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令和７年度第１回薬事審議会医療機器・再生医療等製品安全対策部会安全対策調査会 議事録
日時
令和７年11月27日（木） 16:00～
場所
WEB会議（厚生労働省 仮設第３会議室）
議事録
○医薬安全対策課長 それでは、定刻になりましたので、令和７年度第１回「薬事審議会医療機器・再生医療等製品安全対策部会安全対策調査会」を開会いたします。
本日御出席の委員の先生方におかれましては、お忙しい中御出席いただきましてありがとうございます。
本日の会議の公開については、ユーチューブによるライブ配信で行うこととしておりますので、御理解、御協力のほどお願いいたします。
議事録については、後日、厚生労働省のホームページに掲載いたします。
また、今回はWeb開催としており、対面での進行と一部異なる部分があります。議事に先立ち、審議の進行方法等について事務局より説明させていただきます。
○事務局 事務局より御説明申し上げます。
まず、ハウリング防止のため、御発言時以外はマイクをミュートにしていただきますようお願いいたします。
御意見、御質問いただくときは、ミュートを解除し、初めにお名前をお知らせください。
御発言のタイミングが重なった場合には、調査会長から順に発言者を御指名いただきます。
その他、システムの動作不良などがございましたら、会議の途中でも結構ですので、事前にお伝えしている事務局の電話番号まで御連絡をお願いいたします。また、もし事務局側のインターネット接続が切れる等のトラブルが発生した場合には、事務局から一斉にメールで御連絡いたしますので、御確認いただけますと幸いでございます。
続きまして、調査会長を決めさせていただきたいと思います。
事務局といたしましては、医療機器・再生医療等製品安全対策部会の部会長代理をお務めいただいております三村委員にお願いしたいと考えておりますが、いかがでしょうか。
（首肯する委員あり）
○事務局 ありがとうございます。それでは、三村委員に本調査会長をお願いしたいと思います。
では、三村調査会長、一言御挨拶いただけますでしょうか。
○三村座長 三村でございます。本調査会長を務めさせていただきます。委員の皆様方のお力添えをいただきながら、この調査会の役割を果たしていきたいと思います。よろしくお願いいたします。
○事務局 ありがとうございました。
続きまして、調査会長代理を御選任させていただきます。調査会長代理につきましては、調査会長から御指名いただくことになっておりますので、三村調査会長、御指名をお願いいたします。
○三村座長 本日御欠席ではございますが、山本栄一委員にお願いしたいと思います。
○事務局 ありがとうございます。それでは、山本栄一委員に本調査会長代理をお願いしたいと思います。
事務局からは以上でございます。
それでは、ここからの議事進行につきましては、三村調査会長にお願いしたいと思います。
○三村座長 調査会長の三村です。座長を務めさせていただきますので、委員の皆様におかれましては、円滑な議事進行に御協力をお願いいたします。
事務局からのこれまでの御説明に御質問、御意見等はございますでしょうか。
それでは、議事に入る前に、委員の出欠状況等について、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局 本日の委員の出欠状況について御報告いたします。
山本栄一委員と山本謙吾委員より御欠席との連絡がございました。
現時点で５名中３名の委員に御出席いただいておりますので、薬事審議会の規定により、定足数に達しているため、本日の会議は成立することを御報告申し上げます。
続きまして、本日、参考人として御参加いただいております先生を御紹介いたします。
国立精神・神経医療研究センター トランスレーショナル・メディカルセンター長、小牧宏文先生でございます。よろしくお願いいたします。
新潟大学大学院医歯学総合研究科消化器内科学分野教授、寺井崇二先生でございます。よろしくお願いいたします。
以上お二方に参考人として御出席いただいております。
以上でございます。
○三村座長 続きまして、審議参加に関する遵守事項について、御説明をお願いします。
○事務局 本日御出席の委員及び参考人の先生方につきまして、議題１の対象品目、競合品目の製造販売業者からの過去３年度における寄附金・契約金などの受取状況を報告いたします。
対象品目・対象企業及び競合品目・競合企業について、事前にリストを各委員・参考人にお送りして確認していただいたところ、外園委員より、中外製薬株式会社より50万円以下のお受け取り、小牧参考人より、中外製薬株式会社及び日本新薬株式会社より50万円以上500万円以下のお受け取り、寺井参考人より、旭化成ファーマ株式会社より50万円以下、中外製薬株式会社より50万円以上500万円以下のお受け取り、と御申告いただいております。
委員の皆様におかれましては、意見陳述、議決のいずれにも加わっていただくことができます。また、参考人の皆様につきましても、意見陳述が可能なことを確認しております。
なお、これらの申告につきましては、追ってホームページで公表させていただきます。
続きまして、所属委員の薬事審議会規程第11条への適合状況の確認結果について報告をさせていただきます。
薬事審議会規程第11条においては、『委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない。』と規定されております。
今回、全ての委員の皆様より、薬事審議会規程第11条に適合している旨を御申告いただいておりますことを報告させていただきます。
報告は以上となります。
○三村座長 ただいまの事務局からの説明に対し、御意見、御質問等ございますでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、事務局から本日の資料の確認をお願いします。
○事務局 資料は、あらかじめお送りさせていただいておりますとおり、議題１に関して資料１－１～１－６がございます。
このほか、議事次第・資料一覧、委員・参考人名簿及び競合品目・競合企業リストがございます。
お手元に資料の御用意のない委員がいらっしゃいましたら、お知らせ願います。
なお、資料は厚生労働省ホームページにも掲載しておりますので、オンラインで傍聴されている方は、そちらを御参照ください。
以上でございます。
○三村座長 よろしいでしょうか。お手元にございますでしょうか。
それでは、議題１「再生医療等製品「エレビジス点滴静注」の安全対策について」の審議を行いたいと思います。事務局から説明をお願いします。
○事務局 それでは、本件の概要を御説明させていただきます。
お手元に資料１－１を御準備ください。まず、１．の本件の経緯について御説明させていただきます。
再生医療等製品「エレビジス点滴静注」は、マイクロジストロフィンタンパク質を発現する非増殖性遺伝子組換えアデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子治療用製品であり、本邦においてデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者（以降、DMD患者と言います）のうち、抗AAVrh74抗体が陰性、歩行可能、３歳以上８歳未満のいずれの条件も満たす患者を効能、効果又は性能として、本年５月13日に条件及び期限付承認されており、現時点で国内未販売の製品です。承認条件として、全例調査の実施や、関連学会による適正使用指針の作成等が規定されております。
本年６月16日に、製造販売業者が、本邦の適応には含まない、歩行不能なDMD患者における海外での急性肝不全による死亡例を報告しました。肝機能障害は、承認時から注意すべき副作用とされており、添付文書等にて注意喚起を行っておりましたが、海外において致死的な急性肝不全の症例が２例報告されたことを受け、薬事上の対応として、肝機能に係る具体的な検査の追記、肝機能障害発現時の対応等を明記する添付文書改訂を８月28日に行いました。
添付文書改訂に伴い、実際に現場で使用されている医療従事者向けの適正使用ガイド、患者・家族向け資材及び関連学会が作成する適正使用指針についても改訂し、より具体的な情報を周知することを予定しております。また、副作用が生じた際の対応等のために、他科/他施設との連携ができる体制を投与施設に求めておりますが、その対応をより徹底する必要があります。
今回、調査会での議題として取り上げることとしたのは、本品の状況を踏まえると、添付文書改訂のきっかけとなった肝機能障害に関する安全対策をより確実なものにするため、関連資材の内容や他科/他施設との連携等に関して御議論いただき、それを踏まえた対応を厚生労働省として実施していきたいと考えたためです。議論していただきたい内容は後ほど御説明いたします。
なお、本調査会に先立ちまして、独立行政法人医薬品医療機器総合機構において11月20日に専門協議を開催し、関連資材の改訂内容について御議論いただいたところ、改訂の方向性については御賛同いただきました。適正使用ガイドに関する指摘として、肝機能障害発現時のステロイド投与に関して重篤な場合にはステロイドパルスを実施することの明記や、副作用が感染症によるものか肝障害によるものかを区別できるように鑑別に関する説明を充実させること等について御意見をいただいており、当該内容はガイドに反映予定でございます。
続きまして２．に本調査会で議論する内容をまとめております。議論に当たっての具体的な論点は資料１－２の方で御説明させていただきます。
まず、①ですが、添付文書以外の関連資材を示しております。調査会資料として添付しております３つの資料ですが、まず資料１－３は、先ほど申し上げました承認条件に基づき日本小児神経学会が作成する適正使用指針で、本品投与に当たる施設及び医師の要件等が規定されております。資料１－４、１－５は製造販売業者が作成する資材で、それぞれ医療従事者向けの適正使用ガイド、患者・家族向け資材でございます。各資材における改訂ポイントは、資料１－１の別紙１として添付しておりますので、適宜御参照ください。
続いて②には、本品の使用に際しての連携体制や、製造販売後の調査等を示しております。これら図にまとめたものを資料１－１の別紙２としてつけておりますので、御確認ください。まず、図の右下に示しますように、本品の投与に当たり重篤な副作用が発現した場合等を想定し、本品の投与前にあらかじめ他科/他施設等の連携先を確保し、緊急時に速やかに対応ができるような体制を取ることが適正使用ガイド等に記載されております。
また、患者の症例情報に関して、承認条件として、製造販売業者に全例調査が課されているほか、国立精神・神経医療研究センターには、疾患レジストリが存在しており、適正使用指針の施設要件には患者情報をこれらレジストリに登録することが含まれております。
さらに、投与施設が、投与可否の判断や副作用等の相談を適切なタイミングで実施できる相談先として、製造販売業者が専門家チームであるエキスパートパネルを設置しており、図の中央に示しております。ここでは患者情報交換用のプラットフォームが存在しており、投与患者に関する情報を登録することとなっております。ただし、エキスパートパネルに関しては、製造販売業者が作成する適正使用ガイドに位置づけられているのみであったことから、小児神経学会に御作成いただいております適正使用指針にも明記をいたしまして、投与施設では本取組を活用することを求めることとしたく考えております。
最後に、資料１－１、２ページ目に戻りまして、本品は本邦のほか、米国において2023年６月に承認されておりますが、急性肝不全による死亡例等を踏まえまして、米国でも11月14日に添付文書の改訂を行っております。肝機能障害に関する基本的な改訂の方向性については、本邦の添付文書改訂と同様でしたが、米国では当初承認の範囲内であった歩行不能患者を適応から除外しております。米国の改訂内容を踏まえまして、大きな変更はないと考えておりますが、本邦における資材等の改訂要否については現在確認中でございます。
以上が本件の概要の御説明でございます。
○三村座長 ありがとうございました。今回は資料１－２の論点に示された事項に関して御議論いただければと思います。事務局から資料１－２の説明をお願いします。
○事務局 それでは、資料１－２の本調査会の論点に関して御説明申し上げます。
