第187回先進医療技術審査部会　議事録

令和８年４月16日（木）16：00～18：00

日比谷国際ビルコンファレンススクエア「８E」（オンライン）

1. 総括報告書の評価について
2. その他

○竹内座長　それでは、定刻となりましたので、「第187回先進医療技術審査部会」を始めさせていただきます。御多用の折、お集まりいただきまして誠にありがとうございます。本日は、オンライン及び対面によるハイブリット開催となります。それでは、本日の構成員の出欠状況につきまして、事務局よりお願いいたします。
○医政局研究開発政策課課長補佐　事務局です。4月1日付けで人事異動があり、医政局研究開発政策課課長補佐として、頼冠名が着任しております。どうぞよろしくお願いします。
　それでは、出欠状況を御報告いたします。本日は、18名の構成員にお集まりいただいていることから定足数を満たしており、本会議が成立していることを申し添えます。なお、傍聴者の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほど、よろしくお願いいたします。
　続きまして、配布資料及び本日の審査案件につきまして確認させていただきます。議事次第から座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。続きまして、総括報告書の評価結果について資料1-1～資料1-3、協力医療機関の追加について資料2-1～資料2-2、先進医療Bの取下げについて資料3、その他資料4、会議資料の最終ページは38ページとなります。お手元の資料に乱丁、落丁等がありましたら事務局までお知らせください。
　続きまして、利益相反についてです。今回、告示番号旧1の技術、国立がん研究センター東病院からの総括報告に関して、一家構成員におかれましては、御所属の関係から当該技術の議事取りまとめ及び事前評価に加わることができません。事前の届出以外に、もし何らかの利益相反がありましたら、この場で御報告をお願いいたします。大丈夫ですね。
　また、資料を事前にメールでお送りしております。会議資料と区別して、構成員・事務局限りの届出書類等を「タブレット資料」と御案内します。なお、会議資料とタブレット資料の内容は異なっておりますので、発言者は、会議資料の何ページ、若しくはタブレット資料のフォルダ名やファイル名等をあらかじめ御発言いただけますと、議事の進行上助かります。
　本日はオンラインと対面によるハイブリッドでの開催となります。会議全体でのお願いとなりますが、Webで御参加されている構成員の皆様におかれましては、御発言される前に画面下部の「挙手ボタン」をクリックしてください。座長の指名をお受けしてからマイクのミュートを解除して御発言いただくようお願いいたします。また、御発言終了後は再度マイクをミュートするとともに「手を下げる」をクリックし、手を下げた状態にしてくださいますようお願いいたします。会議中に接続トラブル等が発生しましたら事務局まで御連絡ください。注意事項は以上です。
　それでは、以降の議事進行につきましては竹内座長にお願いいたします。
○竹内座長　ありがとうございます。それでは、これから議事に入りたいと思います。「総括報告書の評価」につきまして、事務局から説明をお願いいたします。一家先生におかれましては御退席をお願いいたします。
                                (一家構成員 退室)
○医政局研究開発政策課課長補佐　事務局です。御説明いたします。資料1-1、18ページを御覧ください。先進医療Bの総括報告書に関する評価を頂きますのが、告示番号旧1「インターフェロンα皮下投与及びジドブジン経口投与の併用療法」です。申請医療機関は国立がん研究センター東病院です。審査担当構成員は、主担当が平田構成員、副担当が飛田構成員となっております。
　症候を有するくすぶり型と予後不良因子を有さない慢性型成人T細胞白血病･リンパ腫(Adult T-cell leukemia-lymphoma:ATL)に対する初回治療として、グローバルにはATLに対する標準的治療法の一つとみなされつつある天然型インターフェロンα(IFNα)製剤とジドブジン(AZT)の併用療法(IFNα/AZT療法)の有効性と安全性を検証する。
　A群:Watchful Waiting群。治療介入を行わず、経過観察する。増悪となった場合は、プロトコール治療を中止し、VCAP-AMP-VECP療法などの抗悪性腫瘍剤による全身的な化学療法を開始する。
