2026年1月23日　薬事審議会　医薬品第一部会　議事録

令和８年１月23日（金）14：00～

厚生労働省専用第15会議室

出席委員（21名）五十音順

• 　赤羽悟美
• 　阿古潤哉
• 　石川欽也
• 　大谷壽一
• 　川上純一
• 　小玉美智子
• 　佐藤直樹
• 　佐藤雄一郎
• ○佐藤陽治
• 　柴田大朗
• 　外園千恵
• 　髙橋悟
• 　野津寛大
• 　長谷川俊史
• 　堀恵
• 　前田愼
• 　松野智宣
• 　宮川政昭
• ◎森保道
• 　矢野育子
• 　吉崎麻子

（注）◎部会長　○部会長代理
 

欠席委員（２名）五十音順

• 　大森哲郎
• 　田﨑嘉一

行政機関出席者

• 　宮本直樹　　（医薬局長）
• 　佐藤大作　　（大臣官房審議官）
• 　紀平哲也　　（医薬局医薬品審査管理課長）　　
• 　安川孝志　　（医薬安全対策課長）　　　　　　他

○医薬品審査管理課長　それでは、「薬事審議会医薬品第一部会」を開催させていただきます。本日は、お忙しい中、御参集いただきまして、誠にありがとうございます。
　初めに、新しく当部会の委員としてお二方の先生方に御就任いただいておりますので御紹介させていただきます。
　まず、大阪大学大学院医学系研究科産科学婦人科学講座教授の小玉美智子委員でございます。小玉先生、よろしければ一言、御挨拶をお願いいたします。
○小玉委員　大阪大学産婦人科の小玉美智子でございます。本日より参加しております。よろしくお願いいたします。
○医薬品審査管理課長　ありがとうございます。続きまして、東京大学大学院医学系研究科皮膚科講師の吉崎麻子委員でございます。吉崎先生、一言、お願いいたします。
○吉崎委員　ありがとうございます。東京大学の吉崎です。皮膚科を専門としております。よろしくお願いいたします。
○医薬品審査管理課長　ありがとうございます。本会議はペーパーレスでの開催といたします。会場参加の委員の先生方におかれましては、資料はお手元のタブレットを操作して御覧いただくことになります。操作等で御不明点等がありましたら、適宜、事務局がサポートいたしますので、お申し付けください。
　本日の会議における委員の出席についてです。大森委員、田崎委員から御欠席との御連絡を頂いております。本日は現在までのところ、当部会委員数23名のうち21名の委員にこの会議に御出席いただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。
　続きまして、薬事審議会規程第11条への適合状況についてです。全ての委員の皆様より、適合している旨を御申告いただいておりますので御報告させていただきます。委員の皆様には会議開催の都度、御協力を賜り、誠にありがとうございます。
　それでは、森部会長、以降の進行をお願いいたします。
○森部会長　それでは、本日の審議に入らせていただきます。まずは、事務局から、資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リスト、委員からの申し出状況につきまして、報告をお願いいたします。
○事務局　それでは、資料の確認をさせていただきます。本日はあらかじめお送りさせていただいた資料のうち、資料１～15を用いますので、お手元に御用意いただけますでしょうか。本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストは、資料15に記載のとおりです。これらに関する委員からの申出状況等を踏まえた薬事審議会審議参加規程第５条及び第11条に基づく各委員の審議参加に係る取扱いは、次のとおりです。
　議題１「キーンス」、退室委員:なし、議決に参加しない委員:阿古委員、前田委員。議題２「ソホノス」、退室委員、議決に参加しない委員:ともになし。議題３「アクイプタ」、退室委員:なし、議決に参加しない委員:阿古委員、佐藤直樹委員、外園委員、前田委員。議題４「希少疾病用医薬品の指定の可否」、退室委員:野津委員、議決に参加しない委員:阿古委員、石川委員、小玉委員、佐藤直樹委員、外園委員、長谷川委員、矢野委員。議題５「特定用途医薬品の指定の可否」、退室委員、議決に参加しない委員:ともになし。議題６「再審査期間の延長」、退室委員:なし、議決に参加しない委員:阿古委員、佐藤直樹委員、外園委員、前田委員。以上です。
○森部会長　今の事務局の御説明に特段の御意見等ありますでしょうか。よろしければ、皆様に確認いただいたこととさせていただきます。本日の非公開議題は、審議事項が６議題、報告事項が５議題となっております。
　では、審議事項の議題に移らせていただきます。議題１について、機構から概要説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構　それでは、議題１、資料No.１、医薬品キーンス配合注フレックスタッチの製造販売承認の可否等について、機構より御説明申し上げます。審査報告書の通し番号５/51ページ、「１．起原又は発見の経緯及び外国における使用状況に関する資料等」の項を御覧ください。本剤は、インスリンアナログであるインスリン イコデク(遺伝子組換え)とGLP-１アナログであるセマグルチド(遺伝子組換え)が固定比率で配合された週１回皮下投与の注射剤です。本邦において、各有効成分を含有する製剤はそれぞれ既に製造販売されております。今般、２型糖尿病患者を対象とした国際共同第III相試験の成績に基づき、「インスリン療法が適応となる２型糖尿病」を効能・効果として本剤の医薬品製造販売承認申請がなされました。
　海外において本剤は、２型糖尿病に係る効能・効果で、2025年11月に欧州で承認されております。本品目の専門協議では、資料No.11に示す先生方を専門委員として指名させていただいております。以下、本剤の有効性及び安全性について、臨床試験成績を中心に御説明いたします。
　有効性について、まず、審査報告書15ページの表10を御覧ください。Basalインスリンによる治療で十分な血糖マネジメントが得られていない２型糖尿病患者を対象とした国際共同第III相試験において、主要評価項目であるベースラインから投与52週時までのHbA1ｃ変化量に関して、本剤のインスリン イコデク製剤に対する優越性が示されました。
　次に、審査報告書23ページの表25を御覧ください。先ほどと同様の患者を対象とした国際共同第III相試験において、主要評価項目であるベースラインから投与52週時までのHbA1ｃ変化量に関して、インスリン アスパルトを併用したインスリン グラルギンによるBasal-Bolus療法に対する本剤の非劣性が示されました。
　続いて、少し戻りまして、審査報告書19ページの表18を御覧ください。GLP-１受容体作動薬による治療で十分な血糖マネジメントが得られていない２型糖尿病患者を対象とした国際共同第III相試験において、主要評価項目であるベースラインから投与52週時までのHbA1ｃ変化量に関して、本剤のセマグルチド製剤に対する優越性が示されました。以上の結果等から、インスリン療法が適応となる２型糖尿病に対する本剤の有効性は示されていると判断いたしました。
　安全性について、既承認の各単剤で特徴的に認められている低血糖や胃腸障害等も含めて検討した結果を、Basalインスリンで効果不十分な２型糖尿病患者については審査報告書30ページの下段に、GLP-１受容体作動薬で効果不十分な２型糖尿病患者については審査報告書31ページの表の下の段落に記載しております。既承認の各単剤と同様に低血糖や胃腸障害等に対して注意喚起を行うことに加え、Basalインスリンから本剤に切り替えた際の高血糖を踏まえて投与対象を適切に選択する旨を含めて、適切な注意喚起や情報提供がなされることを前提とすれば、本剤の安全性は許容可能と判断いたしました。
　以上のとおり、機構での審査の結果、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で審議されることが適当と判断いたしました。本剤は新医療用配合剤であるものの、本剤の有効成分の一つであるインスリン イコデクを有効成分とする製剤であるアウィクリ注フレックスタッチ総量300単位他に対して既に付与されている再審査期間の残余期間が４年以上であることから、再審査期間は残余期間、製剤は劇薬に該当し、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。薬事審議会では報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○森部会長　御説明、どうもありがとうございました。では、委員の先生方から御質問、御意見がありましたらお願いいたします。宮川委員、どうぞ。
○宮川委員　宮川でございます。御説明ありがとうございました。非常に有効性があるということは分かったんですけれども、例えば、CGMを含めた変動ということに関しては、この中に報告としてないのですけれども、詳細を教えていただけますでしょうか。つまり、血糖の変動というものがどうなのか。HbA1ｃは今、そういう意味では有効であるということは分かっているわけですけれども、日常診療においては、そのレベルは当然ながらクリアしなければならず、次の段階でどうなのかということが問われるという形になりますから、CGMをはじめとして、血糖値の日内変動を教えていただければと思います。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。今回、三つの国際共同試験が実施されておりますが、Basalインスリンで効果不十分な患者を対象とした4591試験と4593試験の二つで、CGMを用いた評価が行われておりました。4591試験はインスリン イコデクを対象とした試験ですが、投与終盤の47～52週でCGMで情報収集されておりました。また、Basal-Bolus療法を対象とした4593試験では、投与開始初期の０～８週と、終盤の48～52週でCGMを用いた情報収集がなされております。CGMの結果について、血糖値が70～180mg/dLの範囲内であるTIRや、70mg/dL以下のTBR、あるいは180mg/dL超であるTARについて、副次評価項目という形で審査報告書７項に記載しております。
○宮川委員　実際の臨床で、ドーズアップをしていくと、ここに書いてあるわけですけれども、そのスピードとの関連性、レスポンスへのコメントはいかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。こちらは、高血糖に関する懸念ということで審査報告書で議論しております。本剤には、GLP-１受容体作動薬が含まれておりますので、低用量から開始する必要があります。胃腸障害の関係からになります。
