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2024年3月22日 費用対効果評価専門組織 第11回議事録
日時
令和６年３月22日13：00～
場所
オンライン開催
出席者
田倉 智之委員長、齋藤 信也委員長代理、池田 俊也委員、木﨑 孝委員、新谷 歩委員、新保 卓郎委員、中山 健夫委員、野口 晴子委員、花井 十伍委員、飛田 英祐委員、米盛 勧委員、野﨑 博之専門委員、髙橋 祐二専門委員、福田 敬専門委員、国立保健医療科学院 保健医療経済評価研究センター 白岩上席主任研究官
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
＜事務局＞
木下医療技術評価推進室長 他
議題
○ レケンビ点滴静注に関わる分析枠組みについて
議事
○費用対効果評価専門組織委員長
まずは、レケンビ点滴静注に関わる分析枠組みについて御議論をいただきます。
事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品の検証作業に関わる分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でレケンビ点滴静注に関わる分析枠組み案についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
企業の〇〇と申します。本日は、どうぞよろしくお願いいたします。
では、早速ですが、レケンビの合意した分析枠組みについて述べさせていただきます。
スライドをおめくりいただきまして、スライド１を御覧ください。
レケンビの効能・効果、作用機序について、本剤は、脳内アミロイドβを減少させ、軽度認知障害及び認知症の進行を抑制します。
本剤の対象疾患であるアルツハイマー病のうち、軽度の認知障害（MCI due AD）に対する既存の医薬品はありません。
本剤の対象疾患であるアルツハイマー病のうち、軽度認知症（軽度AD）以降のステージについては、既存の医薬品としてアリセプト等があります。
アリセプトを代表とする症状改善薬は、アセチルコリンエステラーゼを阻害することで、症状を一時的に改善させます。認知症の進行自体には影響しないため、本剤とアリセプトでは、効能・効果、作用機序が行っております。
下表にレケンビとアリセプトの違いをまとめました。
作用機序の違いから、アリセプトは認知症の進行自体には影響しませんが、レケンビは、可溶性アミロイドβ凝集体及び不溶性アミロイドβ凝集体に結合し、脳内アミロイドβを減少させることで、アルツハイマー病の進行を抑制します。
再度おめくりいただきまして、２を御覧ください。
レケンビの臨床第３相試験（301試験）、Clarity AD試験の概要をお示ししています。
Clarity AD試験は、早期ADと呼ばれるMCI due to AD、すなわちアルツハイマー病による軽度認知障害と軽度AD-D、すなわちアルツハイマー病による軽度認知症の被験者、1,795例を対象とした試験です。
レカネマブ群、プラセボ群の両群ともに、約半数の被験者がドネペジルを代表とする症状改善薬を併用していました。
次に、スライドの３を御覧ください。
Clarity ADの主要評価項目であるCDR-SBの結果をお示ししています。
CDR-SBとは、認知機能及び日常生活機能の全般評価であり、レカネマブは、投与後18か月におけるCDR-SBを指標とした臨床症状の認知機能及び日常生活機能の悪化をプラセボに比して27％抑制いたしました。
次のスライド４を御覧ください。
Clarity ADの重要な副次評価項目である脳内Aβ蓄積量の評価結果をお示ししています。
プラセボ群では、約半数で症状改善薬を併用していますが、脳内Aβ蓄積量の減少が見られていません。
一方、レカネマブ群は、投与後３か月の早期から、全ての評価時点でプラセボに比して脳内Aβ蓄積量を有意に減少させました。
また、それは、アミロイド陽性の閾値である30を下回ったことが示されました。
次のスライド５を御覧ください。
さて、ここからは、費用対効果評価の分析前協議における論点と議論の経緯についてお示しします。
分析前協議では、主に次の３点が論点となりました。
①、レカネマブ併用時ドネペジルの効果、その他の記載について。
C2Hはレカネマブ併用時におけるドネペジルの効果が、ドネペジル単剤投与効果よりも目減りする可能性があると懸念し、その他の記載提案をしました。
しかし、ドネペジルを含むコリンエステラーゼ阻害薬はアセチルコリンの量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する薬剤であり、一方でレカネマブは脳内アミロイドβを減少させることで病態の進行を遅らせる薬剤であることから、当社は、作用機序の違いから、レカネマブ併用時におけるドネペジルの効果が、ドネペジル単剤投与より減弱する可能性は極めて低く、C2Hの懸念は低いと考えられることを説明いたしました。
この点については、専門家からも、レカネマブとドネペジルを含むコリンエステラーゼ阻害薬では、作用機序が異なることから、その効果は独立して働くのではないかとのコメントもいただいています。
後ほど、〇〇先生からもこの点について、コメントを頂戴したいと思います。
②、非薬物療法の解釈について、非薬物療法として、質の高いエビデンスを有する確立されたものはなく、医療機関によって、生活指導や経過観察も含めた様々な取組がなされていることを相互に確認しました。非薬物療法等の表現が、音楽療法などの特定の非薬物療法と誤解されることを避けるべく、経過観察、生活指導なども含むと明記することといたしました。
③、比較対照技術の設定について、軽度AD-Dの集団の比較対照技術に関し、ドネペジルは、症状改善薬を代表して記載されているものと理解できることから、有効性の分析に当たっては、症状改善薬全体の有効性データを用いてもよいことを相互に確認いたしました。
次のスライド６を御覧ください。
４回の分析前協議での議論を踏まえ、合意した分析枠組みは、このようになりました。
分析対象集団は（ａ）アルツハイマー病による軽度認知障害、（ｂ）アルツハイマー病による軽度の認知症の２つの集団となります。
比較対照技術については、（ａ）（ｂ）それぞれの集団に対し、次のとおりとなります。
（ａ）の集団については、評価対象技術のレカネマブ+非薬物療法に対し、対照技術は非薬物療法となりました。
（ｂ）の集団については、評価対象技術のレカネマブ+ドネペジル+非薬物療法に対し、比較対照技術は、ドネペジル+非薬物療法となりました。
なお、非薬物療法については、経過観察、生活指導などを含むことになります。
公的医療の立場以外の分析の有無については、公的医療、介護の立場の分析を行うこととし、公的医療の立場の分析も実施いたします。
その他の記載については、分析対象集団（ｂ）の治療効果の推計において、本分析と比較対照群の設定が異なるため、ピボタル試験（301試験Core Study）で示された治療効果とは異なる可能性について留意して検討いたします。
次のスライド７を御覧ください。
こちらが最後のスライドですが、当社は今後、合意した枠組みで分析を開始いたします。
なお、分析前協議でも議論いたしましたとおり、当社としては、作用点の違いから、レカネマブとドネペジルの効果は独立して働くと考えられ、レカネマブ併用時にドネペジルの効果が単剤投与と異なる可能性は低いと考えています。
また、レカネマブと症状改善薬を併用したデータは、現時点では、治験以外にはなく、アミロイドβ病理の確認された患者を対象とした症状改善薬の効果を評価した試験は存在しないため、治験のデータを中心に分析を実施していく予定です。
私からは以上でございます。
先生方よりコメントを頂戴できればと思います。よろしくお願いいたします。
○意見陳述者（専門家）
私は、本日、医学専門家として御一緒させていただいております、〇〇でございます。
私は、アルツハイマーの薬物治療あるいは病態生理等を専門にしておりますので、その立場で、少しだけ追加で発言させていただきます。
先ほど企業より明確に説明されましたとおり、レカネマブがアルツハイマー病の原因タンパク質であるアミロイドβ、これを抗体によって取り除くと、それによりまして、神経細胞死を抑制する、いわゆる疾患修飾薬と分類されるお薬の、まず、第１号であるわけでございます。
それに対しまして、従来使われていましたドネペジル、これは御説明ありましたように、多くは下のほうから上がってくるアセチルコリンという伝達物質を運び込んでくる神経、これが放出するアセチルコリン、この分解を阻害することによって、その作用を強めるという薬で、両者の薬効薬理というのは全く独立したものであるということは、御説明いただいたとおりでございます。
そこで、併用したときのドネペジル効果が、特段変化するということについては、薬効理論上は予測ができない、されるものではないと考えるということでございます。
ただ、この点については、治験で十分なデータがあれば、今後、企業が分析をしていかれますので、この中でも明確にお示しになっていけるのではないかと考えております。
以上でございます。
○意見陳述者
ありがとうございます。
企業からの説明は以上となります。よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方及び企業から御質問はございますでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
すみません、301試験という試験のデータを基本として分析をされるということですが、これは、今回の費用対効果評価の対象集団、２つの軽度認知障害と軽度認知症、両方の病態を併せた形で結果の御報告をいただいたと理解しましたが、これは別々の軽度認知障害の患者さんに対しての結果と、軽度認知症の方の結果を別々にデータは公表されているという理解ですか。もし、されているとすれば、それぞれに何か効果に違いなどが認められたかどうかということについて教えてください。
○意見陳述者
の〇〇と申します。
Clarity AD試験、301試験におきまして、ADによる軽度認知障害（MCI due to AD）と、それから軽度認知症、それぞれ部分集団解析を行っております。
いずれの集団におきましても、レカネマブがプラセボ群を抑制する結果が得られておりまして、悪化抑制率としましても、全体の結果とほぼ変わらず、それぞれMCIのほうで28％、軽度ADのほうで27％ということで、全体の結果が27％ですので、いずれの集団におきましても、同様の有効性が得られた結果となっております。
以上です。
○○○委員
ありがとうございます。もう一点だけ伺いたいと思います。
費用対効果の効果指標、QALYで計算されるのかと思いますが、この試験の中では、いわゆる効用値というのでしょうか、QOL値のほうは測定されているのか、あるいはされていないとすれば、どういうデータが日本において利用可能なのか教えてください。
○意見陳述者
〇〇より回答させていただきます。
Clarity AD試験におきましては、EQ-5Dを測定しておりますので、こちらを用いてQOL値を計算できると思います。
ただ、軽度のAD、それからMCIの方が中心になりますので、中等度、重度に関しましては、文献検索等も見ながら、使用できるデータを検討してまいりたいと思っております。
以上でございます。
○○○委員
ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
お伺いしたいのは、CDR-SBというものが、CDRのオリジナル（CDR-Global）の使い方と、かなり異なっているような感じがする点です。学校では、こういう尺度のときに、安易にそれを足してはいけないと習ったような気もいたします。もちろん薬事承認で認められているのだから、いいのだと言われれば、そうなのですけれども、せっかくなので、CDR-SBの位置づけというか、これが、どういうものかというのをもう少し教えていただけたらと思います。
