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- 令和８年度第２回医薬品等安全対策部会安全対策調査会 議事録
令和８年度第２回医薬品等安全対策部会安全対策調査会 議事録
日時
令和８年４月24日（金） 16:00～18:00
場所
厚生労働省 仮設第１会議室
（オンライン会議場）
（オンライン会議場）
議事
○医薬安全対策課長 それでは、定刻になりましたので、令和８年度第２回「薬事審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会」を開会いたします。
本日御出席の委員の先生方におかれましては、お忙しい中御出席いただきまして、ありがとうございます。
本日の会議の公開については、ユーチューブによるライブ配信で行うこととしておりますので、御理解、御協力のほどお願いいたします。
議事録については、後日、厚生労働省ホームページに掲載いたします。
また、今回もWeb開催としており、対面での進行と一部異なる部分があります。前回と同様ではありますが、議事に先立ち、審議の進行方法等について事務局より説明させていただきます。
○事務局 事務局より御説明申し上げます。
まず、ハウリング防止のため、御発言時以外はマイクをミュートにしていただきますようお願いいたします。
御意見、御質問をいただくときは、ミュートを解除し、初めにお名前をお知らせください。
発言のタイミングが重なった場合には、調査会長から順に発言者を御指名いただきます。
そのほか、システムの動作不良などがございましたら、会議の途中でも結構ですので、事前にお伝えしている事務局の電話番号まで御連絡をお願いいたします。また、もし事務局側のインターネット接続が切れるなどのトラブルが発生した場合は、事務局から一斉にメールで御連絡いたしますので、御確認いただけますと幸いです。
次に、事務局に人事異動がございましたので紹介させていただきます。
PMDA医薬品安全対策第一部部長、柳沼宏。
事務局からは以上です。
本日は、調査会長の岡委員が御欠席ですので、ここからの議事進行につきましては、調査会長代理の石井先生にお願いいたします。
○石井会長代理 調査会長代理の石井です。
今回もWeb開催ということで事務局から説明がありましたが、これまでの御説明に御質問、御意見はございますか。
ないようですので、それでは議事に入る前に委員の出欠状況について、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局 本日の委員の出欠状況について御報告します。
岡委員より御欠席との連絡がありました。
現時点で６名中５名の委員に御出席いただいておりますので、薬事審議会の規定により、定足数に達しているため、本日の会議は成立することを御報告申し上げます。
続きまして、本日、参考人として参加いただく先生を紹介いたします。
議題１「一般用医薬品のリスク区分について」の関係で、東海大学より、医学部消化器内科主任教授、岩崎栄典先生。
議題２「デュロキセチン塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」、議題３「ジルチアゼム塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」の関係で、国立医薬品食品衛生研究所より、安全性生物試験研究センター安全性予測評価部部長、増村健一先生。
国立医薬品食品衛生研究所より、安全性生物試験研究センターゲノム安全科学部第２室室長、堀端克良先生に御出席いただいております。
以上です。
○石井会長代理 続きまして、審議参加に関する遵守事項について御説明をお願いします。
○事務局 本日御出席の委員及び参考人の先生方につきまして、議題１、２、３の対象品目、競合品目の製造販売業者からの過去３年度における寄附金・契約金などの受取状況を報告いたします。
対象品目・対象企業及び競合品目・競合企業について、事前にリストを各委員・参考人にお送りして確認をいただいたところ、石井委員より、第一三共株式会社、沢井製薬株式会社より50万円以下のお受け取り。石黒委員より、エーザイ株式会社、興和株式会社より50万円以下のお受け取り。柿崎委員より、エーザイ株式会社、大正製薬株式会社、武田薬品工業株式会社より50万円以下のお受け取り。舟越委員より、沢井製薬株式会社、大正製薬株式会社、武田薬品工業株式会社より50万円以下のお受け取り、第一三共株式会社より50万円を超えて500万円以下のお受け取り。
舟越委員におかれましては、議題２の審議中、御意見を述べることはできますが、議決に加わることはできません。
そのほかの委員におかれましては、意見陳述、議決のいずれにも加わっていただくことができます。また、参考人につきましても意見陳述が可能なことを確認しております。
なお、これらの申告については、追ってホームページで公表させていただきます。
続きまして、所属委員の薬事審議会規程第11条への適合状況の確認結果について報告させていただきます。
薬事審議会規程第11条においては、『委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない。』と規定されております。
今回、全ての委員の皆様より、薬事審議会規程第11条に適合している旨を御申告いただいておりますことを御報告させていただきます。
報告は以上です。
○石井会長代理 ただいまの事務局からの説明に対し、御意見、御質問はございますでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、事務局から本日の資料の確認をお願いいたします。
○事務局 資料はあらかじめお送りさせていただいており、議題１に関して資料１－１、資料１－２、議題２に関して資料２－１から資料２－２－４、参考資料２－１、議題３に関して資料３－１、資料３－２がございます。
このほか、議事次第・資料一覧、委員・参考人名簿及び競合品目・競合企業リストがございます。
お手元に資料の御用意のない委員がいらっしゃいましたら、お知らせください。
なお、資料は厚生労働省ホームページにも掲載しておりますので、オンラインで傍聴されている方は、そちらを御覧ください。
以上です。
○石井会長代理 よろしいでしょうか。お手元にございますでしょうか。
それでは、議題１「一般用医薬品のリスク区分について」の審議を行いたいと思います。事務局から説明をお願いいたします。
○事務局 それでは、資料１－１「製造販売後調査の終了に伴うリスク区分の検討について」を御覧ください。表に記載されている品目は、現在、第１類医薬品に指定されており、このたび、製造販売後調査の終了に伴い、一般用医薬品としてのリスク区分の検討をお願いするものです。なお、本剤は、医療用医薬品ガナトン錠のスイッチOTCとして承認されたものです。
まず、一般用医薬品のリスク区分の評価の流れについて御説明いたします。資料１－１、12ページの「スイッチOTC薬に係る要指導医薬品から一般用医薬品への移行の流れ」を御覧ください。
本剤、イラクナは2021年12月27日に製造販売承認され、昨年８月29日に安全対策調査会にてリスク評価が行われ、現在、第１類医薬品として販売されております。本日は図マル２リスク区分に関して御審議いただくものです。
続いて、一般用医薬品のリスク区分を説明させていただきます。資料１－１、11ページ「一般用医薬品のリスク区分」を御覧ください。第１類医薬品は、その副作用等により日常生活に支障を来す程度の健康被害を生ずるおそれがある医薬品であって、その使用に関し特に注意が必要なものとして厚生労働大臣が指定するもの、又は、新一般用医薬品として承認を受けてから厚生労働省令で定める期間を経過しないものとされており、薬剤師により販売され、患者に対する文書による情報提供の義務がございます。
第２類医薬品につきましては、その副作用等により日常生活に支障を来す程度の健康被害を生ずるおそれがある医薬品（第１類医薬品を除く。）であって、厚生労働大臣が指定するものとされております。薬剤師又は登録販売者により販売され、情報提供については努力義務とされております。また、第２類医薬品のうち、特別な注意を要するものとして厚生労働大臣が指定するものについては、指定第２類医薬品とされており、販売や情報提供については第２類医薬品と同一の要件ですが、薬局開設者等は、情報提供するための設備から７メートル以内の範囲に陳列し、指定第２類医薬品を購入する場合は、禁忌を確認すること及び専門家に相談することを勧める旨を、購入者が確実に認識できるようにするなどの措置を取ることとされております。
第３類医薬品は、第１類医薬品、第２類医薬品に分類されないもので、薬剤師又は登録販売者により販売され、情報提供の義務がないものとなっております。
続いて、今回御審議いただくイトプリドについて御説明いたします。資料１－２を御覧ください。販売名は「イラクナ」です。効能効果は、胃もたれ、胃部・腹部膨満感、食欲不振、胸やけ、吐き気、嘔吐です。用法用量は、成人（15歳以上）１回１錠、１日３回食前に服用するものです。
同じページ中ほどの製造販売後調査概要を御覧ください。特別調査では、調査症例数3,056症例で、副作用が63例111件ございました。このうち、重篤と判断された症例はなく、未知の副作用としておくび、口渇等が報告されました。
一般調査では、７例８件の副作用がございました。このうち、重篤と判断された症例はなく、未知の副作用としての口の感覚鈍麻、腹部不快感等が報告されました。また、医薬品医療機器法に基づく副作用の個別症例報告ですが、データロック後から本年３月19日までに報告された個別症例報告はございませんでした。
続いて２ページ目を御覧ください。本剤と類似の効能効果を持つ医薬品は第２類医薬品として販売されております。
続きまして、適正使用状況について御説明いたします。11ページの（４）適正使用状況を御覧ください。次の人は服用しないこと、で注意喚起している妊娠中の使用者は１例認められ、再調査を実施したが回答は得られず、詳細は不明ですが、副作用の報告はございませんでした。
本剤の服用中は次の医薬品を服用しないこと、として注意喚起されております、ロートエキスを含有する胃腸薬の使用者、鼻炎用内服薬の使用者等で使用例が報告されており、このうち鼻炎用内服薬の使用者１例で副作用の報告がありましたが、既知で非重篤な症状であり、転帰は回復でした。
授乳中の使用者３例、次のページにいっていただきまして、２週間を超えた使用者６例が認められておりますが、いずれも副作用の報告はありませんでした。
12ページ中ほどですが、用法用量に関して、昨年の調査会において、舟越委員から、１回使用量として0.5錠で使用した症例について御指摘いただいたことを踏まえまして、本剤は割線が入っておりますが、割って量を調節して服用しないよう注意喚起を行っている状況でございますので、当該事例についても不適正使用としてこちらに記載しております。最後の段落に関してですが、使用上の注意を逸脱した症例は見られたものの、その件数は多くなく、適正使用状況に大きな問題はないとしております。
