で降圧効果そのものは有用であるといったことが確認できており、安全性も担保できています。
これを高血圧を専門とする立場で考えますと、やはり明確な医療技術である、今までの既存の降圧薬では十分に血圧が下がらない一群の人たちがいらっしゃる、そこに対しての新しい治療方法であることは間違いないと思います。ただ、服薬アドヒアランスの問題、原発性アルドステロン症の問題が途中に出てまいりましたが、高血圧の専門医等、適切な医療環境の中で行われるべき治療方法であろうということも考えております。それは補足事項にあったことですが、そういうものを守った上で実施されるべき新しい治療方法ではないかと考えております。以上です。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の皆様から御意見、御質問がありましたらよろしくお願いいたします。Webの方は挙手ボタンを押してください。では、田中委員。
○田中委員 ２点、お聞きしたいのですが、１点目は、この投与試験の結果、表17を見させていただいても、レスポンスしていない症例がいるのではないかと思うのですが、そのレスポンダーとノンレスポンダーの予測がある程度つくものなのか、それとも全くそこは分かっていないのか、交感神経依存性ということ以外に何か、今後の展望も含めて教えていただきたいのですが。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきましてありがとうございます。レスポンダー、ノンレスポンダーの見分けについては、今、御質問いただいたとおりで、交感神経に依存しているかしていないかという点では判別はできるのですが、交感神経に依存している高血圧症患者の中で、どういった患者さんがレスポンダーなのかというところまでは、現時点では分かっていない状況です。
○田中委員 ありがとうございます。恐らく使用成績調査を含めて検討されるということかと思います。もう一つは、少しテクニカルなことをお聞きしたいのですが、商品を見させていただくと、１mm単位で細かくバルーン径があり、どの部位を焼灼すると効果が出るのかということは、恐らくそれを見据えてバルーン径を決めるのではないかと思うのですが、どういう形で手技をされるのかということをお聞きしたいのですが。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきありがとうございます。まず、腎動脈ですが、患者さんによって、主腎動脈が１本ある患者さんと、主と副と複数腎動脈が走っている患者さんといらっしゃいます。その主の腎動脈が１本という場合は、動脈内で２、３回、重なってはいけないので、ある程度長さがないと３回は難しいのですが、複数回その中で焼く。副の腎動脈がある患者さんについては、主を２回、副を１回という形で焼くことになっております。
焼灼する部位の選び方ですが、基本的に、こちらの製品は、神経が１～６mm程度の組織の周囲の深度にあるということで、その範囲を全体的に焼くことができるので、例えば、より奥を焼いたほうがいいとか、より手前の方がいいというようなことはなく、基本的にはサイズが合う所であれば、かつ、重ならないように焼くという使い方になっております。
○田中委員 ありがとうございます。枝分かれするので、本幹でいいのか、分枝かという議論もあるかと思いますのでお聞きしましたが、恐らく本幹を焼くという、そういう意味でよかったですか。
○医薬品医療機器総合機構 おっしゃるとおりです。本幹があれば本幹をまずは焼くというところです。
○田中委員 ありがとうございました。
○小野部会長 それでは、塩谷委員、お願いいたします。
○塩谷委員 専門ではないのですが。この海外のデータでは確かに有効性が確認されていますが、日本人のデータでは十分な有効性が証明できていないと思います。海外と日本の患者さんで高血圧の原因に違いがあるのではないかと考えますので、どの程度の割合の患者さんが果たして本当にこの治療が有効と考えられるのか。交感神経だけを焼灼するという明らかな根拠があるのか、この２点をお教えください。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきましてありがとうございます。まず、海外の患者さんと日本人の患者さんでの高血圧の原因について、あとは、本品の有効性に関して、資料の36ページ、審査報告書の33ページから記載しています。本品の試験の外挿性についてですが、御意見いただきましたように、海外の患者さんと日本人の患者さんで塩分に対する感受性が違うことは考えております。ただ、交感神経の果たす役割や走行については、特段、国内外差はないことから、交感神経を焼灼して血圧を低下させるという原理については、国内外差はないと考えております。
申し訳ありませんが、２点目の質問をもう一度お願いしてもよろしいでしょうか。
○塩谷委員 この治療において、交感神経を選択的に焼灼できる明らかな根拠は、どういう研究結果に基づいているのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。こちらについては動物試験で確認をしておりますが、基本的には、まず本品のバルーンの部分に冷却水が循環しており、冷却水で動脈の血管壁の所は、温度が上がらないように管理をして焼灼をします。その内部の所が温度が上昇するのですが、神経の方が通常の組織と比べて修復速度が遅いところがあり、その原理を利用して、周辺組織も多少損傷するのですが、腎神経の方も損傷して、かつ、そちらの方が修復速度が遅く、再度つながらないということで、降圧効果を長期的に持続させると、そういう原理になっております。