○意見陳述者（専門家）
では、〇〇のほうからお話しさせていただきます。
CDR-SBは、CDRサムオブボックスと申しまして、これは６つの異なるドメインについて、例えば、記憶ですとか、社会生活、家庭生活とか、それぞれを独立して定量的に評価できるものでございます。
これを総合してグローバルの点数、CDRをグローバルでゼロ点、0.5点は、主にMCI対応、１が主に軽度認知症というふうに総合することになってございます。
ですので、実は、このCDRサムオブボックスは、本薬での第３相試験に採用されましたし、それ以外の薬でも、今、総合的な臨床機能評価として比較的広く認められ、使われているものでございます。
サムオブボックスですので、それぞれのボックスを足して、最も悪いもので18点ですね。完全正常の方は０点、その間で、こういった軽症認知症、アルツハイマー病レベルでは、大体数点以内というところで、今回の試験で得られたと、そんなものでございます。よろしいでしょうか。
○○○委員
ありがとうございます。
元のものは、１つでも回答すれば0.5点になるということが書いてあります。そういう得点、スコアリングの方法と、今、おっしゃるサムオブボックスで単純に足していくというのは、そもそも尺度のコンセプトが違うのかなと思いました。SBは、役立つのは分かるのですけれども、元のものは、単に足していくという形にしなかったのは、認知症という病気の特性からいって、こういうスコアになっているのかなと思ったのですけれども。
○意見陳述者（専門家）
スコアの算定においては、少し古い部分がございまして、やはり記憶障害が0.5点というのは、正常ではなく異常でございます。この0.5があったときは、グローバルスコアが0.5以上に算定される、こういうルールになっているものでございます。
○○○委員
分かりました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、どうぞ。
○○○委員
私の確認が、これで間違っていないか、確認いただきたいと思いまして、公的分析のほうでレカネマブ併用時におけるドネペジルの効果が、ドネペジル単剤投与の効果より目減りする可能性があるのではないかと懸念されたとありまして、薬理作用の観点からあるのではないかということで、お答えをいただいたのですけれども、統計的な観点から私の意見を述べさせていただきますと、レカネマブの効果を見るRCTのデータを基に、そもそも考慮されるべき点というのは、ドネペジルの効果ではなくて、ドネペジル併用有無によって、レカネマブの効果が変わるかという、効果修飾があるかというところが、非常に重要になってくるかなと思います。
この効果修飾のところの解析を見ると、レカネマブの効果がドネペジル併用によって変わるかという解析と同時に、逆にドネペジルの効果がレカネマブの併用有無によって変わるかという解析も、統計的には同じ解析ですので、そこの解析を見ると答えが分かると思いまして、この提出していただいた費１の参考１、３のページ１のほうに、そちらの層別因子による解析結果がございましたので、そちらを確認させていただきました。
そうしましたところ、英語で、ユーズ・シンプトマティック・ADメディテーション・アット・ベースライン、この有無によって、レカネマブの効果を見たアブソリュート・リファレンスというのが計算されておりまして、そちらを見ると、ドネペジル併用ありの群では、AMDがマイナス0.48、併用なしの群ではマイナス0.39ということで、ほとんど臨床的にそれほど違わないと思いますので、この結果を基に、例えば、効果修飾の解析を仮に行ったとしても、このレカネマブの効果が、ドネペジル使用有無によって変わるというところのエビデンスは、逆にドネペジルを使ったほうがAMDは、いい結果になっておりますので、目減りするということはないのではないかと思います。
ですので、ここはエビデンスとして独立、またはドネペジル併用時のほうが少しいいのではないかというデータが出ておりますので、そこをエビデンスとして使えば、ここの議論というのも結構クリアになるのではないかなと思っているのですが、私の考え方で合っているかどうか、御確認いただきたいと思います。よろしくお願いします。
○意見陳述者
〇〇と申します。
今、御説明いただいた内容と、我々としまして全く同じ認識をしておりまして、症状改善剤併用有無によってレカネマブの効果は変わらないと認識しております。
今、症状改善剤を使ったほうが、やや効果が大きいのではないかというお話をいただきましたけれども、症状改善剤を使っている患者様は、少し症状が進行している。もともと進行が速い。したがって、プラセボ群の進行も、使っていない方に比べれば速い。だから同じ割合で抑制しても、そこの差分としては大きくなります。パーセントを見ていただきますと、25と28ということで逆になっているのですけれども、トータルとしまして、症状改善剤を使っていようが、使っていまいが、レカネマブの効果として同じという結果が示されているのではないかと認識しております。
以上です。ありがとうございます。
○○○委員
よく分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
では、○○先生、先にどうぞ。
○○○委員
CDR-SBが０点から18点までということなのですけれども、Clarity ADで18か月の時点で両群の差が0.4ポイントぐらいに見えるのですけれども、これは臨床的に意味のある差と言えるのかどうなのか、統計的な差だけではなくて、臨床的に意味のある差と言えるのか、効果の手応えというのは、どういった感じなのか教えていただければと思います。
○意見陳述者（専門家）
こちらも専門家として参加させていただいている〇〇から、少しコメントさせていただきます。
前回18と申しましたけれども、これは、決してリニアなメジャーとは言いにくく、結局0.5点というのは、後から早期の非常に軽い段階を評価するためには、こういう細分が必要であるとして加えられたものでございます。
ですので、このレンジでの平均点で0.5、１というのは１つのドメインで、例えば、0.5というのがMCIレベルである、１はもう認知症レベルである、そして、手前の０は正常である、平均して１つのドメインでは、グレードが異なってくるという差でございまして、これは、かなりはっきりした差であろうと考えております。
全体の900人ずつの平均値ではこういう値になっておりますけれども、最近、比較的検証群では、もっと大きな改善に近い効果を示すとか、いろいろデータが出てきておりますので、決して、数字の上だけではなくて、長期に使えば使うほど、臨床的な実感にもつながる効果ではないかと、我々は見ています。
以上です。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、どうぞ。
○○○委員
どうもありがとうございます。
３枚目の図のところで、レカネマブ、それほど大きな差ではないですけれども、ややプラセボよりもドロップアウトが多いような印象があるのですけれども、何か有害事象、患者さんの負担ということで、有効性がありそうなのは分かったのですけれども、有害事象や負担のことについて、もう少し情報を教えていただければと思いました。
○意見陳述者
〇〇です。
レカネマブ特有の有害事象としまして、ARIA、アミロイド関連画像異常というもので、浮腫が起こったり、出血が起こったりというのがございます。
それが投与初期に起きて、注意しなければいけない。これに関連して中止された方というのがいらっしゃいます。この辺も含めて、有害事象全般的なところ、若干実薬群での中止が高くなっております。
ただ、どれぐらい多いかと申しますと、有害事象による中止というのは、プラセボ群が３％に対して７％程度ということで、18か月の治験という中で、決して多い数ではございません。ただ、こういったものが積み重なって、若干実薬分の中止が多い形になっております。
それで、ARIAという特有の有害事象がありますので、それが影響しているのではないかということで、例えば、ARIAを発現された方を除いた解析を実施しておりますけれども、それを除いても特に有効性は変わらなかったという結果は得られております。
以上になります。
○○○委員
ありがとうございます。
ARIAの代表的な症状というのは、どういうものなのでしょうか。
○意見陳述者
ARIAは、名前から想定される通り、基本的には画像異常になります。大部分の方は無症候ですので、検出される画像異常のみとなります。ただ、ARIAで、症状が現れることもあります。一番多いのが頭痛です。その後、めまいですとか、錯乱ですとか、視覚異常、こういったものが考えられるものとして存在いたします。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
○○先生、どうぞ。
○○○委員
Clarity ADの試験は、治療期間と観察期間が18か月だと思うのですけれども、費用対効果を検討するときの対象期間は、その後も含めるということでいいのかどうか、それで、もし、含めるとしたら、その後、CDR-SBの減り方の傾きというのは、18か月までと同じような傾きの違いが維持されると考えるのか、あるいは並行になってしまうと考えられるのか、その辺は、いかがでしょうか。
○意見陳述者
〇〇でございます。
まず、費用対効果の分析におけます検討の期間でございますけれども、当社では、長期の期間を考えておりまして、生涯の期間、要は、死亡までの期間を現在考えております。
といいますのは、既に先行研究で、アルツハイマー病、認知症、また、認知症のモデルにおきましても、長期の設定をしていることが多くございますので、それに沿った形でと考えております。
効果につきましては、開発のほうから回答させていただきます。
○○○委員
例えば、18か月とか、お薬を切った後も、効果が維持されると考えるのか、それとも、両群で差がなくなってしまって、CDRの傾きで言えば、もう平行になってしまうと考えるのか、その辺はいかがでしょうか。
○意見陳述者
これに関しましては、今、二重盲検試験終了後の継続長期試験を実施しておりまして、ここはまだ継続中ですので、その先までわたる明確なデータというのはない状況でございます。
また、長期投与では、全ての被検者さんに実薬を投与しておりますため、プラセボとの差というのは、ここは明確なエビデンスというのは、なかなか難しいところでございます。
実在するリアルワールドのデータですとか、そういったものとの比較というところで、今後データが出てくることになるわけですが、直近ですと、まだ出ていないということになりますが、推移だけ見ると、ここは維持されるということが想定されるのではと考えております。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
よろしいですか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は、御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
御議論ありがとうございました。
それでは、レケンビ点滴静注に関わる分析枠組みについて、御議論をしたいと思います。
臨床の御専門の先生も御参加されておりますので、○○先生、御発言いただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
○○でございます。
企業側というか、我々実臨床で使っていても、ドネペジルが神経への作用があると思って使ってはいないので、確かに、企業側の言うとおり独立していると考えたいところなのですが、ただ、大体私の意見のところにも記載いたしましたとおり、コリンエステラーゼ阻害薬に神経に作用があるということを論文でうたっている人たちもいますので、そうすると、レケンビがアミロイドβの蓄積を抑えることによって、最終的に神経保護的に働くという、その作用機序のアミロイドβが除かれたところは分かるのですけれども、そこでなぜ壊れなくなるかということをきちんと説明されていない以上は、やはり独立したと考えて評価するのは、いかがなものかなと、私は考えます。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