また、13ページですが、期間中に実施した安全確保措置として、2023年に医療用ガナトン錠において、その他の副作用の項に「循環器：動悸」が追加されたことを受け、本剤においても、2024年８月に「動悸」を追加する添付文書改訂を行っております。
14ページ以降は、副作用発現状況、症例一覧表、添付文書、チェックシート、患者向け説明資材を添付しております。
続きまして、ページをお戻りいただいて、４ページをお願いいたします。
本剤は、「してはいけないこと」に「妊娠又は妊娠していると思われる人」が設定されておりますが、同様の注意喚起が設定されている胃腸薬の例をこちらに示しております。オキセサゼイン、ピレンゼピンについては、第２類に指定されております。この表の右側には、スイッチ元となった医療用医薬品の添付文書から抜粋して記載しておりますが、9.5項（妊婦）の部分につきまして、いずれの剤についても有益性投与について記載されており、本剤については、これに加え、ラットによる実験で胎児に移行することが報告されている旨記載されております。
なお、こちらの表では第２類のものを示しておりますが、胃腸薬のうちH2ブロッカーにつきましては、第１類に指定されているところです。
最後に、１ページ目に戻りまして、一番下ですが、リスク区分に関する事務局案としまして、本剤で重篤な副作用が認められていないこと、患者背景に関して、「してはいけないこと」に「妊婦又は妊娠していると思われる人」が設定されており、同様の注意喚起がなされている類薬が第２類医薬品に指定されていることから、本剤につきましても第２類医薬品に指定してはどうか、としております。
説明は以上になります。
御審議のほどよろしくお願いいたします。
○石井会長代理 ありがとうございました。岩崎参考人より、御意見をいただけますでしょうか。
○岩崎参考人 岩崎です。聞こえておりますでしょうか。お願いします。
消化器内科医の立場から申し上げますと、ガナトンという薬剤は長期にわたって私たちも使用しておりまして、特に合併症などほとんど経験はないかなというところと、作用も比較的穏やかでございまして、今の報告もありましたとおり、いわゆる重篤なものもないということですし、作用機序から考えても、併用薬もないということで、第２類医薬品で適切かなと思っております。
妊娠のことに関して、私、余り知見が明るくございませんので、その点は専門の先生方の御意見をいただければと考えております。
以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、本件につきまして御意見、御質問などはございますでしょうか。
舟越委員、お願いいたします。
○舟越委員 舟越です。
ちょっと長くなりますがよろしくお願いします。
イトプリドについては、事務局案の２類ではなくて、指定第２類医薬品にしてはどうでしょうかという提案でございます。先ほど岩崎参考人からも、相対的な安全のリスクの程度については非常に穏やかな薬で、私も、病院薬剤師を20年やっていますので、通常の医薬品のリスクとしては、副作用とかそういった部分についてはそれほど大きな懸念はないと思っておりますので、１類ではなくて２類でよいと思います。
一方で、先ほど妊婦の、妊娠の部分もございましたけれども、イトプリドは、オキセサゼイン、あとはピレンゼピンと区別して、指定２類としたほうがよいのではというところです。やはり特に注意を要することが多いと思っています。
資料１－２に加えて、令和３年の３月３日の薬事食品審議会の要指導・一般用医薬品部会で、このイトプリドがスイッチ化の議論のときと、昨年の８月29日のこの安全対策調査会の公開議事録、あと、各添付文書とインタビューフォーム、あと、OTCの消費者用の添付文書を確認しました。
その中で、少し整理させていただきますけれども、オキセサゼインについては、キシロカインのようなナトリウムチャンネル遮断から来るもので、相互作用等も妊婦、授乳婦の視点でも記載されているものの、特にリスクは低いと認識しています。
ピレンゼピンはガストロゼピンで、医療機関で使われてきました。抗コリン作用ですが、ムスカリン１の受容体、選択的遮断で、全身の副作用が相対的に軽度とされています。相互作用についても、消費者用の添付文書の記載どおり、数はさほど多くございません。
一方で、イトプリドはアセチルコリンエステラーゼ阻害、あとD2遮断が、穏やかですけれどもありまして、アセチルコリンを増やしての作用で機能亢進であるとともに選択的ではないため、先ほど事務局からもありましたけれども、2023年に動悸が集積されて、医療用医薬品のほうの添付文書も改正され、その１年後にOTCの消費者用の添付文書のほうでも動悸関係については追記されたと思います。
そのため、消費者用の添付文書の記載、参考人がおっしゃったとおり、現場の医療用の添付文書ですと、結構医師、薬剤師で妥当性の判断ができる内容になっているのですが、全て、胃腸、妊婦もそうですけれども、比較的穏やかな相互作用も全部、併用薬は併用してはいけないと書いてあるのですね。そのため、抗コリン作用の薬関係のロートコンエキスとか、ああいったものとかも全て使ってはいけないと書かれております。
そうなりますと、医療用の添付文書と違いまして、消費者用のOTCの添付文書は、相互作用ですので併用禁忌になっているものが多数ございます。そういった部分では、非常に相互作用の確認が多いなというところです。
さらに、要指導・一般用の医薬品部会でスイッチ化する際に、この製品については、最初は胃潰瘍とかの初期症状の胃痛ですね。これが一応適応には書いてあったのですけれども、やはり胃潰瘍とかの初期症状を見落とす可能性があるということで、胃痛というものについては、その当時、スイッチ化するときに削除された経緯がありますように、販売時に他の疾患初期症状を含めた既往歴、あと、併用薬含めての服用薬の確認が非常に多いなと思っております。
加えて、今回の妊婦の部分の追加されている資料で、オキセサゼイン、ピレンゼピン、イトプリドは全て妊婦に使っていけないとOTCのほうでは、岩崎先生、書かれているのです。もちろん医療用医薬品ですと、有益性を上回るときとか、診察室で医師とちゃんと確認した上で処方されると思いますけれども、ピレンゼピン、OTCでは、妊婦に禁忌になっていますが、ラットにおける試験で生殖毒性もございませんし、胎盤移行もほとんどないことが明らかになっておりまして、母乳移行については、移行するものの濃度は情報不足ですが、血液脳関門、胎盤移行性から見てもさほど大きな問題はないと推察しています。
一方で、イトプリドは、ラットにおける試験では生殖毒性はないのですが、胎盤移行も母体と胎児で、ラットですね、最高血中濃度が一緒ですし、24時間後でも、当然胎児のほうが残存濃度が高い状態が明らかになっております。それが胎児にどの程度影響、リスクがあるのかは情報不足で判断できませんが、今後新たな知見によって指定２類から２類にすることもあるとして、現時点では、イトプリド本体としては、有効性・安全性は類薬と同様に２類ですけれども、薬局での販売のときの管理、また指導が特に注意が必要ではないかと思っております。
加えて適正使用の観点からは、昨年、柿崎先生が御発言されていますが、要指導から１類にした際には、妊婦に１例投与してしまった事例と、あと授乳婦についても数例報告されておりまして、イトプリドはやはりドパミン２の受容体の遮断からも薬剤性の高プロラクチン血症もよく知られておりますように、やはり特に注意を要するため、指定２類が妥当だと思っております。
なお、イトプリドにおいてはそのようなリスクは、動悸以上はないと思っているのですが、抗コリンと異なりまして、アセチルコリンエステラーゼ阻害は、全身の副作用というものは、漠然と投与してみますとそのリスクも上がりますし、そういった部分では少し循環系のことのリスクも懸念はあると思っております。
意見は、長くなりましたが、以上でございます。
○石井会長代理 ありがとうございました。ほかの方、いらっしゃいますか。
舟越委員の御意見といたしましては、やはりリスクを考えますと指定第２類医薬品にしたほうがいいのではないかという御意見でございましたが、ほかの先生方、いかがでしょうか。
事務局、いかがでございましょうか。
○事務局 事務局でございます。
御意見ありがとうございます。今回我々のほうで提示した考え方といたしましては、類薬として妊婦禁忌の胃腸薬は２類だったというところもありまして、提案としては２類ということで整理をさせていただきましたけれども、御指摘いただきました薬理作用ですとか相互作用、あと薬物動態のデータ、そういったものも含めて、この成分がほかのものに比べて、相対的なリスクは同じなのですけれども、注意を要するということであれば、指定２類ということは可能とは考えておりますので、委員の方から、その他御意見あればお願いできればと思います。
○石井会長代理 ほかに御意見ございますでしょうか。
私の意見としましても、これはやはり指定第２にしたほうがよいのではないかと考えております。理由につきましては、先ほど舟越先生が述べていただいたとおりでございますので、エビデンスということでは確証がよくも悪くもないのですけれども、やはり神経質に扱ったほうがいいかなと感じております。
ほかの先生方、御意見ございますか。
柿崎委員、お願いいたします。
○柿崎委員 私も、指定第２類に同意いたします。
○石井会長代理 ありがとうございます。ほかの先生方はいかがでございましょうか。
伊藤先生、どうぞ。
○伊藤委員 ありがとうございます。私も、いろいろお話を伺って、この添付文書での違いというのもありますので、妊婦に対して、ラットでのデータがあるかないかといったところも違いますので、やはり２類ではなく指定第２類に変更することに賛同いたします。
以上です。
○石井会長代理 石黒先生、お願いいたします。
○石黒委員 ありがとうございます。先生方の御意見を伺いまして、指定することに対しては賛同いたします。引き続き、追加のエビデンス等が出てきた際にまた見直していくという、そういう方向、その理解でよろしいでしょうか。
○石井会長代理 まだデータもないことでございますので、もしそのようなデータの追加があったらまた議論の俎上にのるということでいいとは思います。こちらにつきましては、事務局のほうの御対応、どのように考えていらっしゃいますでしょうか。
○事務局 事務局でございます。
区分の変更につきましては必要に応じて可能にはなっておりますし、当然、どちらのデータにせよ、そういうものがあれば、機会というのはございますし、また４月からリスク区分の見直しの仕組みというのも入っておりますので、そういう中でも、もし要望等があれば対応自体は可能なものになっております。
○石黒委員 御説明ありがとうございます。
○石井会長代理 ありがとうございます。それでは、この委員会の意見といたしましては、イトプリドにつきましては指定第２医薬品として分類するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○石井会長代理 ありがとうございます。それでは、本議題に関する今後の進め方について事務局から御説明をしてください。