　そうなりますと、併せて、今回は固定用量になりますので、投与開始時のインスリンの用量も低用量となります。したがって、特にインスリンから切り替える患者さん、また、その中で、特に高用量のインスリンが投与されていた患者さんでは、やはり投与初期は、主にインスリンの投与量の不足によって高血糖状態となるということが示されています。その期間が続くのが約１、２か月程度となりますが、増量が終了して、適切な用量が定まって投与されていくということになりますと、投与52週の辺りで見ると、先ほどのCGMの値については、Basal-Bolusと比較すると、ほぼ同程度の結果で、Basalインスリンとの結果で見るとTIRの比率が高いという結果が示されています。
○宮川委員　ありがとうございます。そういう意味では、本剤の中の用量の比率は決まっているので、ドーズアップしていくときの難しさというのがどうしても見えてしまうというところだろうと考えます。その点に対する十分な記述がないと実臨床の中では多少とまどうのではないかなと思っておりますので、よろしくお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。おっしゃる点については、非常に重要な点だと考えておりますので投与初期に高血糖状態に陥る可能性があるという点については、実際の推移も含めて注意喚起とさせていただきたいと考えています。
○森部会長　そのほか、先生方から御意見はいかがでしょうか。今の宮川委員の御質問に関連して、4591試験は、Basalインスリンからの切替えの試験ですが、切替え前のBasalのインスリン量は全体、若しくは日本人集団ではどの程度あったのかを御提示いただけますでしょか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。ベースライン時の患者背景になりますが、全体集団ではBasalインスリンの投与量としては約34単位/dayで、日本人部分集団では25単位/dayでした。
○森部会長　１週間の総量としますと全体で230単位ほど、日本人集団ですと170単位ほどということになるわけですね。また、今回、このキーンス配合注の試験薬のグループでは40ドーズから開始になっていますので、インスリンの成分としては、１週間当たり40単位ということになりますので、GLP-１製剤を含んではおりますけれども、インスリン量としては大きく減少する形で使用されるということになります。もちろん、ベースライン時の使用量は、もともと患者さんによって違いますので、切替え前が少ない方も多い方もいらっしゃいます。この点で、本剤を臨床現場で活用いただく際の情報提供として、報告書にも、Basalインスリン量の多い少ないに応じて、切替え後の血糖の変動の大きさが違っているといったことを、少し補足して御説明いただけないでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御説明いたします。審査報告書通し番号51ページの36ページを御覧ください。36ページ上段の図７では、各試験における投与開始０～20週までの空腹時血糖値の推移を表わしております。Basalインスリンから本剤に切替えた4591試験と4593試験では、投与開始初期に血糖値が高くなるという傾向が認められております。また、36ページの下の段落を見ていただきますと、投与開始時のHbA1ｃが高値である患者さんほど上昇の程度が大きくなる傾向が認められております。また、次の37ページを見ていただきますと、本剤への切替え前のインスリン投与量が多い患者さんほど、やはり血糖値の上昇の程度が高くなるという傾向が認められております。こちらは、機構での審査におきましても非常に慎重に審査したところです。
　こちらの点を踏まえまして、添付文書案を見ていただければと思います。まず、添付文書の17項の臨床試験成績の項において、先ほどの図７と同様の血糖値の推移についても情報提供することにしております。また、Basalインスリン投与量やHbA1ｃ別の推移については、情報提供資材のほうに、こちらの図も載せております。こちらの情報提供に加えまして、添付文書の５項、「効能又は効果に関連する注意」の所を御覧ください。５．２．項において、臨床試験で実際にBasalインスリンから切り替えた際には、数週間にわたって血糖値の上昇が認められた旨、特にBasalインスリン投与量が多かった患者さん、あるいはHbA1ｃが高かった患者さんでは、上昇の傾向が大きかった点も情報提供した上で、本剤投与の適否に関しては、こういった情報も踏まえ、慎重に患者選択をするといったところを注意喚起しております。
○森部会長　御説明ありがとうございました。今、御紹介いただきました図の９には、患者さんのもともとの切替え前のBasalインスリン量の体重当たりの単位数の多い少ないに応じて、切替え後の高血糖は違うということも明確に示されています。こういった内容も実臨床の現場に提供いただけるように、資材等の御配慮をいただきたいと思います。
　そのほか、先生方から御意見、御質問はありますでしょうか。よろしいでしょうか。
　それでは、議決に入らせていただきたいと思います。なお、阿古委員、前田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして議決の参加を御遠慮いただくこととなっております。議題１につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告させていただきます。
　では、続きまして、議題２に移らせていただきます。議題２につきまして、機構から概要説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構　議題２、資料No.２、医薬品ソホノスカプセル１mgほかの製造販売承認の可否等について機構より御説明申し上げます。
　進行性骨化性線維異形成症(FOP)は、間葉系幹細胞の軟骨分化に関与するACVR１遺伝子の単一の機能獲得型変異に起因する遺伝性疾患です。当該変異により、間葉系幹細胞の軟骨分化が促進され、筋肉、腱及び靱帯の進行性の異所性骨化(HO)が生じ、その結果、関節の可動域・可動性の低下、強直、体幹の変形等が現れます。HOの形成は、２～４歳頃から認められ、10歳頃までに首や肩の可動域の制限及び脊椎不動、18歳頃までに股関節不動、24歳頃までに車いすが必要な状態に至るとされています。
　現在、本邦において、FOPに係る効能・効果で承認された薬剤はありません。本剤は、レチノイン酸受容体(RAR)γに対するアゴニストであり、ACVR１の下流のシグナル伝達を抑制し、軟骨細胞の分化を阻害することでFOPのHOを軽減することが期待されます。今般、FOP患者を対象とした国際共同第III相試験等の成績に基づき、本邦における製造販売承認申請に至りました。
　海外において本剤は、2022年１月にカナダで承認されて以降、2025年12月時点では、米国を含む５か国で承認されています。本剤は、希少疾病用医薬品に指定されています。本品目の専門協議では、資料No.14に示す先生方を専門委員として指名させていただいております。以下、本剤の有効性及び安全性について、臨床試験成績を中心に説明いたします。
　有効性については、審査報告書50ページの７．２．１項を御覧ください。４歳以上のFOP患者を対象に、本剤投与群と別途実施された自然歴試験(未投与群)の結果を比較することを目的とした国際共同第III相試験の301試験が実施されました。主要評価項目は、年換算新規HO容積とされました。年換算新規HO容積の算出に当たっては、全身を九つの身体領域に分けて撮像し、領域ごとにおける測定時点間の比較を行い、新規の病変が認められた場合又は既存の病変の容積の増大が確認された場合、新規HOがあると評価され、新規HOがあるとされた領域に存在する全てのHO容積、すなわち新規の病変及び既存の病変の合計の容積が新規HO容積として定義されました。治験実施計画書に規定された解析方法では、年換算新規HO容積の負の値を０に置換し、平方根変換した上で、ベイズ複合ポアソンモデル(BCPモデル)を用いることとされていました。審査報告書52ページ、表52を御覧ください。第２回中間解析の結果、主要評価項目とされた年換算新規HO容積の結果は、無益性の基準を満たしたことから、本剤投与が一時中断されました。その後、申請者は、第２回中間解析の結果の事後解析により、年換算新規HO容積を平方根変換しない解析では本剤の有効性が示唆された旨をデータモニタリング委員会に報告した結果、データモニタリング委員会は無益性の評価結果の頑健性は不十分であると判断し、本剤の投与が再開されました。
　審査報告書53ページの表53を御覧ください。最終解析においても治験実施計画書において主たる解析と規定された解析では、未投与群と比較して本剤群で年換算新規HO容積が減少する傾向は認められませんでした。一方で、53ページの表55に示すとおり、負の値を０に置換せず、平方根変換を行わない重み付き線形混合効果モデル(wLEMモデル)を用いた解析の結果では、本剤群で年換算新規HO容積の減少が認められたこと等から本剤の有効性は期待できる旨を申請者は説明しております。
　審査報告書56ページの７．Ｒ．１．２項を御覧ください。申請者は、負の年換算新規HO容積を０に置換して、平方根変換するBCPモデルを主要評価項目の解析方法として設定した時点においては、新規HO容積が負の値を示すことは希であり、０に置換して解析することの影響は軽微であると考えていたものの、59ページの図４に示すように、特に本剤群において負の年換算新規HO容積を示す参加者が一定数認められた旨を説明しています。また、本剤投与によりHO容積が減少することには臨床的意義があると考えられることも考慮すると、負の年換算新規HO容積を０に置換する治験実施計画書に規定された解析方法は、本剤の有効性評価において最適な方法ではなく、負の値を０に置換せず、平方根変換を行わない重み付き線形混合効果モデルを用いた解析が最も適した解析方法である旨を説明しています。
　審査報告書57ページの上から９行目を御覧ください。以上の申請者の説明について、機構は、特に第２回中間解析以降に試験を再開し、その後に得られた結果を最終解析と位置付けたことは、試験の完全性に大きな影響を及ぼすと考えることから、適切な対応とは言い難いものと考えます。また、申請者が最も適切な解析方法と主張している負の値を０に置換せずに平方根変換しないwLEMモデルによる解析に関しても、事後解析として実施された結果であり、バイアスが生じている可能性が否定できないことから、本試験の結果の解釈には限界があるものと考えます。しかしながら、本疾患は生命予後に関わる疾患であり、治療薬は存在しないこと、本疾患の患者数は極めて限られ、改めて301試験と同様の規模の第III相試験を実施することは困難と考えられることを考慮し、本試験の成績に基づき本剤の有効性を評価することはやむを得ないと判断しました。