　B群:IFNα/AZT療法群。レトロビルカプセル(100mg)6カプセルを毎食後分3で、連日経口投与する。IFNαはスミフェロン注DS300万単位を1日1回連日皮下投与で開始し、day8から600万単位に増量する。1治療サイクルを28日(4週)とし、第4治療サイクルからはレトロビルカプセル(100mg)4カプセルを朝夕食後分2で連日経口投与、スミフェロン注DS300万単位を連日皮下投与に減量する。増悪となった場合は、プロトコール治療を中止し、VCAP-AMP-VECP療法などの抗悪性腫瘍剤による全身的な化学療法を開始するとし、標準治療であるWatchful  Waitingと比較し検証するとあります。
　主要評価項目は無イベント生存期間、副次評価項目は、安全評価基準として、有害事象発生割合、Grade4の非血液毒性発生割合、早期死亡割合、治療関連死亡発生割合、有効性評価基準として、全生存期間、無急性転化生存期間、無全身療法生存期間、無追加治療生存期間、奏効割合、用量強度(dose intensity)となっております。目標症例数は38例で、登録症例数は38例でした。試験期間は2013年8月から2026年3月となっております。
　なお、会議資料20ページにありますが、本試験における逸脱として、本試験の最終解析結果が判明した時点で治療継続していたB群の患者1名に対して、患者本人のプロトコール治療継続の希望、治療中止の受容にかかる時間に対する倫理的配慮から、当該プロトコール治療の継続を保険外併用療養費制度の範囲で実施した。この対応においては、あらかじめ厚労省への相談を実施しておらず、研究計画書の規定手順からの逸脱に該当した。今後、同様の事案が生じ得る場合には、結果の内容によらず、速やかに所管部局へ相談を行い、手続の適切性を確認した上で対応を進めることとするとあります。以上です。
○竹内座長　ありがとうございました。それでは、本技術の評価につきまして、主担当の平田構成員から御説明をお願いいたします。
○平田構成員　平田でございます。私が説明させていただきますのは、先ほどありましたように、症候を有するくすぶり型と予後不良因子を有さない、いわゆるATLに対するインターフェロンα皮下投与とジドブジン経口投与の併用療法に関する医療技術になります。
　こちらに関しては、タブレット資料の資料1、総括報告書20ページを御覧ください。まず、この本試験の対象となっているATLという病気は、HTLV-1というウイルスに感染した方の一部に発生する血液がんになります。病気の進み方によって幾つかの分類がされており、大きくは、進行がゆっくりとしたインドレント型と進行が急速なアグレッシブ型に分けられます。インドレント型にはくすぶり型と予後不良因子を有さない慢性型が含まれ、本研究では、このインドレント型のATLを対象としております。
　本邦では、これらのインドレントATLに対する標準治療については、急性転化するまで全身治療を行わず経過観察をするというWatchful Waitingというのが標準治療となっております。一方で、海外では、インターフェロンαとAZT療法が、少数例ながら有効性が期待されており、いわゆる抗がん剤治療と比較しても毒性が比較的軽いということで用いられているようです。
　しかしながら、このいずれの治療法についても、質の高いエビデンスに基づいているとは言えないということで、本研究は、このWatchful Waiting治療とIFNα/AZT療法を比較することで、インドレントATLに対する併用療法の有効性と安全性を検証するということを目的としたランダム化比較試験になります。先ほどありましたように、主要評価項目としては無イベント生存期間で、先ほど事務局から御説明いただいた有効性と安全性を評価する評価項目となっております。
　本研究は2013年9月から登録が開始され、当初は74例の登録を予定しておりました。しかしながら、登録患者さんが大幅に増える見込みがないこと、また、途中で、企業との薬剤の無償提供の交渉の中で、今後の本試験において薬剤使用量を抑制せざるを得ないという状況から、登録数が38例と変更となり、必要なイベント数を確保するために追跡期間を登録終了後7年延長することとなっております。これらからしても、この組入れには大変な御苦労があったものと推察しております。
　私の評価に移らせていただきます。会議資料18ページを御覧ください。まず、有効性に関してです。本研究の主目的は、ATLに対する初回治療として、インターフェロンαとAZT療法について、標準治療であるWatchful Waitingに対して無イベント生存期間を主要評価項目として優越性を検証することです。当該試験で登録された試験治療群20例と対照群18例において無イベント生存期間が比較された結果、良好な傾向はあるのですが、統計学的な有意な改善は認められませんでした。副次評価項目についても、有効性に関して、全生存期間についてなどを含め、幾つか項目が設定されているのですが、いずれにおいても同様の傾向でした。