○事務局 御議論いただきましてありがとうございました。本日御審議いただきました結果に基づいてパブリックコメントの実施の手続を進めさせていただきます。その後、本日の審議結果及びパブリックコメントの結果を踏まえまして、次の医薬品等安全対策部会において御審議いただく予定です。
事務局からは以上です。
○石井会長代理 それでは、本議題は終了したいと思います。
岩崎参考人におかれましては、貴重な御意見をありがとうございました。これ以降は御意見を求める予定はございませんので、途中退席していただいて差し支えありません。ありがとうございました。
続きまして、議題２「デュロキセチン塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」の審議を行いたいと思います。事務局から説明をお願いします。
○事務局 議題２「デュロキセチン塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」御説明いたします。
初めに、お配りしている資料について御説明させていただきます。
資料２－１は本件のあらましと本日の調査会で御審議いただきたい事項をまとめたものです。資料２－２－１から２－２－４は、審議対象となるデュロキセチン塩酸塩製剤の製造販売業者から提出された評価報告書となりますが、主な内容は資料２－１に包含されますので、本日は資料２－１に沿って説明させていただければと存じます。
それでは、資料２－１を御覧ください。「２．経緯」にお示ししたとおり、現在、医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクについて、厚労省から通知を発出し、混入リスクの評価及びリスク低減措置の検討を依頼しております。
今般、「１．品目概要」に挙げましたとおり、うつ病・うつ状態及び疼痛関連の効能を有するデュロキセチン塩酸塩製剤について、国内の複数の製造販売業者から、有効成分由来のニトロソアミン類の一種であるN-ニトロソデュロキセチンが検出されたとの報告がありました。そこで、デュロキセチン塩酸塩製剤（以降、「本剤」といたします）のN-ニトロソデュロキセチンの検出を踏まえた対応について、御審議いただきたいと考えております。
製造販売業者について、共同製造販売されているグループごとに４つにまとめており、１つ目は塩野義製薬株式会社、２つ目は共和薬品工業株式会社及び高田製薬株式会社、３つ目は沢井製薬株式会社及び共創未来ファーマ株式会社、４つ目は日新製薬株式会社、Meiji Seikaファルマ株式会社、ダイト株式会社、陽進堂ホールディングス株式会社となります。以下、マル１、マル２、マル３、マル４といたします。
「３．N-ニトロソデュロキセチンについて」の１つ目の○に記載したとおり、分析及び発生原因の調査結果より、マル１では、製剤中の添加剤に含まれる亜硝酸塩が主なニトロソ化剤の混入源として特定され、また、保管中の水分による影響も示唆されました。マル２では、製剤中の添加剤や製造用水に含まれる亜硝酸塩、空気中の窒素酸化物等がニトロソ化剤の混入源と推定されました。マル３では、製造工程において供給される空気中の窒素酸化物が主なニトロソ化剤の混入源として推定されました。マル４では、添加剤に含まれる亜硝酸塩が主なニトロソ化剤の混入源と推定され、また、保管中の水分による影響も示唆されました。
２つ目の○に示した製剤中のN-ニトロソデュロキセチン量の実測値の結果を踏まえた上で、マル１～マル４いずれも、構造が類似する化合物の毒性データに基づき１日許容摂取量100ngを限度値としています。
構造類似物について説明するため、別の資料になりますが、参考資料２－１を御覧ください。
表の右にあるNNKという化合物では、毒性試験データに基づき１日許容摂取量を100ngとしています。N-ニトロソデュロキセチンとNNKは構造式を示したとおり構造が類似していることから、リードアクロス法によりN-ニトロソデュロキセチンの１日許容摂取量を100ngと設定することが可能と考えました。
資料２－１にお戻りください。先ほどの続きで、２ページ目の下から２つ目の○ですが、これは製剤中のN-ニトロソデュロキセチン量換算で1.66ppmに相当します。
一番下の○、次のページにもかかりますが、マル１からマル４、それぞれ記載のN-ニトロソデュロキセチンの低減措置を講じた上で、今後３年後をめどに限度値を下回る製剤を供給できる予定とされています。
３ページの１つ目の○ですが、こうした低減措置を前提として、令和７年のQ&Aに基づき、暫定管理値11.16ppmが設定可能としております。
次の○ですが、理論上の発がんリスクの上昇の程度について、本剤にかかる曝露の最大値の推計に基づき、生涯でおよそ67,000～96,000人に１人が過剰にがんを発症する程度のリスクに相当いたします。
なお、このワーストケースは、ホシ３に示したとおり、使用期間は、本邦での承認から限度値を下回る製剤へ入れ替えた以降も一生涯毎日服用し、その投与量は１日最大投与量60mg、本剤のN-ニトロソデュロキセチン含量は、実測値の平均値及び限度値を下回る製剤へ入替え以降は限度値1.66ppmを前提としております。
４ページの１つ目の○ですが、この発がんリスクの上昇は、変異原性不純物の評価及び管理を示すICH-M7ガイドラインで許容される「おおよそ10万人に１人の増加」のリスクを上回るため、本剤の使用による健康影響評価の結果を医療機関等に情報提供し、本剤の投与中止のリスクを踏まえて本剤の使用を検討するよう周知を行うことを考えております。また、本剤の添付文書では、投与中止（特に突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯感覚（電気ショック様感覚を含む）、頭痛、悪心及び筋痛などがあらわれることが報告されていることから、患者の自己判断のみによる中止を避けることも周知を行う必要があると考えております。
次に「４．海外におけるこれまでの対応」として、本剤で外国措置報告が報告されており、うち１件において、EU各国当局及びFDAが、デュロキセチン塩酸塩製剤に暫定１日限度値を超えるニトロソアミン不純物が含まれていることが判明したため、該当する製剤の回収を行ったことが報告されています。ただし、これは米国及び欧州では１日最大用量が120mgであることを踏まえ、暫定１日限度値を5.6ppmと設定していたことによるものです。ほかの１件において、オーストラリアTGAが、限度値を超えるニトロソアミン不純物を含む製剤の供給を一時的に許可することが報告されています。
また、「５．」として、本剤の発がんに関連する国内副作用症例報告が19例報告されていますが、因果関係は明確ではありませんでした。また、次のページですが、ニトロソアミン類の発がんに関連する研究報告は１件報告されていますが、N-ニトロソデュロキセチンの発がん性が高活性のニトロソアミン（NDMAやNDEA）と比較して低かった旨の報告でした。
最後は「６．今後の対応案」となります。
１点目としては、製造販売業者が提案する限度値100ng/dayはICH-M7ガイドラインの考え方に沿った対応となっており、科学的にも妥当性の認められた最新のリスク管理を行うことができるものと考えられることから、限度値は100ng/dayとする。
２点目としては、リスク低減措置を講じた製剤への切替えが３年以内に完了する見込みであることから、製造販売業者が提案する暫定管理値を認め、これを超える製品は流通させないこととする。
３点目としては、製造販売業者に対し、本剤の使用に当たっては、今回推計された発がんリスクの程度と本剤の投与中止のリスクを踏まえて検討してほしいこと、患者の自己判断のみにより本剤の服用を中止しないよう説明してほしいこと等、医療機関へ周知するための資材の作成を依頼する。
なお、マル１～マル４以外の製造販売業者の製剤については、N-ニトロソデュロキセチン量は限度値を下回っていたことから、暫定管理値の設定は行いませんが、限度値を超えないよう適切なリスク管理措置を行うことといたします。
説明は以上となります。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○石井会長代理 ありがとうございました。増村参考人、堀端参考人より御意見をいただけますでしょうか。
○増村参考人 増村です。聞こえていますでしょうか。大丈夫ですか。
デュロキセチン塩酸塩におけるニトロソアミン不純物への対応ということで、今、事務局に丁寧に御説明いただいたとおりで余りつけ加えることはないのですけれども、この対象物質になっておりますN-ニトロソデュロキセチンですね。原薬関連ニトロソアミン不純物、NDSRIと呼ばれるものの一つですけれども、これ自体についての発がん性のデータが、多くのNDSRIがそうですけれども、データがないということで、この物質自体のデータを根拠にして基準値を決めることができないというケースになります。
この場合に、このN-ニトロソデュロキセチンの限度値を決める際に、構造が類似した物質をサロゲート物質としては使って、そちらの基準値、限度値をもって、こちらのニトロソデュロキセチンのAI、１日許容摂取量を推定するということを行うことができます。それをリードアクロス法と言うのですけれども、本剤についてもそのようなやり方で暫定基準値を決めるというところに立っているというものです。
今回の場合は、N-ニトロソデュロキセチンのサロゲート物質としてNNKという物質を使っています。この２つの物質はニトロソ基周辺の部分構造が類似しているということと、あと、NNK自体が非常にロバストな発がん試験データがあって、許容摂取量がかなりしっかりと決められている物質であるということで、こちらをサロゲート物質としてリードアクロスを行ったというような経緯があります。
結果的に、NNKのほうは１日許容摂取量が100ng/dayということで決まっておりますので、本剤についても、その100ng/dayというのを適用し、かつ、今後３年以内に低減化が行われるということで、それを見込んだアプローチを取りまして、こちら、ガイダンスとQ&Aに従ったものですけれども、6.7掛けて暫定管理値を求めるというようなことをしております。
最終的にリスク評価の推計もされているのですけれども、原則、10万人に１人の過剰リスク、発がんリスク未満であればということで、今回の場合は若干それを超えてしまっているところもあるので注意しましょうというような結論になっているのですが、こちらの推計につきましては、本剤の最大の投与量をずうっと毎日投与した場合というような計算で、かつ生涯リスクの計算ですので、かなり安全側に立った計算だということもありまして、10万人に１人より切っているので、そこまで急にリスクが上がるものではないかなと考えているところでございます。