３点論点を示しておりまして、まず１点目でございますが、先ほど御説明しました適正使用ガイド、患者・家族向け資材及び適正使用指針における改訂のポイントを示しております。こちらに示す①～④で、投与前の検査の実施及び投与可否の判断、ステロイド投与に関連する注意喚起、肝機能障害発現時の対応、他施設や専門家等との連携体制の４点をお示ししております。委員・参考人の先生方には事前に資料を御確認いただいているところではございますが、ぜひこの場でも御議論いただければと思います。
続いて２点目の論点でございますが、本品投与に際しての連携体制についても御議論いただきたく考えております。
先ほど資料１－１の別紙２の図にて御説明したとおり、本品の投与に当たっては、投与施設と関連施設との連携、エキスパートパネル、使用成績調査や疾患レジストリといった複数の連携体制やレジストリが存在しております。
このうち、施設連携、使用成績調査、疾患レジストリについては、承認条件に基づき日本小児神経学会が作成する適正使用指針に既に規定されているところですが、先ほど御説明したとおり、エキスパートパネルにつきましても、投与施設が副作用等を直接相談する場として安全対策上極めて重要な位置づけであると考えていることから、適正使用指針の中で明確化いただきたいと考えております。
最後、３点目に学会への依頼についてお示ししております。肝機能障害のマネジメントには、関連施設との密な連携体制を取ることに加えまして、肝臓の専門家等の詳しい方の介入は肝要と考えております。事務局といたしましては、日本小児神経学会及び日本肝臓学会に対して次の点を依頼したいと考えております。
まず、日本小児神経学会におかれましては、適切な安全対策の実施と使用環境の整備に努めることを認定施設に求めること、そして、個々の患者レベルにおいて、具体的な連携先の医療機関等が確保されていることを何らかの形で確認することをお願いしたく考えております。
次に、日本肝臓学会におかれましては、本品投与に伴う肝機能障害発現時の対応に際しまして、学会の専門医等の御協力を仰ぐことを考えております。
以上は、行政側から学会側に通知等の文書でお願いすることを考えておりますが、依頼の内容や方向性につきまして御意見等がございましたら、ぜひこの場で御議論のほどお願いいたします。
以上でございます。
○三村座長 ありがとうございました。最初に、本日御欠席の委員から意見を伺っているようですが、事務局からございますか。
○事務局 はい。御欠席の２名の先生方からの御意見を代理で読み上げさせていただきます。
まず、山本栄一委員よりいただいている御意見といたしましては、「エレビジスはDMD患者の筋力の低下を防ぐ重要な治療用製品である。本製品のリスク・ベネフィットバランスの改善を目的とした、エビデンスに基づく、今般の適正使用ガイド、患者・家族向け資材及び適正使用指針の各修正案や修正方針を支持します。今後の予定についても異論ありません。」との御意見をいただいておりまして、山本謙吾委員からは、御質問として、当該DMD患者がほかの疾患の治療でステロイドを既に使用開始している場合や、今後使用する可能性がある場合におけるエレビジス投与前後のステロイド投与量の調整基準について御質問いただきまして、事務局のほうから、適正使用ガイドの17ページ等を用いて御説明しまして御理解をいただいております。また、その他の内容につきましては御賛同いただいているところでございます。
以上です。
○三村座長 ありがとうございました。それでは、まず論点１に示す資材の改訂についての議論に入りたいと思います。
まず、参考人の意見をお願いしたいので、小牧先生、お願いできますでしょうか。
○小牧参考人 小牧です。
関連資料の改正については、肝機能、肝マーカーについて幾つか追加を提案といいますか、強化するための提案をさせていただいております。
あと、今回は肝イベントに着目されていますが、一部、心筋炎、心不全のリスクもありますので、BNPについて初回は記入を行うことが示されていますが、フォローアップではないことに関して、こちらについて必要かどうかという議論が必要ではないかということを挙げております。
あと、このエレビジスそのものでは、リスクとしては挙がってきておりませんが、これまでの類薬の状況から、血栓性微小血管症のリスクが潜在的にあると思われますので、そちらに際しての検査項目の追加というのを提案させていただいております。
あと、学会の指針について死亡例の情報を追記するとか、あと、個々の症例についても連携体制を取るとか、ステロイド投与もしくは上乗せすることになりますので、比較的大量のステロイドが一定期間投与されるということで、エレビジス以外の感染症に対するリスクが上がることが想定されますので、それについて追記というのは妥当なものと考えております。
概要については以上です。
○三村座長 ありがとうございます。次に、寺井先生からお願いできますでしょうか。
○寺井参考人 新潟大の寺井です。
肝臓学会のほうで少し検討させていただきました。本剤というのは基本的にしっかりと肝臓専門医との連携をしたほうがいいのではないかという形は推奨させていただきたいなと考えています。また、小児の先生もいらっしゃいますけれども、その中で移植まで、急に悪くなったときに、そこまで想定しなければいけないので、事前に投与するに当たってはその部分はしっかりと連携体制は確認していただくことが必要であろうと我々としては考えています。
また、この患者さんというのはステロイド等を使っていらっしゃるので、恐らくもう既に投与時においては肝臓が、脂肪肝等の合併症があるという形を想定いたします。そのようなバックボーンがあるところで、肝臓に脂肪がつくと、肝障害が起こった後、再生力が非常に肝臓は悪いというふうなバックボーンがありますので、その部分はリスクヘッジしていく必要があるだろうということになります。
委員会のほうで我々少し述べましたが、本当は、可能であれば肝臓の組織等を取って、線維化等、炎症の評価をしたほうがいいのではないかということが出ましたが、そこが難しい場合は、今、エコーとか、肝臓の硬さ評価とかができる技術がありますので、そこら辺、肝硬度測定とかMRエラストグラフィとか可能な範囲でやられることが必要ではないかという形を提案したいと考えています。
また、肝臓学会のほうは、万が一肝移植等が必要な状況が起こったときにどのようなところに紹介したらいいかということについては、移植に慣れていない施設の先生は知識がないので、そこら辺については、「流れがわかる肝移植」というサイト等をつくっています。それは小児科の先生とも一緒につくっていますので、それも一度きちっと見ていただくというのもあるかなと考えています。
また、α-フェトプロテインというのは再生のマーカーで使うということもありますので、経過中何らかのことがあったら、肝臓の再生マーカーとしてありますよということは付記されてもいいのかなという形であります。
私、もう一つ、肝臓学会以外、再生医療学会のほうも副理事長としていますが、遺伝子治療製剤というのはどうしても肝障害が頻発というところで、このステロイドを丁寧に使っていくというリスクヘッジをどのようにしていくのかという形になりますので、そこら辺、事前にしっかりとしていただきたい。恐らく使われる施設というのは非常に大きな施設なので、肝臓専門医の先生もいらっしゃると思います。ただ、肝臓専門医の中でも移植とか急性肝不全の診療まで慣れていらっしゃる先生がどこまでいらっしゃるのかというのはわからないので、そこら辺、しっかりと学会とも連携、また御依頼いただくとか、そういう形もあってもいいのではないかというのが意見で出たような形になります。
以上になります。
○三村座長 ありがとうございます。それでは、委員から御意見・御質問などはございますでしょうか。
外園委員、お願いします。
○外園委員 外園でございます。
質問が幾つかあるのですけれども、肝機能障害が起こるということで歩行不全の人を適応から外したというのは、それは歩行不全があるほど進んでいる場合は、リスク対効果がちょっとバランス悪いという理解でよろしいですか。歩行不全の方がリスクが、歩行不全の方、効果が乏しいからということ。
○三村座長 事務局からお答えできますでしょうか。
○事務局 事務局から返答させていただきます。
歩行不能の患者は、本邦では適応に含まれておりませんで、あくまでも米国のほうでは歩行可能患者と歩行不能患者が適応に含まれていて、今回、歩行不能患者で死亡例が起きたということで適応から除外がされております。
○医薬安全対策課長 医薬安全対策課長でございますけれども、実際、米国の中の判断になりますので詳細は不明ですけれども、もともとはこういった歩行不能の患者で症状が起こったこととか、あとは症状の進行から言って、歩行不能になったときの肝機能の状況とかも踏まえて考えると、そういった対応をしたのかなと考えているところでございます。
いずれにしても、国内では、歩行可能な患者に限定しているものでございますし、あとは、肝機能をちゃんと見ながら投与前後の確認をしていくということを必須にしていますので、そういった中で適切な対応が可能かどうかを御議論いただければと考えているところでございます。
○外園委員 先ほどの寺井氏の御説明で少し理解が進んだのですが、肝機能障害が重篤な場合にステロイドで治療した後、場合によっては肝移植もあり得るところで考えるということでよろしいですか。
○三村座長 音声が、すみません、ちょっと途絶えていましたので、申し訳ないですけれども、もう一度お願いできますでしょうか。
○外園委員 はい。肝機能障害は程度がいろいろあると思うのですけれども、最も重症な場合は肝移植に至る、肝移植が適応になるという理解でよろしいですか。先ほどそのようなお話だったと思いますが。
○寺井参考人 寺井ですが、本当に悪くなった場合は肝移植という形を想定しなければいけないということになります。我々も、実際に急激に悪くなった場合についてのリスクヘッジとしてはやはり肝移植ということになりますので、実際に投与する前に、有事のときの移植のルートとかそこら辺、専門家がいて、とにかく慎重にこの患者さんたちに対して投与して、しっかりとみんなが診ていくという体制がどうしても必要になります。その上で早め早めに対応するという。移植しないほうが間違いなくいいわけですから、そこら辺のリスクヘッジをしっかりとやっていくという形で、最初の段階で肝臓の今の状態というのをしっかりと評価していただくというのは必要で、あとは肝臓専門医との協働が必要です。
肝臓の状態というのは、恐らく脂肪肝になっているところがかなりあって、脂肪肝がある中で少し線維化が進んでいるような場合もあるかもしれません。その部分についてはきちっと評価していって、丁寧にデータ取っていくという形が必要になってくるのではないかなと我々は考えています。
○外園委員 ありがとうございます。先ほどの資料１－１の連携体制もよく練られたものと思うのですけれども、非常に重篤なリスクがある場合は、最初から肝臓の主治医が行ってしかるべきではないかと、後手後手に回らないようにする対策が要るのではないかということが１つと、患者向けの資材でそこまで重篤であることは書かれていないように思いましたので、十分な説明が要るのではないかと思いました。
○三村座長 先生、ありがとうございます。今、連携体制のお話をしてくださったのですけれども、第１の資材について関連していたのでお話しいただいたのかと思いますけれども、論点１に関してのほうですね。資材に関して御質問ございますでしょうか。そちらをまず終わらせてから次に移りたいと思いますけれども、そちらはよろしいでしょうか。
よろしければ、今、外園先生がおっしゃった論点２に関することに関わる本品投与に際しての連携体制に対する議論に入りたいと思います。
それでは、先ほどの外園先生の御質問に関しまして、小牧先生、お願いできますでしょうか。
○小牧参考人 はい。現在、日本小児神経学会でまず投与施設を申請いただいた上で認定するというスキームをつくりまして、今現在、申請を受け付けているところですので、まだ何施設希望されるかは確定しておりません。そこでは、投与施設並びに３か月間強化モニタリング期間というのがありまして、基本的に毎週採血が必要になってきますので、私どもとしては、投与施設は比較的限定したほうがいいのではないかとは考えておるのですけれども、一方で、そうなると、やはりアクセスが大変になってきますので、そういった連携体制というのが非常に重要ではないかと考えておりまして、この申請する条件としても、投与施設並びに連携施設、あとフォローアップ施設、そういうところの連携がしっかり取れているということを確認させていただくような形で今準備しております。
