第182回先進医療技術審査部会　議事録

令和７年12月12日（金）16：00～18：00

日比谷国際ビルコンファレンススクエア「８E」（オンライン）

1. 総括報告書の評価について
2. その他

○竹内座長
　定刻となりましたので、これより「第182回先進医療技術審査部会」を始めさせていただきます。御多用の中、お集まりいただきまして誠にありがとうございます。本日は、オンライン及び対面によるハイブリッド開催となります。
　それでは、本日の構成員の出欠状況につきまして事務局より御説明をお願いいたします。
○医政局研究開発政策課課長補佐
　事務局です。本日は、伊藤構成員、後藤構成員、山本構成員から御欠席の連絡を頂いております。17名の構成員にお集まりいただいておりますので、定足数を満たしており、本会議が成立していることを申し添えます。また、本日は技術専門委員として久慈直昭技術専門委員に御出席を頂いております。どうもありがとうございます。
　なお、傍聴者の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほど、よろしくお願い申し上げます。
　続いて、配布資料及び本日の審査案件につきまして確認させていただきます。議事次第から、座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。続いて、総括報告書の評価について資料1-1～1-3、先進医療B総括報告書及び観察研究報告書提出状況一覧について資料2-1と2-2、会議資料の最終ページは39ページとなります。お手元の資料に乱丁、落丁等がございましたら事務局までお知らせください。
　続いて、利益相反の確認です。今回、旧B48の技術、大阪大学医学部附属病院からの総括報告に関しまして、木村構成員におかれましては、利益相反に該当がございましたため、審議の際には一時御退席いただければと存じます。また、岡田構成員、飛田構成員におかれましては、利益相反に該当はございませんが、御所属の関係から審議の際には一時御退席いただければと存じます。なお、事前の届出以外に、もし、何らかの利益相反がございましたら、この場で御報告をお願いいたします。
　ありがとうございます。また、資料を事前にメールでお送りしております。会議資料と区別して、構成員、事務局限りの届出資料等をタブレット資料と御案内させていただきます。なお、会議資料とタブレット資料の内容は異なっておりますので、発言者は、あらかじめ会議資料の何ページ、若しくはタブレット資料の何ページと御発言を頂きますと議事の進行上助かります。
　本日はオンラインと対面によるハイブリッドでの開催となります。会議全体でのお願いとなりますが、Webで御参加されております構成員の皆様におかれましては、御発言される際に画面下部の「挙手ボタン」をクリックしてください。座長の指名を受けてから、マイクのミュートを解徐して御発言いただくようお願いいたします。また、御発言終了後は、際度、マイクをニュートするとともに「手を下げる」をクリックし、手を下げた状態にしてくださいますようお願いいたします。会議中に接続トラブル等が発生しましたら事務局まで御連絡ください。注意事項は以上となります。
　それでは、以降の議事進行につきましては竹内座長にお願いいたします。
○竹内座長
　それでは、議事に入ります。総括報告書の評価について、事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発政策課課長補佐
　説明いたします。資料1-1、15ページを御覧ください。先進医療Bの総括報告書に関する御評価を頂くのが、告示旧48「着床前胚異数検査1」、申請医療機関は大阪大学医学部附属病院です。審査担当構成員は、主担当が竹内座長、副担当が上村構成員、技術専門委員が久慈委員となっております。なお、本議題の審議に関して、岡田構成員、木村構成員、飛田構成員におかれましては、利益相反の関係から御退席いただきたく存じます。
                   (岡田構成員、木村構成員、飛田構成員 退室)
○医政局研究開発政策課課長補佐
　ありがとうございます。確認をさせていただきました。それでは、資料に沿って御説明いたします。