委員の先生方、いかがでしょうか。コメント等ございましたらお願いいたします。
○○先生、どうぞ。
○○○委員
別の話題ですが、よろしいですか。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ。
○○○委員
介護保険の費用も今回考慮することになっているかと思うのですが、介護保険を考慮した場合、考慮しない場合で結果が違ったときに、どちらを優先するということはあるのでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
これは、科学院さん、技術的な面からいかがですか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
技術的な面から申し上げれば、○○先生おっしゃるとおり、介護費用を入れた場合と入れない場合で、ICERの値が異なるということは十分にあり得るものだと認識しているところです。
ただ、その場合、どうするかということについては、御組織のほうで御検討いただくものではないかなと認識しています。
○事務局
事務局でございます。委員長、よろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ。
○事務局
現在、技術的な部分に関しましては、科学院さんのほうでデータ等を見ながら、企業と科学院のほうでやっていただくということなのですけれども、まずは、これまで中医協のほうで、このレケンビの介護費用の取扱いについては、議論をしていただいておりました。
その中で、レケンビに関しては、特例的な扱いということで、価格調整範囲の在り方や、介護費用の取扱いというのは議論していただいておりまして、今回、両方、介護費用の削減の部分を含んだ場合と含めない場合で、結果を出していただいて、専門組織で、その妥当性について御議論いただいた上で、最終的には中医協のほうで、さらに審議していただくという立てつけにしております。
今回、介護費用、これまでも分析に含めて、分析はしていいとなっておりましたが、今回、介護費用を含めて分析する初めての品目となりますので、少し皆様に御議論いただきながら進めていくこととしております。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
今、事務局から御説明がありましたとおり、介護費用の取扱いについては、中医協のほうが中心となって議論されるということになっているようですけれども、この辺りも含めて何か追加でコメントはございますでしょうか。
よろしいでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
介護費用については、今までのように含めてもよいというものよりも、事前に中医協のほうで議論して枠組みを決められたので、我々の役目は、出てきたデータについての吟味はする事だと思います。上に上がるという理解で、今、事務局が説明してくださったことでいいのではないかと思います。委員長、先ほどの話に戻っていいですか、すみません、あっち行ったり、こっち行ったりで。
○費用対効果評価専門組織委員長
お願いします。
○○○委員
○○先生もおっしゃってくださいましたし、〇〇先生も作用機序的には違うように働くようなことを言われました。そういう可能性があると言われたのですけれども、我々は、作用機序は参考程度にして、やはりリアルワールドのことを言われたわけですから、作用点が違うから相加的に働くはずだとか、それは参考程度にすべきということだろうと思います。それから、先ほど、従来の薬に神経保護作用があるという論文もあるというお話もありましたし、両者が薬理作用的にも、必ずしも相加的に働くというわけでもなさそうなので、その薬理作用はその程度に扱えばいいのではないかと思います。私がお伺いしたいのは、企業が、これしかデータがないので、ピボタル試験に基づいて分析したいと言ったのですけれども、企業が言うとおりにするのと、今回の分析枠組みの違いというのを、端的に科学院のほうから、もう一回説明いただけたらと思うのですが、何となくほぼ一緒のような気もするのですけれども、どうなのでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、では、お願いできますでしょうか。
○国立保健医療科学院
○○先生、ありがとうございます。
御質問の点について御説明させていただきたいのですけれども、その他の点で、ピボタル試験で示された治療効果とは異なる可能性を留意して検討しましょうと入った、その経緯についてなのですけれども、ピボタル試験においては、基本的にレカネマブとプラセボを比較する試験であったということであります。
しかし、費用対効果においては、実薬であるドネペジルが存在することから、比較対照技術はドネペジルということになっております。
これは、費用対効果の枠組みにおいては、比較対照技術としてドネペジル100％のわけでありますけれども、ピボタル試験においては、基本はプラセボで、ドネペジルを併用した患者さんも入っていいということですから、100％ではないわけですね。
ですので、もし、ドネペジルとレカネマブの効果が相加的にならない場合というのは、ピボタル試験の結果をもって費用対効果評価をしてしまうと、レカネマブの効果が過剰に推計されてしまうおそれがある。つまり、比較対照技術の効果を過少に推計してしまうおそれがあるということで、議論を重ねてきたという経緯があります。
その中で、やはり企業のほうからは、薬理作用的に異なるものであるので、独立で働くのではないかと御主張をいただいたのですけれども、やはり我々としては、仮に薬理的に独立であっても、治療効果において独立で、相加的に効果が出るかどうかはよく分からない。ましてや、CDRという心理尺度上の点数において、それが効果的に表れるかというのはかなり難しいのではないかと考えておりまして、ですので、少しデータに基づいて議論したほうがいいのではないかということを、分析前協議で申し上げてきたところです。
もし、お手元に御参照できればなのですけれども、費用対の費－１の参考２－２という資料がありまして、企業のほうも御尽力いただいて、サブ解析の結果を出してきていただいたのですが、もし、お手元にあればなのですけれども、費－１の参考２－２という資料なのですけれども、この資料において、６ページ目ですかね、これに部分解析、Clarity AD試験の症状改善薬の部分別の部分解析結果に関する考察というスライドがありまして、もし、お手元にあれば御参照いただきたいのですけれども、この結果のグラフを見ていただくと、下のほうが悪化するということですので、実はレカネマブ単剤よりも、レカネマブとドネペジル等を含む症状改善薬を使った群のほうが、実は悪化スピードが速くなってしまっているというグラフになっているのです。これは、明らかにおかしいというか、なぜ、このような結果が起きるかといえば、当然、その症状改善薬を併用している群というのは、重症度の高い人、軽度の認知症の人が多くて、MCIの方というのは、レカネマブ単剤量が多いから、そういうセレクションバイアスが入っているかということでありまして、第２回分析前協議の時点では、企業も、１ページ戻っていただいて５ページ目にあるのですけれども、本試験のレカネマブ群におけるAD症状改善薬併用と非併用集団の比較から、ドネペジルの有効性を検討するのは困難だとおっしゃっていたということで、我々、この点については、全く同意するところでありまして、恐らくこのデータからだけでは、かなり強い患者さんの偏りが生じているので、何とも言えないのではないかと考えているところです。
ですので、その他のデータあるいは感度分析あるいは間接比較、そういう医療経済上の様々な手段を用いながら、ピボタル試験を用いることによって、過剰推計が起こるのを何とか検討してもらえないかと合意したのが、その他というところの記載となります。
その点で、７ページ目のように、企業側は、可能性が低いからピボタル試験をそのまま使うのだと書いてありますけれども、このような少し一方的な書き方をするというのは、まさに合意した分析枠組みの精神というのを乱すものであって、少々いかがなものかと感じるところであります。
ですから、やはり、きちんと過剰推計していないかどうかということを、費用対効果の公的分析においては、検討していきたいと考えている次第です。
すみません、長くなりましたが、以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ。
○○○委員
先ほど企業の方も質問に対して、軽い人には入っているものの、そういう人にドネペジルを使っていないから、云々かんぬんと、両方のモデルがほぼ同じようなことを言われていたように思いました。それを今、セレクションバイアスの観点から過剰推計の恐れがあると言われたのですけれども、確かにピボタル試験をそのまま使うと、今回の枠組みとは異なる結果になるようなことは理解できます。
それで、逆に言うと、企業から、シナリオ分析というのですか、ピボタル試験をそのまま使ったのを１つ持ってきてもらって、ちゃんとする分析するものは、今、おっしゃったように、医療経済的なほかのデータも使って、過剰推計にならないように、セクションバイアスをできるだけ除けるようにしてもらうというのも、１つの方法ではないかなと思って伺っていました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
科学院さん、今の過剰推計についてはチェックされるという話でしたが、具体的には、きちんとできそうですか、今の段階での御判断で結構なのですけれども。
○国立保健医療科学院
現状においては、先ほど御説明したように、このピボタル試験を用いて議論するというのは、なかなか厳しいのではないかなと考えておりまして、定量的なデータをもって議論するというのは、もしかしたら難しい側面があるかもしれないなと考えています。
ですから、ここは様々なシナリオですとか、感度分析ですとか、そういったものを使いながら、先生方の意思決定をサポートできるような形でデータを出していきたいなと思っているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
ありがとうございました。
科学院さんの御説明で、すごく論点が整理されました。よく分かりました。
そうなると、やはり比較対照群が、ドネペジルにならないといけないということだと、１つの考え方としてはネット、例えば、ヘッドトゥヘッドの知見がない場合は、ネットワークメタ解析等を用いて、レカネマブとプラセボ対象の試験と、ドネペジルとプラセボ対象の試験結果を組み合わせるとして、そこの効果を見ていくという流れも想定できるとは思いますが、そういう理解でいいですか。いきなりリアルワールドでいってしまうと、それはそれでRCTよりももっとバイアスが多くなったりして、懸念はしているのですが。
○国立保健医療科学院
御指摘のとおりです。そういう既存の臨床研究等とかを参照しながら進めていくことになるのではないかなと考えているところです。
○○○委員
分かりました。よく理解できました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
この分析枠組みにおいては、併用時を変えるというか、過剰推定については、大変重要な話ですし、いずれにしろ、今後、この専門組織で議論せざるを得ません。そこがしっかりしないと、もしかすると、先ほどの介護のデータの議論も少しあやふやになる可能性もあります。ですので、これについて、あと御意見をいただけるのであれば、ぜひいただいておいて、今後の議論の糧にしていただきたいと思います。○○委員、どうぞ。