今、御議論いただいているような肝イベントなどの合併症についても、もちろん専門医がいることも大事なのですけれども、専門医になっても、全て遺伝子治療のことに精通しているとは限りませんので、私ども、そこで考えた上で、エキスパートパネル、各臓器の専門家、これは小児肝臓や移植外科の先生にも入っていただいております。あと、神経、血液、免疫、リウマチなどの専門家チームに加わっていただいておりまして、かつ、ｅコンサルテーション、ウェブ上でコンサルテーション、症例の情報を登録いただいて、そこで時系列で、比較的リアルタイムで相談ができる体制をつくっております。
今、ベースラインの話もあったのですけれども、ベースラインからこちらのデータを登録していただく、肝臓の先生からも要請があったことを反映しまして、肝エコーについても実際のデータを入力いただくような形で、そこで評価していただく。必要に応じて、脂肪肝などの評価、そこも含めて投与の可否も助言できるような体制を取っております。
あと、重篤な有害事象が起こって、どこで緊急対応が必要かという判断も、幾つかこの疾患の特性もあってちょっと難しいところがあります。例えば肝障害については、もともと筋肉が崩壊する病気ですので、ベースラインが、比較的モニタリングするAST、ALTがもともと高い疾患ですので、どこまで高くなったら異常と捉えるかというのは国際的にもいろいろ議論されているところです。ですので、そういったこととかもやはり情報を蓄積していきつつ適切に助言できるような体制をつくっている状況です。
このエキスパートパネルはもともと有志の集まりとして活動し、企業がつくる資材等の助言もしておったのですけれども、つい最近、このエキスパートパネル並びにコンサルテーションを日本小児神経学会の活動として行うことが正式に決まりましたので、学会として安全体策に貢献できればなと考えているところです。
概要については以上です。
○三村座長 どうもありがとうございました。外園先生から御質問がありました、患者さん用の資材に重篤な肝障害についての記載が少し弱いのではないかという御意見だったでしょうか。その御質問に対するお答えございますでしょうか。
事務局からお願いいたします。
○事務局 患者向け資材における記載に関しては、製造販売業者のほうと調整をいたしまして、きちんと重篤になり得るリスクがあるということが患者さんに伝わるような記載にさせていただければと思います。
○三村座長 ありがとうございます。
○寺井参考人 寺井ですけれども、１つだけ。
○三村座長 お願いいたします。
○寺井参考人 今、エコーの検査という形になってくるのですけれども、最近、肝臓の診療において、エコーの中において肝硬度という形で、肝臓の硬さが、脂肪沈着だけではなくて、肝硬度が評価できるというのがあるので、できれば、小児のクライテリアってどうなるか分かりませんが、もともとずっとALTとかASTとか高いというところがありますので、本来であれば組織取ればいいと思いますが、それは非常に難しいと思うので、そこら辺のところはデータとして取っておくほうが、我々としてはそう思います。
なぜかといったら、脂肪沈着があること、もう一個は、肝臓の線維化が進んでいることで急性肝障害が起こった後、再生力が下がるということが明確に分かっていますので、その部分のリスクヘッジというのは事前のところで少し書かれたほうがいいかなというのが我々のほうの意見としては出てまいりました。
○小牧参考人 小牧ですけれども、よろしいですか。
今の話、エキスパートパネルで議論を既にさせていただいております。おっしゃることもごもっともだと思いますけれども、ちょっと小児患者にアクセスの問題とか、どこで問題と捉えるかという議論もあって、今のところ、最低エコーは入れてくださいということは、肝臓内科の先生、移植外科の先生も含めて決めさせていただいているという背景がございます。
あと、米国での死亡例は15歳、16歳という、歩行不能例で骨格筋もかなり少なくなっておりますので、今、御指摘いただいた脂肪肝が存在していたことが影響しているのではないかということと、さらに議論している中での意見としては、やはりウイルス量が体重当たりで決まってきますので、ウイルス量の大量な、今回の承認条件となっている３歳から８歳よりはかなり多い量、かつ、米国人ですので、相当多いウイルス量が入ったことも要因としてはあると考えております。
以上です。
○三村座長 貴重な御意見ありがとうございます。事務局からコメントございますか。
○医療安全対策課長 安全対策課長でございます。
この辺りの点に関して、検査項目については、例えば資料１－４の適正使用ガイドの14ページに必要な検査項目とか検査時期を書いているところでございまして、そこに腹部エコー等の記載もあるのですけれども、実際に肝臓に対して異常が出たときの様々な検査の仕方は、肝臓の状況が分かる検査手法の記載をある程度盛り込んでもいいのではないかと思っているところでございますので、その辺りの文言は先生方とも調整させていただきます。異常があったときにはきちんとその状況を見ながら考えていくことが重要と認識していますので、その点はより強調したいと思っています。
その際の連携体制に関しては、19ページ目のところで、副作用のマネジメントで連携をしっかり事前に構築することが記載されており、その中に移植も想定しているような記載はあるのですけれども、様々なリスクが起こり得るということをどのぐらい充実させて書くのかという点はまた相談させてもらえればと思っているところでございます。
以上です。
○三村座長 ありがとうございます。そうしますと、論点２に示すところ、連携体制に関する議論までここでできたということでございますが、よろしいでしょうか。
○中川委員 すみません。中川ですが、１つ質問、よろしいでしょうか。
○三村座長 お願いいたします。
○中川委員 エキスパートパネルについて質問させていただきます。他の臓器のほうで、私、参加したことがあるのですが、このエキスパートパネルのほうの接続とか相談の機能について、急性の副作用が起きた場合に、専門の先生が十分そろっていない環境でこういったエキスパートパネルの先生に相談するといった場合に、すぐにこういう相談ができる体制又はコンサルができるような体制がどのように整えられているかというのを１つ御質問させていただきます。お願いいたします。
○三村座長 いかがでしょうか。
○小牧参考人 では小牧からよろしいでしょうか。
○三村座長 お願いいたします。
○小牧参考人 これは今かなりいろんな疾患領域で使われていますベンダーのシステムを使わせていただいていますので、比較的安定した運営が可能と考えております。これは小児神経学会が担うということになりましたので、私ともう一人、小児神経科医がおりますので、基本的には常にモニタリングして、必要に応じて各臓器の先生方に、これはちょっと緊急で診てもらいたい、評価してもらいたいということはやるということがまずできることかなと思っております。
以上でよろしいでしょうか。
○中川委員 ありがとうございます。いろんな臓器を経験してきまして、特に肝臓ですと急性期の疾患になりますとかなり感染とか、焦る場合もあるかなということを考えておりまして、先生方、強い味方になっていただけるということはすごく安心できるのですが、やはり多くの先生にエキスパートとして加わっていただくことが今後重要になってくるかなと思うので、ぜひその辺は御検討いただきたいと思いますので、よろしくお願いいたします。
○小牧参考人 私も初めての経験ですので、やりながらまた、人員をもっと増やしたほうがいいとかいろいろ考え方が出てくるかなと思いますので、その辺、貴重な御意見踏まえてまた検討したいと思います。ありがとうございます。
○三村座長 ありがとうございます。よろしいでしょうか。
御意見ありがとうございました。
それでは続きまして、論点３に示す学会への依頼事項について、参考人の意見をお願いしたいので、小牧先生、お願いできますでしょうか。
○小牧参考人 小牧です。
まず、論点１点目になります。こちらについては、基本的には賛同する意見です。ただ問題なのは、学会もボランティアの集まりですので、個々の主張、どこまで学会が永続的に行っていくのかとか、あと、症例ごとに審査するということが、その責任と業務量というのが、その辺のバランスをどう取っていこうかということがちょっと今コアのメンバーの間で話し合っているところですので、それについては、基本的にはこの方向性は妥当なものと考えているのですが、実際の運用のところでまた、行政とか、あと企業とも相談しながら慎重に進めていく必要があるのかなとは考えているところです。
関連施設との連携体制、患者ごとというのが、ここが１つ重要な視点かなと思うのですけれども、これは投与施設があったときに、患者さんの居住地が相当、数百キロ離れている可能性も十分想定されます。そういったときに、先ほど言いましたように、毎週の評価・モニタリング期間、その投与施設に通うというのもなかなか現実的には難しいケースもありますので、そこをどう対応していくのかというところ。それと、ある方は西のほうから来る、ある方は東のほうから来るとなると、連携施設というのがかなり患者ごとに変わってくることが想定されていますので、そこを踏まえて、この個々の症例ごとというのを設定されることについても妥当なものと思っております。
ただ、ここでちょっと課題として考えておりますのが、申請ベースで、施設がある程度条件が整えば学会としては承認するということになると思うのですけれども、投与施設が何施設になるかというのがちょっと見えていないところがありまして、いわば先行の遺伝子治療の場合には、50を超える投与施設が今現在存在しております。副作用に関する病態もまだ分かっていないところもありますし、国際的にもこういった副作用の解析並びに安全対策というのはずっと議論が行われている進行形のところですので、今現在のベストエフォートが数か月後にはそうでなくなってしまう可能性もありますので、アップデートしていかないといけませんし、投与施設に人的にも負担かかると思いますし、あと、エキスパートパネルに頼られても、例えば50施設の先生方が五月雨式にどんどん相談されていくというのは、エキスパートパネル自体も即時的な対応が難しくなってしまうリスクがありますので、そこの実際の申請ベースで来たときに投与体制をどうやって組んでいくのかということは学会としてもなかなかコントロール難しいところが今懸念しているところであります。
そこについて、何かしら要件を厳格化するという方法もあるのかもしれませんけれども、そこのバランスをどう取っていくのか。一方、投与施設を絞り込み過ぎると患者アクセスの点では大きな懸念事項となりますので、患者の不利益につながってくる可能性もあります。そこをどうやってバランスを取っていこうかというのが非常に私のところも今苦労しているところですので、そこは企業並びに厚労省の方々とも相談しながら慎重に進めていく必要があるかなと考えております。
以上です。
○三村座長 ありがとうございます。事務局からお願いいたします。
○医薬安全対策課長 医薬安全対策課長でございます。
御意見ありがとうございます。まず、個々の患者ごとの連携体制というのは、施設認定のときには体制を組むことが要件になっていますが、実際には症例ごとに判断しなければいけないということで、基本は投与施設がきちんと確保するものと認識しております。なので、学会のほうで体制確保の責任を負ってもらいたいということではなく、あとはどの程度学会が関与できるかという問題だと思いますので、学会へ依頼する通知の中の文言は相談できればと思っております。
あと、実際にどのぐらい症例数が増えてくるかということでございます。もともとかなり希少な疾患であって、安定的に使用されてきても年間数十人ぐらいの投与患者数になると見込まれています。ただ一方で、それが継続して続いたときに、どのぐらい今の体制でいろんな専門家の先生方との対応ができるかというのは実際投与を開始して判断してみないとわからないところはあるます。その辺りは実際販売してからの投与状況を見ながら、現時点では、企業に対しては全例調査を課しているという状況でございますので、それぞれのフォローはできる体制になっています。今後、製販業者を通じて我々としてもどんな状況かを注視しながら、必要があれば関係学会とも相談しながら、どういった対応がいいのかというところを検討していければと思っております。