なお、このようなNNKを使ったリードアクロスというのは、FDAですとか、あと欧州のEMAのほうでも、このデュロキセチンに対しては同様なアプローチを行っておりまして、この100ng/dayからスタートさせて、リードアクロスでもって暫定基準値を決めるというようなことを行っていますので、今回の御説明にあったやり方というのは、一定、理にかなっているものではないかと考えております。今後は、この３年の間にこの低減措置が取られて、まさにリスクが下がるというようなことを期待したいというところでございます。
私からは以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、堀端参考人、お願いいたします。
○堀端参考人 聞こえていますでしょうか。
○石井会長代理 はい、聞こえております。
○堀端参考人 事務局の説明と増村先生の説明にあったとおり、NNKをサロゲートとしたリードアクロス法でAI値を設定していくという全体の流れと、あと、全体の説明に対して、特に私のほうから追加説明等はございません。全て同意いたしております。
以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、本件につきまして、御意見、御質問などございますでしょうか。
先生方、特にございませんか。
それでは、議決を取りたいと思います。なお、舟越委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決の参加を御遠慮いただくことになってございます。
それでは、事務局案に賛成していただけますでしょうか。
（首肯する委員あり）
○石井会長代理 皆さんうなずいてくださっていますので、御異論なしとさせていただきます。それでは、本議題に関する今後の進め方について事務局から説明をお願いします。
○事務局 御議論いただき、ありがとうございました。
今後の対応案に記載のとおり、限度値は100ng/dayとし、提案された暫定管理値で適正に管理すること、製造販売業者に対して、医療機関等へ周知するための資材作成を依頼すること、マル１～マル４以外のデュロキセチン塩酸塩製剤については、限度値を超えないよう適切なリスク管理を行うことといたします。
事務局からは以上です。
○石井会長代理 それでは、本題は終了したいと思います。ありがとうございました。
続きましては、議題３、ジルチアゼム塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応についての審議を行いたいと思います。事務局から説明をお願いします。
○事務局 議題３「ジルチアゼム塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」説明いたします。
初めに、お配りしている資料について御説明させていただきます。
資料３－１は本件のあらましと本日の調査会で審議いただきたい事項をまとめたものです。資料３－２は、審議対象となるジルチアゼム塩酸塩製剤の製造販売業者から提出された評価報告書となりますが、主な内容は資料３－１に包含されますので、資料３－１に沿って説明させていただければと存じます。
今般、「１．品目概要」に挙げましたとおり、循環器領域の効能を有するジルチアゼム塩酸塩製剤について、沢井製薬株式会社において、有効成分由来のニトロソアミン類の一種であるN-ニトロソジルチアゼムの限度値について検討が行われました。
「３．N-ニトロソジルチアゼムについて」に記載したとおり、ジルチアゼムは第三級アミンですが、脱メチル化などの分解により反応性の高い二級アミンが生じ、ニトロソ化剤と反応してN-ニトロソジルチアゼムが生成される可能性があります。製造工程で使用される原材料、添加剤又は製造用水などに存在する亜硝酸塩類などがニトロソ化剤の混入源と推定されました。
本剤の限度値に関して、２ページの１つ目の○に示した製剤中のN-ニトロソジルチアゼム量の実測値の結果を踏まえた上で、２つ目の○ですが、構造が類似する化合物の毒性データに基づき１日許容摂取量100ngを限度値としています。
ここで構造類似化合物について説明するため、別の資料になりますが、先ほどの参考資料２－１を御覧ください。
表の右にあるNNKという化合物では、毒性試験データに基づき１日許容摂取量を100ngとしています。N-ニトロソジルチアゼムとNNKは、構造式を示したとおり構造が類似していることから、リードアクロス法によりN-ニトロソジルチアゼムの１日許容摂取量を100ngと設定することが可能と考えました。
資料３－１の２ページに戻ります。３つ目の○ですが、理論上の発がんリスクの上昇の程度は、本剤にかかる曝露の最大値の推計に基づき、生涯でおよそ248,000～1,492,000人に１人が過剰にがんを発症する程度のリスクと推定しています。
この発がんリスクの上昇は、変異原性不純物の評価及び管理を示すICH-M7ガイドラインで許容される「おおよそ10万人に１人の増加」のリスクを下回るため、現時点で患者の安全性に対する特段の懸念はないと判断されています。引き続き適切に自社管理を行い、限度値を超えないようモニタリングを継続するとされています。
次に「４．海外におけるこれまでの対応」として、本剤の外国措置報告において現時点で回収等の措置を行ったとの情報は確認されておりません。
また、３ページ、「５．」として、本剤の発がんに関連する国内副作用症例報告が８件報告されていますが、因果関係は明確ではなく、本剤でニトロソアミン類の発がんに関連する研究報告は報告されていません。
最後は、「６．今後の対応案」となります。
１点目としては、製造販売業者が提案する限度値100ng/dayはICH-M7ガイドラインの考え方に沿った対応となっており、科学的にも妥当性の認められた最新のリスク管理を行うことができるものと考えられることから、限度値は100ng/dayとする。
２点目としては、提示された製剤中のN-ニトロソジルチアゼム量は限度値を下回ることから、引き続き現行のモニタリングを継続することで差し支えないと考える。
なお、以上については、今般報告のあった製剤の情報に基づき設定するものであり、今後新たな知見が得られたときには、都度混入リスクを評価し、対応を検討することといたします。
説明は以上となります。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○石井会長代理 ありがとうございました。増村参考人、堀端参考人より御意見いただけますでしょうか。
○増村参考人 増村です。
こちらの剤についても、先ほどの剤と同じように、原薬関連ニトロソアミンと呼ばれるNDSRIと呼ばれるものの一種でございます。ジルチアゼムがもとになって、それがニトロソ化したものがニトロソジルチアゼムとして検出されたという例でございます。こちらについても、このN-ニトロソジルチアゼム自体についての発がん試験等のデータがないということで、評価値の設定には構造類似物質を使ったリードアクロスの手法が用いられております。
こちらのN-ニトロソジルチアゼムの部分構造としてニトロソ基周辺の部分構造が、先ほどもあったのですけれども、同じように、NNKと呼ばれる物質と類似しているということで、NNKをサロゲートとして評価を行うというアプローチを取っております。NNKにつきましては、先ほど申し上げましたとおり、発がん試験データから１日許容摂取量について100ng/dayが設定されておりますので、こちらからのリードアクロスということで、こちらのニトロソジルチアゼムに関しても100ng/dayを設定することになったとおりでございます。
この場合の実際の発がんリスクの計算をしたところ、ある程度基準となりますおおよそ10万人に１人の増加というリスクのレベルを下回るという結果が得られたということで、特段すぐに懸念があるということではないということで、引き続きその限度値を超えないような形で管理していただくというような結論になったものと理解しております。
こちらについても、海外の状況ですと、米国FDAですとか、あるいはヘルスカナダ等から同じようにNNKからのリードアクロスとしてAIが100ng/dayで設定されておりますので、そういったことを踏まえましても、今回の対応についてはこのとおりでよろしいのではないかと考えているところでございます。
以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、堀端参考人より御意見いただけますでしょうか。
○堀端参考人 聞こえていますでしょうか。
本件についても、NNKをサロゲートとしたリードアクロスによって、増村先生と事務局側の説明にあったとおりの評価方法となっておるところで、私のほうからは追加説明等はございません。全て異論はございませんということです。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、本件につきまして、御意見、御質問はございますでしょうか。
伊藤清美先生、お願いいたします。
○伊藤委員 すみません。ありがとうございます。先ほどのデュロキセチンに関しては、国内で市販されている同様の製剤について確認した結果、マル１～マル４についてのみ検出されたということで、限度値を上回っていたということで、このジルチアゼムに関しては、取りあえず限度値について検討されていて、いろいろな製剤についての検討はこれからということでよろしいですかね。確認させていただければと思います。
以上です。
○石井会長代理 これは、事務局ですかね、お願いします。
○事務局 事務局から回答いたします。
伊藤先生御理解のとおり、今回のN-ニトロソジルチアゼムに関しましては、自主点検が終了していない製造販売業者もございまして、今回相談があった沢井製薬の現在得られているデータに基づきまして、限度値を100ng/dayと設定したということでございます。最後に御説明いたしましたとおり、今後新たな知見がほかの測定結果などから得られたときには、もう一度混入リスクを評価するといった対応となります。
以上です。
○伊藤委員 ありがとうございます。ほかの製薬メーカーとかほかの製剤とか、あるいは、今回、１ロットだけの結果だと思うのですけれども、今後検討されると理解いたしました。ありがとうございます。
○石井会長代理 事務局、今の伊藤清美先生の最後のコメントで、何かございますか。
○事務局 特に追加はございません。
○石井会長代理 ありがとうございます。ほかにございませんでしょうか。
それでは、議決を取りたいと思います。本件について、資料３－１の今後の方針案のとおりに進めるということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○石井会長代理 皆さんうなずいてくださってございます。それでは、御異論なしとさせていただきます。
それでは、本議題に関する今後の進め方について、事務局から説明してください。
○事務局 御議論いただき、ありがとうございました。今後の対応案に記載のとおり、限度値は100ng/dayとすること、引き続き現行のモニタリングを継続すること、また、今後新たな知見が得られたときには、都度混入リスクを評価し、対応を検討することといたします。
事務局からは以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、本議題を終了したいと思います。