　近年、体外受精で胚移植可能となるまで十分に発育した胚を移植しても、妊娠しない又は流産する症例が多く、特に年齢が高くなるとその傾向が顕著であることが課題とされている。移植可能な状態まで発育した胚の半数以上に染色体の数的異常が認められ、結果的に子宮に戻しても着床しない、又は着床しても流産に至ることが明らかとなってきた。繰り返し、体外受精-胚移植(ART)を行うことは、身体的、精神的、経済的、社会的に負担であり、加えて、妊娠しても流産となった場合には流産手術を要し、更に身体的、精神的、経済的負担を負うこととなる。
　一方、移植する前に胚の異数性を含む着床能、発育能を判定することができれば、これらの負担を回避できるとの考えに基づいて導入されたのが着床前胚異数性検査(PGT-A)である。PGT-Aによって胚染色体数を移植前に評価し、着床、発育がより期待できる胚を移植することでARTの成功率を高め、流産を回避できる可能性があると考えられている。
　本研究では、PGT-Aにより、日本産科婦人科学会が提示する胚診断指針に沿ってA,B判定と診断された胚を得られ、初回凍結胚移植を実施する症例を「胚移植実施集団」とし、胚移植実施集団における妊娠12週時の継続妊娠率「生児獲得率と同等と推定する」を評価する。主要評価項目は、胚移植実施集団における妊娠12週0日から妊娠13週6日での診察時の継続妊娠率。補足的な検討として、胚移植実施集団における臨床的妊娠率。副次評価項目は、胚移植実施集団における妊娠12週0日から妊娠13週6日での診察時の流産率、胚移植実施集団における着床率、胚移植実施集団における着床あたりの臨床的妊娠率、胚移植実施集団における着床あたりのPregnancy loss率。
　安全性評価基準について、本研究で行う施術のうち、採卵、体外受精、培養までは通常の生殖補助医療と同様であり、研究対象者に行われる本研究特有の侵襲はない。そのため、本研究では研究対象者における有害事象は収集する計画としなかった。一方、ヒトではないが、胚に行われる侵襲は本研究特有のものである。本研究では胚損傷に対する情報(生検操作による胚の損傷、生検後の胚凍結に伴う胚損傷の有無)についても収集を行うこととした。
　まれではあるが、生検操作による胚の損傷、生検後の胚凍結に伴う胚損傷も考えられるものの、胚生検をしない場合でも、元来、受精したが、培養中に胚盤胞まで至らず破棄に至る胚の割合は60％程度、顕微授精を実施した場合に破損する卵子の割合が10％弱あるため、胚損傷の影響を単独で評価することは不可能である。そのため、本研究では、有効性の評価の中で胚生検が及ぼす影響も含めて妊娠成績として(胚損傷があれば妊娠しない)評価とすることとした。
　有効性評価基準について、2018年～2019年のARTデータブックより得られたデータに基づき、年齢を調整して推計された臨床的妊娠率と本研究における主要評価項目を比較することで有効性を検証した。目標症例数は、PGT-A実施集団383例、胚移植実施集団153例、登録症例数は、PGT-A実施集団344例、胚移植実施集団218例、試験期間は令和5年4月から令和7年8月までとなっています。以上です。
　なお、本議題の審議に際し、竹内座長におかれましては事前評価を行っていただきますので、進行を松山座長代理にお願いいたします。
○松山座長代理
　ありがとうございます。では、本技術の評価について、主担当の竹内座長から御説明をお願いいたします。
○竹内座長
　先ほど、事務局から御説明いただきました資料1-1の15ページから、簡単に、エッセンスだけ御紹介を申し上げたいと思います。
　15ページ目、医療技術の概要のサードパラグラフ「一方」の所を読んでいただくと、今回の技術は着床前の胚異数性検査PGT-Aにより、胚染色体数を移植の前に評価して着床、発育がより期待できる胚を移植する。それにより、ARTの成功率を高めて流産を回避できるのではないかとの仮説を基に行われた研究です。したがって、この研究ではPGT-Aによって、学会指針に沿ってA,B判定と診断された胚を、初回凍結胚移植を実施する症例に対して胚移植を実施し、これを実施集団として、その胚移植実施集団における妊娠12週時点の妊娠継続率、生児獲得率を評価するという計画でした。