認定施設に関しては、確かにいろんな形での認定の仕方のバランスとかもあったり、偏在どうするかとかあると思いますけれども、投与施設が多く出てきたときに、投与施設間でも連携をしていかないと、限られたリソースで情報共有していかないとこのような安全対策が効率的にできないと思います。実際に施設認定をする際には、関連する施設が周辺にあったらうまく連携を取っていくとか、そういったことも併せて必要と思っていますので、その辺りは、日本小児神経学会にお願いするときにこちらからお願いするというのも一つの方法と思っているところでございます。
以上です。
○三村座長 ありがとうございます。よろしいでしょうか。
そうしましたら、日本肝臓学会への依頼事項につきまして、寺井先生、お願いできますでしょうか。
○寺井参考人 寺井でございます。
肝臓学会のほうで何かあったときのリスクヘッジどのようにしていくのかということについては、この委員会に出る前に竹原理事長とも話しまして、正式にきちっと依頼して、肝臓学会としてどうするのかというふうな形の対応をきちっと答えを出していく。とても大事なことなので、しっかり対応するに当たっても、一回依頼をしていただけるとありがたいというのを竹原理事長は申しておりました。
あとは、肝臓領域においては、全国に肝疾患拠点病院があり、肝臓専門医もいる。そのようなところも１つは核にもなります。あと、先ほど少しお話ししました移植等が必要なときはどこにやったらいいのかという情報のサイト等もつくっていますから、それを有効に皆さんが使ってやっていただくというのがいいのかなと。恐らく、まず１例ごと、ものすごく丁寧に皆さんやっていかれると思うので、それを後でみんながフィードバックしてみていけるという体制をつくっていただくとみんなも理解しやすくなっていくのではないかなと。だから、投与前の状態、その後どうなったかという形で、我々自身も、恐らく、みんな慣れていない、間違いなく知らないという部分が多いので、全く新しいものであるという形なので、慎重にしなければいけない。
ただ、間違いなく、このような製剤というのは今後多く出てくるというところなので、肝臓学会としてもきちっとした対応が取れる体制というのをきちっとつくっていければと考えている状況でございます。
○三村座長 ありがとうございます。事務局からございますか。
○医薬安全対策課長 医薬安全対策課長でございます。
御意見ありがとうございます。情報の集約に関しては、最初事務局からの説明もありましたけれども、エキスパートパネルの患者情報交換プラットフォームに投与ごとに情報を登録するというスキームがあるので、そういったところがあれば、ある程度、全体的な症例でどうなっているかとかも把握はできるような環境になります。あとは、全例調査の中で企業が情報提供していくことも可能ですので、この辺りは実際に使ってみながら、どんな状況かを確認して対応するしかないと思っております。この辺りの連携に対しては、今回いろんな体制が別々に動いていたところがあるので、今回日本小児神経学会で作成される適正使用指針に全て取り込んで、関係性が明確になるようにする対応を取っておりますので、このような方針で進めていって、投与施設がどのように相談ができるか、どうすれば速やかな対応ができるかというところを何とか確保していきたいと考えているところでございます。
○三村座長 ありがとうございます。よろしいでしょうか。
○外園委員 １つよろしいですか。
○三村座長 よろしくお願いいたします。
○外園委員 すみません。聞こえますでしょうか。
希少難治疾患の再生医療等製品は私たちも扱っていますけれども、全例調査の中での有害事象の情報収集というのは非常に難しいです。企業の方は全然悪意はないのですが、患者情報なので、有害事象がどこの病院で起こったかということを聞きたくても出せないというか、向こうの先生の了解を取ってからみたいな話になります。希少難治疾患の専門家は少ないので、どっちみち知り合いの中ですけれども、どこの先生が有害事象を経験したのか、ということも含めて聞き出しにくいですし、パーセンテージも全例調査全部終わってからの解析ですみたいに言われると把握できません。ですので、やはり企業ベースではなくて、先ほどのエキスパートパネルで重篤な有害事象が起こったことがすぐ見られて、そこで、その患者がどういうデータであって、そしてそれに対して主治医はどう考えているかみたいなことが簡便に見られて、早く関係者が考察できるというシステムをつくっておかないと、後からでは難しくて、曖昧になってしまいます。小牧先生おっしゃっていたとおりで、一定の先生に負担かかると進まないのですが、主治医は、起こってきたことに対して、専門家ばかりなので、その先生たちの情報がどんどん上がってきて透明に見えるということが患者さんだって望んでいるはずです。でも、企業は患者さん情報だから出せないという立場をあくまで貫かれるので、学会主導で、透明性のある全例調査の結果を待たないで有害事象が見られるシステムというのがとても大事だと思います。希少疾患なので、主治医は全例エキスパートなので、そこをうまく使えたらいいのではないかと思います。
○三村座長 小牧先生、お願いいたします。
○小牧参考人 非常に重要な御意見ありがとうございます。１つは、医師の負担として、全例調査、あと疾患レジストリ、あとこのエキスパートパネル、３つにデータを入力してもらわなければいけないという非常に負担が多いのですね。ここの連携をどうしようかということを今企業も含めて相談しておりまして、結構難易度が高いのですね。ここはそれぞれ求められるレギュレーションが違いますので、そこを今検討しています。
あともう一つはリアルタイム、まさにそれで、使用成績調査のデータはかなり時間がたたかないと出てきませんし、個々のデータはなかなか公式には見せてもらえないところがあります。今準備していますのは、このエキスパートパネルに、ｅコンサルに登録されている情報を後ろ向きという形で使えるような形で、研究という形になるかと思っていますけれども、そういうスキームを今準備し始めているところです。そこが、研究はそうなのですけれども、研究は診療に貢献できるように、リアルタイムと言えるかどうかまでは今確定的なことは言えないですけれども、比較的タイムリーに情報が使えるような形にするのがとても重要ではないかなと私も考えております。
以上です。
○外園委員 １点申し上げますと、確かに製造販売後調査の負担が現場の医師の大きな負担になっていまして、働き方改革があるので、若い先生に書いておけと言っても、そこから２～３時間かかってしまうのですね。１例当たり。ですので、本当に小牧先生おっしゃっているように、必要な情報をいかに効率よく集めるか。市販後調査では、何月何日から何錠入って、いつから何錠に減らしましたみたいな細かいことを書かなくてはいけません。それはそれで必要な情報であると思いますが、有害事象に関しては速やかに集めるということを意識できたらいいかと思います。
○小牧参考人 おっしゃるとおりだと思います。
○三村座長 ありがとうございます。事務局からお願いいたします。
○医薬安全対策課長 医薬安全対策課長でございます。
御意見ありがとうございます。全例調査の集め方とかそういったところは、関係するいろんな情報収集の仕組みがあって、確かにいろんなスキームあるなと改めて見ながら思っていたのですけれども、運用の仕方に関しては、今学会のほうでも相談されているということであり、効率的にできるようなことを少しでも考えていきたいと思っていますので、それは販売開始までに話ができればと思っております。
○三村座長 ありがとうございます。
私のほうからちょっとお伺いしたいのですけれども、重篤な副作用があったときに、合併症があったときに登録しなければならないものが３つあるとして、エキスパートパネル、使用成績調査、疾患レジストリということですけれども、エキスパートパネルが最も即時性があるというか、情報を早く伝えることができるという認識でよろしいでしょうか。
（首肯する参考人あり）
ありがとうございます。要するに、重篤な副作用、合併症に関する共有というのが非常に大切なのかと思うのですけれども、３つ登録しなければいけないという、非常に現場で負担かかるわけですけれども、何よりも優先してエキスパートパネルのほうにそういった情報を届けるということで認識合っていますでしょうかね。
○小牧参考人 おっしゃるとおりです。リアルタイムに近いものが得られると想定しております。投与前のベースラインのデータも入れて、そこで、こんな感じですよねと、脂肪肝、どんなですねという、そういったアセスメントはできるような状況です。使用成績調査と疾患レジストリは恐らく後日入れるという形になりますので、即時性にはとても劣ってしまいます。
それと、どうしても精度の問題もあるのですけれども、この３つのデータベースはちょっと微妙に異なりますので、そこが全く同じことを、CSVでエクスポートして入れればいいのですけれども、これはGPSP、これは倫理指針とかになって、もともと目的がちょっと違いますので、そこでの連携はなかなか難しい、どう考えようかというところを今議論始めているところです。新しいチャレンジになるかなと思っていますが、ぜひ実現させたいと思います。
○三村座長 ありがとうございます。エキスパートパネルの重要な情報に関しては行政も把握できるように設定はできるのでしょうか。
○小牧参考人 基本的には、これは医師の集まりのグループなので、そこを見られるということにはなっていないと思います。
○三村座長 そうなのですね。ありがとうございます。
事務局からお願いいたします。
○医療安全対策課長 安全対策課長です。
行政側の把握に関しては、企業では医療現場で起こった有害事象が重篤なものなどであれば報告対象になりますので、それを報告期限に従って対応するということで把握可能となるものです。報告制度とは別に今回は、個々の医療現場ではその都度個々の症例ごとに登録された情報を速やかに把握できる対応は可能なっているので、このような情報把握の方法と併存しながら、行政として安全対策を講じるための情報収集を進めていきたいと思っております。
○三村座長 ありがとうございます。別の枠組みで把握なさるということで、よろしくお願いいたします。
それでは、委員のほうから御意見、御質問ございますでしょうか。
○外園委員 １つだけ。いろんな報告書、企業ベースですると、企業は抜けを怖がるので、どんどん細かくなって、ものすごく負担が増えるので、医師ベースで、報告書の簡便化、さっきおっしゃっていた、あくまで医師ベースでつくらせていただいて、企業が分かるみたいにするほうが、経験的にはいいと思います。企業さんが、市販後調査も企業が全部つくっていると、抜けがないようにと、ものすごく項目が増えてしまいます。しかし、小牧先生おっしゃっていたように、本当に要点は決まっているのです。要点がしっかり入っていたらいいので、それ以外の細かいことは後でゆっくり入れていいみたいな形にして、できるだけ医者が中心に有害事象なりそういう項目立てはするほうが現実的にいいと思っております。
以上です。
○三村座長 貴重な御意見ありがとうございます。事務局、よろしいですか。
○医療安全対策課長 御意見ありがとうございます。制度的に言うと、我々として、薬機法の世界の中では、製販業者がどうするかということがポイントであり、あとはどの程度製販業者が対応していくのかというところなので、今日の議論も踏まえながら実際にどういったことを求めていくのかとか、そういったところに関しては製販業者とも話もしながら対応していきたいと思っております。ただ、すぐに何かが急に簡素化できるとかいうのはなかなか難しい面もあるかと思いますけれども、いずれにしても、負担はできる限り少なくできるようなやり方というのはあり得るのではないかなと思っているところでございます。
以上です。
○三村座長 よろしいでしょうか。
ほかに御意見、御質問などございませんでしょうか。
それでは、３つの論点について議論が終わりましたので、議決を取りたいと思います。先ほど申し上げたとおり、今回は資料１－２の論点に示された事項に関して調査会として了承できるか、議決を取ることになります。