予定していた議題は以上ですが、事務局から何かございますか。
○事務局 特にはございません。
次回の開催については改めて御連絡いたします。事務局からは以上です。
○石井会長代理 それでは、本日の調査会を閉会とさせていただきます。ありがとうございました。
本日御出席の委員の先生方におかれましては、お忙しい中御出席いただきまして、ありがとうございます。
本日の会議の公開については、ユーチューブによるライブ配信で行うこととしておりますので、御理解、御協力のほどお願いいたします。
議事録については、後日、厚生労働省ホームページに掲載いたします。
また、今回もWeb開催としており、対面での進行と一部異なる部分があります。前回と同様ではありますが、議事に先立ち、審議の進行方法等について事務局より説明させていただきます。
○事務局 事務局より御説明申し上げます。
まず、ハウリング防止のため、御発言時以外はマイクをミュートにしていただきますようお願いいたします。
御意見、御質問をいただくときは、ミュートを解除し、初めにお名前をお知らせください。
発言のタイミングが重なった場合には、調査会長から順に発言者を御指名いただきます。
そのほか、システムの動作不良などがございましたら、会議の途中でも結構ですので、事前にお伝えしている事務局の電話番号まで御連絡をお願いいたします。また、もし事務局側のインターネット接続が切れるなどのトラブルが発生した場合は、事務局から一斉にメールで御連絡いたしますので、御確認いただけますと幸いです。
次に、事務局に人事異動がございましたので紹介させていただきます。
PMDA医薬品安全対策第一部部長、柳沼宏。
事務局からは以上です。
本日は、調査会長の岡委員が御欠席ですので、ここからの議事進行につきましては、調査会長代理の石井先生にお願いいたします。
○石井会長代理 調査会長代理の石井です。
今回もWeb開催ということで事務局から説明がありましたが、これまでの御説明に御質問、御意見はございますか。
ないようですので、それでは議事に入る前に委員の出欠状況について、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局 本日の委員の出欠状況について御報告します。
岡委員より御欠席との連絡がありました。
現時点で６名中５名の委員に御出席いただいておりますので、薬事審議会の規定により、定足数に達しているため、本日の会議は成立することを御報告申し上げます。
続きまして、本日、参考人として参加いただく先生を紹介いたします。
議題１「一般用医薬品のリスク区分について」の関係で、東海大学より、医学部消化器内科主任教授、岩崎栄典先生。
議題２「デュロキセチン塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」、議題３「ジルチアゼム塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」の関係で、国立医薬品食品衛生研究所より、安全性生物試験研究センター安全性予測評価部部長、増村健一先生。
国立医薬品食品衛生研究所より、安全性生物試験研究センターゲノム安全科学部第２室室長、堀端克良先生に御出席いただいております。
以上です。
○石井会長代理 続きまして、審議参加に関する遵守事項について御説明をお願いします。
○事務局 本日御出席の委員及び参考人の先生方につきまして、議題１、２、３の対象品目、競合品目の製造販売業者からの過去３年度における寄附金・契約金などの受取状況を報告いたします。
対象品目・対象企業及び競合品目・競合企業について、事前にリストを各委員・参考人にお送りして確認をいただいたところ、石井委員より、第一三共株式会社、沢井製薬株式会社より50万円以下のお受け取り。石黒委員より、エーザイ株式会社、興和株式会社より50万円以下のお受け取り。柿崎委員より、エーザイ株式会社、大正製薬株式会社、武田薬品工業株式会社より50万円以下のお受け取り。舟越委員より、沢井製薬株式会社、大正製薬株式会社、武田薬品工業株式会社より50万円以下のお受け取り、第一三共株式会社より50万円を超えて500万円以下のお受け取り。
舟越委員におかれましては、議題２の審議中、御意見を述べることはできますが、議決に加わることはできません。
そのほかの委員におかれましては、意見陳述、議決のいずれにも加わっていただくことができます。また、参考人につきましても意見陳述が可能なことを確認しております。
なお、これらの申告については、追ってホームページで公表させていただきます。
続きまして、所属委員の薬事審議会規程第11条への適合状況の確認結果について報告させていただきます。
薬事審議会規程第11条においては、『委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない。』と規定されております。
今回、全ての委員の皆様より、薬事審議会規程第11条に適合している旨を御申告いただいておりますことを御報告させていただきます。
報告は以上です。
○石井会長代理 ただいまの事務局からの説明に対し、御意見、御質問はございますでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、事務局から本日の資料の確認をお願いいたします。
○事務局 資料はあらかじめお送りさせていただいており、議題１に関して資料１－１、資料１－２、議題２に関して資料２－１から資料２－２－４、参考資料２－１、議題３に関して資料３－１、資料３－２がございます。
このほか、議事次第・資料一覧、委員・参考人名簿及び競合品目・競合企業リストがございます。
お手元に資料の御用意のない委員がいらっしゃいましたら、お知らせください。
なお、資料は厚生労働省ホームページにも掲載しておりますので、オンラインで傍聴されている方は、そちらを御覧ください。
以上です。
○石井会長代理 よろしいでしょうか。お手元にございますでしょうか。
それでは、議題１「一般用医薬品のリスク区分について」の審議を行いたいと思います。事務局から説明をお願いいたします。
○事務局 それでは、資料１－１「製造販売後調査の終了に伴うリスク区分の検討について」を御覧ください。表に記載されている品目は、現在、第１類医薬品に指定されており、このたび、製造販売後調査の終了に伴い、一般用医薬品としてのリスク区分の検討をお願いするものです。なお、本剤は、医療用医薬品ガナトン錠のスイッチOTCとして承認されたものです。
まず、一般用医薬品のリスク区分の評価の流れについて御説明いたします。資料１－１、12ページの「スイッチOTC薬に係る要指導医薬品から一般用医薬品への移行の流れ」を御覧ください。
本剤、イラクナは2021年12月27日に製造販売承認され、昨年８月29日に安全対策調査会にてリスク評価が行われ、現在、第１類医薬品として販売されております。本日は図マル２リスク区分に関して御審議いただくものです。
続いて、一般用医薬品のリスク区分を説明させていただきます。資料１－１、11ページ「一般用医薬品のリスク区分」を御覧ください。第１類医薬品は、その副作用等により日常生活に支障を来す程度の健康被害を生ずるおそれがある医薬品であって、その使用に関し特に注意が必要なものとして厚生労働大臣が指定するもの、又は、新一般用医薬品として承認を受けてから厚生労働省令で定める期間を経過しないものとされており、薬剤師により販売され、患者に対する文書による情報提供の義務がございます。
第２類医薬品につきましては、その副作用等により日常生活に支障を来す程度の健康被害を生ずるおそれがある医薬品（第１類医薬品を除く。）であって、厚生労働大臣が指定するものとされております。薬剤師又は登録販売者により販売され、情報提供については努力義務とされております。また、第２類医薬品のうち、特別な注意を要するものとして厚生労働大臣が指定するものについては、指定第２類医薬品とされており、販売や情報提供については第２類医薬品と同一の要件ですが、薬局開設者等は、情報提供するための設備から７メートル以内の範囲に陳列し、指定第２類医薬品を購入する場合は、禁忌を確認すること及び専門家に相談することを勧める旨を、購入者が確実に認識できるようにするなどの措置を取ることとされております。
第３類医薬品は、第１類医薬品、第２類医薬品に分類されないもので、薬剤師又は登録販売者により販売され、情報提供の義務がないものとなっております。
続いて、今回御審議いただくイトプリドについて御説明いたします。資料１－２を御覧ください。販売名は「イラクナ」です。効能効果は、胃もたれ、胃部・腹部膨満感、食欲不振、胸やけ、吐き気、嘔吐です。用法用量は、成人（15歳以上）１回１錠、１日３回食前に服用するものです。
同じページ中ほどの製造販売後調査概要を御覧ください。特別調査では、調査症例数3,056症例で、副作用が63例111件ございました。このうち、重篤と判断された症例はなく、未知の副作用としておくび、口渇等が報告されました。
一般調査では、７例８件の副作用がございました。このうち、重篤と判断された症例はなく、未知の副作用としての口の感覚鈍麻、腹部不快感等が報告されました。また、医薬品医療機器法に基づく副作用の個別症例報告ですが、データロック後から本年３月19日までに報告された個別症例報告はございませんでした。
続いて２ページ目を御覧ください。本剤と類似の効能効果を持つ医薬品は第２類医薬品として販売されております。
続きまして、適正使用状況について御説明いたします。11ページの（４）適正使用状況を御覧ください。次の人は服用しないこと、で注意喚起している妊娠中の使用者は１例認められ、再調査を実施したが回答は得られず、詳細は不明ですが、副作用の報告はございませんでした。
本剤の服用中は次の医薬品を服用しないこと、として注意喚起されております、ロートエキスを含有する胃腸薬の使用者、鼻炎用内服薬の使用者等で使用例が報告されており、このうち鼻炎用内服薬の使用者１例で副作用の報告がありましたが、既知で非重篤な症状であり、転帰は回復でした。
授乳中の使用者３例、次のページにいっていただきまして、２週間を超えた使用者６例が認められておりますが、いずれも副作用の報告はありませんでした。
12ページ中ほどですが、用法用量に関して、昨年の調査会において、舟越委員から、１回使用量として0.5錠で使用した症例について御指摘いただいたことを踏まえまして、本剤は割線が入っておりますが、割って量を調節して服用しないよう注意喚起を行っている状況でございますので、当該事例についても不適正使用としてこちらに記載しております。最後の段落に関してですが、使用上の注意を逸脱した症例は見られたものの、その件数は多くなく、適正使用状況に大きな問題はないとしております。
また、13ページですが、期間中に実施した安全確保措置として、2023年に医療用ガナトン錠において、その他の副作用の項に「循環器：動悸」が追加されたことを受け、本剤においても、2024年８月に「動悸」を追加する添付文書改訂を行っております。