○○○委員
ありがとうございます。
○○先生も意見書のほうでも御提案されているところですが、やはりピボタル試験の結果をそのまま使ったものをシナリオ分析という形で実施していただくのは、比較対照というのが、いろいろドネペジルを使った方、使っていない方が混ざってくるわけですけれども、使ったものも御提示いただくと、いろいろな推計結果の解釈などにも役に立つのかなと思いますので、そちらのほうを、私としても、○○先生と同意見で、御提案したいと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、いかがでしょうか。
個人的には、先ほど○○先生の御質問にあったのですが、企業さんがお示ししている治験の効果の考え方に関心があります。○○先生にお聞きしたいのですけれども、このCDRで27％、約0.4ポイントぐらいのアドバンテージというのは、臨床的にどれぐらいの意味があるのでしょうか。ちなみに海外ですと、ニューイングランドジャーナルとかで、海外の専門の先生方は、なかなか難しい、厳しい数字ではないかという、エディター当てのコメントなども出ているようです。先生のお考えとしては、いかがでしょうか。
○○○委員
実際、CDRを毎回外来でつけるわけではないわけです、結構大変なので、そうすると、0.5ポイント変わったところで、外来で気づくかというと、恐らく気づかない、１ポイント変わると、かなり悪くなったなということが分かると思うのですけれども、0.5というのはほとんど変わったという印象持たないことが多いと思います。だから、それぐらいの差であるという意味で、厳しい批判があったというのは、そのとおりだろうと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
この辺を、多分、QALYに換算したデータで議論していくことにもなろうかと思うのですけれども、EQ-5D-5Lを取っているということですが、科学院さん、ここも多分、検証のポイントになる可能性はあると思うのですけれども、その辺について、今のお考えをいただいておきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
まさに非常に重要な点でありまして、今回、ピボタル試験で観測された、この群間差をどのように解釈するかというのは、非常に重要な点かなと思っております。
まさに先生おっしゃいましたけれども、CDRですらなく、CDR-SBという短縮版の尺度なので、もう少し解釈が難しくなってくる問題かなと思っていますので、その辺り慎重に検討していきたいと考えています。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
大体主立った論点というのでしょうか、先生方が御懸念されていたものについては御議論いただいたのかなと思います。その他全体を通して、この品目についてございますでしょうか。
いろいろ介護を含めた議論が多数出てきますので、整理をしていきながらと思っておりますが、○○委員、どうぞ。
○○○委員
先ほどの指標の効果量の論点は、これは臨床試験を加えたときのサンプルサイズを設定するときに、ちゃんとMCIDのようなものが議論された上で、設定されたのかと思ったのですけれども、必ずしもそうではないですかね。
○費用対効果評価専門組織委員長
この点、科学院さん、もし情報をお持ちでしたら、いただけますか。
○国立保健医療科学院
申し訳ないです。情報は持っていないのですけれども、企業の方が、この解釈図についておっしゃっていたのは、CDR-SB、MCIと軽度の認知症であれば、かなりベースラインとしては、そろったところのCDRのポジションにあるので、そこから0.5動くということに関しては、かなり比較可能性があるのではないかとおっしゃっていました。
一方で、長期にモデルで予測していったときに、CDRのポイントがかなり大きくなってきたときに、○○先生なり、御質問がありましたけれども、それが本当に加算的に見ていいのか、尺度として見ていいのかというのは、かなり難しいところもあるかと思いますので、その辺りも含めて検討していきたいと考えております。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他、いかがでしょうか。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
すみません、統計的な症例数設計の一般的な話で言いますと、必ずしも臨床的に意味がある差を検出しに行くための例数設計とは限りません、ないと思います。
恐らくフェーズ２と既存のデータによって、この評価項目であれば、これぐらいの差がつくだろうというところが、臨床的に意味があるかどうかよりも、過去の臨床試験の結果から想定して、そこに統計的有意差を出すために最低限何例必要かという計算がされたのではないかなと思います。
ですので、有意差が出ているからといって、必ずしも臨床的な意味があるかどうかというところは、そこは統計的な議論とは分けて考えていただければと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
御解説ありがとうございました。
その他、いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
○事務局
費用対効果評価専門組織委員長、すみません、事務局でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
事務局さん、どうぞ。
○事務局
念のため、一点確認をさせてください。
先ほど○○先生、○○先生からRCTの結果を用いた分析を、シナリオ分析としてはどうかという御意見が出たかと思いますけれども、こちらは、現在の枠組みであれば、基本的には両方データを確認しながら、そこの線引きはしないということにはなっておりますが、その方向でよろしいかどうかも、最後確認いただいてもよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
事務局さんからの確認事項がありましたけれども、これに関して、委員の先生方から御意見いかがでしょうか。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
私の意図は、○○先生もおっしゃってくださいましたけれども、組織の２とか３で、委員の先生方が多面的に評価するときに、１つのデータとして有効なのではないかということです。確かに今回の枠組みですと、事務局がおっしゃるように、両方含んだようなものにはなると思います。そうではなくて、企業があそこまで強く言われるので、すっきりと企業が思うようなピボタル試験を使うのを１つ、シナリオで出してもらったほうが、議論に紛れがなくていいのかなと思って御提案しました。
科学院のほうは、そういうのが出てきたら面倒くさいですか。
○国立保健医療科学院
いいえ、ピボタル試験の結果を原則使って、それをどう修正していくかという話になってくると思いますので、技術的には○○先生、○○先生がおっしゃるような検討というのは、我々としては可能かなと考えています。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。
○○○委員
ただ、やはり比較対照技術がドネペジルであれば、ピボタル試験の結果は、あくまでもプラセボ対象の結果ですので、それは、ちょっと使ってはいけないのではないか、シナリオ分析としても使うべきではないのではと思います。
ですので、比較対照群が、やはりドネペジルとの比較をするという意味では、プラセボの対象の試験をそのまま使うというのは、科学院が言われましたように、過小評価になってくるのではないかと、非常に懸念しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。
○○○委員
先ほど、説明が不足していたかもしれませんが、私が申し上げたのは、比較対照技術が臨床試験で組み込まれた患者となると。すなわち、プラセボの患者と、あとはいわゆるドネペジルなどを使っている患者がミックスされた状態のものが比較対照になると。そういう形での純粋に臨床試験で対象になった集団においての費用効果分析をやってもいいのではないかというような御提案でございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
今の話全体を含めて、改めて科学院さんにお聞きしますけれども、その点は、いかがですか。
○国立保健医療科学院
我々の見通しとしては、やはりドネペジルをレカネマブに上乗せしたときに、きちんとした線形的な効果が出るかどうかということは、恐らくデータ上で示すことは困難なのではないかなと考えているところがあります。
ですので、恐らく先生方においては、フルに上乗せされるパターンから全く乗らないパターンまで、その幅を持った範囲で、恐らく御検討をいただくことになるのではないかなと考えているところでありまして、そういう中で、○○先生がおっしゃるような臨床試験をそのまま使うパターンというのは、まさに治療効果が純粋に上乗せされる、その内的妥当性が担保されたような解析ということでしょうし、あるいはそれを調整した解析というのは、リアルワールドに近いような外的妥当性が担保されたような解析というような位置づけになるのかなと思ったりしますので、そこは少し役割が違うので、○○先生、○○先生がおっしゃるように、シナリオ分析という位置づけにしても、そういう形も技術的にはあるのかなとは感じるところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
そうですね、○○委員、いかがですか、今のお話に関して、改めて御意見をいただきたいのですが。
○○○委員
作業量が増えるわけではないのだったら、お願いできたら、組織の２や３のときに非常に役立つような気もしていますので、よろしくお願いします。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員もよろしいですか、そういう考え方で。
○○○委員
もし可能であれば、そういった結果も参考になるかなと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。
○○○委員
上乗せする効果を見るのであれば、ピボタル試験の結果というのは意味があると思うのです。
ですので、ドネペジルとレカネマブのヘッドトゥヘッドという意味では、やはり過小評価されると困ると思うのですが、あくまでも、ドネペジルが既に入った人に関しては、それにプラスレカネマブ、入っていない人に関しては、それプラスレカネマブという意味では、ピボタル試験の結果というのは、使用できると思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
今の御議論に関して、その他の先生方から、コメントはいかがでしょうか。
なければ、一応そういったシナリオという形で分けて出していただきたいと思いますが、委員の先生方、いかがでしょうか。こちらの判断材料が増えることに関しては、歓迎と思われます。よろしいですか。
事務局さん、今のような考え方で整理をしていきますが、そちらのほうはいかがですか、よろしいですか。
○事務局
大丈夫でございます。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、御意見いかがでしょうか。よろしいですか。
なければ、議決のほうに入らせていただきたいと思いますが、議決に入る前に、○○委員におかれましては、一時御退席をお願いできますでしょうか。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、レケンビ点滴静注に係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということで、よろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