　本試験の結果の解釈について、HO容積の減少は、HOのリモデリングとして生じ得る現象であるとの報告があり、HO容積の増大は身体機能の悪化と相関することが示されていることを考慮すると、負のHO容積を０に置換せずに用いるwLEMモデルを用いた解析を用いること自体については一定の理解は可能と考えます。しかしながら、治験実施計画書において主たる解析方法と位置付けられていた、負の値を０に置換し、平方根変換するBCPモデルによる解析結果を考察する必要があると考えました。
　審査報告書57ページの７．Ｒ．１．３項マル１を御覧ください。主たる解析の結果では、未投与群と比較して本剤群で年換算新規HO容積が減少する傾向は認められませんでした。年換算新規HO容積は、新規HOイベント発現率と新規HO当たりの容積の積により算出されますが、主たる解析においては、新規HOイベント発現率が未投与群に対して本剤群で高い傾向(1.33倍)が認められました。以上の結果が得られた理由について、申請者は、301試験とNHSの間における評価スケジュールの差異が影響した可能性がある旨を説明しており、スケジュールを調整した解析において新規HOイベント発現率が本剤群において増加する傾向がないことを確認しました。また、審査報告書59ページの図４の結果も踏まえると、負のHO容積を０に置換することは本剤の効果を低く見積もるバイアスがある解析方法と考えられるものの、主たる解析において、新規HOあたりのHO容積は、未投与群よりも本剤群で小さい傾向が示されており、主たる解析の結果は本剤の有効性を否定する結果ではないことを確認しました。
　以上の検討に加え、負の値を０に置換せずに平方根変換しないwLEMモデルにおいて、本剤群で年換算新規HO容積が減少する傾向が認められたこと。更に、審査報告書63ページの図５の下の段落に記載しているように、本剤の中断期間及びその前後の投与期間の年換算新規HO容積を検討した結果、本剤の投与期間中の年換算新規HO容積は中断期間に比較して低い傾向が認められたことも考慮すると、本剤のHO容積を抑制する効果は示唆されていると考えました。以上より、本試験の結果の解釈には限界があるものの、一定の有効性は期待できると判断しました。
　安全性について、審査報告書65ページの表66を御覧ください。301試験を含む、FOP患者を対象として実施された試験を併合した際の有害事象、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現割合は、本剤投与時とプラセボ又は非投与集団と同程度でした。しかしながら、審査報告書69ページの７．Ｒ．２．２．１項に記載しているように、本剤の特徴的な副作用として、骨端線早期閉鎖(PPC)及び身長の伸びが抑制される傾向が認められました。低年齢の患者ほどPPCの発現割合が高かった傾向が認められましたが、その一方で、本剤による治療は、HO形成による機能障害が広範に及ぶ前に開始することが望ましいことを踏まえ、申請者は、平均身長が成人身長の約80％に達する年齢である女性８歳、男性10歳以上の患者のみを投与対象にする旨を説明しています。機構は、女性８歳、男性10歳以上であっても、個々の患者により成長の程度は異なると考えられること、成人身長の80％に達すればPPC及び成長鈍化の影響を考量する必要はないとは言えないこと等から、本剤の投与対象の年齢を女性８歳、男性10歳以上に限定することに加え、骨格の成熟していない患者に対して投与する場合には、本剤によるPPCのリスク及び成長への影響を十分に理解した上で、投与の適否を慎重に検討する旨を十分に注意喚起する必要があると判断しました。その上で、FOPに対する治療選択肢が極めて限られている状況も踏まえると、本剤を治療選択肢として位置付けることは可能と判断いたしました。
　以上の検討の結果、「進行性骨化性線維異形成症」を効能・効果として本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で審議されることが適当と判断いたしました。
　本剤は新有効成分含有医薬品であり、希少疾病用医薬品であることから、再審査期間は10年、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当し、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。薬事審議会では報告を予定しております。
　なお、冒頭に御説明しました新規HO容積の定義については、医療現場でも御理解いただけるように関連する文章に適切に反映したいと考えております。御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。
○森部会長　御説明ありがとうございました。それでは委員の先生方から御質問、御意見がございましたらお願いいたします。柴田委員、お願いします。
○柴田委員　臨床試験の結果の解釈について質問します。本題に入る前に、本剤については、既存のHO病変の大きさを小さくするような薬理作用というのは、非臨床のデータから特定されているのですか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。非臨床薬理試験の結果から、既存のHO容積を明確に減少させる効果は確認されておりません。
○柴田委員　ありがとうございます。それでは本題に入ります。第III相試験の301試験において、解析に関する紆余曲折がありましたが、そもそも論として、新規HO病変の容積の定義を明らかにしておいたほうがよいと思います。
　先ほど御説明の中でも一部ありましたが、繰り返し測定をした場合に、新規HO病変のある領域というのが、どのように定義されたのか、少し補足で御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構　まず、全身を九つの領域に分けまして、各領域ごとに画像の評価が行われております。測定時点間で同一領域の画像を比較して、新たなHO病変が認められた場合、あるいは既存のHO病変が増大していると判断された場合に、新規HOがあると評価されております。
○柴田委員　ありがとうございます。プロトコルや統計解析計画書を拝見したところ、各時点ごとに新規HO病変の容積を計算して、その時点間の差を取って年換算するというのが大まかな流れだったと理解しています。
　その状況で、１時点目と、２時点目の測定で、違う領域、体の違う部位が集計対象になっているような患者さんがいるならば、負になったことは、必ずしもHO病変の容積が縮んだことを意味せず、違う領域の病変を見ているので、新しい病変ができるときに、前回よりも小さめの病変が出ているという意味で、一定の薬理効果を示しているとは思いますが、既存の病変が小さくなったことを意味しない、そういう場合もあります。この試験において、実際に、同じ病変を追いかけて小さくなった患者さんと、今、申し上げたように、プロトコルの定義上、違う病変を見ているから、時点間でサイズが小さくなっているように見える患者さん、どちらのほうが多かったかというのは特定できているのですか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。御指摘の点ですが、本試験におけるHO容積の評価方法は、病変ごとについて容積を特定しているわけではなく、領域ごとの測定となっています。このため、いずれが多かったのかという特定はできません。ただ、補足として申し上げます、先ほどの御説明と重なるところがあるのですが、この容積自体が測定される場合というのは、新規の病変がある、この新規の病変というのは、新たな病変が症じる、若しくは既存の病変が大きくなるということになりますが、その領域で、そういった現象が症じた場合に測定されるということになるのですが、そういった病変だった場合に、撮像して、前の時点と比べて、負の容積となるということは、トータルとして考えても既存の病変が減少しているものがあると推測できるのではないかと考えています。
○柴田委員　今のお話は、同じ領域に関して繰り返し測定をされて、同じ領域の中に既存の病変が小さくなったものと、２回目に測定したときに新しい病変が入っていて、その領域におけるトータルの和がマイナスになることはあるという御説明だったと思います。そういうケースがあるのは、私も資料から特定できたので、それは実際にありました。
　一方で、プロトコルの定義上は、１回目にカウントされた病変がステーブルであったら、２回目にはその領域は新規HO病変ありとはカウントされないので、集計から外されてしまうと、プロトコルや統計解析計画書に書いてあります。
　そうすると、一つ目の時点で集計対象になった領域と、二つ目の時点で集計対象になった領域が違うがために、違う病変を比較して、サイズが小さくなっているという数字が出てくることがあり得るというのが、この試験のプロトコルの設計になっています。実際に、そのような病変がないことを確認したのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　基本的には、一つの領域について、ある時点とその次の時点で比較して、そこで新たな病変が新規病変か、若しくは増大があった場合に解析されるということになります。異なる領域で比較されることは行われないのではないかと考えています。
○柴田委員　違います。今の話は、プロトコルに書いてある解析方法とか、エンドポイントの定義から、ずれています。時点ごとに、新規病変があった領域の容積を全部足す、というのがまず定められていて、その時点間の差を取るということをしているので、たとえて言うと、一つ目の時点に、正確ではないですが、仮に右半身に新規病変があって、二つ目の時点に左半身に新規病変が出てきて、一つ目の時点の右半身の病変がステーブルであったら、その比較は右半身の一つ目の時点の病変のサイズと、二つ目の時点の病変のサイズの差を取ることになるので、それによって負の値が出てくる可能性があるのです。それがプロトコルに定められている解析方法です。