14ページ以降は、副作用発現状況、症例一覧表、添付文書、チェックシート、患者向け説明資材を添付しております。
続きまして、ページをお戻りいただいて、４ページをお願いいたします。
本剤は、「してはいけないこと」に「妊娠又は妊娠していると思われる人」が設定されておりますが、同様の注意喚起が設定されている胃腸薬の例をこちらに示しております。オキセサゼイン、ピレンゼピンについては、第２類に指定されております。この表の右側には、スイッチ元となった医療用医薬品の添付文書から抜粋して記載しておりますが、9.5項（妊婦）の部分につきまして、いずれの剤についても有益性投与について記載されており、本剤については、これに加え、ラットによる実験で胎児に移行することが報告されている旨記載されております。
なお、こちらの表では第２類のものを示しておりますが、胃腸薬のうちH2ブロッカーにつきましては、第１類に指定されているところです。
最後に、１ページ目に戻りまして、一番下ですが、リスク区分に関する事務局案としまして、本剤で重篤な副作用が認められていないこと、患者背景に関して、「してはいけないこと」に「妊婦又は妊娠していると思われる人」が設定されており、同様の注意喚起がなされている類薬が第２類医薬品に指定されていることから、本剤につきましても第２類医薬品に指定してはどうか、としております。
説明は以上になります。
御審議のほどよろしくお願いいたします。
○石井会長代理 ありがとうございました。岩崎参考人より、御意見をいただけますでしょうか。
○岩崎参考人 岩崎です。聞こえておりますでしょうか。お願いします。
消化器内科医の立場から申し上げますと、ガナトンという薬剤は長期にわたって私たちも使用しておりまして、特に合併症などほとんど経験はないかなというところと、作用も比較的穏やかでございまして、今の報告もありましたとおり、いわゆる重篤なものもないということですし、作用機序から考えても、併用薬もないということで、第２類医薬品で適切かなと思っております。
妊娠のことに関して、私、余り知見が明るくございませんので、その点は専門の先生方の御意見をいただければと考えております。
以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、本件につきまして御意見、御質問などはございますでしょうか。
舟越委員、お願いいたします。
○舟越委員 舟越です。
ちょっと長くなりますがよろしくお願いします。
イトプリドについては、事務局案の２類ではなくて、指定第２類医薬品にしてはどうでしょうかという提案でございます。先ほど岩崎参考人からも、相対的な安全のリスクの程度については非常に穏やかな薬で、私も、病院薬剤師を20年やっていますので、通常の医薬品のリスクとしては、副作用とかそういった部分についてはそれほど大きな懸念はないと思っておりますので、１類ではなくて２類でよいと思います。
一方で、先ほど妊婦の、妊娠の部分もございましたけれども、イトプリドは、オキセサゼイン、あとはピレンゼピンと区別して、指定２類としたほうがよいのではというところです。やはり特に注意を要することが多いと思っています。
資料１－２に加えて、令和３年の３月３日の薬事食品審議会の要指導・一般用医薬品部会で、このイトプリドがスイッチ化の議論のときと、昨年の８月29日のこの安全対策調査会の公開議事録、あと、各添付文書とインタビューフォーム、あと、OTCの消費者用の添付文書を確認しました。
その中で、少し整理させていただきますけれども、オキセサゼインについては、キシロカインのようなナトリウムチャンネル遮断から来るもので、相互作用等も妊婦、授乳婦の視点でも記載されているものの、特にリスクは低いと認識しています。
ピレンゼピンはガストロゼピンで、医療機関で使われてきました。抗コリン作用ですが、ムスカリン１の受容体、選択的遮断で、全身の副作用が相対的に軽度とされています。相互作用についても、消費者用の添付文書の記載どおり、数はさほど多くございません。
一方で、イトプリドはアセチルコリンエステラーゼ阻害、あとD2遮断が、穏やかですけれどもありまして、アセチルコリンを増やしての作用で機能亢進であるとともに選択的ではないため、先ほど事務局からもありましたけれども、2023年に動悸が集積されて、医療用医薬品のほうの添付文書も改正され、その１年後にOTCの消費者用の添付文書のほうでも動悸関係については追記されたと思います。
そのため、消費者用の添付文書の記載、参考人がおっしゃったとおり、現場の医療用の添付文書ですと、結構医師、薬剤師で妥当性の判断ができる内容になっているのですが、全て、胃腸、妊婦もそうですけれども、比較的穏やかな相互作用も全部、併用薬は併用してはいけないと書いてあるのですね。そのため、抗コリン作用の薬関係のロートコンエキスとか、ああいったものとかも全て使ってはいけないと書かれております。
そうなりますと、医療用の添付文書と違いまして、消費者用のOTCの添付文書は、相互作用ですので併用禁忌になっているものが多数ございます。そういった部分では、非常に相互作用の確認が多いなというところです。
さらに、要指導・一般用の医薬品部会でスイッチ化する際に、この製品については、最初は胃潰瘍とかの初期症状の胃痛ですね。これが一応適応には書いてあったのですけれども、やはり胃潰瘍とかの初期症状を見落とす可能性があるということで、胃痛というものについては、その当時、スイッチ化するときに削除された経緯がありますように、販売時に他の疾患初期症状を含めた既往歴、あと、併用薬含めての服用薬の確認が非常に多いなと思っております。
加えて、今回の妊婦の部分の追加されている資料で、オキセサゼイン、ピレンゼピン、イトプリドは全て妊婦に使っていけないとOTCのほうでは、岩崎先生、書かれているのです。もちろん医療用医薬品ですと、有益性を上回るときとか、診察室で医師とちゃんと確認した上で処方されると思いますけれども、ピレンゼピン、OTCでは、妊婦に禁忌になっていますが、ラットにおける試験で生殖毒性もございませんし、胎盤移行もほとんどないことが明らかになっておりまして、母乳移行については、移行するものの濃度は情報不足ですが、血液脳関門、胎盤移行性から見てもさほど大きな問題はないと推察しています。
一方で、イトプリドは、ラットにおける試験では生殖毒性はないのですが、胎盤移行も母体と胎児で、ラットですね、最高血中濃度が一緒ですし、24時間後でも、当然胎児のほうが残存濃度が高い状態が明らかになっております。それが胎児にどの程度影響、リスクがあるのかは情報不足で判断できませんが、今後新たな知見によって指定２類から２類にすることもあるとして、現時点では、イトプリド本体としては、有効性・安全性は類薬と同様に２類ですけれども、薬局での販売のときの管理、また指導が特に注意が必要ではないかと思っております。
加えて適正使用の観点からは、昨年、柿崎先生が御発言されていますが、要指導から１類にした際には、妊婦に１例投与してしまった事例と、あと授乳婦についても数例報告されておりまして、イトプリドはやはりドパミン２の受容体の遮断からも薬剤性の高プロラクチン血症もよく知られておりますように、やはり特に注意を要するため、指定２類が妥当だと思っております。
なお、イトプリドにおいてはそのようなリスクは、動悸以上はないと思っているのですが、抗コリンと異なりまして、アセチルコリンエステラーゼ阻害は、全身の副作用というものは、漠然と投与してみますとそのリスクも上がりますし、そういった部分では少し循環系のことのリスクも懸念はあると思っております。
意見は、長くなりましたが、以上でございます。
○石井会長代理 ありがとうございました。ほかの方、いらっしゃいますか。
舟越委員の御意見といたしましては、やはりリスクを考えますと指定第２類医薬品にしたほうがいいのではないかという御意見でございましたが、ほかの先生方、いかがでしょうか。
事務局、いかがでございましょうか。
○事務局 事務局でございます。
御意見ありがとうございます。今回我々のほうで提示した考え方といたしましては、類薬として妊婦禁忌の胃腸薬は２類だったというところもありまして、提案としては２類ということで整理をさせていただきましたけれども、御指摘いただきました薬理作用ですとか相互作用、あと薬物動態のデータ、そういったものも含めて、この成分がほかのものに比べて、相対的なリスクは同じなのですけれども、注意を要するということであれば、指定２類ということは可能とは考えておりますので、委員の方から、その他御意見あればお願いできればと思います。
○石井会長代理 ほかに御意見ございますでしょうか。
私の意見としましても、これはやはり指定第２にしたほうがよいのではないかと考えております。理由につきましては、先ほど舟越先生が述べていただいたとおりでございますので、エビデンスということでは確証がよくも悪くもないのですけれども、やはり神経質に扱ったほうがいいかなと感じております。
ほかの先生方、御意見ございますか。
柿崎委員、お願いいたします。
○柿崎委員 私も、指定第２類に同意いたします。
○石井会長代理 ありがとうございます。ほかの先生方はいかがでございましょうか。
伊藤先生、どうぞ。
○伊藤委員 ありがとうございます。私も、いろいろお話を伺って、この添付文書での違いというのもありますので、妊婦に対して、ラットでのデータがあるかないかといったところも違いますので、やはり２類ではなく指定第２類に変更することに賛同いたします。
以上です。
○石井会長代理 石黒先生、お願いいたします。
○石黒委員 ありがとうございます。先生方の御意見を伺いまして、指定することに対しては賛同いたします。引き続き、追加のエビデンス等が出てきた際にまた見直していくという、そういう方向、その理解でよろしいでしょうか。
○石井会長代理 まだデータもないことでございますので、もしそのようなデータの追加があったらまた議論の俎上にのるということでいいとは思います。こちらにつきましては、事務局のほうの御対応、どのように考えていらっしゃいますでしょうか。
○事務局 事務局でございます。
区分の変更につきましては必要に応じて可能にはなっておりますし、当然、どちらのデータにせよ、そういうものがあれば、機会というのはございますし、また４月からリスク区分の見直しの仕組みというのも入っておりますので、そういう中でも、もし要望等があれば対応自体は可能なものになっております。
○石黒委員 御説明ありがとうございます。
○石井会長代理 ありがとうございます。それでは、この委員会の意見といたしましては、イトプリドにつきましては指定第２医薬品として分類するということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○石井会長代理 ありがとうございます。それでは、本議題に関する今後の進め方について事務局から御説明をしてください。
○事務局 御議論いただきましてありがとうございました。本日御審議いただきました結果に基づいてパブリックコメントの実施の手続を進めさせていただきます。その後、本日の審議結果及びパブリックコメントの結果を踏まえまして、次の医薬品等安全対策部会において御審議いただく予定です。