○塩谷委員 ありがとうございます。
○小野部会長 それでは、北澤委員、お願いいたします。北澤委員、ミュートになっております。
○北澤委員 ごめんなさい、失礼しました。今回、REQUIRE試験とTRIO試験という二つの試験があり、REQUIRE試験は日本の試験であるということで、主要評価項目が達成されていないのだけれども、後付け解析で、服薬アドヒアランスや原発性アルドステロン症、そういったものが関係しているのではないかと推察して、審査報告書の37ページ、緑の40ページでは、総合機構は、REQUIRE試験で主要有効性評価項目が達成しなかったことは本品の有効性の欠如を示すものではないと書いておられます。ここは、単純にこの試験の結果を読むと疑問に思いました。
さらに、このTRIO試験という外国の試験では、REQUIRE試験とは異なり、始めから服薬アドヒアランスのことや原発性アルドステロン症の除外のことなどについても考えています。この審査報告書を見る限り、両方の試験は同じ時期に始まっているので、どうしてREQUIRE試験で始めからこの服薬アドヒアランスと原発性アルドステロン症の除外ということを考えていなかったのか、疑問に思いました。なので、後付け解析で有効性があるのではないかと示唆しているというのはどうなのかなと思い、素朴な疑問から質問させていただきます。お願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきましてありがとうございます。おっしゃるとおり、REQUIRE試験とTRIO試験ですが、試験の開始時期はほぼ同じ時期に実施されております。ただ、それでも計画が少し違う状況で進んだというところなのですが、REQUIRE試験は主に日本で製販をやっている会社で計画が実施されており、一方で、TRIO試験は欧米での試験ですので、本品の製造元である海外の会社の方で計画を実施しております。その際、既に欧米では、別の製品なのですが、臨床試験が幾つか進んだり実施されているものがあり、そちらの臨床試験での経験を踏まえ、海外のドクターの方から、もう少し計画を変えたほうがいいのではないかという指摘があり、そちらの試験は、より本品の有効性の確認のために必要な事項が規定された試験として、少し計画が違う状況で進んだと聞いております。
○小野部会長 北澤委員、よろしいですか。
○北澤委員 私は、審査報告書の37ページで、主要有効性評価項目が達成しなかったにもかかわらず、「本品の有効性の欠如を示すものではなく、服薬アドヒアランスや原発性アルドステロン症患者の除外が本品の有効性を担保するためには重要であることを示唆していると考える」という書きぶりについては、ちょっと疑問に思いました。以上です。
○小野部会長 ありがとうございます。それでは、永井委員、お願いいたします。
○永井委員 先ほどの北澤先生のコメントと同じような論点なのですが、この医療機器の有効性に影響を与える理由・原因として、服薬アドヒアランスと原発性アルドステロン症が挙げられています。服薬アドヒアランスの方はそうかと思うのですが、原発性アルドステロン症の方は少し疑問があるので確認させてください。
審査報告書36ページ、緑39ページを見ると、原発性アルドステロン症疑いが44例、全体で136例ということです。ということは、３割以上が原発性アルドステロン症疑いということになりますが、難治性高血圧の原因として多すぎるように思います。とすると、一体、どうやってその疑いを診断したのかという疑問が生じます。うがった見方をしてしまうと、効果が無かった人を振り返って、原発性アルドステロン症疑いとしたのではないかという疑問まで感じてしまいます。
一方で、海外のTRIO試験については、最初から原発性アルドステロン症を除外していたということですが、この試験の選択基準と除外基準を見てもどこにも書かれていません。一体、どういう理屈で除外したのかがよくわからないです。
二つの試験の結果を踏まえて、最後に、緑の54ページで、普通に治療抵抗性高血圧症患者の追加的治療としてという目的になっており、原発性アルドステロン症の話は消えてしまっています。そのほかの治療抵抗性高血圧についても、交感神経の影響は切っても切れないところがあると思うのですが、せっかく原発性アルドステロン症のことを議論していたにもかかわらず、最後はざっくりと、ほかの二次性の原因についても余り関係なく、結局、治療抵抗性高血圧となっています。どうなのでしょうか。
今、三つポイントを挙げました。まずは、日本のREQUIRE試験での原発性アルドステロン症疑いの診断の妥当性、二つ目が、海外試験で本当に最初から除外していたのかということ、三つ目は、両者を踏まえて、治療抵抗性高血圧一般として丸めてしまっていいのかというところです。