　当初の計画では、74例の登録をして、2年間で主たる解析に必要なイベント数が得られる見込みでしたが、先ほど申し上げましたように、結果としては、登録患者数が見込めないことや薬剤提供に関する影響もあり、最終的に登録数が38例となり、主たる解析に必要なイベント数を確保するために、追跡期間を登録終了後7年に延長する計画変更は行われました。これらの背景から、本試験の結果のみをもって従来の医療技術と十分に比較評価するのがなかなか困難ということもあり、評価としてはEと判断しております。
　次に安全性に関する評価です。本試験においては、インターフェロンαとAZT療法においては、未知の有害事象として感染性小腸結腸炎や脊椎骨折、ANCA関連血管炎による急速糸球体腎炎を認め、注意が必要な事象と判断しておりますが、Grade3以上の血液毒性や非血液毒性に関しては、ATLに対するいわゆる抗がん剤治療と比較しても突出して多い事象ではないことから、Bと判断しております。
　技術的な成熟度に関しては、当該技術を実施する専門家であれば適切に対応いただけると判断してAとしております。続いての評価結果に関しては、飛田先生の御説明の後にさせていただきたいと思います。
○竹内座長　ありがとうございました。平田構成員からの御説明でした。それでは、続きまして副担当の飛田構成員から御説明をお願いいたします。
○飛田構成員　よろしくお願いします。私の評価は続きに記載させていただいております。まず有効性に関して、タブレット資料B1の総括報告書78ページ以降に、主要評価項目である無イベント生存期間、副次評価項目の全生存期間、無急性転化生存期間等々の結果が記載されています。
試験の変更等々の経緯に関しては平田先生から御説明があった状況ですが、いずれの評価項目においても、本併用療法は標準治療と比べて、短期的な期間であれば、Kaplan-Meier曲線で上回っている状況です。ところが、少数例かつ追跡期間が7年間に変更されたため、症例数不足、検出力不足などの影響により、統計学的には有意な差が認められない結果になっています。
この結果をもって、今後、どういう開発方針を検討されているのか、研究者側に照会事項も出させていただきましたが、研究者側の考察や今後の開発予定がない旨の回答を考慮して、有効性の評価としてはEと評価させていただいています。
　あと、プロトコールの規定上、主たる解析結果が判明するまでプロトコール治療を継続することが可能な計画になっていた状況で、最終解析の結果判明時に継続されていた1名への対応に関しては、先ほど事務局から逸脱という内容で説明があったと思います。状況は理解できるものですが、対応が不十分だった点に関しては、迅速に関連部署に報告がなされるように再発防止に努めていただきたいと考えています。
　安全性に関しては、本併用療法によって各薬剤の既報とされている安全性の情報を大幅に上回るような傾向は認められていないのですが、未知の有害事象として幾つかGrade3の有害事象が発現していることから、Bと判断させていただいています。技術的成熟度に関してはAと判断させていただいています。以上です。
○竹内座長　ありがとうございました。それでは、飛田構成員からの報告も含めまして、主担当の平田構成員より、総合的なコメントも含めまして追加をお願いいたします。
○平田構成員　平田でございます。それでは、総合的なコメントに移らせていただきます。今回、症候を有するくすぶり型と予後不良因子を有さない慢性型ATLに対して、初回治療としてのこの併用療法が、標準治療であるWatchful Waitingに対して主要評価項目として優越性を検証できなかったものの、RCTを設計するのが困難な希少疾患であり、重要なエビデンスを創出したという認識でおります。
　ただ、先ほど来繰り返しありましたように、本試験においてプロトコール治療完了の定義、6.2.1.に書いてありますけれども、それに関する逸脱がありました。今後、同様の事案が生じ得る場合には、最終解析結果の内容にかかわらず、所管部局に速やかに相談いただいて、研究計画書等との整合性を確認の上、必要な手続を適切に実施する体制を徹底し、再発防止に努めていただきたいと考えております。
　また、薬事承認申請の効率化に資するかどうか等という点に関しては、本試験における主要評価項目では優越性を示すことができませんでしたので、現時点では本試験の結果だけで薬事承認申請に進むことは難しいと考えております。もし薬事承認申請を目指すのであれば、臨床的な有用性を示す新たな試験が必要になると考えられます。一方で、安全性の観点から、この併用療法の臨床的なデータは非常に貴重ですので、参考資料として活用していただくことは検討できるのではないかと考えております。私からは以上になります。