　そういうものが実際にあったのか、なかったのかによって、本剤が既存の病変を小さくする薬なのか、新しい病変が出てくるときには小さめになって出てくるような、そういう薬なのか、作用機序が異なってくるので、そこの区別はしておいたほうがよいと思うのですが、現時点で区別できているのか、できていないのかについて教えてください。
○医薬品医療機器総合機構　検討させていただきますが、端的に申し上げますと、そういった区別については、現時点ではなされておりません。
○柴田委員　ありがとうございます。ただ、ウォーターフォール・プロットなどを拝見すると、いずれの場合であっても、小さくなる傾向にあること自体は特定できているので、既存の薬理作用とのリンクは弱いものの、本剤を投与することによって患者さんにメリットがあるということまでは把握できるので、それについては、この薬の有効性があると認めてよいと私は判断しております。以上です。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。集計方法について、再度確認の上、適切な情報提供について検討させていただきたいと思います。
○森部会長　主要評価項目の算定根拠に関わることですので、時間を取っていただいて、しっかり確認してお伝えいただけないでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　統計担当です。先ほど柴田委員に説明いただいた各時点で９の領域の容積の和を取って、それを時点間で差を取るという御説明していただきましたけれども、統計解析計画書の36ページを御覧いただくと、中央に数式が書いてあります。その二つ下の段落の所に、「In this SAP, new HO・・・」の段落ですけれども、こちらの記載に基づくと、領域ごとに時点間の差を算出して、その差の九つの領域の差の和を取るという処理がなされていると思います。
○柴田委員　これは、ここの文章の英語の解釈になるので、ここの英語、日本語で書いてあってもそうなのですが、言葉の解釈になるので、ここで議論をしても水掛け論になると思います。実際に患者さんのデータがどちらであったのかを確認すればよいことなので、それを確認していただければと思います。ただ、先ほど申し上げた理由で、私の立場からは、このものの有効性は示されていると解釈しているので、この定義がしっかりと添付文書とか、あるいはインタビューフォームの中で明確になるように追記していただいて、どういう患者さんの内訳であったとかの情報が提供されるのであれば、基本的には私は、これについて、これ以上、異議を唱えるつもりはありません。　
　補足すると、今のここの解釈では、new HOという言葉が二つの意味で使われています。明確に解釈できない英語になっていますので、プロトコルに書いてある方法が、ここで上書きされたのか、あるいはプロトコルで書いてある方法と、結果としてマイナスになる場合にこのように事後的に埋め合わせるのかということの区別がつかない形になっていて、この定義は循環した定義になっているので、実はこれからだけでは分からないのです。実際のデータを確認することが本来であれば重要であったと思います。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。本試験については、解析の方法の変遷などもございましたので、複雑な試験となっているのですけれども、主要評価項目、測定方法、解析方法について、再度確認の上、正確な情報について医療現場に情報提供させていただきたいと思います。
○森部会長　ありがとうございました。今回の主要評価項目の定義について機構の方から御説明いただきました。機構の方の御説明をもう一回反すうしますと、本剤の投与群の対象者は半年ごとに全身CTを評価されており、また、比較対象となる自然経過を見ている群では、１年ごとにCTが評価されてデータが抽出されていました。データは全身を九つの領域に分けて、それぞれを評価する手法が取られており、一つの領域に、複数の病変が生じることがあり得るという前提で考えていいでしょうか。
　そして、先ほどの新規HOがあるというのは、今までなかった新しいHOが見られている、若しくは既存にあるHOの領域が増大している部分については、その領域には新規HOがあるということで評価対象になり、その領域のHOの容積全体の変化量が評価されているという理解でいいのですか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。まず、各領域の中に複数の病変があることが想定されております。御理解のとおり、新規の病変が認められた場合と、既存の病変が増大した場合に、新規HOがあると評価され、あると評価された領域では、全てのHO病変の容積を評価し、測定時点間の差を取っています。
○森部会長　分かりました。ということは、もともと既存には三つ病変があった領域に一つの新規病変ができて、四つになったという場合は、その領域は新規HOがある領域として検討対象になり、四つの容積の合計と、前回の三つの容積の合計の差を見ているという理解でいいのですか。
○医薬品医療機器総合機構　御理解のとおりです。
○森部会長　その統計量が陽性に出る場合と、マイナスに出る場合があり得るということで、今回の主要評価項目は、その九つの領域の中で、新規HOが見られた領域に関する全て合算したものを見ているという理解でいいですか。
○医薬品医療機器総合機構　主要評価項目とされたものは、全身の領域の合算となります。
○森部会長　ということは、九つの領域のうち、例えば六つの領域には新規病変があり、三つの領域には新規HOがなかった場合は、その六つの領域の変化量を合算して算出しているという理解でいいですか。
○医薬品医療機器総合機構　御理解のとおりです。
○森部会長　分かりました。今の機構の御見解が、柴田委員が御理解されている評価項目と、少し差があるということなのですか。
○柴田委員　今の御説明は、ある一時点の集計については、今のとおり私も同様に理解しています。二つの時点で、１回目の集計対象になった領域番号と、２回目の集計対象になった領域番号に差が生じることがあり得るというのがプロトコルで規定されている解析方法です。つまり、和を取る対象が全ての９か所の領域ではなくて、１回目には新規病変が見られた番号だけを足す、２回目も新規病変が見られた番号だけを足すと定義されているので、そこで違う領域の比較をしている可能性があるというのが、プロトコルで定められた解析方法の示されているところです。実際、現実問題として、１回目の測定での集計対象になった領域番号と、２回目の測定で集計対象になった領域番号が、ずれている人がいるのかいないのかは実際にデータを見てみないと分からないのです。ですので、そこは見ておいていただいたほうがよかったと思うのですけれども、それが多いようであれば、小さくなった人、一つの病変が小さくなった人ばかりではなくて、一つの病変がステーブルだけれども、統計解析上、プライマリーエンドポイントが負になる患者さんが出てくる可能性もあるので、その区別をしておくことは評価をする上で重要であろうと考えるという次第です。
○森部会長　機構の方から、御意見はいかがですか。
○医薬品医療機器総合機構　今、頂いた御指摘については、データを確認した上で、どのような評価が行われたのかということが分かるように情報提供資材等を整備させていただきたいと思います。
○森部会長　ほかの先生方から御質問、御意見はございますか。では、小児領域の野津委員から、もし御発言がございましたらお願いしてよろしいですか。
○野津委員　この有効性に関しては、私は統計のほうは疎いものですから解釈はできません。年齢のことをお聞きしたいのですけれども、８歳と10歳と区切られているのですが、もともとこの病気はADLが非常に低下して、20歳を超えたら車椅子又は寝たきり又は立ったまま硬直した状態になってしまうという非常に重篤な病気なのですが、これは８歳、10歳というのは海外においても、このような制限を設けられているものなのかということと、８歳、10歳が本当にそれが妥当なのかということをお聞きしたかったのですが、いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。米国においても本剤は承認されておりますが、投与対象は、女性は８歳、男性は10歳以上ということで、本邦における申請内容と同様となっております。
○野津委員　なるほど。
○医薬品医療機器総合機構　年齢の妥当性につきましては、８歳、10歳以上であれば問題ない、あるいはそれ以下であれば投与が許容されないのかは、具体的な根拠に基づいて御説明するのは難しい状況でありますが、年齢が低いほどPPCのリスクが高いということは臨床試験の結果からも示されており、それ以下の患者さんに対しては、リスクベネフィットの観点から許容できないというのが申請者の説明です。
○野津委員　申請者側からの説明だったわけなのですね。分かりました。これは足の親指がrare diseaseなので、小児科医の中でも気付かない人はいるのですけれども、足の親指が非常に特徴的で、診ている人が見ればすぐ分かって、進行性骨化性線維異形成の名が付いているにもかかわらず、８歳、10歳まで治療が開始できないというのは、やはり小児科医にとっても酷ですし、患者にとっても酷な話だなと思った次第でした。分かりました。ありがとうございます。
○森部会長　機構の方に確認です。８歳、10歳未満の対象におきましては本剤を使用した際は、本剤と関連した成長鈍化が観察されており、また、８歳、10歳よりも年齢が高く、14歳未満の症例ではPPCが発現した場合に成長障害に関して関連が見られているという考察の箇所を確認したのですが、それでよろしかったでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　年齢ごとの部分集団については限られた例数ですので、解釈には限界があると考えております。申請者はその旨を説明をしておりますが、年齢で区切ったときに、PPCと成長との関連を結論付けることは現時点では難しいのではないかと考えております。
○森部会長　ありがとうございました。
○野津委員　これは非常に重篤な病気なので、治療薬が開発されているということは本当に私たち小児科医にとっては有り難いことですので、何とか、この年齢制限のことを、もう一度いずれかの機会で検討できたらなと、切に願う次第でございます。ありがとうございました。
○森部会長　それでは、小児領域の長谷川委員から御発言がございましたら、お願いいたします。
○長谷川委員　私も年齢のことが少し気になったのですが、先ほどの説明で、大体理解しました。希少疾患ですので、治療法の選択が増えることは、患者さんにとってメリットかなと思いましたので、また、年齢等については、これから進めばいいと思っている次第でございます。以上です。ありがとうございました。