○小野部会長 ありがとうございました。事務局からお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御質問いただきましてありがとうございます。まず、REQUIRE試験での原発性アルドステロン症疑い、約32.4％程度含まれていたという所ですが、こちらを事後的にどのように確認したかについては、REQUIRE試験の手技前のベースライン時にレニン活性とアルドステロンの血中濃度を測定しており、その結果を事後的に確認したところ、こちらの44例が原発性アルドステロン症と疑われると判定されました。
TRIO試験についてですが、審査報告書の26ページ、緑の29ページの表12の後半部分、主な除外基準の３番について、睡眠時無呼吸以外の二次性高血圧を臨床検査で確認をするという所で、全ての症例の血液検査を実施しまして、その値で除外をしておりました。
○永井委員 分かりました。
○医薬品医療機器総合機構 市販後の使用目的と、市販後での二次性高血圧、原発性アルドステロン症の除外の方針については、適正使用指針の中に原発性アルドステロン症を含む二次性高血圧の患者さんを適切に除外するというチェック項目を設け、そちらで確認をしていきたいと考えております。審査報告書の46ページからの患者条件の所に記載させていただいております。
○永井委員 ありがとうございます。
○小野部会長 ありがとうございました。ほかに御質問、御意見はありますでしょうか。樂木先生、何か追加で御発言することはございますか。
○樂木参考人 今の御質問に対して、本当に補足でしかないのですが、補足させていただきます。原発性アルドステロン症を除くという作業については、完全に除こうとしますと、かなり細かい検査が必要になります。それを臨床の現場で全てやらなければいけないというようなレベルでは恐らくないであろうと。レニンとアルドステロンを測った値だけで30何％あったというのは、要はレニンとアルドステロンの値だけでやっているからであって、実際に原発性アルドステロン症かどうかは分からないです。だから、「疑い」となっていると思います。臨床試験のときには、およそ、それぐらいのパターンでやられることが多いものですから、かけ離れた値ではないだろうと思っています。測定条件なども、最終的な診断をするときはもっと細かいことを規定してやるのですが、そういうことがない中でのパーセンテージではないかと思っております。実際には、適正使用指針を作って、こういうもの、明らかな原発性アルドステロン症が入ってこないような形で治療をやっていくということが必要なのだろうなということを補足させていただきます。
○小野部会長 ありがとうございました。はい、宮川委員。
○宮川委員 日本医師会の宮川です。実地医科の立場からお話させていただきます。先ほど、機構が二次性高血圧、原発性アルドステロン症を除外すると説明されましたが、今、樂木先生がおっしゃったように、実地医科で、原発性アルドステロン症を除外するというのは大変な苦労であります。つまり、患者さんが来られたときに、ある程度安静にしていただいて、レニンやアルドステロンを測って、それでも疑いがあれば画像診断をしなければいけない。そうすると、診療所では行えないので、大きな病院に紹介して、画像診断をしていただいて、確定診断をする。若しくは、分腎の採血をするというようなところまでやらないと、確定診断にはならない。だから「疑い」なのですよということを、しっかりと御説明していただかないと、誤解が生まれる。ですから、確定診断ではなく、疑い例を含んだ中でこの試験が行われたという、そういう理屈であろうと私は思っています。
それから、先ほど樂木先生がおっしゃったように、適正使用指針の患者条件(１)の「二次性高血圧の可能性」、これはやめていただきたい。つまり、ファーストタッチで、開業医でも外来で15分ぐらい横になっていただいて採血して、レニンとアルドステロンの比を見て判断できるわけです。腎デナベーションをやるということになれば、もっと細かい検査が画像も含めてできているわけですから、可能性ではなくて、完全に二次性高血圧を除外するのがよろしいと思います。適正使用指針をしっかりと定めていただかないと、今、もろもろの先生方が御発言されたように、特にREQUIRE試験は日本でやっていて、なぜ除外できなかったのかということは、当然、疑問に挙がってくるので、しっかりと御説明していただいたほうがよろしいのではないかと思っております。以上です。
○小野部会長 ありがとうございました。事務局から何かありますか。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。御意見を頂きましたように、適正使用指針の「二次性高血圧の可能性」の所は、きちんと二次性高血圧が除外できるように、学会とも協力して、そこの修正等を検討したいと思います。