　それに沿って、まず、主要評価項目はこのとおりですが、後ほどヒストリカルコントロールの対象となるものと非常に集団が異なっており、そのことを説明していただくため、16ページの後半部分に詳しく、その集団について16ページの上、*1から*2の所に詳細が書いてあり、胚移植実施数がA、生化学的妊娠数がB、臨床的妊娠数がC、そして、今回の計画で用いられた妊娠12週0日を超えて臨床的妊娠が継続している患者数をDといたしまして、この主要評価項目はこのA分のD、このDが対象になっているということを、まず、ここで明確にしておいたほうがいいかなと思います。その上で、副次的評価項目が4つほど設定されていて、これについては対象集団がそれぞれ異なっておりますので、これも御確認いただければと思います。
　次に、16ページに安全性評価基準が書いてあり、ここは先ほど御説明されたとおりです。また、中段に有効性評価基準が書いてあります。今回の検査の有効性を評価するに当たって、何らかのヒストリカルコントロールが必要になってくるということで、ここでは2018年～2019年のARTデータブックより得られたデータの中でPGT-A非実施群というものをコントロールとして比較することになっています。これに基づいて、年齢を調整して推計された臨床的妊娠率、この臨床的妊娠率というのは、今回の検査で行われた対象と異なっております。臨床的妊娠率はCと表記されており、今回の検査で対象としたDとは異なっているということをここで確認しておいたほうがいいかなと思います。ヒストリカルコントロールC、これと本研究における主要評価項目はDですので、ここは異なりますが、ただ、これを比較することで有効性を検証しようとしたのが本来の有効性の評価基準でした。目標症例数が書いてあり、試験期間が令和5年4月1日から令和7年8月ということで計画されております。
　そして、それについての御説明は、先ほど事務局から頂いたとおりで17、18ページ目に至ります。18ページ目を御覧いただくと結論が書いてあります。まず、有効性については、研究の主要評価項目である胚移植実施集団における妊娠12週0日～13週6日での診察時の妊娠継続率、先ほどのDの点推定値は、日本産科婦人科学会ARTデータの臨床的妊娠率に基づいて算出された閾値42.4％を上回った。上回ったものの、今回の検査の95％信頼区間の下限は42.4％を上回らなかったために、統計学的有意水準では、P=0.064であった。しかしながら、主要評価項目に対する補足的解析として実施した、今回の検査の胚移植実施集団における胎嚢確認時点での臨床的妊娠率、これは先ほどの集団Cですが、このARTデータの妊娠率と同じ定義を使用して解析したところ、今回のPGT-A実施群は、研究実施計画書で規定された有効性の判定基準を上回って、この学会のデータブックにあるPGT-A非実施群と比較して、統計学的に有意に高かったと記載されております。また、副次評価項目の1つである胚移植実施集団における妊娠12週0日～13週6日での診察時の流産率においても、今回の検査によるPGT-A実施群は、先ほどの学会のARTデータブックにあるPGT-A非実施群より有意に低かったと記載されています。
　以上の結果を統合すると、本研究で実施したPGT-Aは、PGT-A非実施群と比較して、臨床的妊娠率を統計学的に有意に高め、胚の染色体異常による不妊のリスクを低減し、流産予防、妊娠率の向上に有益な胚評価法であることが示されたと書いてあります。安全性については、生検そのものによる安全性上のシグナルは認められず、本研究では移植胚の凍結融解による胚損傷1件のみが報告されており、そのほかに胚損傷は発生しなかったと書いてあります。
　以上を踏まえ、少し複雑ではありますが、有効性、従来の医療技術を用いるよりもやや有効である、その理由は、コメント欄に書いてあるように、今、御説明したような状況から判断させていただきました。安全性については、余り問題なしとさせていただきました。その理由はここにあるとおり、先ほどの安全性の記載の状況からです。また、技術的成熟度については、当該分野を専門として経験を積んだ医師の主導の下であれば実施できるとさせていただきました。薬事未承認の医療品等を伴う医療技術の場合、今後の申請の効率化に資するかどうかについては、今後、比較対照試験の研究デザインを検討する上で重要な情報であり、その効率化に資すると考えると評価させていただきました。以上です。