まず、事務局に確認ですけれども、本日の議論を踏まえ、何か修正点等はありますでしょうか。
○事務局 事務局から簡単に御説明させていただきます。
主に資材に関する修正になりますけれども、これから調整させていただきたい事項に関しまして御説明させていただきます。
まず、日本小児神経学会の小牧先生から御指摘をいただきました肝炎のところのマーカーの追加と、TMA、血栓性微小血管症に関する評価の追加及び心臓観察プロトコルに関する検査項目の頻度等に関しましては、製造販売業者にも確認の上、追加の方向を検討してまいりたいと思います。
それから、日本肝臓学会の寺井先生のほうから学会の御意見として出していただきました肝臓専門医の連携体制の確保、脂肪肝が合併している場合にはよりリスクが高いことの明記、それから、投与前の評価に関しまして、可能な限りの肝生検の実施と、腹部エコーに加えまして、何か肝硬度測定といった指標を追加できないかといったところ。
続いて、肝移植に関しまして、サイトを参照する旨であったり、AFPに関しまして肝再生マーカーとして追記してもよいのではないかという御指摘に関しましても、企業又は学会と御調整の上検討をさせていただければと思います。
最後に外園先生からいただきました、肝障害が重篤になり得るということが患者向け資材の方できちんと伝わるようにという点に関しましても追記を検討させていただきます。
詳細な変更内容につきましては、調整の結果を委員の先生方に改めて御送付させていただきたいと思います。
以上でございます。
○三村座長 ありがとうございます。よろしいでしょうか。そうしましたら、議決に入ります。資料１－２に示されたとおり進めるということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○三村座長 ありがとうございます。では、本件については、資料１－２のとおり対応を進めることといたします。
それでは、本議題に関する今後の進め方について、事務局から説明してください。
○事務局 本日は御議論いただきましてありがとうございました。
本品の安全対策につきましては、今後、各種資材等の改訂及び関連学会に対する通知の発出等を進めてまいります。
また、本日の結果に関しましては、次回の医療機器・再生医療等製品安全対策部会のほうでも報告をさせていただきます。本日はどうもありがとうございました。
事務局からは以上でございます。
○三村座長 それでは、本議題は終了したいと思います。
小牧先生、寺井先生におかれましては貴重な御意見ありがとうございました。
予定していた議題は以上ですが、事務局から何かございますか。
○事務局 事務局のほうから特にございません。
調査会につきまして次回の開催は未定でございます。開催することになりましたら、改めて御連絡をさせていただきます。
事務局からは以上でございます。
○三村座長 それでは、本日の調査会を閉会とさせていただきます。ありがとうございました。
本日御出席の委員の先生方におかれましては、お忙しい中御出席いただきましてありがとうございます。
本日の会議の公開については、ユーチューブによるライブ配信で行うこととしておりますので、御理解、御協力のほどお願いいたします。
議事録については、後日、厚生労働省のホームページに掲載いたします。
また、今回はWeb開催としており、対面での進行と一部異なる部分があります。議事に先立ち、審議の進行方法等について事務局より説明させていただきます。
○事務局 事務局より御説明申し上げます。
まず、ハウリング防止のため、御発言時以外はマイクをミュートにしていただきますようお願いいたします。
御意見、御質問いただくときは、ミュートを解除し、初めにお名前をお知らせください。
御発言のタイミングが重なった場合には、調査会長から順に発言者を御指名いただきます。
その他、システムの動作不良などがございましたら、会議の途中でも結構ですので、事前にお伝えしている事務局の電話番号まで御連絡をお願いいたします。また、もし事務局側のインターネット接続が切れる等のトラブルが発生した場合には、事務局から一斉にメールで御連絡いたしますので、御確認いただけますと幸いでございます。
続きまして、調査会長を決めさせていただきたいと思います。
事務局といたしましては、医療機器・再生医療等製品安全対策部会の部会長代理をお務めいただいております三村委員にお願いしたいと考えておりますが、いかがでしょうか。
（首肯する委員あり）
○事務局 ありがとうございます。それでは、三村委員に本調査会長をお願いしたいと思います。
では、三村調査会長、一言御挨拶いただけますでしょうか。
○三村座長 三村でございます。本調査会長を務めさせていただきます。委員の皆様方のお力添えをいただきながら、この調査会の役割を果たしていきたいと思います。よろしくお願いいたします。
○事務局 ありがとうございました。
続きまして、調査会長代理を御選任させていただきます。調査会長代理につきましては、調査会長から御指名いただくことになっておりますので、三村調査会長、御指名をお願いいたします。
○三村座長 本日御欠席ではございますが、山本栄一委員にお願いしたいと思います。
○事務局 ありがとうございます。それでは、山本栄一委員に本調査会長代理をお願いしたいと思います。
事務局からは以上でございます。
それでは、ここからの議事進行につきましては、三村調査会長にお願いしたいと思います。
○三村座長 調査会長の三村です。座長を務めさせていただきますので、委員の皆様におかれましては、円滑な議事進行に御協力をお願いいたします。
事務局からのこれまでの御説明に御質問、御意見等はございますでしょうか。
それでは、議事に入る前に、委員の出欠状況等について、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局 本日の委員の出欠状況について御報告いたします。
山本栄一委員と山本謙吾委員より御欠席との連絡がございました。
現時点で５名中３名の委員に御出席いただいておりますので、薬事審議会の規定により、定足数に達しているため、本日の会議は成立することを御報告申し上げます。
続きまして、本日、参考人として御参加いただいております先生を御紹介いたします。
国立精神・神経医療研究センター トランスレーショナル・メディカルセンター長、小牧宏文先生でございます。よろしくお願いいたします。
新潟大学大学院医歯学総合研究科消化器内科学分野教授、寺井崇二先生でございます。よろしくお願いいたします。
以上お二方に参考人として御出席いただいております。
以上でございます。
○三村座長 続きまして、審議参加に関する遵守事項について、御説明をお願いします。
○事務局 本日御出席の委員及び参考人の先生方につきまして、議題１の対象品目、競合品目の製造販売業者からの過去３年度における寄附金・契約金などの受取状況を報告いたします。
対象品目・対象企業及び競合品目・競合企業について、事前にリストを各委員・参考人にお送りして確認していただいたところ、外園委員より、中外製薬株式会社より50万円以下のお受け取り、小牧参考人より、中外製薬株式会社及び日本新薬株式会社より50万円以上500万円以下のお受け取り、寺井参考人より、旭化成ファーマ株式会社より50万円以下、中外製薬株式会社より50万円以上500万円以下のお受け取り、と御申告いただいております。
委員の皆様におかれましては、意見陳述、議決のいずれにも加わっていただくことができます。また、参考人の皆様につきましても、意見陳述が可能なことを確認しております。
なお、これらの申告につきましては、追ってホームページで公表させていただきます。
続きまして、所属委員の薬事審議会規程第11条への適合状況の確認結果について報告をさせていただきます。
薬事審議会規程第11条においては、『委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない。』と規定されております。
今回、全ての委員の皆様より、薬事審議会規程第11条に適合している旨を御申告いただいておりますことを報告させていただきます。
報告は以上となります。
○三村座長 ただいまの事務局からの説明に対し、御意見、御質問等ございますでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、事務局から本日の資料の確認をお願いします。
○事務局 資料は、あらかじめお送りさせていただいておりますとおり、議題１に関して資料１－１～１－６がございます。
このほか、議事次第・資料一覧、委員・参考人名簿及び競合品目・競合企業リストがございます。
お手元に資料の御用意のない委員がいらっしゃいましたら、お知らせ願います。
なお、資料は厚生労働省ホームページにも掲載しておりますので、オンラインで傍聴されている方は、そちらを御参照ください。
以上でございます。
○三村座長 よろしいでしょうか。お手元にございますでしょうか。
それでは、議題１「再生医療等製品「エレビジス点滴静注」の安全対策について」の審議を行いたいと思います。事務局から説明をお願いします。
○事務局 それでは、本件の概要を御説明させていただきます。
お手元に資料１－１を御準備ください。まず、１．の本件の経緯について御説明させていただきます。
再生医療等製品「エレビジス点滴静注」は、マイクロジストロフィンタンパク質を発現する非増殖性遺伝子組換えアデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子治療用製品であり、本邦においてデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者（以降、DMD患者と言います）のうち、抗AAVrh74抗体が陰性、歩行可能、３歳以上８歳未満のいずれの条件も満たす患者を効能、効果又は性能として、本年５月13日に条件及び期限付承認されており、現時点で国内未販売の製品です。承認条件として、全例調査の実施や、関連学会による適正使用指針の作成等が規定されております。
本年６月16日に、製造販売業者が、本邦の適応には含まない、歩行不能なDMD患者における海外での急性肝不全による死亡例を報告しました。肝機能障害は、承認時から注意すべき副作用とされており、添付文書等にて注意喚起を行っておりましたが、海外において致死的な急性肝不全の症例が２例報告されたことを受け、薬事上の対応として、肝機能に係る具体的な検査の追記、肝機能障害発現時の対応等を明記する添付文書改訂を８月28日に行いました。
添付文書改訂に伴い、実際に現場で使用されている医療従事者向けの適正使用ガイド、患者・家族向け資材及び関連学会が作成する適正使用指針についても改訂し、より具体的な情報を周知することを予定しております。また、副作用が生じた際の対応等のために、他科/他施設との連携ができる体制を投与施設に求めておりますが、その対応をより徹底する必要があります。
今回、調査会での議題として取り上げることとしたのは、本品の状況を踏まえると、添付文書改訂のきっかけとなった肝機能障害に関する安全対策をより確実なものにするため、関連資材の内容や他科/他施設との連携等に関して御議論いただき、それを踏まえた対応を厚生労働省として実施していきたいと考えたためです。議論していただきたい内容は後ほど御説明いたします。
なお、本調査会に先立ちまして、独立行政法人医薬品医療機器総合機構において11月20日に専門協議を開催し、関連資材の改訂内容について御議論いただいたところ、改訂の方向性については御賛同いただきました。適正使用ガイドに関する指摘として、肝機能障害発現時のステロイド投与に関して重篤な場合にはステロイドパルスを実施することの明記や、副作用が感染症によるものか肝障害によるものかを区別できるように鑑別に関する説明を充実させること等について御意見をいただいており、当該内容はガイドに反映予定でございます。
続きまして２．に本調査会で議論する内容をまとめております。議論に当たっての具体的な論点は資料１－２の方で御説明させていただきます。
まず、①ですが、添付文書以外の関連資材を示しております。調査会資料として添付しております３つの資料ですが、まず資料１－３は、先ほど申し上げました承認条件に基づき日本小児神経学会が作成する適正使用指針で、本品投与に当たる施設及び医師の要件等が規定されております。資料１－４、１－５は製造販売業者が作成する資材で、それぞれ医療従事者向けの適正使用ガイド、患者・家族向け資材でございます。各資材における改訂ポイントは、資料１－１の別紙１として添付しておりますので、適宜御参照ください。