○森部会長　長谷川委員、どうもありがとうございました。宮川委員、どうぞ。
○宮川委員　宮川でございます。一つ教えていただきたいのは、今の暦年齢と骨年齢で、骨年齢をどのように把握していくのでしょうか。その点の解釈というのは、今、関連付けるところなのでしょうけれども、実臨床のところでどうやって判断されるのかと思ったのでお聞きしました。よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構　お答えいたします。本剤の用法・用量も年齢によって規定しておりますが、骨格の成熟度を事前に評価するように求めております。その点につきましては、手首のＸ線の画像等に基づいて評価されると理解しております。
○宮川委員　当然そうなのですけれども、手関節のどこの、どういう変化をもって骨年齢として判断しているのかということが、ここにきちんと書かれないと、その導入のタイミングが非常に難しくなります。手関節のどういう変化をもって骨年齢として適用するのかの表現がないのですけれども、それに関してはどうなのでしょうか。
○森部会長　宮川委員、もし、よろしければ、野津先生、長谷川先生に御意見を伺ってみましょうか。よろしければ、野津先生、長谷川先生、御意見がございましたらお願いします。
○野津委員　骨年齢、骨端線が閉じているかどうかが、私たちには、身長が伸びるかどうかの判断材料ですので、私、小児科医にとって、それほど気にならないかなと思われるのですが。骨年齢、成長等は、もちろん手根骨を全部見ていくのですが、よく身長が伸びるかどうかだけが大きな問題だと考えたら、骨端線を見ればいいのではないかと思いました。
○宮川委員　骨端の所ですよね、成長のところだけですよね。
○野津委員　そうです。
○宮川委員　情報提供資材も添付文書も含めて、手関節のＸ線診断というだけではなくて、ある程度その点も記載されるべきかと思いましたので質問させていただきました。
○森部会長　機構の方、この点については、添付文書には簡潔に、資材には丁寧に書いていただくということでよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。骨年齢の判断の方法について、臨床試験での設定なども踏まえて、情報提供資材を用意するように申請者に対して指示したいと思います。
○森部会長　ありがとうございました。また、本剤のリスクについては、報告書にも詳しく書いていただいていますけれども、先ほどの成長障害、並びに骨強度に関する懸念や、更には、精神症状に関する発現上昇といったリスクなども指摘されています。今後の市販後の安全管理についてや、方向性について教えてください。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。精神疾患、精神症状等も含めて、添付文書で注意喚起してまいります。それに加えて、製造販売後には、全例を対象に製造販売後調査を計画しております。特に、小児患者は骨格未成熟の患者さんにつきましては、成長に対する影響が長期的にどのような影響を及ぼすかというところが、臨床試験の成績のみから判断することが難しいところも踏まえまして、小児患者につきましては、できるだけ長期間をフォローして、成長への影響が評価できるように、再審査期間の中で最大限の調査を行うように計画しているところです。
○森部会長　ありがとうございました。それでは、野津委員、長谷川委員、何か御意見はございますか。
○野津委員　結構でございます。ありがとうございます。
○森部会長　添付文書に、そのほかの記載整備等をしておく箇所等がありましたら御指摘いただければと思いますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。このような希少疾患の方を支えていらっしゃる御家族様には大変な御苦労があることだと思いますので、資材作成の際には、患者様の向け、並びに御家族様向けに配慮していただく形でお願いしてよろしいでしょうか。堀委員、これでいかがでしょうか。
○堀委員　部会長、ありがとうございます。こういうお子様を持っていらっしゃる保護者の方は、やはり、すごくセンシティブになっていると思います。先ほど宮川委員がおっしゃっていたこと、また森部会長がおっしゃっていたこと、どういうところで成長への影響を判断をされるかということが、やはり保護者は一番聞きたいところだと思うのです。確かに本当に大変な希少疾病なので、主治医の先生方にお任せするということは、もっともなのですけれども、やはり保護者も納得ができるような、そういう説明が担当の主治医、かかりつけの先生からもあると非常に有り難いと思いましたので、是非、そのきっかけづくりというためにも、分かりやすい資材、また見やすい、理解しやすい資材を作っていただけたら有り難いと思います。ありがとうございます。
○森部会長　ありがとうございました。機構の方、もう１点です。本剤を維持療法として使用中のフレア・アップのときの用法について、今一度、追加の情報提供をいただけないでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　すみません、御質問の内容を確認させていただきたいのですが。
○森部会長　フレア・アップの際に、用量を増やして使用することや、それに関しての有効性の状況を、まとめていただけないでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。本剤の用法・用量につきましては、まず５mgという低い用量から開始されまして、フレア・アップと呼ばれる異所性骨化の原因となるような症状が認められた場合には、用量を追加して服用するという用法・用量です。これは主要な根拠となりました301試験と同様の設定で、用法・用量を設定しております。
　用法・用量の設定根拠につきましては、審査報告書の83ページの７．Ｒ．４．１項の所に記載しております。フレア・アップ時の投与の用量を増やす根拠につきましては、マル４のところです。201試験と202試験のパートＡにおける結果に基づくところですが、本剤を６週間のフレア・アップ時の投与を行った場合において、フレア・アップ部位で新規HOを伴う割合が少なく、新規HO容積が少ないことですとか、一部のフレア・アップ時投与期間を超えて症状が持続していたことから、より多くの用量を投与するほうが望ましいというように判断されて設定されたものです。
○森部会長　ありがとうございました。実臨床での使用には、フレア・アップのときのみ使用するようなことも、患者さんによっては想定されるのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。審査報告書の、その下の７．Ｒ．４．２項に記載しておりますが、本剤の連続投与に忍容性のない患者さんに対しては、フレア・アップ時投与のみにおいても、有効性を否定するような結果ではございませんでしたので、患者さんによってはフレア・アップ時のみの投与とすることも選択肢として許容する方向で、添付文書には記載しております。
○森部会長　ありがとうございました。野津委員、いかがですか。
○野津委員　また、年齢の話に戻ってしまうのですが、むしろ、これは８歳、10歳以下でもフレア・アップを起こすことが、特に筋肉注射、ワクチンのような筋肉注射がフレア・アップの原因になるということは、私たち小児科医にとっては、本当に希なのですけれども、それになったら嫌だなと、いつも思っている病気なのですが、これは８歳、10歳の枠を超えて、フレア・アップ時の頓服と言ったら変ですが、この治療というか、用法は許容されるものなのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。今回の申請内容に基づきますと、用法・用量は８歳、10歳以上というように設定しております。我々としても、８歳、10歳未満の患者さんに対して、リスク・ベネフィットが、ポジティブであるということを示す具体的な根拠を持ち合わせておりませんので、その対象の患者さんに対して推奨されるということは、言いにくいと考えております。
○野津委員　分かりました。ありがとうございます。
○森部会長　フレア・アップ時に使用した場合のリスクとしては、成長障害のリスクが高まる懸念もあるということですか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。用量が高くなるフレア・アップ時投与がPPC等の安全性上のリスクを高める可能性は否定できないと考えております。
○森部会長　ありがとうございました。それでは、そのほかの先生方のほうから御質問、御意見はございますか。柴田委員、お願いします。
○柴田委員　１点の質問と、１点のコメントです。これは欧州では、承認されていないと伺ったのですけれども、承認されなかった理由について簡単に御説明いただけますか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。EMA、欧州におきましては、2021年４月に申請が受理されておりまして、2023年の段階で不承認とすることが勧告されております。その理由につきましては、主に３点挙げられております。１点目は、品質に関する内容です。そちらは、出発物質を再検討する必要があるということです。２点目は、有効性についてです。有効性については、HO容積を抑制するという申請者の説明について同意できないとされております。その具体的な理由としては、301試験では事前に規定された主要解析では有効性が示されず、患者背景の差異の影響から自然歴試験との比較に限界があること。また、副次評価項目や、その他の臨床試験成績が有効性を支持する結果が得られていないこと。そういったことから、結果の臨床的意義は示されていないというように評価されております。３点目は安全性に関する理由ですが、骨格が未成熟な患者におけるPPCのリスクが不可逆であり、成長停止等の重篤なリスクがあること。また、14歳未満でPPCが認められたことも踏まえると、女性８歳、男性10歳以上を対象とする妥当性は支持されないというように評価されております。仮に、投与対象を14歳以上に限定した場合でも、安全性の懸念が解消されたとしても、有効性は不確実であることを理由に、不承認が勧告されているものと承知しております。
○柴田委員　ありがとうございます。そのような話は、審査報告書に書かれるべきではないかと思うのですけれども、理由は品質の話も含めて、今の話がありながらも日本としては、機構としては、これは承認すべきであるということを御説明されるのであれば、都合の悪いデータを示した上で、それが、かくかくしかじかの理由で、EMAとは同じ判断をしないということをしっかり文書に書いていただく必要があるのではないかなと思います。