プラス、シナリオ分析をしていただくという附帯事項がつきましたので、そちらについても御議論はないということでよろしいですか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
まずは、レケンビ点滴静注に関わる分析枠組みについて御議論をいただきます。
事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品の検証作業に関わる分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
私は費用対効果評価専門組織委員長です。
早速ですが、10分以内でレケンビ点滴静注に関わる分析枠組み案についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
では、始めてください。
○意見陳述者
企業の〇〇と申します。本日は、どうぞよろしくお願いいたします。
では、早速ですが、レケンビの合意した分析枠組みについて述べさせていただきます。
スライドをおめくりいただきまして、スライド１を御覧ください。
レケンビの効能・効果、作用機序について、本剤は、脳内アミロイドβを減少させ、軽度認知障害及び認知症の進行を抑制します。
本剤の対象疾患であるアルツハイマー病のうち、軽度の認知障害（MCI due AD）に対する既存の医薬品はありません。
本剤の対象疾患であるアルツハイマー病のうち、軽度認知症（軽度AD）以降のステージについては、既存の医薬品としてアリセプト等があります。
アリセプトを代表とする症状改善薬は、アセチルコリンエステラーゼを阻害することで、症状を一時的に改善させます。認知症の進行自体には影響しないため、本剤とアリセプトでは、効能・効果、作用機序が行っております。
下表にレケンビとアリセプトの違いをまとめました。
作用機序の違いから、アリセプトは認知症の進行自体には影響しませんが、レケンビは、可溶性アミロイドβ凝集体及び不溶性アミロイドβ凝集体に結合し、脳内アミロイドβを減少させることで、アルツハイマー病の進行を抑制します。
再度おめくりいただきまして、２を御覧ください。
レケンビの臨床第３相試験（301試験）、Clarity AD試験の概要をお示ししています。
Clarity AD試験は、早期ADと呼ばれるMCI due to AD、すなわちアルツハイマー病による軽度認知障害と軽度AD-D、すなわちアルツハイマー病による軽度認知症の被験者、1,795例を対象とした試験です。
レカネマブ群、プラセボ群の両群ともに、約半数の被験者がドネペジルを代表とする症状改善薬を併用していました。
次に、スライドの３を御覧ください。
Clarity ADの主要評価項目であるCDR-SBの結果をお示ししています。
CDR-SBとは、認知機能及び日常生活機能の全般評価であり、レカネマブは、投与後18か月におけるCDR-SBを指標とした臨床症状の認知機能及び日常生活機能の悪化をプラセボに比して27％抑制いたしました。
次のスライド４を御覧ください。
Clarity ADの重要な副次評価項目である脳内Aβ蓄積量の評価結果をお示ししています。
プラセボ群では、約半数で症状改善薬を併用していますが、脳内Aβ蓄積量の減少が見られていません。
一方、レカネマブ群は、投与後３か月の早期から、全ての評価時点でプラセボに比して脳内Aβ蓄積量を有意に減少させました。
また、それは、アミロイド陽性の閾値である30を下回ったことが示されました。
次のスライド５を御覧ください。
さて、ここからは、費用対効果評価の分析前協議における論点と議論の経緯についてお示しします。
分析前協議では、主に次の３点が論点となりました。
①、レカネマブ併用時ドネペジルの効果、その他の記載について。
C2Hはレカネマブ併用時におけるドネペジルの効果が、ドネペジル単剤投与効果よりも目減りする可能性があると懸念し、その他の記載提案をしました。
しかし、ドネペジルを含むコリンエステラーゼ阻害薬はアセチルコリンの量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する薬剤であり、一方でレカネマブは脳内アミロイドβを減少させることで病態の進行を遅らせる薬剤であることから、当社は、作用機序の違いから、レカネマブ併用時におけるドネペジルの効果が、ドネペジル単剤投与より減弱する可能性は極めて低く、C2Hの懸念は低いと考えられることを説明いたしました。
この点については、専門家からも、レカネマブとドネペジルを含むコリンエステラーゼ阻害薬では、作用機序が異なることから、その効果は独立して働くのではないかとのコメントもいただいています。
後ほど、〇〇先生からもこの点について、コメントを頂戴したいと思います。
②、非薬物療法の解釈について、非薬物療法として、質の高いエビデンスを有する確立されたものはなく、医療機関によって、生活指導や経過観察も含めた様々な取組がなされていることを相互に確認しました。非薬物療法等の表現が、音楽療法などの特定の非薬物療法と誤解されることを避けるべく、経過観察、生活指導なども含むと明記することといたしました。
③、比較対照技術の設定について、軽度AD-Dの集団の比較対照技術に関し、ドネペジルは、症状改善薬を代表して記載されているものと理解できることから、有効性の分析に当たっては、症状改善薬全体の有効性データを用いてもよいことを相互に確認いたしました。
次のスライド６を御覧ください。
４回の分析前協議での議論を踏まえ、合意した分析枠組みは、このようになりました。
分析対象集団は（ａ）アルツハイマー病による軽度認知障害、（ｂ）アルツハイマー病による軽度の認知症の２つの集団となります。
比較対照技術については、（ａ）（ｂ）それぞれの集団に対し、次のとおりとなります。
（ａ）の集団については、評価対象技術のレカネマブ+非薬物療法に対し、対照技術は非薬物療法となりました。
（ｂ）の集団については、評価対象技術のレカネマブ+ドネペジル+非薬物療法に対し、比較対照技術は、ドネペジル+非薬物療法となりました。
なお、非薬物療法については、経過観察、生活指導などを含むことになります。
公的医療の立場以外の分析の有無については、公的医療、介護の立場の分析を行うこととし、公的医療の立場の分析も実施いたします。
その他の記載については、分析対象集団（ｂ）の治療効果の推計において、本分析と比較対照群の設定が異なるため、ピボタル試験（301試験Core Study）で示された治療効果とは異なる可能性について留意して検討いたします。
次のスライド７を御覧ください。
こちらが最後のスライドですが、当社は今後、合意した枠組みで分析を開始いたします。
なお、分析前協議でも議論いたしましたとおり、当社としては、作用点の違いから、レカネマブとドネペジルの効果は独立して働くと考えられ、レカネマブ併用時にドネペジルの効果が単剤投与と異なる可能性は低いと考えています。
また、レカネマブと症状改善薬を併用したデータは、現時点では、治験以外にはなく、アミロイドβ病理の確認された患者を対象とした症状改善薬の効果を評価した試験は存在しないため、治験のデータを中心に分析を実施していく予定です。
私からは以上でございます。
先生方よりコメントを頂戴できればと思います。よろしくお願いいたします。
○意見陳述者（専門家）
私は、本日、医学専門家として御一緒させていただいております、〇〇でございます。
私は、アルツハイマーの薬物治療あるいは病態生理等を専門にしておりますので、その立場で、少しだけ追加で発言させていただきます。
先ほど企業より明確に説明されましたとおり、レカネマブがアルツハイマー病の原因タンパク質であるアミロイドβ、これを抗体によって取り除くと、それによりまして、神経細胞死を抑制する、いわゆる疾患修飾薬と分類されるお薬の、まず、第１号であるわけでございます。
それに対しまして、従来使われていましたドネペジル、これは御説明ありましたように、多くは下のほうから上がってくるアセチルコリンという伝達物質を運び込んでくる神経、これが放出するアセチルコリン、この分解を阻害することによって、その作用を強めるという薬で、両者の薬効薬理というのは全く独立したものであるということは、御説明いただいたとおりでございます。
そこで、併用したときのドネペジル効果が、特段変化するということについては、薬効理論上は予測ができない、されるものではないと考えるということでございます。
ただ、この点については、治験で十分なデータがあれば、今後、企業が分析をしていかれますので、この中でも明確にお示しになっていけるのではないかと考えております。
以上でございます。
○意見陳述者
ありがとうございます。
企業からの説明は以上となります。よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、委員の方及び企業から御質問はございますでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
御説明ありがとうございました。
すみません、301試験という試験のデータを基本として分析をされるということですが、これは、今回の費用対効果評価の対象集団、２つの軽度認知障害と軽度認知症、両方の病態を併せた形で結果の御報告をいただいたと理解しましたが、これは別々の軽度認知障害の患者さんに対しての結果と、軽度認知症の方の結果を別々にデータは公表されているという理解ですか。もし、されているとすれば、それぞれに何か効果に違いなどが認められたかどうかということについて教えてください。
○意見陳述者
の〇〇と申します。
Clarity AD試験、301試験におきまして、ADによる軽度認知障害（MCI due to AD）と、それから軽度認知症、それぞれ部分集団解析を行っております。
いずれの集団におきましても、レカネマブがプラセボ群を抑制する結果が得られておりまして、悪化抑制率としましても、全体の結果とほぼ変わらず、それぞれMCIのほうで28％、軽度ADのほうで27％ということで、全体の結果が27％ですので、いずれの集団におきましても、同様の有効性が得られた結果となっております。
以上です。
○○○委員
ありがとうございます。もう一点だけ伺いたいと思います。
費用対効果の効果指標、QALYで計算されるのかと思いますが、この試験の中では、いわゆる効用値というのでしょうか、QOL値のほうは測定されているのか、あるいはされていないとすれば、どういうデータが日本において利用可能なのか教えてください。
○意見陳述者
〇〇より回答させていただきます。
Clarity AD試験におきましては、EQ-5Dを測定しておりますので、こちらを用いてQOL値を計算できると思います。
ただ、軽度のAD、それからMCIの方が中心になりますので、中等度、重度に関しましては、文献検索等も見ながら、使用できるデータを検討してまいりたいと思っております。
以上でございます。
○○○委員
ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
お伺いしたいのは、CDR-SBというものが、CDRのオリジナル（CDR-Global）の使い方と、かなり異なっているような感じがする点です。学校では、こういう尺度のときに、安易にそれを足してはいけないと習ったような気もいたします。もちろん薬事承認で認められているのだから、いいのだと言われれば、そうなのですけれども、せっかくなので、CDR-SBの位置づけというか、これが、どういうものかというのをもう少し教えていただけたらと思います。
○意見陳述者（専門家）
では、〇〇のほうからお話しさせていただきます。
CDR-SBは、CDRサムオブボックスと申しまして、これは６つの異なるドメインについて、例えば、記憶ですとか、社会生活、家庭生活とか、それぞれを独立して定量的に評価できるものでございます。