○宮川委員 それから、服薬アドヒアランスのことです。その場合にも、降圧薬は、ここにある４剤を含めて作用機序が別なものもある。さらに、その中で、薬の用量が違い、例えば、カルシウム拮抗剤の中でも５mg、10mg、20mgのものもあれば、ARBでも５mg、10mg、20mg、30mgがあるので、そういうところをどうやってフィックスしていくのかというところは、この適正使用指針でしっかりと示していただきたい。この腎デナベーションというのは昔からあって、治療抵抗性の高血圧にはずっと使われていた治療法です。それを日本できちんとした手技として確立して、お困りになっている患者さんを救うということですから、この適正使用の指針は、関連学会、多分、高血圧学会になると思いますが、そういう所と綿密に打ち合わせて、もう少し患者条件をしっかり定めていただければよろしいのかなと思っています。市中の一人の医師としてお願いいたします。よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございます。おっしゃるとおり、ほんの少量ずつ３剤飲んで、それで治療抵抗性高血圧だと言われても、そうではないというのは理解しているとおりです。こちらについては、高血圧の専門医であれば、きちんとまずは薬剤治療をやっていただけるものと思っておりますが、そこはきちんと適正使用指針であったり、実際に市販後にそこが守れるようなものにしていきたいと考えております。ありがとうございます。
○小野部会長 ありがとうございます。どうぞ。
○医療機器審査第二部長 少しだけ補足させていただきます。宮川先生のおっしゃるとおり、今、適正使用指針については、高血圧学会と手技をするCVIT、若しくは循環器学会を含めて検討していただいております。今回、真の治療抵抗性高血圧の患者さんをきちんとリクルートするために、薬剤師さんや栄養士さん、あとは看護師さんも含めて、病気の説明から始まって、それこそ薬の増減がどうか、その辺も含めて、大体１、２か月程度、その患者さんの選別に時間を掛けてやっていただくようなプロセスで進められております。
その上、医療機関ごとに差分が出ないように、術前の適正な患者さんを選択するためのチェックシート、フォローに使うときのチェックシートなども整備されております。その辺も含めて、日本の患者さんで必要な患者さん、標準治療でも駄目な患者さんがきちんとRDNの対象となるような体制で、今、進めようとされていますので、今回頂いた御意見も踏まえて、今後、きちんと関連学会の方と適正使用指針も含めた体制の構築を進めていきたいと思っております。御助言、ありがとうございました。
○小野部会長 追加ありがとうございました。
それでは、議決に入りたいと思います。なお、本議題の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員です。医療機器「Paradise システム」について、本部会として、承認を与えて差し支えないものとし、生物由来製品及び特定生物由来製品として指定しないとしてよろしいでしょうか。また、使用成績調査は期間を７年とすることでよろしいでしょうか。御異議のある委員の方は御発言あるいは挙手をお願いいたします。特に御異議はないようですので、そのように議決いたします。なお、本件は審議会にて報告を行うこととなっております。以上をもちまして、議題３を終了いたします。
引き続き、議題４「医療機器「Symplicity Spyral腎デナベーションシステム」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び使用成績評価の要否について」の審議に入ります。本議題の参考人につきましても、樂木宏実先生に続けて御出席いただいております。それでは、事務局より御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構より御説明いたします。資料４、２ページ、専門協議委員の一覧を御覧ください。本審査に当たり、４名の専門委員から御意見を頂きました。以降は、資料４、３ページからの審査報告書に基づいて御説明いたします。ページ番号は、緑色の通し番号、審査報告書のページ番号及び左に記載の行番号を用いて御説明いたします。
初めに、本品の概要を御説明いたします。資料４、９ページ、審査報告書７ページ冒頭を御覧ください。本品は、議題３「Paradise システム」と同様、治療抵抗性高血圧患者の追加的治療として、腎交感神経切除(以降「RDN」といいます)を行うことで血圧を下げることを目的に使用される機器です。本品は、図１に示すとおり、自動化された治療アルゴリズムに従って高周波エネルギーを生成するジェネレータ、遠位端が自己拡張型のスパイラル形状を有し、四つの電極が配置されたカテーテル等から構成されます。本品のカテーテルサイズは１種類のみであり、高周波エネルギーでアブレーションする点に、Paradise システムとの差分があります。
次に、開発の経緯に関しては、Paradise システムと重複する内容は割愛させていただき、本品の特徴を中心に御説明いたします。資料11ページ、審査報告書９ページ、５行目から御覧ください。本品のカテーテルは第２世代ですが、第１世代品では主腎動脈の処置に集中していました。最近の前臨床試験及び組織学的解析により、腎動脈遠位部の神経が動脈内腔により近いことが示唆されました。そこで、カテーテル先端の設計を変更し、最小適応血管サイズを３mmに変更して、遠位部の主腎動脈及び腎動脈分枝を含めてアブレーションの標的とする第２世代のカテーテルが開発されました。
外国における使用状況について、資料11ページ、審査報告書９ページ、19行目から御覧ください。本品は、米国では2023年11月に承認を取得し、本年３月時点で約○○○○○○の販売実績があります。欧州では2013年10月に承認を取得し、約○○○○○○の販売実績があります。