続いて②には、本品の使用に際しての連携体制や、製造販売後の調査等を示しております。これら図にまとめたものを資料１－１の別紙２としてつけておりますので、御確認ください。まず、図の右下に示しますように、本品の投与に当たり重篤な副作用が発現した場合等を想定し、本品の投与前にあらかじめ他科/他施設等の連携先を確保し、緊急時に速やかに対応ができるような体制を取ることが適正使用ガイド等に記載されております。
また、患者の症例情報に関して、承認条件として、製造販売業者に全例調査が課されているほか、国立精神・神経医療研究センターには、疾患レジストリが存在しており、適正使用指針の施設要件には患者情報をこれらレジストリに登録することが含まれております。
さらに、投与施設が、投与可否の判断や副作用等の相談を適切なタイミングで実施できる相談先として、製造販売業者が専門家チームであるエキスパートパネルを設置しており、図の中央に示しております。ここでは患者情報交換用のプラットフォームが存在しており、投与患者に関する情報を登録することとなっております。ただし、エキスパートパネルに関しては、製造販売業者が作成する適正使用ガイドに位置づけられているのみであったことから、小児神経学会に御作成いただいております適正使用指針にも明記をいたしまして、投与施設では本取組を活用することを求めることとしたく考えております。
最後に、資料１－１、２ページ目に戻りまして、本品は本邦のほか、米国において2023年６月に承認されておりますが、急性肝不全による死亡例等を踏まえまして、米国でも11月14日に添付文書の改訂を行っております。肝機能障害に関する基本的な改訂の方向性については、本邦の添付文書改訂と同様でしたが、米国では当初承認の範囲内であった歩行不能患者を適応から除外しております。米国の改訂内容を踏まえまして、大きな変更はないと考えておりますが、本邦における資材等の改訂要否については現在確認中でございます。
以上が本件の概要の御説明でございます。
○三村座長 ありがとうございました。今回は資料１－２の論点に示された事項に関して御議論いただければと思います。事務局から資料１－２の説明をお願いします。
○事務局 それでは、資料１－２の本調査会の論点に関して御説明申し上げます。
３点論点を示しておりまして、まず１点目でございますが、先ほど御説明しました適正使用ガイド、患者・家族向け資材及び適正使用指針における改訂のポイントを示しております。こちらに示す①～④で、投与前の検査の実施及び投与可否の判断、ステロイド投与に関連する注意喚起、肝機能障害発現時の対応、他施設や専門家等との連携体制の４点をお示ししております。委員・参考人の先生方には事前に資料を御確認いただいているところではございますが、ぜひこの場でも御議論いただければと思います。
続いて２点目の論点でございますが、本品投与に際しての連携体制についても御議論いただきたく考えております。
先ほど資料１－１の別紙２の図にて御説明したとおり、本品の投与に当たっては、投与施設と関連施設との連携、エキスパートパネル、使用成績調査や疾患レジストリといった複数の連携体制やレジストリが存在しております。
このうち、施設連携、使用成績調査、疾患レジストリについては、承認条件に基づき日本小児神経学会が作成する適正使用指針に既に規定されているところですが、先ほど御説明したとおり、エキスパートパネルにつきましても、投与施設が副作用等を直接相談する場として安全対策上極めて重要な位置づけであると考えていることから、適正使用指針の中で明確化いただきたいと考えております。
最後、３点目に学会への依頼についてお示ししております。肝機能障害のマネジメントには、関連施設との密な連携体制を取ることに加えまして、肝臓の専門家等の詳しい方の介入は肝要と考えております。事務局といたしましては、日本小児神経学会及び日本肝臓学会に対して次の点を依頼したいと考えております。
まず、日本小児神経学会におかれましては、適切な安全対策の実施と使用環境の整備に努めることを認定施設に求めること、そして、個々の患者レベルにおいて、具体的な連携先の医療機関等が確保されていることを何らかの形で確認することをお願いしたく考えております。
次に、日本肝臓学会におかれましては、本品投与に伴う肝機能障害発現時の対応に際しまして、学会の専門医等の御協力を仰ぐことを考えております。
以上は、行政側から学会側に通知等の文書でお願いすることを考えておりますが、依頼の内容や方向性につきまして御意見等がございましたら、ぜひこの場で御議論のほどお願いいたします。
以上でございます。
○三村座長 ありがとうございました。最初に、本日御欠席の委員から意見を伺っているようですが、事務局からございますか。
○事務局 はい。御欠席の２名の先生方からの御意見を代理で読み上げさせていただきます。
まず、山本栄一委員よりいただいている御意見といたしましては、「エレビジスはDMD患者の筋力の低下を防ぐ重要な治療用製品である。本製品のリスク・ベネフィットバランスの改善を目的とした、エビデンスに基づく、今般の適正使用ガイド、患者・家族向け資材及び適正使用指針の各修正案や修正方針を支持します。今後の予定についても異論ありません。」との御意見をいただいておりまして、山本謙吾委員からは、御質問として、当該DMD患者がほかの疾患の治療でステロイドを既に使用開始している場合や、今後使用する可能性がある場合におけるエレビジス投与前後のステロイド投与量の調整基準について御質問いただきまして、事務局のほうから、適正使用ガイドの17ページ等を用いて御説明しまして御理解をいただいております。また、その他の内容につきましては御賛同いただいているところでございます。
以上です。
○三村座長 ありがとうございました。それでは、まず論点１に示す資材の改訂についての議論に入りたいと思います。
まず、参考人の意見をお願いしたいので、小牧先生、お願いできますでしょうか。
○小牧参考人 小牧です。
関連資料の改正については、肝機能、肝マーカーについて幾つか追加を提案といいますか、強化するための提案をさせていただいております。
あと、今回は肝イベントに着目されていますが、一部、心筋炎、心不全のリスクもありますので、BNPについて初回は記入を行うことが示されていますが、フォローアップではないことに関して、こちらについて必要かどうかという議論が必要ではないかということを挙げております。
あと、このエレビジスそのものでは、リスクとしては挙がってきておりませんが、これまでの類薬の状況から、血栓性微小血管症のリスクが潜在的にあると思われますので、そちらに際しての検査項目の追加というのを提案させていただいております。
あと、学会の指針について死亡例の情報を追記するとか、あと、個々の症例についても連携体制を取るとか、ステロイド投与もしくは上乗せすることになりますので、比較的大量のステロイドが一定期間投与されるということで、エレビジス以外の感染症に対するリスクが上がることが想定されますので、それについて追記というのは妥当なものと考えております。
概要については以上です。
○三村座長 ありがとうございます。次に、寺井先生からお願いできますでしょうか。
○寺井参考人 新潟大の寺井です。
肝臓学会のほうで少し検討させていただきました。本剤というのは基本的にしっかりと肝臓専門医との連携をしたほうがいいのではないかという形は推奨させていただきたいなと考えています。また、小児の先生もいらっしゃいますけれども、その中で移植まで、急に悪くなったときに、そこまで想定しなければいけないので、事前に投与するに当たってはその部分はしっかりと連携体制は確認していただくことが必要であろうと我々としては考えています。
また、この患者さんというのはステロイド等を使っていらっしゃるので、恐らくもう既に投与時においては肝臓が、脂肪肝等の合併症があるという形を想定いたします。そのようなバックボーンがあるところで、肝臓に脂肪がつくと、肝障害が起こった後、再生力が非常に肝臓は悪いというふうなバックボーンがありますので、その部分はリスクヘッジしていく必要があるだろうということになります。
委員会のほうで我々少し述べましたが、本当は、可能であれば肝臓の組織等を取って、線維化等、炎症の評価をしたほうがいいのではないかということが出ましたが、そこが難しい場合は、今、エコーとか、肝臓の硬さ評価とかができる技術がありますので、そこら辺、肝硬度測定とかMRエラストグラフィとか可能な範囲でやられることが必要ではないかという形を提案したいと考えています。
また、肝臓学会のほうは、万が一肝移植等が必要な状況が起こったときにどのようなところに紹介したらいいかということについては、移植に慣れていない施設の先生は知識がないので、そこら辺については、「流れがわかる肝移植」というサイト等をつくっています。それは小児科の先生とも一緒につくっていますので、それも一度きちっと見ていただくというのもあるかなと考えています。
また、α-フェトプロテインというのは再生のマーカーで使うということもありますので、経過中何らかのことがあったら、肝臓の再生マーカーとしてありますよということは付記されてもいいのかなという形であります。
私、もう一つ、肝臓学会以外、再生医療学会のほうも副理事長としていますが、遺伝子治療製剤というのはどうしても肝障害が頻発というところで、このステロイドを丁寧に使っていくというリスクヘッジをどのようにしていくのかという形になりますので、そこら辺、事前にしっかりとしていただきたい。恐らく使われる施設というのは非常に大きな施設なので、肝臓専門医の先生もいらっしゃると思います。ただ、肝臓専門医の中でも移植とか急性肝不全の診療まで慣れていらっしゃる先生がどこまでいらっしゃるのかというのはわからないので、そこら辺、しっかりと学会とも連携、また御依頼いただくとか、そういう形もあってもいいのではないかというのが意見で出たような形になります。
以上になります。
○三村座長 ありがとうございます。それでは、委員から御意見・御質問などはございますでしょうか。
外園委員、お願いします。
○外園委員 外園でございます。
質問が幾つかあるのですけれども、肝機能障害が起こるということで歩行不全の人を適応から外したというのは、それは歩行不全があるほど進んでいる場合は、リスク対効果がちょっとバランス悪いという理解でよろしいですか。歩行不全の方がリスクが、歩行不全の方、効果が乏しいからということ。
○三村座長 事務局からお答えできますでしょうか。
○事務局 事務局から返答させていただきます。
歩行不能の患者は、本邦では適応に含まれておりませんで、あくまでも米国のほうでは歩行可能患者と歩行不能患者が適応に含まれていて、今回、歩行不能患者で死亡例が起きたということで適応から除外がされております。
○医薬安全対策課長 医薬安全対策課長でございますけれども、実際、米国の中の判断になりますので詳細は不明ですけれども、もともとはこういった歩行不能の患者で症状が起こったこととか、あとは症状の進行から言って、歩行不能になったときの肝機能の状況とかも踏まえて考えると、そういった対応をしたのかなと考えているところでございます。
いずれにしても、国内では、歩行可能な患者に限定しているものでございますし、あとは、肝機能をちゃんと見ながら投与前後の確認をしていくということを必須にしていますので、そういった中で適切な対応が可能かどうかを御議論いただければと考えているところでございます。
○外園委員 先ほどの寺井氏の御説明で少し理解が進んだのですが、肝機能障害が重篤な場合にステロイドで治療した後、場合によっては肝移植もあり得るところで考えるということでよろしいですか。
○三村座長 音声が、すみません、ちょっと途絶えていましたので、申し訳ないですけれども、もう一度お願いできますでしょうか。
○外園委員 はい。肝機能障害は程度がいろいろあると思うのですけれども、最も重症な場合は肝移植に至る、肝移植が適応になるという理解でよろしいですか。先ほどそのようなお話だったと思いますが。