これを総合してグローバルの点数、CDRをグローバルでゼロ点、0.5点は、主にMCI対応、１が主に軽度認知症というふうに総合することになってございます。
ですので、実は、このCDRサムオブボックスは、本薬での第３相試験に採用されましたし、それ以外の薬でも、今、総合的な臨床機能評価として比較的広く認められ、使われているものでございます。
サムオブボックスですので、それぞれのボックスを足して、最も悪いもので18点ですね。完全正常の方は０点、その間で、こういった軽症認知症、アルツハイマー病レベルでは、大体数点以内というところで、今回の試験で得られたと、そんなものでございます。よろしいでしょうか。
○○○委員
ありがとうございます。
元のものは、１つでも回答すれば0.5点になるということが書いてあります。そういう得点、スコアリングの方法と、今、おっしゃるサムオブボックスで単純に足していくというのは、そもそも尺度のコンセプトが違うのかなと思いました。SBは、役立つのは分かるのですけれども、元のものは、単に足していくという形にしなかったのは、認知症という病気の特性からいって、こういうスコアになっているのかなと思ったのですけれども。
○意見陳述者（専門家）
スコアの算定においては、少し古い部分がございまして、やはり記憶障害が0.5点というのは、正常ではなく異常でございます。この0.5があったときは、グローバルスコアが0.5以上に算定される、こういうルールになっているものでございます。
○○○委員
分かりました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、どうぞ。
○○○委員
私の確認が、これで間違っていないか、確認いただきたいと思いまして、公的分析のほうでレカネマブ併用時におけるドネペジルの効果が、ドネペジル単剤投与の効果より目減りする可能性があるのではないかと懸念されたとありまして、薬理作用の観点からあるのではないかということで、お答えをいただいたのですけれども、統計的な観点から私の意見を述べさせていただきますと、レカネマブの効果を見るRCTのデータを基に、そもそも考慮されるべき点というのは、ドネペジルの効果ではなくて、ドネペジル併用有無によって、レカネマブの効果が変わるかという、効果修飾があるかというところが、非常に重要になってくるかなと思います。
この効果修飾のところの解析を見ると、レカネマブの効果がドネペジル併用によって変わるかという解析と同時に、逆にドネペジルの効果がレカネマブの併用有無によって変わるかという解析も、統計的には同じ解析ですので、そこの解析を見ると答えが分かると思いまして、この提出していただいた費１の参考１、３のページ１のほうに、そちらの層別因子による解析結果がございましたので、そちらを確認させていただきました。
そうしましたところ、英語で、ユーズ・シンプトマティック・ADメディテーション・アット・ベースライン、この有無によって、レカネマブの効果を見たアブソリュート・リファレンスというのが計算されておりまして、そちらを見ると、ドネペジル併用ありの群では、AMDがマイナス0.48、併用なしの群ではマイナス0.39ということで、ほとんど臨床的にそれほど違わないと思いますので、この結果を基に、例えば、効果修飾の解析を仮に行ったとしても、このレカネマブの効果が、ドネペジル使用有無によって変わるというところのエビデンスは、逆にドネペジルを使ったほうがAMDは、いい結果になっておりますので、目減りするということはないのではないかと思います。
ですので、ここはエビデンスとして独立、またはドネペジル併用時のほうが少しいいのではないかというデータが出ておりますので、そこをエビデンスとして使えば、ここの議論というのも結構クリアになるのではないかなと思っているのですが、私の考え方で合っているかどうか、御確認いただきたいと思います。よろしくお願いします。
○意見陳述者
〇〇と申します。
今、御説明いただいた内容と、我々としまして全く同じ認識をしておりまして、症状改善剤併用有無によってレカネマブの効果は変わらないと認識しております。
今、症状改善剤を使ったほうが、やや効果が大きいのではないかというお話をいただきましたけれども、症状改善剤を使っている患者様は、少し症状が進行している。もともと進行が速い。したがって、プラセボ群の進行も、使っていない方に比べれば速い。だから同じ割合で抑制しても、そこの差分としては大きくなります。パーセントを見ていただきますと、25と28ということで逆になっているのですけれども、トータルとしまして、症状改善剤を使っていようが、使っていまいが、レカネマブの効果として同じという結果が示されているのではないかと認識しております。
以上です。ありがとうございます。
○○○委員
よく分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
では、○○先生、先にどうぞ。
○○○委員
CDR-SBが０点から18点までということなのですけれども、Clarity ADで18か月の時点で両群の差が0.4ポイントぐらいに見えるのですけれども、これは臨床的に意味のある差と言えるのかどうなのか、統計的な差だけではなくて、臨床的に意味のある差と言えるのか、効果の手応えというのは、どういった感じなのか教えていただければと思います。
○意見陳述者（専門家）
こちらも専門家として参加させていただいている〇〇から、少しコメントさせていただきます。
前回18と申しましたけれども、これは、決してリニアなメジャーとは言いにくく、結局0.5点というのは、後から早期の非常に軽い段階を評価するためには、こういう細分が必要であるとして加えられたものでございます。
ですので、このレンジでの平均点で0.5、１というのは１つのドメインで、例えば、0.5というのがMCIレベルである、１はもう認知症レベルである、そして、手前の０は正常である、平均して１つのドメインでは、グレードが異なってくるという差でございまして、これは、かなりはっきりした差であろうと考えております。
全体の900人ずつの平均値ではこういう値になっておりますけれども、最近、比較的検証群では、もっと大きな改善に近い効果を示すとか、いろいろデータが出てきておりますので、決して、数字の上だけではなくて、長期に使えば使うほど、臨床的な実感にもつながる効果ではないかと、我々は見ています。
以上です。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
では、○○委員、どうぞ。
○○○委員
どうもありがとうございます。
３枚目の図のところで、レカネマブ、それほど大きな差ではないですけれども、ややプラセボよりもドロップアウトが多いような印象があるのですけれども、何か有害事象、患者さんの負担ということで、有効性がありそうなのは分かったのですけれども、有害事象や負担のことについて、もう少し情報を教えていただければと思いました。
○意見陳述者
〇〇です。
レカネマブ特有の有害事象としまして、ARIA、アミロイド関連画像異常というもので、浮腫が起こったり、出血が起こったりというのがございます。
それが投与初期に起きて、注意しなければいけない。これに関連して中止された方というのがいらっしゃいます。この辺も含めて、有害事象全般的なところ、若干実薬群での中止が高くなっております。
ただ、どれぐらい多いかと申しますと、有害事象による中止というのは、プラセボ群が３％に対して７％程度ということで、18か月の治験という中で、決して多い数ではございません。ただ、こういったものが積み重なって、若干実薬分の中止が多い形になっております。
それで、ARIAという特有の有害事象がありますので、それが影響しているのではないかということで、例えば、ARIAを発現された方を除いた解析を実施しておりますけれども、それを除いても特に有効性は変わらなかったという結果は得られております。
以上になります。
○○○委員
ありがとうございます。
ARIAの代表的な症状というのは、どういうものなのでしょうか。
○意見陳述者
ARIAは、名前から想定される通り、基本的には画像異常になります。大部分の方は無症候ですので、検出される画像異常のみとなります。ただ、ARIAで、症状が現れることもあります。一番多いのが頭痛です。その後、めまいですとか、錯乱ですとか、視覚異常、こういったものが考えられるものとして存在いたします。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
○○先生、どうぞ。
○○○委員
Clarity ADの試験は、治療期間と観察期間が18か月だと思うのですけれども、費用対効果を検討するときの対象期間は、その後も含めるということでいいのかどうか、それで、もし、含めるとしたら、その後、CDR-SBの減り方の傾きというのは、18か月までと同じような傾きの違いが維持されると考えるのか、あるいは並行になってしまうと考えられるのか、その辺は、いかがでしょうか。
○意見陳述者
〇〇でございます。
まず、費用対効果の分析におけます検討の期間でございますけれども、当社では、長期の期間を考えておりまして、生涯の期間、要は、死亡までの期間を現在考えております。
といいますのは、既に先行研究で、アルツハイマー病、認知症、また、認知症のモデルにおきましても、長期の設定をしていることが多くございますので、それに沿った形でと考えております。
効果につきましては、開発のほうから回答させていただきます。
○○○委員
例えば、18か月とか、お薬を切った後も、効果が維持されると考えるのか、それとも、両群で差がなくなってしまって、CDRの傾きで言えば、もう平行になってしまうと考えるのか、その辺はいかがでしょうか。
○意見陳述者
これに関しましては、今、二重盲検試験終了後の継続長期試験を実施しておりまして、ここはまだ継続中ですので、その先までわたる明確なデータというのはない状況でございます。
また、長期投与では、全ての被検者さんに実薬を投与しておりますため、プラセボとの差というのは、ここは明確なエビデンスというのは、なかなか難しいところでございます。
実在するリアルワールドのデータですとか、そういったものとの比較というところで、今後データが出てくることになるわけですが、直近ですと、まだ出ていないということになりますが、推移だけ見ると、ここは維持されるということが想定されるのではと考えております。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、いかがでしょうか。
よろしいですか。
それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は、御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
御議論ありがとうございました。
それでは、レケンビ点滴静注に関わる分析枠組みについて、御議論をしたいと思います。
臨床の御専門の先生も御参加されておりますので、○○先生、御発言いただいてもよろしいでしょうか。
○○○委員
○○でございます。
企業側というか、我々実臨床で使っていても、ドネペジルが神経への作用があると思って使ってはいないので、確かに、企業側の言うとおり独立していると考えたいところなのですが、ただ、大体私の意見のところにも記載いたしましたとおり、コリンエステラーゼ阻害薬に神経に作用があるということを論文でうたっている人たちもいますので、そうすると、レケンビがアミロイドβの蓄積を抑えることによって、最終的に神経保護的に働くという、その作用機序のアミロイドβが除かれたところは分かるのですけれども、そこでなぜ壊れなくなるかということをきちんと説明されていない以上は、やはり独立したと考えて評価するのは、いかがなものかなと、私は考えます。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
委員の先生方、いかがでしょうか。コメント等ございましたらお願いいたします。
○○先生、どうぞ。