続いて、本品の非臨床試験についてですが、特段の問題は認められませんでしたので、臨床試験成績について御説明いたします。資料20ページ、審査報告書18ページ、21行目から御覧ください。臨床試験成績として、Pilot試験及びPivotal試験の２試験から成るOFF MED試験と、Pilot試験及びExpansion試験の２試験から成るON MED試験の計四つの国際共同治験の試験成績が提出されました。
OFF MED試験については、資料21ページ、審査報告書19ページ冒頭を御覧ください。OFF MED試験は、コントロール不良の高血圧患者を対象に、降圧薬なしの状況において、本品によるRDN実施後の血圧応答及び安全性をシャム群と比較評価する目的で、欧米、日本等で実施された試験です。主要評価項目については、資料22ページ、審査報告書20ページ、９行目から御覧ください。主要有効性評価項目は、「ベースラインから術後３か月の24時間自由行動下での血圧測定(以降「24時間ABPM」といいます)によるベースライン調整済みの収縮期血圧(以降「SBP」といいます)の変化」と設定されました。主要安全性評価項目は、次ページ、２行目のとおり、「無作為化割付け後１か月までの主要有害事象(以降「MAE」といいます)の発現率とされました。主要安全性評価項目の解析は、他の腎インターベンションの成績に基づき設定された目標値として7.1％が設定され、OFF MED試験及びON MED試験でRDNを施行した被験者を用いて行われました。
試験成績については、資料26ページ、審査報告書24ページ、８行目から御覧ください。主要有効性評価項目である「24時間ABPMによるSBP」は、優越性の事後確率が0.999を超え、事前に設定された有効性の基準を満たしました。群間の治療差は、-3.9mmHgでした。安全性評価項目について、資料27ページ、審査報告書25ページ、10行目から御覧ください。OFF MED試験において、いずれの群でも術後１か月までのMAEの発生は報告されませんでした。
続いて、ON MED試験については、資料30ページ、審査報告書28ページ、３行目から御覧ください。ON MED試験は、１種類、２種類、３種類いずれかの標準的な降圧薬を服用中のコントロール不良の高血圧患者を対象に、本品によるRDN実施後の血圧応答及び安全性をシャム群と比較評価する目的で、欧米、日本等で実施された試験です。主要有効性評価項目及び主要安全性評価項目は、OFF MED試験と同じ項目が設定されました。
試験成績については、資料36ページ、審査報告書34ページ、４行目から御覧ください。主要有効性評価項目である「24時間ABPMによるSBP」は、事前に設定された有効性の基準を満たすことができませんでした。安全性評価項目について、資料37ページ、審査報告書35ページ、５行目から御覧ください。主要安全性評価項目である「無作為化割付け後１か月までのMAEの発現率」は、OFF MED試験及びON MED試験で併せて評価され、その成績は0.4％、95％信頼区間の上限は1.9％であり、目標値7.1％を達成しました。また、ON MED試験における術後１か月までのMAEは、本品群で1.0％、シャム群で0.8％であり、いずれも血管合併症でした。
以上の試験成績を踏まえ、機構における審査の概要を御説明いたします。有効性について、資料43ページ、審査報告書41ページ冒頭を御覧ください。ON MED試験では、先ほども御説明しましたとおり、主要有効性評価項目を満たすことができませんでした。その原因について、ベースライン時に処方された降圧薬を術後６か月通して全て服用していた被験者は約半数のみであったこと、加えて、薬物検査の結果、本品群とシャム群間で投薬量が不均衡に変更されたことが、シャム群で予想以上に血圧が低下した理由となったと、申請者は説明しています。実際に、同じページ下段の図４にお示しするON MED試験の最初の連続80例から成るPilotコホート、及び次ページ下段の図５にお示しするON MED試験の米国外の被験者については、本品群とシャム群間の薬物療法の変化の不均衡が少なく、24時間ABPＭによるSBPの血圧差はそれぞれ－7.3mmHg、－4.8mmHgであり、本品群がシャム群より有意に下がりました。
続いて、資料45ページ、審査報告書43ページ、16行目、「申請者は」から始まる段落を御覧ください。ON MED試験の全被験者であるフルコホートについても、術後６か月における夜間SBPの群間の治療差は-3.7mmHgであり、本品群で有意に下がりました。また、同じくON MED試験のフルコホートでは、術後６か月において、シャム群と比較して、診察室SBPに-4.9mmHgの有意な減少が認められました。
さらに、資料47ページ、審査報告書45ページ、25行目、「機構は」から始まる段落を御覧ください。以上のように、OFF MED試験において主要有効性評価項目を達成し、本品によるRDNに関する降圧の臨床性能を有することが示されたことに加えて、ON MED試験では主要有効性評価項目は未達となったものの、先ほど御説明しました成績から、有効性の欠如を示すものではなく、適切な患者選択を行うことが本品の有効性を担保するためには重要であることを示唆していると考えます。