○竹内座長　ありがとうございました。ただいまの御説明につきまして何か御質問等はございますでしょうか。いかがでしょうか。天野構成員から手が挙がっているようです。天野先生、お願いいたします。
○天野構成員　御説明、ありがとうございました。1点質問させてください。資料の22ページ、主担当の平田構成員からの資料の中で、安全性の部分について、Grade3の以上の毒性は突出して多いということではないという御説明があった一方で、幾つか未知の有害事象を挙げていただいています。それぞれ個別に検討が必要かと思いますが、これはIFNα/AZT療法に特有のものなのか、あるいは原疾患に伴うものなのか、あるいは原因不明なのか。その辺り、もし分かれば教えていただきたいと思います。よろしくお願いいたします。
○竹内座長　ありがとうございます。平田構成員、いかがでしょうか。
○平田構成員　ありがとうございます。基本的には、IFNαとAZT療法においてこれまで報告がないということになっており、因果関係は否定はできないということでこれが挙がっている形になっています。今後はこういったものが既報の有害事象となると思いますけれども、今後、注意が必要かなと思っています。
○竹内座長　天野構成員、いかがでしょうか。
○天野構成員　承知しました。ありがとうございました。
○竹内座長　ありがとうございます。後藤構成員から手が挙がっております。後藤先生、お願いいたします。
○後藤構成員　ありがとうございました。私が聞き漏らしたのかもしれないのですが、逸脱が発生した理由というのは事務局等が把握していらっしゃるのでしょうか。なぜそのようなことが起きてしまったのかについて、もう一回御説明いただければ助かります。よろしくお願いいたします。
○竹内座長　ありがとうございます。事務局から御説明いただけますでしょうか。
○医政局研究開発政策課課長補佐　事務局です。こちらは、構成員からの御回答にもありましたが、24ページにありますように、プロトコールのもともとの規定上、主たる解析結果が判明するまでプロトコール治療を継続することが可能となっています。その場合、患者様は治療を継続している状態で、その後から最終解析結果までに治療をすぐやめますとなるかというと、なかなか倫理的に難しかったことは容易に想定されるということです。ですから、主たる解析結果が判明した段階で、治療をどうするかについては報告していただく形になるのが、本来のやり方であったと思いますが、治療としては続いてしまったというのが最終的な結論だと考えています。
○竹内座長　後藤構成員、いかがでしょうか。
○後藤構成員　こういうことはよくあるのでしょうか。最終結果が出るまでその治療を続けることがよくあるのであれば、今後、そういうプロトコルになっている場合にどうするかについて、どこかに記載することが必要になるのか、ならないのか。そういうのがよく分からなかったので、そこについて教えていただければと思います。
○竹内座長　一般的に、こういう臨床試験では、患者さんが良い状態であるとその治療をやめるという判断にはならなくて、そのまま治療を継続というモチベーションが働くのが一般的だと思います。この状況の中で、患者さんが今の治療を続けたいと、病状が安定していれば安定しているほど、この治療を続けたいというモチベーションになったのではないかと思われますが、これが一般的なのではないかと思います。なので、今回の状況は、状況的にやむを得ないとはいえ、やはり報告は頂きたかったということだと理解しますが、平田構成員、何かコメントはございますか。
○平田構成員　おっしゃるとおりです。これはもう研究として2013年ぐらいから始まって10年以上経っていますから、恐らく人が入れ替わっている状況で、そういうプロトコールの詳細な部分でどこで報告するかが曖昧になってしまったのではないか。そういった背景があると私個人は思っています。
○竹内座長　事務的なチェック体制も含めて、このことは改めて申請医療機関等に周知を頂ければというコメントだったと私は理解しましたが、後藤構成員、いかがでしょうか。
○後藤構成員　それで大丈夫です。患者さんの不利益にはなっていないということも大切ですが、プロトコルに合った対応をしていただくことが研究上はとても大事なので、それについては、今後、何らかの形で周知をしていただけるとよいと思いました。ありがとうございます。
○竹内座長　ありがとうございます。それ以外に何かコメント等はございますか。よろしいでしょうか。それでは、そのような質疑応答が行われたことも踏まえて、告示番号旧1につきましては結果を取りまとめて先進医療会議に御報告したいと思います。ありがとうございました。それでは、一家先生、御入室いただきたいと思います。