事務局からは以上です。
○石井会長代理 それでは、本議題は終了したいと思います。
岩崎参考人におかれましては、貴重な御意見をありがとうございました。これ以降は御意見を求める予定はございませんので、途中退席していただいて差し支えありません。ありがとうございました。
続きまして、議題２「デュロキセチン塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」の審議を行いたいと思います。事務局から説明をお願いします。
○事務局 議題２「デュロキセチン塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」御説明いたします。
初めに、お配りしている資料について御説明させていただきます。
資料２－１は本件のあらましと本日の調査会で御審議いただきたい事項をまとめたものです。資料２－２－１から２－２－４は、審議対象となるデュロキセチン塩酸塩製剤の製造販売業者から提出された評価報告書となりますが、主な内容は資料２－１に包含されますので、本日は資料２－１に沿って説明させていただければと存じます。
それでは、資料２－１を御覧ください。「２．経緯」にお示ししたとおり、現在、医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクについて、厚労省から通知を発出し、混入リスクの評価及びリスク低減措置の検討を依頼しております。
今般、「１．品目概要」に挙げましたとおり、うつ病・うつ状態及び疼痛関連の効能を有するデュロキセチン塩酸塩製剤について、国内の複数の製造販売業者から、有効成分由来のニトロソアミン類の一種であるN-ニトロソデュロキセチンが検出されたとの報告がありました。そこで、デュロキセチン塩酸塩製剤（以降、「本剤」といたします）のN-ニトロソデュロキセチンの検出を踏まえた対応について、御審議いただきたいと考えております。
製造販売業者について、共同製造販売されているグループごとに４つにまとめており、１つ目は塩野義製薬株式会社、２つ目は共和薬品工業株式会社及び高田製薬株式会社、３つ目は沢井製薬株式会社及び共創未来ファーマ株式会社、４つ目は日新製薬株式会社、Meiji Seikaファルマ株式会社、ダイト株式会社、陽進堂ホールディングス株式会社となります。以下、マル１、マル２、マル３、マル４といたします。
「３．N-ニトロソデュロキセチンについて」の１つ目の○に記載したとおり、分析及び発生原因の調査結果より、マル１では、製剤中の添加剤に含まれる亜硝酸塩が主なニトロソ化剤の混入源として特定され、また、保管中の水分による影響も示唆されました。マル２では、製剤中の添加剤や製造用水に含まれる亜硝酸塩、空気中の窒素酸化物等がニトロソ化剤の混入源と推定されました。マル３では、製造工程において供給される空気中の窒素酸化物が主なニトロソ化剤の混入源として推定されました。マル４では、添加剤に含まれる亜硝酸塩が主なニトロソ化剤の混入源と推定され、また、保管中の水分による影響も示唆されました。
２つ目の○に示した製剤中のN-ニトロソデュロキセチン量の実測値の結果を踏まえた上で、マル１～マル４いずれも、構造が類似する化合物の毒性データに基づき１日許容摂取量100ngを限度値としています。
構造類似物について説明するため、別の資料になりますが、参考資料２－１を御覧ください。
表の右にあるNNKという化合物では、毒性試験データに基づき１日許容摂取量を100ngとしています。N-ニトロソデュロキセチンとNNKは構造式を示したとおり構造が類似していることから、リードアクロス法によりN-ニトロソデュロキセチンの１日許容摂取量を100ngと設定することが可能と考えました。
資料２－１にお戻りください。先ほどの続きで、２ページ目の下から２つ目の○ですが、これは製剤中のN-ニトロソデュロキセチン量換算で1.66ppmに相当します。
一番下の○、次のページにもかかりますが、マル１からマル４、それぞれ記載のN-ニトロソデュロキセチンの低減措置を講じた上で、今後３年後をめどに限度値を下回る製剤を供給できる予定とされています。
３ページの１つ目の○ですが、こうした低減措置を前提として、令和７年のQ&Aに基づき、暫定管理値11.16ppmが設定可能としております。
次の○ですが、理論上の発がんリスクの上昇の程度について、本剤にかかる曝露の最大値の推計に基づき、生涯でおよそ67,000～96,000人に１人が過剰にがんを発症する程度のリスクに相当いたします。
なお、このワーストケースは、ホシ３に示したとおり、使用期間は、本邦での承認から限度値を下回る製剤へ入れ替えた以降も一生涯毎日服用し、その投与量は１日最大投与量60mg、本剤のN-ニトロソデュロキセチン含量は、実測値の平均値及び限度値を下回る製剤へ入替え以降は限度値1.66ppmを前提としております。
４ページの１つ目の○ですが、この発がんリスクの上昇は、変異原性不純物の評価及び管理を示すICH-M7ガイドラインで許容される「おおよそ10万人に１人の増加」のリスクを上回るため、本剤の使用による健康影響評価の結果を医療機関等に情報提供し、本剤の投与中止のリスクを踏まえて本剤の使用を検討するよう周知を行うことを考えております。また、本剤の添付文書では、投与中止（特に突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯感覚（電気ショック様感覚を含む）、頭痛、悪心及び筋痛などがあらわれることが報告されていることから、患者の自己判断のみによる中止を避けることも周知を行う必要があると考えております。
次に「４．海外におけるこれまでの対応」として、本剤で外国措置報告が報告されており、うち１件において、EU各国当局及びFDAが、デュロキセチン塩酸塩製剤に暫定１日限度値を超えるニトロソアミン不純物が含まれていることが判明したため、該当する製剤の回収を行ったことが報告されています。ただし、これは米国及び欧州では１日最大用量が120mgであることを踏まえ、暫定１日限度値を5.6ppmと設定していたことによるものです。ほかの１件において、オーストラリアTGAが、限度値を超えるニトロソアミン不純物を含む製剤の供給を一時的に許可することが報告されています。
また、「５．」として、本剤の発がんに関連する国内副作用症例報告が19例報告されていますが、因果関係は明確ではありませんでした。また、次のページですが、ニトロソアミン類の発がんに関連する研究報告は１件報告されていますが、N-ニトロソデュロキセチンの発がん性が高活性のニトロソアミン（NDMAやNDEA）と比較して低かった旨の報告でした。
最後は「６．今後の対応案」となります。
１点目としては、製造販売業者が提案する限度値100ng/dayはICH-M7ガイドラインの考え方に沿った対応となっており、科学的にも妥当性の認められた最新のリスク管理を行うことができるものと考えられることから、限度値は100ng/dayとする。
２点目としては、リスク低減措置を講じた製剤への切替えが３年以内に完了する見込みであることから、製造販売業者が提案する暫定管理値を認め、これを超える製品は流通させないこととする。
３点目としては、製造販売業者に対し、本剤の使用に当たっては、今回推計された発がんリスクの程度と本剤の投与中止のリスクを踏まえて検討してほしいこと、患者の自己判断のみにより本剤の服用を中止しないよう説明してほしいこと等、医療機関へ周知するための資材の作成を依頼する。
なお、マル１～マル４以外の製造販売業者の製剤については、N-ニトロソデュロキセチン量は限度値を下回っていたことから、暫定管理値の設定は行いませんが、限度値を超えないよう適切なリスク管理措置を行うことといたします。
説明は以上となります。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○石井会長代理 ありがとうございました。増村参考人、堀端参考人より御意見をいただけますでしょうか。
○増村参考人 増村です。聞こえていますでしょうか。大丈夫ですか。
デュロキセチン塩酸塩におけるニトロソアミン不純物への対応ということで、今、事務局に丁寧に御説明いただいたとおりで余りつけ加えることはないのですけれども、この対象物質になっておりますN-ニトロソデュロキセチンですね。原薬関連ニトロソアミン不純物、NDSRIと呼ばれるものの一つですけれども、これ自体についての発がん性のデータが、多くのNDSRIがそうですけれども、データがないということで、この物質自体のデータを根拠にして基準値を決めることができないというケースになります。
この場合に、このN-ニトロソデュロキセチンの限度値を決める際に、構造が類似した物質をサロゲート物質としては使って、そちらの基準値、限度値をもって、こちらのニトロソデュロキセチンのAI、１日許容摂取量を推定するということを行うことができます。それをリードアクロス法と言うのですけれども、本剤についてもそのようなやり方で暫定基準値を決めるというところに立っているというものです。
今回の場合は、N-ニトロソデュロキセチンのサロゲート物質としてNNKという物質を使っています。この２つの物質はニトロソ基周辺の部分構造が類似しているということと、あと、NNK自体が非常にロバストな発がん試験データがあって、許容摂取量がかなりしっかりと決められている物質であるということで、こちらをサロゲート物質としてリードアクロスを行ったというような経緯があります。
結果的に、NNKのほうは１日許容摂取量が100ng/dayということで決まっておりますので、本剤についても、その100ng/dayというのを適用し、かつ、今後３年以内に低減化が行われるということで、それを見込んだアプローチを取りまして、こちら、ガイダンスとQ&Aに従ったものですけれども、6.7掛けて暫定管理値を求めるというようなことをしております。
最終的にリスク評価の推計もされているのですけれども、原則、10万人に１人の過剰リスク、発がんリスク未満であればということで、今回の場合は若干それを超えてしまっているところもあるので注意しましょうというような結論になっているのですが、こちらの推計につきましては、本剤の最大の投与量をずうっと毎日投与した場合というような計算で、かつ生涯リスクの計算ですので、かなり安全側に立った計算だということもありまして、10万人に１人より切っているので、そこまで急にリスクが上がるものではないかなと考えているところでございます。
なお、このようなNNKを使ったリードアクロスというのは、FDAですとか、あと欧州のEMAのほうでも、このデュロキセチンに対しては同様なアプローチを行っておりまして、この100ng/dayからスタートさせて、リードアクロスでもって暫定基準値を決めるというようなことを行っていますので、今回の御説明にあったやり方というのは、一定、理にかなっているものではないかと考えております。今後は、この３年の間にこの低減措置が取られて、まさにリスクが下がるというようなことを期待したいというところでございます。