長期的な有効性については、資料51ページ、審査報告書49ページ、13行目、「機構は」から始まる段落を御覧ください。RDNの臨床試験は、デザインにより長期成績の解釈には限界がありますが、ON MED試験を含む複数の臨床データから、一貫して長期的な降圧効果の持続が認められていることから、本品による長期的な降圧効果についても期待できると考えます。
有効性及び安全性のまとめについて、資料57ページ、審査報告書55ページ冒頭を御覧ください。高血圧患者における降圧が及ぼす臨床的アウトカムについては、SBP５mmHgの低下で主要心血管イベントが10％低下することや、降圧薬の効果が出にくい夜間と早朝における降圧効果を長期に持続させることが心血管系のリスク低減につながることなどが報告されています。これらの報告を踏まえると、ON MED試験等から確認された本品による降圧効果は臨床的意義があると考えます。安全性については、本品特有の事象は特段ありませんでしたが、アクセス部位合併症など、腎動脈等に対する通常のカテーテル治療と同様の潜在的リスクがあることが確認されました。本品の対象患者は治療抵抗性高血圧患者であり、ほかの治療方法では血圧コントロールが難しいことを踏まえると、本品を用いた治療のベネフィットはそのリスクを上回ると考えられることから、本品を新しい治療法として国内の臨床現場に導入する意義はあると判断しました。
次に、ON MED試験から、本申請の対象患者である治療抵抗性高血圧患者に対する有効性及び安全性を評価する妥当性について、資料58ページ、審査報告書56ページ、８行目からを御覧ください。ON MED試験で得られた治療抵抗性高血圧患者に対する有効性及び安全性の成績は、フルコホートと同じ傾向が認められたこと等を踏まえると、ON MED試験成績から治療抵抗性高血圧患者に対する有効性及び安全性を評価することは可能と判断しました。本品の安全性は比較的高いものの、侵襲性を伴う治療法であることを踏まえると、薬剤以外の新しい治療選択肢が望まれるコントロール不良の治療抵抗性高血圧患者を本品の適応対象とすることは適切と考えます。
続いて、適正使用を含めた製造販売後安全対策について、資料59ページ、審査報告書57ページ、６行目からを御覧ください。本邦における有効性及び安全性を担保し、適正に使用するためには、有効性が期待できる真の治療抵抗性高血圧患者に対して本品を使用することが重要と考えます。したがって、先ほどParadise システムにおいて御説明したとおり、適正使用指針の遵守により適切な患者を選択し、適正使用指針を満たす医師及び医療機関に対して、資料60ページ、審査報告書58ページ、表32に示すトレーニングを実施することとして、本内容を承認条件１として付すことが妥当と判断しました。
最後に、使用成績調査について、資料62ページ、審査報告書60ページ、表34と、次ページ、審査報告書61ページ、16行目からを御覧ください。本品は国内で初めての導入となるRDN治療に使用するデバイスであり、ON MED試験において治療抵抗性高血圧患者は一部の症例であったことから、本邦の対象患者における有害事象を確認、分析し、適正使用に重要となる患者選択の適切性及び本邦の医療環境下での有効性についても確認する必要があると考えます。OFF MED試験及びON MED試験の主要有効性評価項目を踏まえると、原則としては使用成績調査においても24時間ABPMによる調査を行う必要があると考えます。しかしながら、全症例でABPMを実施することは実現が困難になる可能性を考慮し、有効性評価に必要な初期100例を対象に、24時間ABPM、家庭血圧及び診察室血圧を収集し、両者に適切な相関があることを前提として、101例以降は、24時間ABPMは任意として、診察室血圧及び家庭血圧により、本邦の医療環境下での有効性について評価することは受入れ可能と考えます。また、症例数については、臨床試験におけるMAE発生率との同等性について評価可能な300例までの全例調査とする申請者の方針は妥当と判断し、承認条件２として付すこととしました。
以上の審査を踏まえ、機構は、資料66ページ、審査報告書64ページ冒頭に記載します使用目的にて本品を承認して差し支えないと判断し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切と判断しました。また、本品は使用成績評価の対象に指定し、使用成績評価の評価期間を７年とすることが妥当と判断しました。また、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しました。なお、薬事審議会では報告を予定しております。
機構からの報告は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、参考人である樂木先生から、何か追加で御発言等はございますか。
○樂木参考人 ありがとうございます。先ほどと同じシステムで、やり方がちょっと違うのですけども、結果もその解釈についても同じような記載がございますので、追加のコメント等はございません。御審議、お願いいたします。