○松山座長代理
　ありがとうございました。それでは続いて、副担当の上村構成員から御説明をお願いします。
○上村構成員
　上村です。ただいま竹内構成員より御説明いただいたとおりですが、私からもコメントをさせていただきます。本試験では、主要評価項目である妊娠継続率が48.6％と算出されて、95％信頼区間の下限が閾値として設定されていた臨床的妊娠率42％を超えなかったため、統計的な有意差は得られない結果になっております。この試験は、最終的な妊娠予後、つまり出産により近い指標を用いることが当所計画されデザインされており、そのことから主要評価項目として継続妊娠率が用いられておりますが、今、説明がありましたとおり、臨床的妊娠確認後から妊娠12週に至る期間には一定数の流産が発生するため、継続妊娠率は臨床妊娠率と比べて低い値が取られることが想定され、それを想定した上で保守的な設定として試験デザインが組まれております。
　また、統計的有意差が得られなかった要因として、本試験では、複数回の胚移植不成功や流死産既往例といった妊娠成績不良の症例も含めている点が要因であると考察もされております。また、若年層では、胚の染色体異常率が高齢層より低く妊娠予後が良いことが本来期待されますが、本研究で登録された若年層の方が、胚の染色体異常以外の母体の要因がほかの年齢層と比べて相対的にこの結果に強く関与していた可能性も示唆されている。その結果も呈されています。
　また、本試験では、症例数設定に際して、12週時の継続妊娠率を保守的に55％と見積もっております。この55％というのは、先立って実施されたパイロット試験で臨床妊娠率66.7％から推測された値ですが、実際に得られた継続妊娠率の点推定値では48.6％と、当初の期待値55％に達していない結果でもあります。その要因として、本研究はより実臨床に近い条件下での設定となっていたため、パイロット研究と本研究試験、対象患者さんの背景が異なる。そして、PGT-Aを適用した胚の性質・刺激方法の違いが要因であったという考察もされております。
　以上から、統計学的には、主要評価項目で有意差が得られていないためCと判定させていただいております。臨床的妊娠率などその他の副次評価項目を拝見しますと、一定の有効性があるところも考察はしておりますが、判定としましてCと私のほうでは出させていただいております。また、安全性につきましては、提示していただきました結果より、Bの余り問題なしとしております。技術的成熟度につきましては、私のほうで判断ができませんので、ほかの構成員の先生方に委ねたいと思います。以上になります。
○松山座長代理
　ありがとうございます。それでは続いて、技術専門員の久慈委員から御説明をお願いします。
○久慈委員
　私はお二人とは違って、有効性評価についてはAを付けさせていただきました。その理由は、今、上村構成員からお話を頂いたように分からない部分があるのですけれども、この研究のデザインでは、主要評価項目は本来出生率になるはずなのですが、それを継続妊娠率で代用しています。ただ、出生までを観察期間とすることは研究期間から考えて長すぎるため、出生率に近いものとして研究群で12週までの継続妊娠率を主要評価項目として用いています。したがって本来であれば対照も継続妊娠率とするべきですが、対照となる日本産科婦人科学会のデータベースでは「継続妊娠率」というデータがないため、ほぼ5週時点での「臨床妊娠率」という異なった指標で代用しています。5週で臨床妊娠となった症例の何割かは流産となって継続妊娠となりません。それがどのくらい保守的かということを考えてみると、データから見る限り、この臨床的妊娠率から継続的妊娠率に至るまでに大体25～30％ぐらいは流産してしまうと考えられます。それを考慮に入れると、このデータの中で比較する限り、対照群の臨床妊娠率と研究群の継続妊娠率に有意差がないということは、研究群の継続妊娠率が対照集団の継続妊娠率よりも明らかに高いと推測されます。このことを加味しまして、私はAを付けさせていただきました。