○寺井参考人 寺井ですが、本当に悪くなった場合は肝移植という形を想定しなければいけないということになります。我々も、実際に急激に悪くなった場合についてのリスクヘッジとしてはやはり肝移植ということになりますので、実際に投与する前に、有事のときの移植のルートとかそこら辺、専門家がいて、とにかく慎重にこの患者さんたちに対して投与して、しっかりとみんなが診ていくという体制がどうしても必要になります。その上で早め早めに対応するという。移植しないほうが間違いなくいいわけですから、そこら辺のリスクヘッジをしっかりとやっていくという形で、最初の段階で肝臓の今の状態というのをしっかりと評価していただくというのは必要で、あとは肝臓専門医との協働が必要です。
肝臓の状態というのは、恐らく脂肪肝になっているところがかなりあって、脂肪肝がある中で少し線維化が進んでいるような場合もあるかもしれません。その部分についてはきちっと評価していって、丁寧にデータ取っていくという形が必要になってくるのではないかなと我々は考えています。
○外園委員 ありがとうございます。先ほどの資料１－１の連携体制もよく練られたものと思うのですけれども、非常に重篤なリスクがある場合は、最初から肝臓の主治医が行ってしかるべきではないかと、後手後手に回らないようにする対策が要るのではないかということが１つと、患者向けの資材でそこまで重篤であることは書かれていないように思いましたので、十分な説明が要るのではないかと思いました。
○三村座長 先生、ありがとうございます。今、連携体制のお話をしてくださったのですけれども、第１の資材について関連していたのでお話しいただいたのかと思いますけれども、論点１に関してのほうですね。資材に関して御質問ございますでしょうか。そちらをまず終わらせてから次に移りたいと思いますけれども、そちらはよろしいでしょうか。
よろしければ、今、外園先生がおっしゃった論点２に関することに関わる本品投与に際しての連携体制に対する議論に入りたいと思います。
それでは、先ほどの外園先生の御質問に関しまして、小牧先生、お願いできますでしょうか。
○小牧参考人 はい。現在、日本小児神経学会でまず投与施設を申請いただいた上で認定するというスキームをつくりまして、今現在、申請を受け付けているところですので、まだ何施設希望されるかは確定しておりません。そこでは、投与施設並びに３か月間強化モニタリング期間というのがありまして、基本的に毎週採血が必要になってきますので、私どもとしては、投与施設は比較的限定したほうがいいのではないかとは考えておるのですけれども、一方で、そうなると、やはりアクセスが大変になってきますので、そういった連携体制というのが非常に重要ではないかと考えておりまして、この申請する条件としても、投与施設並びに連携施設、あとフォローアップ施設、そういうところの連携がしっかり取れているということを確認させていただくような形で今準備しております。
今、御議論いただいているような肝イベントなどの合併症についても、もちろん専門医がいることも大事なのですけれども、専門医になっても、全て遺伝子治療のことに精通しているとは限りませんので、私ども、そこで考えた上で、エキスパートパネル、各臓器の専門家、これは小児肝臓や移植外科の先生にも入っていただいております。あと、神経、血液、免疫、リウマチなどの専門家チームに加わっていただいておりまして、かつ、ｅコンサルテーション、ウェブ上でコンサルテーション、症例の情報を登録いただいて、そこで時系列で、比較的リアルタイムで相談ができる体制をつくっております。
今、ベースラインの話もあったのですけれども、ベースラインからこちらのデータを登録していただく、肝臓の先生からも要請があったことを反映しまして、肝エコーについても実際のデータを入力いただくような形で、そこで評価していただく。必要に応じて、脂肪肝などの評価、そこも含めて投与の可否も助言できるような体制を取っております。
あと、重篤な有害事象が起こって、どこで緊急対応が必要かという判断も、幾つかこの疾患の特性もあってちょっと難しいところがあります。例えば肝障害については、もともと筋肉が崩壊する病気ですので、ベースラインが、比較的モニタリングするAST、ALTがもともと高い疾患ですので、どこまで高くなったら異常と捉えるかというのは国際的にもいろいろ議論されているところです。ですので、そういったこととかもやはり情報を蓄積していきつつ適切に助言できるような体制をつくっている状況です。
このエキスパートパネルはもともと有志の集まりとして活動し、企業がつくる資材等の助言もしておったのですけれども、つい最近、このエキスパートパネル並びにコンサルテーションを日本小児神経学会の活動として行うことが正式に決まりましたので、学会として安全体策に貢献できればなと考えているところです。
概要については以上です。
○三村座長 どうもありがとうございました。外園先生から御質問がありました、患者さん用の資材に重篤な肝障害についての記載が少し弱いのではないかという御意見だったでしょうか。その御質問に対するお答えございますでしょうか。
事務局からお願いいたします。
○事務局 患者向け資材における記載に関しては、製造販売業者のほうと調整をいたしまして、きちんと重篤になり得るリスクがあるということが患者さんに伝わるような記載にさせていただければと思います。
○三村座長 ありがとうございます。
○寺井参考人 寺井ですけれども、１つだけ。
○三村座長 お願いいたします。
○寺井参考人 今、エコーの検査という形になってくるのですけれども、最近、肝臓の診療において、エコーの中において肝硬度という形で、肝臓の硬さが、脂肪沈着だけではなくて、肝硬度が評価できるというのがあるので、できれば、小児のクライテリアってどうなるか分かりませんが、もともとずっとALTとかASTとか高いというところがありますので、本来であれば組織取ればいいと思いますが、それは非常に難しいと思うので、そこら辺のところはデータとして取っておくほうが、我々としてはそう思います。
なぜかといったら、脂肪沈着があること、もう一個は、肝臓の線維化が進んでいることで急性肝障害が起こった後、再生力が下がるということが明確に分かっていますので、その部分のリスクヘッジというのは事前のところで少し書かれたほうがいいかなというのが我々のほうの意見としては出てまいりました。
○小牧参考人 小牧ですけれども、よろしいですか。
今の話、エキスパートパネルで議論を既にさせていただいております。おっしゃることもごもっともだと思いますけれども、ちょっと小児患者にアクセスの問題とか、どこで問題と捉えるかという議論もあって、今のところ、最低エコーは入れてくださいということは、肝臓内科の先生、移植外科の先生も含めて決めさせていただいているという背景がございます。
あと、米国での死亡例は15歳、16歳という、歩行不能例で骨格筋もかなり少なくなっておりますので、今、御指摘いただいた脂肪肝が存在していたことが影響しているのではないかということと、さらに議論している中での意見としては、やはりウイルス量が体重当たりで決まってきますので、ウイルス量の大量な、今回の承認条件となっている３歳から８歳よりはかなり多い量、かつ、米国人ですので、相当多いウイルス量が入ったことも要因としてはあると考えております。
以上です。
○三村座長 貴重な御意見ありがとうございます。事務局からコメントございますか。
○医療安全対策課長 安全対策課長でございます。
この辺りの点に関して、検査項目については、例えば資料１－４の適正使用ガイドの14ページに必要な検査項目とか検査時期を書いているところでございまして、そこに腹部エコー等の記載もあるのですけれども、実際に肝臓に対して異常が出たときの様々な検査の仕方は、肝臓の状況が分かる検査手法の記載をある程度盛り込んでもいいのではないかと思っているところでございますので、その辺りの文言は先生方とも調整させていただきます。異常があったときにはきちんとその状況を見ながら考えていくことが重要と認識していますので、その点はより強調したいと思っています。
その際の連携体制に関しては、19ページ目のところで、副作用のマネジメントで連携をしっかり事前に構築することが記載されており、その中に移植も想定しているような記載はあるのですけれども、様々なリスクが起こり得るということをどのぐらい充実させて書くのかという点はまた相談させてもらえればと思っているところでございます。
以上です。
○三村座長 ありがとうございます。そうしますと、論点２に示すところ、連携体制に関する議論までここでできたということでございますが、よろしいでしょうか。
○中川委員 すみません。中川ですが、１つ質問、よろしいでしょうか。
○三村座長 お願いいたします。
○中川委員 エキスパートパネルについて質問させていただきます。他の臓器のほうで、私、参加したことがあるのですが、このエキスパートパネルのほうの接続とか相談の機能について、急性の副作用が起きた場合に、専門の先生が十分そろっていない環境でこういったエキスパートパネルの先生に相談するといった場合に、すぐにこういう相談ができる体制又はコンサルができるような体制がどのように整えられているかというのを１つ御質問させていただきます。お願いいたします。
○三村座長 いかがでしょうか。
○小牧参考人 では小牧からよろしいでしょうか。
○三村座長 お願いいたします。
○小牧参考人 これは今かなりいろんな疾患領域で使われていますベンダーのシステムを使わせていただいていますので、比較的安定した運営が可能と考えております。これは小児神経学会が担うということになりましたので、私ともう一人、小児神経科医がおりますので、基本的には常にモニタリングして、必要に応じて各臓器の先生方に、これはちょっと緊急で診てもらいたい、評価してもらいたいということはやるということがまずできることかなと思っております。
以上でよろしいでしょうか。
○中川委員 ありがとうございます。いろんな臓器を経験してきまして、特に肝臓ですと急性期の疾患になりますとかなり感染とか、焦る場合もあるかなということを考えておりまして、先生方、強い味方になっていただけるということはすごく安心できるのですが、やはり多くの先生にエキスパートとして加わっていただくことが今後重要になってくるかなと思うので、ぜひその辺は御検討いただきたいと思いますので、よろしくお願いいたします。
○小牧参考人 私も初めての経験ですので、やりながらまた、人員をもっと増やしたほうがいいとかいろいろ考え方が出てくるかなと思いますので、その辺、貴重な御意見踏まえてまた検討したいと思います。ありがとうございます。
○三村座長 ありがとうございます。よろしいでしょうか。
御意見ありがとうございました。
それでは続きまして、論点３に示す学会への依頼事項について、参考人の意見をお願いしたいので、小牧先生、お願いできますでしょうか。
○小牧参考人 小牧です。
まず、論点１点目になります。こちらについては、基本的には賛同する意見です。ただ問題なのは、学会もボランティアの集まりですので、個々の主張、どこまで学会が永続的に行っていくのかとか、あと、症例ごとに審査するということが、その責任と業務量というのが、その辺のバランスをどう取っていこうかということがちょっと今コアのメンバーの間で話し合っているところですので、それについては、基本的にはこの方向性は妥当なものと考えているのですが、実際の運用のところでまた、行政とか、あと企業とも相談しながら慎重に進めていく必要があるのかなとは考えているところです。
関連施設との連携体制、患者ごとというのが、ここが１つ重要な視点かなと思うのですけれども、これは投与施設があったときに、患者さんの居住地が相当、数百キロ離れている可能性も十分想定されます。そういったときに、先ほど言いましたように、毎週の評価・モニタリング期間、その投与施設に通うというのもなかなか現実的には難しいケースもありますので、そこをどう対応していくのかというところ。それと、ある方は西のほうから来る、ある方は東のほうから来るとなると、連携施設というのがかなり患者ごとに変わってくることが想定されていますので、そこを踏まえて、この個々の症例ごとというのを設定されることについても妥当なものと思っております。