　これは、ちょっと一旦、終わらせていただいて、統計的なコメントを最後にさせていただきます。今回、中間解析以降、解析方法に紆余曲折があり、それが原因で先ほどEMAの判断にもつながっていると思うのですが、これはコメントですけれども、やはり、この臨床試験に関わられた統計学者の方と、お医者さんたち、あるいは企業の開発に携わっておられる方たちのコミュニケーションがすごく悪いのではないかなと思いました。
　一例を挙げると、52/96ページの所に、無効中止の基準というのが書いてあります。この試験では、効果が0.7未満である確率が５％未満になったときに、「無効中止にする」と書いてあります。1.0というのは効果がないということですね。それで0.7とか0.5とか、小さくなればなるほど本剤の効果があるということですが、本剤は、こういう無効中止の規定をするには、大抵は毒性が著しく強いであるとか、もう既に既存の効く薬がたくさんあるので、効果が0.7程度では製品化する価値がないとか、そういう場合は、このような無効中止の設定をするのが通常です。
　けれども、このように既存の薬がなく、例えば効果が0.8程度であっても、非常に有益な薬であると思われるのに、このような設定がされていて、スルーされているということは、多分、統計側は勝手に思い込んで、このような設定をして、お医者さんとか、プロジェクトに携わっておられる企業の方に理解されないまま、こういうものが形骸化して運用されているのではないかなと疑われるところがあります。こういうのは、やはり危ないので、逆に、こういう資料は、統計家がまとめているものを、そのまま鵜呑みにすると臨床的に必要な情報が出てきていないということが少なからずあります。そこは、やはり注意していただく必要があると思います。
　このものについては、負の値が出たときに、いろいろ解析方法を変えていますが、本来、統計家としてやらなければならないのは、正の値しか出ないはずであるのに、負の値が出ている理由を突き止めることです。そのデータをいじくり回すことではなくて、本来は出ないはずのものが出ているということは、どこかに間違いがある、あるいは想定外のことが起こっているということを特定することが先であるはずで、これは、このレポートの中に、こういう理由で負の値が出たというのが考察されて、次の他の解析方法が進んだということが報告されているべきなのだけれども、それがないということ自体も、先ほどの懸念を裏付けていると思います。
　これは機構の方は、こういう状況で審査されて、すごく苦労されたと思うのですけれども、こういうことを気を付けて審査していただかないと、場合によってはEMAの判断には合わせて、ここには挙がってこなかったかもしれないので、そういうのはちょっと注意していただいて、きちんと裏を取りにいくというようにしていただければなと思います。新しい似たような薬が出てきたときに、EMAと同じように判断されて、その薬が不承認になることがあっては、それはやはり臨床現場としては困ることになると思うので、そういう形式的な議論にとどまらないような審査をしていただければと思います。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。まず１点目として、報告書での未記載については、大変失礼いたしました。EMAで不承認になったこと、これについて特に隠そうとか、そういった意図はなかったのですけれども、今後、記載させていただきたいと思います。
　２点目に関しては、おっしゃるとおりで、無益性の中止基準について、こちらが確認したところ、経験則に従って0.7としたという説明であり、設定自体も、特に機構と相談することなく決定されており、本試験の評価についてはかなり議論が難航したというのが実情です。
　頂いた点について、こちらは非常に重要な点だと思いますので、申請者にも伝えるとともに、機構の中でも、今後の審査の中で留意して進めていきたいと思います。御指摘ありがとうございます。
○森部会長　野津委員に、１点教えていただきたいのですけれども、実際に、この疾患を診療されている先生方は、患者さんの病勢を判定される際に、全身CTを使ったHO評価をなさるのでしょうか。
○野津委員　今まで治療法がない病気でしたので、被ばくの問題もございますので、そんなに頻繁に撮るようなものではございません。数人に１回程度は撮るとは思いますが。
○森部会長　そうしたら、今回、添付文書に掲載しているHOの容積という概念そのものが、実臨床の先生にとっては、比較的理解されやすい指標と考えてよろしいですか。
○野津委員　この効果判定ということは、今回の薬剤で初めてのことです。それまでは、今までのところ、それほど重視されなかったと思うのですが、薬剤の効果判定という面では、これは受け入れられると思います。ただ、方法に関しましては、私も詳しくは分からないのですが、その治療効果判定としては、もう絶対使わざるを得ないと思います。
○森部会長　実臨床の先生方が、今回の臨床試験が行われたアウトカムの内容を実臨床で還元されやすいように、どのような工夫をした資材を作っておくといいのか、サジェスチョンがございましたら、後日でも結構ですのでお伺いして、機構のほうに御教授いただけないかと思います。野津委員と長谷川委員には、是非、そのように御協力を願います。
○野津委員　承知いたしました。ちょっと今すぐ答えられることではございませんが、承知いたしました。
○森部会長　ほかの先生方から御質問、御意見はございますか。佐藤委員、どうぞ。
○佐藤(陽)委員　ちょっとテクニカルなお話で、平方根変換に関してですけれど、通常は平方根変換とか、ログ変換するときは、大きな外れ値の影響を小さくしたいからということがあると思うのですね。今回、審査報告書を読むと、56/96ページの真ん中辺りには、そういうことではなくて、「壊滅的な新規HOが想定よりも高頻度で生じた場合の有効成分評価への影響を低減するため」と書いてあるのですね。これがよく分からなくて、どういう目的なのか、本当にそういう目的なのかということと、だとすると、そういう状態のときに、臨床上、この薬を投与しないことが予め決まっているのか。それとも、これはただ単に、解析上、アーチファクトとして外しておいて、こういう状況になったときの投与の可否については別途、考えるということになっていたのか、どちらなのですかね、という質問です。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。まず、この平方根を採用した理由は、申請者の説明になりますけれども、御指摘いただいたとおりで、基本的には、想定以上の、いわゆる外れ値が出た場合の影響を小さくするという目的で設定されています。
　実際に、この壊滅的といわれる、外れ値のような値が出た場合、今回の試験の評価方法としては、ベースラインと比較して、そのような大きい病変が出てきたときに、それを解析から外すといった特別な処理がなされていたわけではありません。
　実際には、継続的に投与する薬剤になりますので、仮に、そのような大きな病変が生じた場合でも、新たな病変の進行抑制を目的として、投与を継続させるだろうと推測しています。
○佐藤(陽)委員　何か臨床上、意図があってだとすると、そこも何か制限しないといけないかなと思った次第です。ありがとうございます。
○森部会長　そのほか、先生方から御意見、御発言はございますか。よろしいでしょうか。それでは、議決に入らせていただいてよろしいでしょうか。議題２につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告させていただきます。続きまして、議題３及び議題６に移らせていただきます。議題３と議題６につきましては、関連するものですので、まとめて御審議、御議論いただきたいと思います。
　それでは、議題３につきまして、機構から説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構　議題３、資料No.３、医薬品アクイプタ錠10mg他について、機構より御説明いたします。審査報告書の一番下、全56ページの通し番号で４ページ、「１．起原又は発見の経緯」に関する項を御覧ください。
　本剤の有効成分であるアトゲパント水和物は、片頭痛発作に関与するCGRP受容体に対する阻害作用を有する経口剤であり、片頭痛発作に対する発症抑制の効果を示す薬剤として開発されました。海外において、本剤は米国、欧州等で承認されております。本品目の審査の概略について臨床試験成績を中心に説明させていただきます。
　有効性について、30ページの表30を御覧ください。反復性片頭痛患者を対象とした国内第II/III相試験であるＭ22-056試験において、主要評価項目である「二重盲検期12週間における月間片頭痛日数のベースラインからの変化量」について、本剤各用量群のプラセボ群に対する優越性が検証されました。また、32ページの表33を御覧ください。慢性片頭痛患者を対象とした国際共同第III相試験である3101-303-002試験でも、本剤各用量群のプラセボ群に対する優越性が検証されました。以上から、片頭痛発作の発症抑制における本剤の有効性は示されたと判断しました。
　安全性について、41ページ、７．Ｒ．２項に示したように、CGRP受容体拮抗薬で想定されるリスクを含め、有害事象の発現状況にプラセボ群と比較して本剤群で臨床上問題となるような傾向は認められなかったことから、本剤の安全性は許容可能と判断しました。
　なお、議題６の「アクイプタ錠10mg他の再審査期間延長の可否について」に関連し、小児開発について説明いたします。50ページの７．Ｒ．６項を御覧ください。申請者は、６歳以上17歳以下の片頭痛患者を対象に、片頭痛発作の発症抑制に関する開発を行っており、現在、国内外で臨床試験が実施されております。機構も、本剤を小児患者に対して開発する必要性はあると考えており、小児における片頭痛の好発時期等を踏まえると、６歳以上17歳以下の片頭痛患者を対象に臨床試験を実施する申請者の開発計画は妥当であると判断しました。
　以上のような検討を行った結果、本剤を承認して差し支えないとの結論に至り、当部会において御審議いただくことが適当であると判断しました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから再審査期間は８年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しております。薬事審議会では報告を予定しております。