                                (一家構成員 入室)
○竹内座長　ありがとうございました。お戻りいただいたようです。
　続きまして、「協力医療機関の追加」について、事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発政策課課長補佐　御説明いたします。資料2-1の32ページを御覧ください。告示番号59について1施設の協力医療機関の追加申請がありました。資料2-2、33ページ以降を御覧ください。事務局において、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件(様式第9号)を満たしていることを確認いたしました。協力医療機関の追加として御了承いただきたく存じます。よろしいですか。特に御意見がなければ手続を進めさせていただきます。以上です。
○竹内座長　ありがとうございます。よろしいでしょうか。御意見がないようです。それでは、事務局で手続を進めていただきますようお願いいたします。
　続きまして、「先進医療Bの取下げ」につきまして、事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発政策課課長補佐　御説明いたします。資料3の35ページを御覧ください。先進医療Bの取下げとして、告示番号31及び告示番号39の申請がございました。
　取下げ理由といたしまして、告示番号31、当該先進医療技術は予定人数の患者登録を完遂し、同意撤回の1人を除く全ての患者でプロトコール治療を実施し、規定の観察期間を終了したため、なお、総括報告書は、本取下げ手続が終了後、2ヵ月以内に提出いたします。
　告示番号39、計画立案後に公表された複数の高品質な臨床研究の結果を総合的に勘案した結果、本先進医療を継続することは、被験者に対する潜在的な不利益を正当化できず、倫理的・科学的観点から妥当性を欠くと判断したため。なお、総括報告書を後日提出するとございます。特に御意見がなければ手続きを進めさせていただきます。
○竹内座長　ありがとうございます。ただいまの御説明につきまして何かコメント等はございますでしょうか。よろしいでしょうか。特に御意見等はないようです。それでは、事務局において手続を進めていただければと思います。
　続きまして、議題は「その他」となっております。事務局から御説明をお願いいたします。
○医政局研究開発政策課課長補佐　事務局です。資料4、36ページを御確認ください。本件につきましては、第185回先進医療技術審査部会においてB10の変更申請の際に、「今回、「陽子線治療を終了後の追跡期間においては、陽子線治療にかかる要件を一部満たさない場合(例:実施診療科の医師数常勤医師1名、その他医療従事者の配置:陽子線治療室の設置無し)も引き続き本試験の追跡を行う実施医療機関として認める」を追記いただいたところですが、「要件を満たさない場合」とするのではなく、追跡を実施する医療機関としての要件を示していただきたい」と御指摘を頂いたところです。申請者に資料を共有いたしました。本件は座長預かりとなっており、竹内座長に了を頂きましたので御報告いたします。以上です。
○竹内座長　ありがとうございました。前回貴重なコメントを頂きまして、それに基づいて、申請医療機関のほうでこのような追加の要件について付記いただきました。こういうことで前回の御意見どおりに修正いただいたということで、お認めいただければと思います。これにつきまして何かコメント等はございますでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。お認めいただいたということでございます。
　本日の議題は以上です。構成員の皆様、全体を通して何か御意見等はございますでしょうか。本日も大変貴重な意見を賜りまして、技術審査部会の実りある議論になったかと思います。よろしいでしょうか。ありがとうございました。
　それでは、次回の日程を事務局からお願いいたします。
○医政局研究開発政策課課長補佐　事務局です。次回は、令和8年5月14日(木)の開催とさせていただきます。時間は16時から18時までの予定です。詳細につきましては、別途、御連絡をさせていただきます。また、本日の議事録につきましては、作成次第、構成員の皆様に御確認をお願いし、その後、公開をさせていただきますので、よろしくお願いいたします。
○竹内座長　ありがとうございました。それでは、これをもちまして第187回先進医療技術審査部会を終了させていただきます。どうもありがとうございました。
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