私からは以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、堀端参考人、お願いいたします。
○堀端参考人 聞こえていますでしょうか。
○石井会長代理 はい、聞こえております。
○堀端参考人 事務局の説明と増村先生の説明にあったとおり、NNKをサロゲートとしたリードアクロス法でAI値を設定していくという全体の流れと、あと、全体の説明に対して、特に私のほうから追加説明等はございません。全て同意いたしております。
以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、本件につきまして、御意見、御質問などございますでしょうか。
先生方、特にございませんか。
それでは、議決を取りたいと思います。なお、舟越委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決の参加を御遠慮いただくことになってございます。
それでは、事務局案に賛成していただけますでしょうか。
（首肯する委員あり）
○石井会長代理 皆さんうなずいてくださっていますので、御異論なしとさせていただきます。それでは、本議題に関する今後の進め方について事務局から説明をお願いします。
○事務局 御議論いただき、ありがとうございました。
今後の対応案に記載のとおり、限度値は100ng/dayとし、提案された暫定管理値で適正に管理すること、製造販売業者に対して、医療機関等へ周知するための資材作成を依頼すること、マル１～マル４以外のデュロキセチン塩酸塩製剤については、限度値を超えないよう適切なリスク管理を行うことといたします。
事務局からは以上です。
○石井会長代理 それでは、本題は終了したいと思います。ありがとうございました。
続きましては、議題３、ジルチアゼム塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応についての審議を行いたいと思います。事務局から説明をお願いします。
○事務局 議題３「ジルチアゼム塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について」説明いたします。
初めに、お配りしている資料について御説明させていただきます。
資料３－１は本件のあらましと本日の調査会で審議いただきたい事項をまとめたものです。資料３－２は、審議対象となるジルチアゼム塩酸塩製剤の製造販売業者から提出された評価報告書となりますが、主な内容は資料３－１に包含されますので、資料３－１に沿って説明させていただければと存じます。
今般、「１．品目概要」に挙げましたとおり、循環器領域の効能を有するジルチアゼム塩酸塩製剤について、沢井製薬株式会社において、有効成分由来のニトロソアミン類の一種であるN-ニトロソジルチアゼムの限度値について検討が行われました。
「３．N-ニトロソジルチアゼムについて」に記載したとおり、ジルチアゼムは第三級アミンですが、脱メチル化などの分解により反応性の高い二級アミンが生じ、ニトロソ化剤と反応してN-ニトロソジルチアゼムが生成される可能性があります。製造工程で使用される原材料、添加剤又は製造用水などに存在する亜硝酸塩類などがニトロソ化剤の混入源と推定されました。
本剤の限度値に関して、２ページの１つ目の○に示した製剤中のN-ニトロソジルチアゼム量の実測値の結果を踏まえた上で、２つ目の○ですが、構造が類似する化合物の毒性データに基づき１日許容摂取量100ngを限度値としています。
ここで構造類似化合物について説明するため、別の資料になりますが、先ほどの参考資料２－１を御覧ください。
表の右にあるNNKという化合物では、毒性試験データに基づき１日許容摂取量を100ngとしています。N-ニトロソジルチアゼムとNNKは、構造式を示したとおり構造が類似していることから、リードアクロス法によりN-ニトロソジルチアゼムの１日許容摂取量を100ngと設定することが可能と考えました。
資料３－１の２ページに戻ります。３つ目の○ですが、理論上の発がんリスクの上昇の程度は、本剤にかかる曝露の最大値の推計に基づき、生涯でおよそ248,000～1,492,000人に１人が過剰にがんを発症する程度のリスクと推定しています。
この発がんリスクの上昇は、変異原性不純物の評価及び管理を示すICH-M7ガイドラインで許容される「おおよそ10万人に１人の増加」のリスクを下回るため、現時点で患者の安全性に対する特段の懸念はないと判断されています。引き続き適切に自社管理を行い、限度値を超えないようモニタリングを継続するとされています。
次に「４．海外におけるこれまでの対応」として、本剤の外国措置報告において現時点で回収等の措置を行ったとの情報は確認されておりません。
また、３ページ、「５．」として、本剤の発がんに関連する国内副作用症例報告が８件報告されていますが、因果関係は明確ではなく、本剤でニトロソアミン類の発がんに関連する研究報告は報告されていません。
最後は、「６．今後の対応案」となります。
１点目としては、製造販売業者が提案する限度値100ng/dayはICH-M7ガイドラインの考え方に沿った対応となっており、科学的にも妥当性の認められた最新のリスク管理を行うことができるものと考えられることから、限度値は100ng/dayとする。
２点目としては、提示された製剤中のN-ニトロソジルチアゼム量は限度値を下回ることから、引き続き現行のモニタリングを継続することで差し支えないと考える。
なお、以上については、今般報告のあった製剤の情報に基づき設定するものであり、今後新たな知見が得られたときには、都度混入リスクを評価し、対応を検討することといたします。
説明は以上となります。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○石井会長代理 ありがとうございました。増村参考人、堀端参考人より御意見いただけますでしょうか。
○増村参考人 増村です。
こちらの剤についても、先ほどの剤と同じように、原薬関連ニトロソアミンと呼ばれるNDSRIと呼ばれるものの一種でございます。ジルチアゼムがもとになって、それがニトロソ化したものがニトロソジルチアゼムとして検出されたという例でございます。こちらについても、このN-ニトロソジルチアゼム自体についての発がん試験等のデータがないということで、評価値の設定には構造類似物質を使ったリードアクロスの手法が用いられております。
こちらのN-ニトロソジルチアゼムの部分構造としてニトロソ基周辺の部分構造が、先ほどもあったのですけれども、同じように、NNKと呼ばれる物質と類似しているということで、NNKをサロゲートとして評価を行うというアプローチを取っております。NNKにつきましては、先ほど申し上げましたとおり、発がん試験データから１日許容摂取量について100ng/dayが設定されておりますので、こちらからのリードアクロスということで、こちらのニトロソジルチアゼムに関しても100ng/dayを設定することになったとおりでございます。
この場合の実際の発がんリスクの計算をしたところ、ある程度基準となりますおおよそ10万人に１人の増加というリスクのレベルを下回るという結果が得られたということで、特段すぐに懸念があるということではないということで、引き続きその限度値を超えないような形で管理していただくというような結論になったものと理解しております。
こちらについても、海外の状況ですと、米国FDAですとか、あるいはヘルスカナダ等から同じようにNNKからのリードアクロスとしてAIが100ng/dayで設定されておりますので、そういったことを踏まえましても、今回の対応についてはこのとおりでよろしいのではないかと考えているところでございます。
以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、堀端参考人より御意見いただけますでしょうか。
○堀端参考人 聞こえていますでしょうか。
本件についても、NNKをサロゲートとしたリードアクロスによって、増村先生と事務局側の説明にあったとおりの評価方法となっておるところで、私のほうからは追加説明等はございません。全て異論はございませんということです。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、本件につきまして、御意見、御質問はございますでしょうか。
伊藤清美先生、お願いいたします。
○伊藤委員 すみません。ありがとうございます。先ほどのデュロキセチンに関しては、国内で市販されている同様の製剤について確認した結果、マル１～マル４についてのみ検出されたということで、限度値を上回っていたということで、このジルチアゼムに関しては、取りあえず限度値について検討されていて、いろいろな製剤についての検討はこれからということでよろしいですかね。確認させていただければと思います。
以上です。
○石井会長代理 これは、事務局ですかね、お願いします。
○事務局 事務局から回答いたします。
伊藤先生御理解のとおり、今回のN-ニトロソジルチアゼムに関しましては、自主点検が終了していない製造販売業者もございまして、今回相談があった沢井製薬の現在得られているデータに基づきまして、限度値を100ng/dayと設定したということでございます。最後に御説明いたしましたとおり、今後新たな知見がほかの測定結果などから得られたときには、もう一度混入リスクを評価するといった対応となります。
以上です。
○伊藤委員 ありがとうございます。ほかの製薬メーカーとかほかの製剤とか、あるいは、今回、１ロットだけの結果だと思うのですけれども、今後検討されると理解いたしました。ありがとうございます。
○石井会長代理 事務局、今の伊藤清美先生の最後のコメントで、何かございますか。
○事務局 特に追加はございません。
○石井会長代理 ありがとうございます。ほかにございませんでしょうか。
それでは、議決を取りたいと思います。本件について、資料３－１の今後の方針案のとおりに進めるということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○石井会長代理 皆さんうなずいてくださってございます。それでは、御異論なしとさせていただきます。
それでは、本議題に関する今後の進め方について、事務局から説明してください。
○事務局 御議論いただき、ありがとうございました。今後の対応案に記載のとおり、限度値は100ng/dayとすること、引き続き現行のモニタリングを継続すること、また、今後新たな知見が得られたときには、都度混入リスクを評価し、対応を検討することといたします。
事務局からは以上です。
○石井会長代理 ありがとうございました。それでは、本議題を終了したいと思います。
予定していた議題は以上ですが、事務局から何かございますか。
○事務局 特にはございません。
次回の開催については改めて御連絡いたします。事務局からは以上です。
○石井会長代理 それでは、本日の調査会を閉会とさせていただきます。ありがとうございました。