　なお技術的成熟度については、先生方御存じのとおり、PGT-Aという技術は、一見非常に正常と異常が分かりやすい染色体検査のように思えますが、実はモザイク胚の問題などいろいろな問題があり、正常異常の評価に遺伝学的専門知識が必要です。一方評価の土台となる胚生検の技術面でも、もともと侵襲を加える検査ですので技術的成熟度が必要です。このように判断する医師と、胚生検技術を行う胚培養士の技術的成熟度は必要だと思いますので、結果的に生殖医療専門医など専門的な知識を持った医師と、それから、専門的な経験を持った胚培養士が両方常勤する医療機関でしか行わないほうがいいと考えました。以上です。
○松山座長代理
　ありがとうございました。それでは、主担当の竹内座長より、何か追加のコメントがありましたらお願いします。
○竹内座長
　追加はございません。よろしくお願いします。
○松山座長代理
　ありがとうございます。それでは、ただいまの御説明について、何か御質問などございませんでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、旧告示番号48については、ただいま御審議いただいた結果を取りまとめて先進医療会議に御報告いたします。それでは、岡田構成員、木村構成員、飛田構成員にお戻りいただきます。また、久慈技術専門委員におかれましては、以降、御退室していただいて結構です。
　本日は御多忙のところ、本当に御出席、御説明いただきありがとうございました。
○久慈委員
　失礼いたします。
                    (岡田構成員、木村構成員、飛田構成員 入室)
                             (久慈委員 退室)
○松山座長代理
　ありがとうございます。以後の進行については、竹内座長にお戻ししたいと思います。よろしくお願いします。
○竹内座長
　ありがとうございました。それでは、続いて、先進医療B総括報告書提出状況一覧並びに先進医療B観察研究報告書提出状況一覧について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発政策課課長補佐
　御説明します。資料2-1の33ページを御覧ください。こちらの表は、平成24年度以降に告示されており、第180回先進医療技術審査部会までに取下げが審議された先進医療B技術につきまして、令和7年12月12日現在の総括報告書の提出状況を示した一覧表です。表の一番左側の数字が平成24年の告示番号ですが、こちらが42番よりも下の技術については、総括報告書の提出が義務付けられた試験となっております。総括報告書の提出状況については表の右から2番目に項目があります。既に提出済みのものについては「済」と記載させていただいておりますので御参照ください。既に多くの試験において、告示取下げ後に総括報告書を御提出いただいていること等を確認しております。また、未提出の試験については、事務局より提出に関して適宜リマインドを行っているところです。
　続いて、資料2-2の39ページを御覧ください。こちらは、告示削除に当たって、副次評価項目などの長期観察が必要な事項につきまして、観察研究を実施し、その結果を部会に御報告いただくこととなっている試験のリストをお示ししております。今回お示しした総括報告書等につきまして、今後も毎年更新して御報告させていただきたく存じます。以上です。
○竹内座長
　ありがとうございました。本件につきまして、何か御意見、御質問等がございますか。よろしいでしょうか。御意見がないようです。ありがとうございました。
　それでは、本日、少し早いのですが、議題は以上です。何か構成員の皆様から、全体を通して御意見、御質問等はございますか。ございましたら、この時間にお願いしたいと思います。よろしいでしょうか。無いようです。
　それでは、次回の日程を事務局からお願いします。
○医政局研究開発政策課課長補佐
　次回は令和7年1月16日(金)の開催とさせていただきます。時間は16時から18時までの予定で、詳細につきましては、別途御連絡をさせていただきます。また、本日の議事録については、作成次第、構成員の皆様に御確認をお願いし、その後、公開させていただきますので、よろしくお願いします。
○竹内座長
　ありがとうございました。それでは、これをもちまして「第182回先進医療技術審査部会」を終了させていただきます。本日はどうもありがとうございました。