　なお、堀委員より、「既承認薬であるナルティークOD錠から本剤へ変更することは可能か」という御質問を事前に頂いておりましたので、回答いたします。片頭痛発作が生じた場合に、急性期治療薬としてナルティークOD錠を頓服投与していた患者において、発作の発症抑制を目的として本剤を用いることは可能となります。また、発作の発症抑制のためにナルティークOD錠を服用中の患者が本剤に切り替えることも可能です。両剤では、投与間隔や末期腎不全患者への投与規定が異なりますので、ライフスタイルや患者背景等を踏まえて使い分けがなされるものと考えております。
　ただし、ナルティークOD錠を発作の発症抑制を目的として使用したものの、効果不十分となった患者での本剤への切替えについてはデータが得られておらず、また、両剤が同様の作用機序を有することを踏まえると、本剤へ切り替えることで効果が得られるかは明確ではないと考えています。
　また、片頭痛の治療ガイドラインでは、発症抑制を目的として薬物療法を施行中の患者で効果不十分となった場合は、異なる作用機序の薬剤を併用することを考慮するよう記載されておりますので、医療現場において本剤へ切り替える可能性は低いと考えております。それでは、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○森部会長　御説明どうもありがとうございました。では、先生方から御質問を。堀委員、お願いします。
○堀委員　堀です。御回答を頂きありがとうございました。やはり片頭痛というのは、なった患者は、非常にQOLに支障を来す病気だと思っておりますので質問をさせていただきました。今の回答では、効果不十分となった場合は、異なる作用機序の薬剤を併用することも考慮するという旨の記載が片頭痛の治療ガイドラインにあるということでした。今、添付文書の７の１は今回の当該薬も、ナルティークOD錠も同じだったのですが、「３か月を目安に治療上の有益性を評価して症状の改善が認められない場合は本剤の投与中止を考慮すること」、また、その後なのですが、「その後も定期的に投与継続の要否について検討し」というように書かれています。となった場合、先ほど、「異なる作用機序の薬剤を併用すること」ということですので、結局、３か月過ぎた後、少しインターバルをとったあと、また定期的に、今度は今回のCGRPの受容体拮抗薬と、ほかの薬剤を併用して服用をしてくださいということなのでしょうか、すみません、ちょっとよく理解ができなかったので教えてください。
○医薬品医療機器総合機構　機構より回答させていただきます。添付文書の７．１項の注意喚起の意図に関するご質問と理解しました。一文目の意図としては、本剤を３か月ほど続けても効果が得られない場合は、他の治療法を考慮してくださいという注意喚起となります。二文目の「また、その後も定期的に」という文章の意図ですが、片頭痛治療において、状態が良くなった場合は予防療法から急性期治療に移行する患者もいるため、急性期治療でコントロール可能となった場合は、本剤を中止してくださいという注意喚起となります。
○堀委員　分かりました。ありがとうございます。ちょっとこの部分が、患者にとってはよく理解できないかなと思いましたので、既にナルティークOD錠でも患者向け資材はあると思いますが、その辺のところをもう少し具体的に書いていただけたら有り難いと思いました。以上です。
○森部会長　では、ここで、関連する議題６について、事務局から概要説明をお願いします。
○事務局　議題６、資料６、医薬品アクイプタ錠10mg、同錠30mg、同錠60mgの再審査期間の延長についてです。医薬品の再審査期間については、小児の用量設定のための臨床試験を計画する場合で必要があると認められる場合には、個別に部会に諮った上で再審査期間を延長しております。先ほど、アクイプタの小児開発については機構から御説明を頂いたとおりで、小児開発の必要性が認められていることから、申請者からの要望に基づき、再審査期間を初回承認より２年延長し、10年とすることは適切と判断をしております。こちらについても御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。
○森部会長　御説明ありがとうございました。では、先生方から、議題３及び議題６について御質問や御意見がありましたらお願いいたします。いかがでしょうか、よろしいでしょうか。それでは、議決に入ります。なお、阿古委員、佐藤直樹委員、外園委員、前田委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決の参加を御遠慮いただくこととなっております。まず、議題３について承認を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告させていただきます。
　続いて、議題６について、延長を可としてよろしいでしょうか。
　こちらも特に御異議がないようですので、延長を可とし、薬事審議会に報告させていただきます。
　続いて、議題４に移ります。野津委員におかれましては、薬事審議会審議参加規程第５条に基づきまして、議題４の審議の間、一旦、会議場から御退室を賜りまして御待機いただくこととなっております。よろしくお願いいたします。 ○森部会長　それでは、議題４について事務局から概要説明をお願いいたします。
○事務局　議題４、資料４、希少疾病用医薬品の指定の可否について御説明いたします。今回、御審議いただく品目の一覧は、資料４-１のとおりです。資料４-２から各品目について個別に説明をいたします。
　まず、資料４-２、Ｅ2086、申請者はエーザイ株式会社、予定効能・効果は「ナルコレプシー」です。本邦におけるナルコレプシーの患者数は、2.3～4.6万人程度と推定されます。ナルコレプシーで認められる日中の過度の眠気及び情動脱力発作は、日常生活の中で突発的に現れ、覚醒と睡眠の切替えが不安定になることから、患者の生活全般に深刻な影響を及ぼします。
　本邦では、ナルコレプシーの日中の過度の眠気に対してはモダフィニル、メチルフェニデート塩酸塩及びペモリン、情動脱力発作に関してはクロミプラミン塩酸塩が用いられておりますが、いずれも個々の症状に対する対症療法であり、治療効果は限定的であることから新規の治療薬が求められております。
　本剤はオレキシン２受容体選択的作動薬であり、海外第I相試験において、プラセボ及びモダフィニルと比較して覚醒維持検査による平均睡眠潜時を延長し、日中の過度の眠気を改善することが示唆されております。開発の可能性について、国際共同第II相及び第III相試験を実施予定です。
　資料４-３、メキシレチン塩酸塩、申請者は太陽ファルマ株式会社、予定効能・効果は「球脊髄性筋萎縮症」で、当該疾患は指定難病に指定されております。当該疾患は四肢の筋力低下及び筋萎縮、球麻痺を主症状とする重篤な下位運動ニューロン疾患であり、末期には車イス生活を余儀なくされます。
　本邦では、リュープロレリン酢酸塩が球脊髄性筋萎縮症の進行抑制の効能・効果で承認されておりますが、運動機能改善効果は評価されておらず、臨床におけるエビデンスも限定的であることから、運動機能改善効果を有する治療薬が必要とされております。
　本剤は、Na⁺チャネル遮断薬であり、骨格筋の細胞膜の過興奮性の低下が運動機能を改善する可能性があり、球脊髄性筋萎縮症患者を対象とした臨床研究において、運動機能の改善傾向が示唆されています。現在、医師主導国内第II/III相試験を実施中です。
　続いて、資料４-４、BAY 3401016、申請者はバイエル薬品株式会社、予定効能・効果は「アルポート症候群」で、当該疾患は指定難病に指定されています。当該疾患は、進行性の遺伝性腎疾患で、最終的には末期腎不全に移行します。本邦において、アルボート症候群に係る効能・効果を有する薬剤は承認されておりません。本剤は、セマフォリン３Ａに結合するヒト○○○○モノクローナル抗体であり、今後、アルポート症候群患者を対象とした臨床試験を実施する計画となっております。
　資料４-５、パルツソチン塩酸塩、申請者は株式会社三和化学研究所、予定効能・効果は「先端巨大症・下垂体性巨人症」で、当該疾患はいずれも下垂体性成長ホルモン分泌亢進症として指定難病に指定されております。当該疾患では、糖尿病、高血圧による心疾患、呼吸器疾患及び脳血管疾患等の合併症も生じ、血清GH濃度及び血清IGF-１濃度が適切に管理されていない場合、一般集団と比較して死亡率が２、３倍高くなることが報告されております。
　本邦においては、ソマトスタチンアナログ等が承認されておりますが、各薬物治療には有効性が不十分な場合や副作用等の問題があります。本剤は、経口投与が可能な選択的SSTR２アゴニストであり、海外第III相試験において有効性が示唆されています。現在、国内第II/III相試験を実施中です。
　資料４-６、アキサチリマブ、申請者はインサイト・バイオサイエンシズ・ジャパン合同会社、予定効能・効果は「造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病」です。この病気で全身性ステロイド療法を継続している患者は約7,500人と推測されます。当該疾患は、多臓器に病変が生じ、同種造血幹細胞移植後の死亡の主な原因となります。本邦において、慢性移植片対宿主病に係る効能・効果で、イブルチニブ等が承認されておりますが、治療法が十分に確立されているとは言えない状況です。
　本剤は、コロニー刺激因子１受容体に結合するヒト化免疫グロブリンＧ４抗体であり、国内外の臨床試験で有効性が示唆されております。近日中に本邦において製造販売承認申請が行われる予定です。
　資料４-７、テゼペルマブ、申請者はアストラゼネカ株式会社、予定効能・効果は「好酸球性食道炎」です。当該疾患は、指定難病である好酸球性消化管疾患に含まれる疾患の一つです。当該疾患は、食道の慢性アレルギー性炎症疾患であり、消化管組織が傷害され、機能不全を起こします。本邦において、好酸球性食道炎に対する効能・効果を有する薬剤は承認されておりません。
　本剤は、胸腺間質性リンパ球新生因子に結合し、こちらとヘテロ二量体受容体の相互作用を阻害するヒト免疫グロブリンＧ２λモノクローナル抗体であり、本剤の阻害作用によって、好酸球性食道炎における食道の好酸球の増多、及び炎症の発症と持続を軽減する効果が期待されます。現在、国際共同第III相試験を実施中です。