○小野部会長 どうもありがとうございました。それでは、委員の皆様方から御質問、御意見等はございますか。メカニズムが違うということで、適正使用指針の内容はどうも同じということになります。また、行われた試験の形態は違っておりましたが、いずれも有効だったものと有効でないものが混在しているといった中で、その有効でなかった原因は何かということを検討して、一定程度の有効性があるという結論に達したというような、両方とも同じような結論となっているようです。先ほどのデバイスの方も、超音波型のものは大分議論をしていただきましたが、今回はアブレーション型のタイプということになります。何かございますか。では、北澤委員、お願いします。
○北澤委員 先ほどの議題と同じなのですけれども、審査報告書の46ページ、緑の48ページの７行目ぐらいで、主要評価項目が達成しなかったのだけれども、それは「有効性の欠如を示すものではなく、服薬遵守が本品の有効性を担保するためには重要であることを示唆していると考える」という表現といいますか、書きぶりにすることについては、ちょっと疑問に思っています。また、アメリカの被験者さんで、お薬の数がシャム群の方で多かったということは、単盲検試験の限界なのかなというふうに感じました。以上です。
○小野部会長 ありがとうございます。ほかに委員の先生方から御質問、御意見はございますか。宮川委員。
○宮川委員 今、北澤先生からお話があったように、審査報告書のあるべき書き方というか、適切な表現に改善していただきたい。
それと、先ほど申し上げたとおり、適正使用指針に関しては、もう少し厳密に書いていただいて、臨床現場に役立つような改善をしていただきたいと思います。よろしくお願いします。
○小野部会長 ありがとうございました。最後に事務局の方からは何かありますか。
○医薬品医療機器総合機構 コメントありがとうございます。審査報告書の記載ぶり、また、適正使用指針の運用に関しましては、引き続き改善するようにいたします。御指摘ありがとうございます。
○小野部会長 ありがとうございました。ほかに御質問、御意見はございますか。
それでは、議決に入りたいと思います。なお、本議題の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は田中委員、松宮委員でございます。医療機器「Symplicity Spyral腎デナベーションシステム」について、本部会として、承認を与えて差し支えないものとし、生物由来製品及び特定生物由来製品として指定しないとしてよろしいでしょうか。また、使用成績調査は期間を７年とすることでよろしいでしょうか。御異議のある方は挙手あるいは御発言をお願いいたします。特に御異議がないようでございますので、そのように議決をいたします。なお、本件は審議会にて報告を行うこととなっております。以上をもちまして、議題４を終了いたします。参考人の樂木先生、長い時間の御同席ありがとうございました。
○樂木参考人 ありがとうございました。失礼いたします。
――樂木参考人 退室――
――佐久間委員 退室――
○小野部会長 それでは、議題５「医療機器「UroLift システム」の使用成績評価の調査期間の延長について」の審議に入ります。佐久間委員におかれましては、薬事審議会審議参加規程第11条に基づきまして、議題５の審議の間、会議から御退室して、御待機いただくことといたします。佐久間委員には、ただいま御退室を頂いたところでございます。それでは、議題５につきまして事務局より説明をお願いいたします。○事務局 事務局より議題５、医療機器「UroLift システム」の使用成績評価の調査期間の延長について御説明いたします。
資料５の１ページを御覧ください。申請者は、テレフレックスメディカルジャパン株式会社です。本品は、前立腺肥大症に伴う排尿障害の患者に対して、経尿道的にインプラントを前立腺に送達し、尿道開口部を広げることにより治療を行う植え込み型の医療機器です。
使用成績評価の調査期間の延長の考え方ですが、本品の使用成績評価の要否については、平成30年10月の部会審議により調査期間を７年とすることで、平成30年10月31日に承認されました。しかしながら、その後、米国の製造元が、初回承認を取得した製品ではなく、改良後の製品を本邦で上市すると判断され、その改良に伴う一部変更承認が令和３年１月、保険適用が令和４年４月となり、結果、製造販売を開始するまでにかなりの時間を要したために、当初予定していた期間で使用成績評価を行うことは困難な状況となりました。そのほか、本品を医療機関に導入するまでに時間を要したことや、症例登録後のデータ解析に追加で時間を要することなどから、合計で３年７か月を延長することが妥当と考えております。なお、資料の２ページの真ん中(２)にありますとおり、使用成績評価の症例登録自体は既に完了をしております。説明は以上です。
○小野部会長 ありがとうございました。委員の先生方から何か御質問、御意見等はございますか。業者のデバイスのアップデートに伴い、販売、製販が遅れたということで、使用成績調査がそれに伴って延長ということになっておりますが、よろしいでしょうか。
それでは、議決を行いたいと思います。なお、本議題の利益相反事項に関して、議決に参加できない委員は田中委員でございます。医療機器「UroLift システム」について、本部会として、使用成績評価は期間を10年７か月と指定するということでよろしいでしょうか。御異議のある方は、挙手又は御発言をお願いいたします。御異議がないようですので、そのように議決をいたします。なお、本件は審議会で報告を行うこととします。以上をもちまして、議題５を終了いたします。