○○○委員
別の話題ですが、よろしいですか。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ。
○○○委員
介護保険の費用も今回考慮することになっているかと思うのですが、介護保険を考慮した場合、考慮しない場合で結果が違ったときに、どちらを優先するということはあるのでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
これは、科学院さん、技術的な面からいかがですか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
技術的な面から申し上げれば、○○先生おっしゃるとおり、介護費用を入れた場合と入れない場合で、ICERの値が異なるということは十分にあり得るものだと認識しているところです。
ただ、その場合、どうするかということについては、御組織のほうで御検討いただくものではないかなと認識しています。
○事務局
事務局でございます。委員長、よろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ。
○事務局
現在、技術的な部分に関しましては、科学院さんのほうでデータ等を見ながら、企業と科学院のほうでやっていただくということなのですけれども、まずは、これまで中医協のほうで、このレケンビの介護費用の取扱いについては、議論をしていただいておりました。
その中で、レケンビに関しては、特例的な扱いということで、価格調整範囲の在り方や、介護費用の取扱いというのは議論していただいておりまして、今回、両方、介護費用の削減の部分を含んだ場合と含めない場合で、結果を出していただいて、専門組織で、その妥当性について御議論いただいた上で、最終的には中医協のほうで、さらに審議していただくという立てつけにしております。
今回、介護費用、これまでも分析に含めて、分析はしていいとなっておりましたが、今回、介護費用を含めて分析する初めての品目となりますので、少し皆様に御議論いただきながら進めていくこととしております。
以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
今、事務局から御説明がありましたとおり、介護費用の取扱いについては、中医協のほうが中心となって議論されるということになっているようですけれども、この辺りも含めて何か追加でコメントはございますでしょうか。
よろしいでしょうか。
○○委員、お願いします。
○○○委員
介護費用については、今までのように含めてもよいというものよりも、事前に中医協のほうで議論して枠組みを決められたので、我々の役目は、出てきたデータについての吟味はする事だと思います。上に上がるという理解で、今、事務局が説明してくださったことでいいのではないかと思います。委員長、先ほどの話に戻っていいですか、すみません、あっち行ったり、こっち行ったりで。
○費用対効果評価専門組織委員長
お願いします。
○○○委員
○○先生もおっしゃってくださいましたし、〇〇先生も作用機序的には違うように働くようなことを言われました。そういう可能性があると言われたのですけれども、我々は、作用機序は参考程度にして、やはりリアルワールドのことを言われたわけですから、作用点が違うから相加的に働くはずだとか、それは参考程度にすべきということだろうと思います。それから、先ほど、従来の薬に神経保護作用があるという論文もあるというお話もありましたし、両者が薬理作用的にも、必ずしも相加的に働くというわけでもなさそうなので、その薬理作用はその程度に扱えばいいのではないかと思います。私がお伺いしたいのは、企業が、これしかデータがないので、ピボタル試験に基づいて分析したいと言ったのですけれども、企業が言うとおりにするのと、今回の分析枠組みの違いというのを、端的に科学院のほうから、もう一回説明いただけたらと思うのですが、何となくほぼ一緒のような気もするのですけれども、どうなのでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
科学院さん、では、お願いできますでしょうか。
○国立保健医療科学院
○○先生、ありがとうございます。
御質問の点について御説明させていただきたいのですけれども、その他の点で、ピボタル試験で示された治療効果とは異なる可能性を留意して検討しましょうと入った、その経緯についてなのですけれども、ピボタル試験においては、基本的にレカネマブとプラセボを比較する試験であったということであります。
しかし、費用対効果においては、実薬であるドネペジルが存在することから、比較対照技術はドネペジルということになっております。
これは、費用対効果の枠組みにおいては、比較対照技術としてドネペジル100％のわけでありますけれども、ピボタル試験においては、基本はプラセボで、ドネペジルを併用した患者さんも入っていいということですから、100％ではないわけですね。
ですので、もし、ドネペジルとレカネマブの効果が相加的にならない場合というのは、ピボタル試験の結果をもって費用対効果評価をしてしまうと、レカネマブの効果が過剰に推計されてしまうおそれがある。つまり、比較対照技術の効果を過少に推計してしまうおそれがあるということで、議論を重ねてきたという経緯があります。
その中で、やはり企業のほうからは、薬理作用的に異なるものであるので、独立で働くのではないかと御主張をいただいたのですけれども、やはり我々としては、仮に薬理的に独立であっても、治療効果において独立で、相加的に効果が出るかどうかはよく分からない。ましてや、CDRという心理尺度上の点数において、それが効果的に表れるかというのはかなり難しいのではないかと考えておりまして、ですので、少しデータに基づいて議論したほうがいいのではないかということを、分析前協議で申し上げてきたところです。
もし、お手元に御参照できればなのですけれども、費用対の費－１の参考２－２という資料がありまして、企業のほうも御尽力いただいて、サブ解析の結果を出してきていただいたのですが、もし、お手元にあればなのですけれども、費－１の参考２－２という資料なのですけれども、この資料において、６ページ目ですかね、これに部分解析、Clarity AD試験の症状改善薬の部分別の部分解析結果に関する考察というスライドがありまして、もし、お手元にあれば御参照いただきたいのですけれども、この結果のグラフを見ていただくと、下のほうが悪化するということですので、実はレカネマブ単剤よりも、レカネマブとドネペジル等を含む症状改善薬を使った群のほうが、実は悪化スピードが速くなってしまっているというグラフになっているのです。これは、明らかにおかしいというか、なぜ、このような結果が起きるかといえば、当然、その症状改善薬を併用している群というのは、重症度の高い人、軽度の認知症の人が多くて、MCIの方というのは、レカネマブ単剤量が多いから、そういうセレクションバイアスが入っているかということでありまして、第２回分析前協議の時点では、企業も、１ページ戻っていただいて５ページ目にあるのですけれども、本試験のレカネマブ群におけるAD症状改善薬併用と非併用集団の比較から、ドネペジルの有効性を検討するのは困難だとおっしゃっていたということで、我々、この点については、全く同意するところでありまして、恐らくこのデータからだけでは、かなり強い患者さんの偏りが生じているので、何とも言えないのではないかと考えているところです。
ですので、その他のデータあるいは感度分析あるいは間接比較、そういう医療経済上の様々な手段を用いながら、ピボタル試験を用いることによって、過剰推計が起こるのを何とか検討してもらえないかと合意したのが、その他というところの記載となります。
その点で、７ページ目のように、企業側は、可能性が低いからピボタル試験をそのまま使うのだと書いてありますけれども、このような少し一方的な書き方をするというのは、まさに合意した分析枠組みの精神というのを乱すものであって、少々いかがなものかと感じるところであります。
ですから、やはり、きちんと過剰推計していないかどうかということを、費用対効果の公的分析においては、検討していきたいと考えている次第です。
すみません、長くなりましたが、以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
どうぞ。
○○○委員
先ほど企業の方も質問に対して、軽い人には入っているものの、そういう人にドネペジルを使っていないから、云々かんぬんと、両方のモデルがほぼ同じようなことを言われていたように思いました。それを今、セレクションバイアスの観点から過剰推計の恐れがあると言われたのですけれども、確かにピボタル試験をそのまま使うと、今回の枠組みとは異なる結果になるようなことは理解できます。
それで、逆に言うと、企業から、シナリオ分析というのですか、ピボタル試験をそのまま使ったのを１つ持ってきてもらって、ちゃんとする分析するものは、今、おっしゃったように、医療経済的なほかのデータも使って、過剰推計にならないように、セクションバイアスをできるだけ除けるようにしてもらうというのも、１つの方法ではないかなと思って伺っていました。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
科学院さん、今の過剰推計についてはチェックされるという話でしたが、具体的には、きちんとできそうですか、今の段階での御判断で結構なのですけれども。
○国立保健医療科学院
現状においては、先ほど御説明したように、このピボタル試験を用いて議論するというのは、なかなか厳しいのではないかなと考えておりまして、定量的なデータをもって議論するというのは、もしかしたら難しい側面があるかもしれないなと考えています。
ですから、ここは様々なシナリオですとか、感度分析ですとか、そういったものを使いながら、先生方の意思決定をサポートできるような形でデータを出していきたいなと思っているところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
ありがとうございました。
科学院さんの御説明で、すごく論点が整理されました。よく分かりました。
そうなると、やはり比較対照群が、ドネペジルにならないといけないということだと、１つの考え方としてはネット、例えば、ヘッドトゥヘッドの知見がない場合は、ネットワークメタ解析等を用いて、レカネマブとプラセボ対象の試験と、ドネペジルとプラセボ対象の試験結果を組み合わせるとして、そこの効果を見ていくという流れも想定できるとは思いますが、そういう理解でいいですか。いきなりリアルワールドでいってしまうと、それはそれでRCTよりももっとバイアスが多くなったりして、懸念はしているのですが。
○国立保健医療科学院
御指摘のとおりです。そういう既存の臨床研究等とかを参照しながら進めていくことになるのではないかなと考えているところです。
○○○委員
分かりました。よく理解できました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
この分析枠組みにおいては、併用時を変えるというか、過剰推定については、大変重要な話ですし、いずれにしろ、今後、この専門組織で議論せざるを得ません。そこがしっかりしないと、もしかすると、先ほどの介護のデータの議論も少しあやふやになる可能性もあります。ですので、これについて、あと御意見をいただけるのであれば、ぜひいただいておいて、今後の議論の糧にしていただきたいと思います。○○委員、どうぞ。
○○○委員
ありがとうございます。
○○先生も意見書のほうでも御提案されているところですが、やはりピボタル試験の結果をそのまま使ったものをシナリオ分析という形で実施していただくのは、比較対照というのが、いろいろドネペジルを使った方、使っていない方が混ざってくるわけですけれども、使ったものも御提示いただくと、いろいろな推計結果の解釈などにも役に立つのかなと思いますので、そちらのほうを、私としても、○○先生と同意見で、御提案したいと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