　資料４-８、リルザブルチニブ、申請者はサノフィ株式会社、予定効能・効果は「IgG４関連疾患」で、当該疾患は指定難病に指定されております。こちらの疾患は、各臓器の病変により異なった症状を呈し、臓器腫大、肥厚による閉塞、圧迫症状や細胞浸潤、線維化に伴う臓器機能不全など、重篤な合併症を伴うことがあります。本邦において、イネビリズマブのみがIgG４関連疾患に係る効能・効果で承認されておりますが、更なる治療薬の開発が望まれております。
　本剤は、ブルトン型チロシンキナーゼに結合し、可逆的に阻害することにより、Ｂ細胞の活性化や増殖、分化の阻害等の作用の抑制により、IgG４関連疾患に対する効果が期待されます。現在、国際共同第III相試験を計画中です。
　以上より、いずれも希少疾病用医薬品の指定要件を満たすと考えております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○森部会長　御説明どうもありがとうございました。それでは、先生方から御質問や御意見がありましたらお願いします。よろしいでしょうか。それでは、議決に入ります。なお、阿古委員、石川委員、小玉委員、佐藤直樹委員、外園委員、長谷川委員、矢野委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決の参加を御遠慮いただくこととなっております。
　それでは、議題４について、指定を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、指定を可とし、薬事審議会に報告させていただきます。
　では、御待機の野津委員をお呼びいただけますか。 ○森部会長　それでは、議題５に移ります。議題５について事務局から概要の説明をお願いします。
○事務局　それでは、議題５、資料５、「プロプラノロール塩酸塩を特定用途医薬品として指定することの可否」について説明いたします。資料５の中の１［特定用途医薬品該当性事前評価報告書］のファイルを御覧ください。２ページになりますが、申請者は「太陽ファルマ株式会社」、予定される効能・効果は、「期外収縮(上室性、心室性)、発作性頻拍の予防、頻拍性心房細動(徐脈効果)、洞性頻脈、新鮮心房細動、発作性心房細動の予防、及び右心室流出路狭窄による低酸素発作の発症抑制」です。
　「特定用途医薬品」への該当性に関するワーキングの評価の欄を御覧ください。まず、指定の要件の一つ目の「対象の用途に用いるために必要な開発の該当性」についてです。プロプラノロール塩酸塩については、小児及び乳幼児に係る既承認の効能・効果及び用法・用量について、小児及び乳幼児の投与に適した剤形の0.5mg錠を追加するというもので、指定要件のア、マル２に該当すると考えております。
　続きまして、指定要件の２の「対象とする用途の需要が著しく充足していないことの該当性」についてです。本薬は、小児及び乳幼児の適応を有しておりますが、製剤については10mg錠の１規格のみであり、一部の小児及び乳幼児では、体重に応じた適切な用量を投与できない又は錠剤の内服が困難といった理由から、錠剤の粉砕が必要となっている状況です。したがいまして、年齢、体重によらず小児及び乳幼児で投与が可能、かつ有効性及び安全性が担保された製剤の開発が必要とされていることから、指定要件イ、マル２に該当すると考えております。
　続きまして、指定要件の３の「対象とする用途に対して特に優れた使用価値を有することの該当性」についてです。まず、小児の期外収縮等の適応につきまして、不整脈は心血行動態の異常を引き起こし得ること、小児期の心臓突然死の要因の一つであること。また、乳幼児の「右心室流出路狭窄による低酸素発作の発症抑制」の適応についてですが、右心室流出路狭窄により高度の低酸素発作が生じた場合、適切な処置を行わない場合には、意識障害や全身痙攣を引き起こして死亡に至る場合があることから、該当すると考えております。
　また、本薬については、期外収縮等、乳幼児の右心室流出路狭窄による低酸素発作の発症抑制の適応を有しており、国内の治療ガイドライン、小児心不全薬物治療ガイドラインにおいても、これらの患者に対する標準的な治療薬として挙げられるということを踏まえ、指定要件ウ、マル２を満たすと考えております。したがいまして、特定用途医薬品の指定要件をいずれも満たすと考えております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○森部会長　御説明ありがとうございました。では、先生方から御質問、御意見がございましたらお願いいたします。循環器領域の阿古委員、佐藤直樹委員、御意見はございませんか。
○阿古委員　阿古ですけれども、これは特に問題ないと考えております。
○森部会長　ありがとうございます。
○佐藤(直)委員　佐藤からも、特に問題ないと思います。
○森部会長　ありがとうございました。小児領域の野津委員、長谷川委員からは御意見はございませんか。
○野津委員　是非とも、これは進めていただきたいと思っております。
○森部会長　長谷川委員、いかがでしょうか。
○長谷川委員　是非、投与できるようになればと思っております。
○森部会長　では、そのほかに御質問、御意見はございませんか。では、議決に入らせていただきます。議題５につきまして、指定を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、指定を可として薬事審議会に報告させていただきます。続きまして、報告事項に移らせていただきます。報告事項議題１から５につきまして、事務局から説明をお願いします。
○事務局　それでは、報告議題について御説明いたします。今回の報告議題につきましては、資料７に一覧を掲載しております。順を追って説明させていただきます。
　まず、議題１、資料８、「パルモディアXR錠0.2mg及び同XR錠0.4mg」につきまして、興和株式会社より、高脂血症(家族性を含む)の効能・効果につきまして、現在、トリグリセライド高値の場合の増量の規定がありますが、LDL高値の患者を対象にした用量の追加に関する申請がありました。こちらは、機構において審査し、承認して差し支えないと判断しております。
　続きまして、議題２、資料９、「トレムフィア皮下注200mgシリンジ、同皮下注200mgペン及び同皮下注100mgシリンジ」につきまして、ヤンセンファーマ株式会社より、中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法(既存治療で効果不十分な場合に限る)につきまして、寛解導入療法を新たに皮下注で使用可能とするための承認申請がありました。こちらは、機構において審査を行い、承認して差し支えないと判断しております。
　続きまして、議題３、資料10、「リツキサン点滴静注100mg及び同点滴静注500mg」につきまして、全薬工業株式会社より、自己免疫性溶血性貧血に係る効能・効果、用法・用量の追加に係る申請がありました。こちらにつきましては、昨年７月の本部会において、未承認薬検討会議の事前評価の結果について報告をさせていただいており、機構において確認いたしまして、承認して差し支えないと判断しております。
　続きまして、議題４、資料11、「ジアグノグリーン注射用25mg」につきまして、第一三共株式会社より、次の疾患におけるセンチネルリンパ節の同定、子宮体癌、子宮頚癌、また、リンパ管静脈吻合術に係るリンパ流の評価に関する投与経路、効能・効果、用法・用量に係る申請がありました。こちらにつきましても、昨年７月の部会において、医学・薬学上公知であるというところの未承認薬検討会議の評価について御報告をしたところです。こちらについても、機構において確認を行い、承認して差し支えないと判断しております。
　続きまして、議題５、資料12、「医療用医薬品の再審査結果について」です。資料12-１、「フォシーガ錠５mg、同錠10mg」につきまして、アストラゼネカ株式会社より、慢性心不全(ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る)に係る効能・効果について再審査の申請がありました。
　また、資料の12-２、「アミヴィッド静注」、PDRファーマ株式会社より、アルツハイマー病による軽度認知障害又は認知症が疑われる患者の脳内アミロイドベータプラークの可視化に係る効能・効果について再審査の申請がありました。
　また、資料12-３、「イグザレルト錠10mg、同錠15mg、同OD錠10mg、同OD錠15mg、同細粒分包10mg、同細粒分包15mg、同ドライシロップ小児用51.7mg、同ドライシロップ小児用103.4mg」につきまして、バイエル薬品株式会社より、小児への静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制に係る効能・効果について再審査の申請がなされております。
　また、資料12-４、「ピートルチュアブル錠250mg、同チュアブル錠500mg、同顆粒分包250mg及び同顆粒分包500mg」につきまして、キッセイ薬品工業株式会社より、透析中の慢性腎臓病患者における高リン血症の改善に係る効能・効果について再審査の申請がなされております。
　また、資料12-５、「オキシコンチンTR錠５mg、同TR錠10mg、同TR錠20mg、同TR錠40mg」につきまして、シオノギファーマ株式会社より、オピオイド鎮痛薬、又は他のオピオイド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の慢性疼痛における鎮痛に係る効能・効果について再審査の申請がなされております。
　また、資料12-６、「ビミジム点滴静注液５mg」につきまして、BioMarin Pharmaceutical Japan株式会社より、ムコ多糖症IVＡ型に係る効能・効果で再審査の申請がなされております。
　いずれも機構において確認を行いまして、カテゴリー１の承認拒否事由のいずれにも該当しないと判断しております。報告事項について、御説明は以上になります。
○森部会長　報告どうもありがとうございました。先生方から御質問、御意見がございましたらお願いいたします。議題２につきまして、前田委員、何か特に御指摘はございますか。
○前田委員　いいえ、特にございません。
○森部会長　ありがとうございます。特に先生方から御質問、御意見はございませんか。よろしいでしょうか。
　それでは、報告事項１から５については御確認いただいたものとさせていただきます。本日の議題は以上ですが、事務局から御報告はございますか。
○事務局　次回の部会ですが、令和８年３月５日(木)午後６時から開催させていただく予定です。よろしくお願いいたします。
○森部会長　それでは、これで本日は終了させていただきます。どうもありがとうございました。