――佐久間委員 入室――
それでは、議題６「医療機器の高度管理医療機器、管理医療機器又は一般医療機器の指定及び特定保守管理医療機器の指定の要否について」の審議に入ります。事務局より御説明をお願いいたします。○事務局 それでは、議題６につきまして御説明いたします。既存の一般的名称のいずれにも該当しない医療機器があり、新たに一般的名称を新設する際には、いずれのクラス分類に該当するかについて、また、その保守管理に専門的な知識を要するものとして、特定保守管理医療機器に指定するか否かについて御審議いただいております。今回は、医療機器の承認に際し、一般的名称の新設が必要なものが２件あります。
初めに、資料６-１から御説明いたします。１ページの新設する一般的名称(案)についてを御覧ください。新設予定の一般的名称は、「腎神経焼灼術用カテーテル」、その定義は、「経皮的に腎動脈周辺神経の焼灼を行うことを目的に、組織に高周波や超音波等によるエネルギーを与えるために設計された柔軟なチューブをいう。」です。これは、議題３及び４にて御審議いただきました腎デナベーションデバイスのカテーテルのための一般的名称になります。ジェネレータにつきましては、既存の一般的名称がありますので新設は行いません。本一般的名称は、クラスIV、高度管理医療機器に指定されるべきものと考えております。また、特定保守管理医療機器につきましては非該当と考えております。
○事務局 続きまして、資料６-２、１ページの新設する一般的名称(案)についてを御覧ください。新設予定の一般的名称は、「単回使用電極コーティング材」です。その定義は、「アクティブ電極への炭化物等の付着防止のために、アクティブ電極に塗布される単回使用のコーティング材をいう。コーティング材を塗布するための器具を含む場合もある。医薬品を含むものを除く」です。
御参考として、本一般的名称に該当するものと考えております現在審査中の医療機器を御紹介させていただきます。３ページ、新一般的名称が付される予定の品目概要を御覧ください。本品は、大豆のリン脂質である大豆レシチンと、これをアクティブ電極に塗布するためのスポンジパッドから構成されております。アクティブ電極を使用した手術では、電極先端に電流を流して発熱させ、組織の切開や凝固を行いますが、このとき電極に組織由来の炭化物が焦げ付いてしまいます。本品は、電極に大豆レシチンをあらかじめ塗っておくことで、焦げ付きを防止するために使われます。
１ページに戻りまして、一般的名称の新設理由ですが、既存の一般的名称「単回使用電極クリーナ」は、アクティブ電極の使用後に、付着した炭化物等を除去するために使用される、生体組織に接触しないクラスIの医療機器の名称でした。一方で、電極にあらかじめコーティングされる医療機器は、アクティブ電極とともに手術時に生体組織に接触するため、クラスIIの外科的侵襲型機器のための一般的名称の新設が必要と考えております。本一般的名称は、クラスII、管理医療機器に指定されるべきものと考えております。また、特定保守管理医療機器については非該当と考えております。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○小野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御意見、御質問はございますか。一般的名称の新設が二つということです。よろしいでしょうか。
それでは、議決を行いたいと思います。まず１点目、「腎神経焼灼術用カテーテル」について、利益相反により議決に参加できない委員は、田中委員、松宮委員でございます。それでは、本件について、高度管理医療機器と指定し、特定保守管理医療機器として指定しないということでよろしいでしょうか。御異議のある先生は、御発言あるいは挙手をお願いいたします。御異議はないと判断いたします。
続きまして、「単回使用電極コーティング材」について、利益相反により議決に参加できない委員はおりません。管理医療機器と指定し、特定保守管理医療機器として指定しないということでよろしいでしょうか。御異議がある委員の方は、挙手、御発言をお願いいたします。御異議はないようですので、そのように議決をいたします。なお、本件は審議会にて文書報告を行うことといたします。以上をもちまして、議題６を終了いたしたいと思います。本日用意した議題は以上です。事務局から連絡事項等はございますか。
○医療機器審査管理課長 委員の先生方におかれましては、本日長時間の御審議、誠にありがとうございました。次回の部会は８月18日(月)18時から予定をしておりますが、詳細につきましては、後日メールにて御連絡をさせていただきます。連絡事項は以上でございます。
○小野部会長 それでは、大分長時間になりましたが、以上をもちまして本日の医療機器・体外診断薬部会を閉会いたします。本日はありがとうございました。
( 了 )
- 備考
- 本部会は、企業の知的財産保護の観点等から一部非公開で開催された。
照会先
医薬局
医療機器審査管理課 再生医療等製品審査管理室長 高梨（内線4226）