その他、いかがでしょうか。
個人的には、先ほど○○先生の御質問にあったのですが、企業さんがお示ししている治験の効果の考え方に関心があります。○○先生にお聞きしたいのですけれども、このCDRで27％、約0.4ポイントぐらいのアドバンテージというのは、臨床的にどれぐらいの意味があるのでしょうか。ちなみに海外ですと、ニューイングランドジャーナルとかで、海外の専門の先生方は、なかなか難しい、厳しい数字ではないかという、エディター当てのコメントなども出ているようです。先生のお考えとしては、いかがでしょうか。
○○○委員
実際、CDRを毎回外来でつけるわけではないわけです、結構大変なので、そうすると、0.5ポイント変わったところで、外来で気づくかというと、恐らく気づかない、１ポイント変わると、かなり悪くなったなということが分かると思うのですけれども、0.5というのはほとんど変わったという印象持たないことが多いと思います。だから、それぐらいの差であるという意味で、厳しい批判があったというのは、そのとおりだろうと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
この辺を、多分、QALYに換算したデータで議論していくことにもなろうかと思うのですけれども、EQ-5D-5Lを取っているということですが、科学院さん、ここも多分、検証のポイントになる可能性はあると思うのですけれども、その辺について、今のお考えをいただいておきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
ありがとうございます。
まさに非常に重要な点でありまして、今回、ピボタル試験で観測された、この群間差をどのように解釈するかというのは、非常に重要な点かなと思っております。
まさに先生おっしゃいましたけれども、CDRですらなく、CDR-SBという短縮版の尺度なので、もう少し解釈が難しくなってくる問題かなと思っていますので、その辺り慎重に検討していきたいと考えています。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
大体主立った論点というのでしょうか、先生方が御懸念されていたものについては御議論いただいたのかなと思います。その他全体を通して、この品目についてございますでしょうか。
いろいろ介護を含めた議論が多数出てきますので、整理をしていきながらと思っておりますが、○○委員、どうぞ。
○○○委員
先ほどの指標の効果量の論点は、これは臨床試験を加えたときのサンプルサイズを設定するときに、ちゃんとMCIDのようなものが議論された上で、設定されたのかと思ったのですけれども、必ずしもそうではないですかね。
○費用対効果評価専門組織委員長
この点、科学院さん、もし情報をお持ちでしたら、いただけますか。
○国立保健医療科学院
申し訳ないです。情報は持っていないのですけれども、企業の方が、この解釈図についておっしゃっていたのは、CDR-SB、MCIと軽度の認知症であれば、かなりベースラインとしては、そろったところのCDRのポジションにあるので、そこから0.5動くということに関しては、かなり比較可能性があるのではないかとおっしゃっていました。
一方で、長期にモデルで予測していったときに、CDRのポイントがかなり大きくなってきたときに、○○先生なり、御質問がありましたけれども、それが本当に加算的に見ていいのか、尺度として見ていいのかというのは、かなり難しいところもあるかと思いますので、その辺りも含めて検討していきたいと考えております。
○○○委員
ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございました。
その他、いかがでしょうか。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
すみません、統計的な症例数設計の一般的な話で言いますと、必ずしも臨床的に意味がある差を検出しに行くための例数設計とは限りません、ないと思います。
恐らくフェーズ２と既存のデータによって、この評価項目であれば、これぐらいの差がつくだろうというところが、臨床的に意味があるかどうかよりも、過去の臨床試験の結果から想定して、そこに統計的有意差を出すために最低限何例必要かという計算がされたのではないかなと思います。
ですので、有意差が出ているからといって、必ずしも臨床的な意味があるかどうかというところは、そこは統計的な議論とは分けて考えていただければと思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
御解説ありがとうございました。
その他、いかがでしょうか。
よろしいでしょうか。
○事務局
費用対効果評価専門組織委員長、すみません、事務局でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
事務局さん、どうぞ。
○事務局
念のため、一点確認をさせてください。
先ほど○○先生、○○先生からRCTの結果を用いた分析を、シナリオ分析としてはどうかという御意見が出たかと思いますけれども、こちらは、現在の枠組みであれば、基本的には両方データを確認しながら、そこの線引きはしないということにはなっておりますが、その方向でよろしいかどうかも、最後確認いただいてもよろしいでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
事務局さんからの確認事項がありましたけれども、これに関して、委員の先生方から御意見いかがでしょうか。
○○委員、どうぞ。
○○○委員
私の意図は、○○先生もおっしゃってくださいましたけれども、組織の２とか３で、委員の先生方が多面的に評価するときに、１つのデータとして有効なのではないかということです。確かに今回の枠組みですと、事務局がおっしゃるように、両方含んだようなものにはなると思います。そうではなくて、企業があそこまで強く言われるので、すっきりと企業が思うようなピボタル試験を使うのを１つ、シナリオで出してもらったほうが、議論に紛れがなくていいのかなと思って御提案しました。
科学院のほうは、そういうのが出てきたら面倒くさいですか。
○国立保健医療科学院
いいえ、ピボタル試験の結果を原則使って、それをどう修正していくかという話になってくると思いますので、技術的には○○先生、○○先生がおっしゃるような検討というのは、我々としては可能かなと考えています。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。
○○○委員
ただ、やはり比較対照技術がドネペジルであれば、ピボタル試験の結果は、あくまでもプラセボ対象の結果ですので、それは、ちょっと使ってはいけないのではないか、シナリオ分析としても使うべきではないのではと思います。
ですので、比較対照群が、やはりドネペジルとの比較をするという意味では、プラセボの対象の試験をそのまま使うというのは、科学院が言われましたように、過小評価になってくるのではないかと、非常に懸念しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。
○○○委員
先ほど、説明が不足していたかもしれませんが、私が申し上げたのは、比較対照技術が臨床試験で組み込まれた患者となると。すなわち、プラセボの患者と、あとはいわゆるドネペジルなどを使っている患者がミックスされた状態のものが比較対照になると。そういう形での純粋に臨床試験で対象になった集団においての費用効果分析をやってもいいのではないかというような御提案でございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
今の話全体を含めて、改めて科学院さんにお聞きしますけれども、その点は、いかがですか。
○国立保健医療科学院
我々の見通しとしては、やはりドネペジルをレカネマブに上乗せしたときに、きちんとした線形的な効果が出るかどうかということは、恐らくデータ上で示すことは困難なのではないかなと考えているところがあります。
ですので、恐らく先生方においては、フルに上乗せされるパターンから全く乗らないパターンまで、その幅を持った範囲で、恐らく御検討をいただくことになるのではないかなと考えているところでありまして、そういう中で、○○先生がおっしゃるような臨床試験をそのまま使うパターンというのは、まさに治療効果が純粋に上乗せされる、その内的妥当性が担保されたような解析ということでしょうし、あるいはそれを調整した解析というのは、リアルワールドに近いような外的妥当性が担保されたような解析というような位置づけになるのかなと思ったりしますので、そこは少し役割が違うので、○○先生、○○先生がおっしゃるように、シナリオ分析という位置づけにしても、そういう形も技術的にはあるのかなとは感じるところです。
○費用対効果評価専門組織委員長
そうですね、○○委員、いかがですか、今のお話に関して、改めて御意見をいただきたいのですが。
○○○委員
作業量が増えるわけではないのだったら、お願いできたら、組織の２や３のときに非常に役立つような気もしていますので、よろしくお願いします。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員もよろしいですか、そういう考え方で。
○○○委員
もし可能であれば、そういった結果も参考になるかなと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
○○委員、どうぞ。
○○○委員
上乗せする効果を見るのであれば、ピボタル試験の結果というのは意味があると思うのです。
ですので、ドネペジルとレカネマブのヘッドトゥヘッドという意味では、やはり過小評価されると困ると思うのですが、あくまでも、ドネペジルが既に入った人に関しては、それにプラスレカネマブ、入っていない人に関しては、それプラスレカネマブという意味では、ピボタル試験の結果というのは、使用できると思います。
以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
今の御議論に関して、その他の先生方から、コメントはいかがでしょうか。
なければ、一応そういったシナリオという形で分けて出していただきたいと思いますが、委員の先生方、いかがでしょうか。こちらの判断材料が増えることに関しては、歓迎と思われます。よろしいですか。
事務局さん、今のような考え方で整理をしていきますが、そちらのほうはいかがですか、よろしいですか。
○事務局
大丈夫でございます。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
その他、御意見いかがでしょうか。よろしいですか。
なければ、議決のほうに入らせていただきたいと思いますが、議決に入る前に、○○委員におかれましては、一時御退席をお願いできますでしょうか。
（○○委員退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
それでは、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、レケンビ点滴静注に係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということで、よろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
プラス、シナリオ分析をしていただくという附帯事項がつきましたので、そちらについても御議論はないということでよろしいですか。
（首肯する委員あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
ありがとうございます。