ただ、ここでちょっと課題として考えておりますのが、申請ベースで、施設がある程度条件が整えば学会としては承認するということになると思うのですけれども、投与施設が何施設になるかというのがちょっと見えていないところがありまして、いわば先行の遺伝子治療の場合には、50を超える投与施設が今現在存在しております。副作用に関する病態もまだ分かっていないところもありますし、国際的にもこういった副作用の解析並びに安全対策というのはずっと議論が行われている進行形のところですので、今現在のベストエフォートが数か月後にはそうでなくなってしまう可能性もありますので、アップデートしていかないといけませんし、投与施設に人的にも負担かかると思いますし、あと、エキスパートパネルに頼られても、例えば50施設の先生方が五月雨式にどんどん相談されていくというのは、エキスパートパネル自体も即時的な対応が難しくなってしまうリスクがありますので、そこの実際の申請ベースで来たときに投与体制をどうやって組んでいくのかということは学会としてもなかなかコントロール難しいところが今懸念しているところであります。
そこについて、何かしら要件を厳格化するという方法もあるのかもしれませんけれども、そこのバランスをどう取っていくのか。一方、投与施設を絞り込み過ぎると患者アクセスの点では大きな懸念事項となりますので、患者の不利益につながってくる可能性もあります。そこをどうやってバランスを取っていこうかというのが非常に私のところも今苦労しているところですので、そこは企業並びに厚労省の方々とも相談しながら慎重に進めていく必要があるかなと考えております。
以上です。
○三村座長 ありがとうございます。事務局からお願いいたします。
○医薬安全対策課長 医薬安全対策課長でございます。
御意見ありがとうございます。まず、個々の患者ごとの連携体制というのは、施設認定のときには体制を組むことが要件になっていますが、実際には症例ごとに判断しなければいけないということで、基本は投与施設がきちんと確保するものと認識しております。なので、学会のほうで体制確保の責任を負ってもらいたいということではなく、あとはどの程度学会が関与できるかという問題だと思いますので、学会へ依頼する通知の中の文言は相談できればと思っております。
あと、実際にどのぐらい症例数が増えてくるかということでございます。もともとかなり希少な疾患であって、安定的に使用されてきても年間数十人ぐらいの投与患者数になると見込まれています。ただ一方で、それが継続して続いたときに、どのぐらい今の体制でいろんな専門家の先生方との対応ができるかというのは実際投与を開始して判断してみないとわからないところはあるます。その辺りは実際販売してからの投与状況を見ながら、現時点では、企業に対しては全例調査を課しているという状況でございますので、それぞれのフォローはできる体制になっています。今後、製販業者を通じて我々としてもどんな状況かを注視しながら、必要があれば関係学会とも相談しながら、どういった対応がいいのかというところを検討していければと思っております。
認定施設に関しては、確かにいろんな形での認定の仕方のバランスとかもあったり、偏在どうするかとかあると思いますけれども、投与施設が多く出てきたときに、投与施設間でも連携をしていかないと、限られたリソースで情報共有していかないとこのような安全対策が効率的にできないと思います。実際に施設認定をする際には、関連する施設が周辺にあったらうまく連携を取っていくとか、そういったことも併せて必要と思っていますので、その辺りは、日本小児神経学会にお願いするときにこちらからお願いするというのも一つの方法と思っているところでございます。
以上です。
○三村座長 ありがとうございます。よろしいでしょうか。
そうしましたら、日本肝臓学会への依頼事項につきまして、寺井先生、お願いできますでしょうか。
○寺井参考人 寺井でございます。
肝臓学会のほうで何かあったときのリスクヘッジどのようにしていくのかということについては、この委員会に出る前に竹原理事長とも話しまして、正式にきちっと依頼して、肝臓学会としてどうするのかというふうな形の対応をきちっと答えを出していく。とても大事なことなので、しっかり対応するに当たっても、一回依頼をしていただけるとありがたいというのを竹原理事長は申しておりました。
あとは、肝臓領域においては、全国に肝疾患拠点病院があり、肝臓専門医もいる。そのようなところも１つは核にもなります。あと、先ほど少しお話ししました移植等が必要なときはどこにやったらいいのかという情報のサイト等もつくっていますから、それを有効に皆さんが使ってやっていただくというのがいいのかなと。恐らく、まず１例ごと、ものすごく丁寧に皆さんやっていかれると思うので、それを後でみんながフィードバックしてみていけるという体制をつくっていただくとみんなも理解しやすくなっていくのではないかなと。だから、投与前の状態、その後どうなったかという形で、我々自身も、恐らく、みんな慣れていない、間違いなく知らないという部分が多いので、全く新しいものであるという形なので、慎重にしなければいけない。
ただ、間違いなく、このような製剤というのは今後多く出てくるというところなので、肝臓学会としてもきちっとした対応が取れる体制というのをきちっとつくっていければと考えている状況でございます。
○三村座長 ありがとうございます。事務局からございますか。
○医薬安全対策課長 医薬安全対策課長でございます。
御意見ありがとうございます。情報の集約に関しては、最初事務局からの説明もありましたけれども、エキスパートパネルの患者情報交換プラットフォームに投与ごとに情報を登録するというスキームがあるので、そういったところがあれば、ある程度、全体的な症例でどうなっているかとかも把握はできるような環境になります。あとは、全例調査の中で企業が情報提供していくことも可能ですので、この辺りは実際に使ってみながら、どんな状況かを確認して対応するしかないと思っております。この辺りの連携に対しては、今回いろんな体制が別々に動いていたところがあるので、今回日本小児神経学会で作成される適正使用指針に全て取り込んで、関係性が明確になるようにする対応を取っておりますので、このような方針で進めていって、投与施設がどのように相談ができるか、どうすれば速やかな対応ができるかというところを何とか確保していきたいと考えているところでございます。
○三村座長 ありがとうございます。よろしいでしょうか。
○外園委員 １つよろしいですか。
○三村座長 よろしくお願いいたします。
○外園委員 すみません。聞こえますでしょうか。
希少難治疾患の再生医療等製品は私たちも扱っていますけれども、全例調査の中での有害事象の情報収集というのは非常に難しいです。企業の方は全然悪意はないのですが、患者情報なので、有害事象がどこの病院で起こったかということを聞きたくても出せないというか、向こうの先生の了解を取ってからみたいな話になります。希少難治疾患の専門家は少ないので、どっちみち知り合いの中ですけれども、どこの先生が有害事象を経験したのか、ということも含めて聞き出しにくいですし、パーセンテージも全例調査全部終わってからの解析ですみたいに言われると把握できません。ですので、やはり企業ベースではなくて、先ほどのエキスパートパネルで重篤な有害事象が起こったことがすぐ見られて、そこで、その患者がどういうデータであって、そしてそれに対して主治医はどう考えているかみたいなことが簡便に見られて、早く関係者が考察できるというシステムをつくっておかないと、後からでは難しくて、曖昧になってしまいます。小牧先生おっしゃっていたとおりで、一定の先生に負担かかると進まないのですが、主治医は、起こってきたことに対して、専門家ばかりなので、その先生たちの情報がどんどん上がってきて透明に見えるということが患者さんだって望んでいるはずです。でも、企業は患者さん情報だから出せないという立場をあくまで貫かれるので、学会主導で、透明性のある全例調査の結果を待たないで有害事象が見られるシステムというのがとても大事だと思います。希少疾患なので、主治医は全例エキスパートなので、そこをうまく使えたらいいのではないかと思います。
○三村座長 小牧先生、お願いいたします。
○小牧参考人 非常に重要な御意見ありがとうございます。１つは、医師の負担として、全例調査、あと疾患レジストリ、あとこのエキスパートパネル、３つにデータを入力してもらわなければいけないという非常に負担が多いのですね。ここの連携をどうしようかということを今企業も含めて相談しておりまして、結構難易度が高いのですね。ここはそれぞれ求められるレギュレーションが違いますので、そこを今検討しています。
あともう一つはリアルタイム、まさにそれで、使用成績調査のデータはかなり時間がたたかないと出てきませんし、個々のデータはなかなか公式には見せてもらえないところがあります。今準備していますのは、このエキスパートパネルに、ｅコンサルに登録されている情報を後ろ向きという形で使えるような形で、研究という形になるかと思っていますけれども、そういうスキームを今準備し始めているところです。そこが、研究はそうなのですけれども、研究は診療に貢献できるように、リアルタイムと言えるかどうかまでは今確定的なことは言えないですけれども、比較的タイムリーに情報が使えるような形にするのがとても重要ではないかなと私も考えております。
以上です。
○外園委員 １点申し上げますと、確かに製造販売後調査の負担が現場の医師の大きな負担になっていまして、働き方改革があるので、若い先生に書いておけと言っても、そこから２～３時間かかってしまうのですね。１例当たり。ですので、本当に小牧先生おっしゃっているように、必要な情報をいかに効率よく集めるか。市販後調査では、何月何日から何錠入って、いつから何錠に減らしましたみたいな細かいことを書かなくてはいけません。それはそれで必要な情報であると思いますが、有害事象に関しては速やかに集めるということを意識できたらいいかと思います。
○小牧参考人 おっしゃるとおりだと思います。
○三村座長 ありがとうございます。事務局からお願いいたします。
○医薬安全対策課長 医薬安全対策課長でございます。
御意見ありがとうございます。全例調査の集め方とかそういったところは、関係するいろんな情報収集の仕組みがあって、確かにいろんなスキームあるなと改めて見ながら思っていたのですけれども、運用の仕方に関しては、今学会のほうでも相談されているということであり、効率的にできるようなことを少しでも考えていきたいと思っていますので、それは販売開始までに話ができればと思っております。
○三村座長 ありがとうございます。
私のほうからちょっとお伺いしたいのですけれども、重篤な副作用があったときに、合併症があったときに登録しなければならないものが３つあるとして、エキスパートパネル、使用成績調査、疾患レジストリということですけれども、エキスパートパネルが最も即時性があるというか、情報を早く伝えることができるという認識でよろしいでしょうか。
（首肯する参考人あり）
ありがとうございます。要するに、重篤な副作用、合併症に関する共有というのが非常に大切なのかと思うのですけれども、３つ登録しなければいけないという、非常に現場で負担かかるわけですけれども、何よりも優先してエキスパートパネルのほうにそういった情報を届けるということで認識合っていますでしょうかね。
○小牧参考人 おっしゃるとおりです。リアルタイムに近いものが得られると想定しております。投与前のベースラインのデータも入れて、そこで、こんな感じですよねと、脂肪肝、どんなですねという、そういったアセスメントはできるような状況です。使用成績調査と疾患レジストリは恐らく後日入れるという形になりますので、即時性にはとても劣ってしまいます。
それと、どうしても精度の問題もあるのですけれども、この３つのデータベースはちょっと微妙に異なりますので、そこが全く同じことを、CSVでエクスポートして入れればいいのですけれども、これはGPSP、これは倫理指針とかになって、もともと目的がちょっと違いますので、そこでの連携はなかなか難しい、どう考えようかというところを今議論始めているところです。新しいチャレンジになるかなと思っていますが、ぜひ実現させたいと思います。
○三村座長 ありがとうございます。エキスパートパネルの重要な情報に関しては行政も把握できるように設定はできるのでしょうか。
○小牧参考人 基本的には、これは医師の集まりのグループなので、そこを見られるということにはなっていないと思います。
○三村座長 そうなのですね。ありがとうございます。
事務局からお願いいたします。
○医療安全対策課長 安全対策課長です。
行政側の把握に関しては、企業では医療現場で起こった有害事象が重篤なものなどであれば報告対象になりますので、それを報告期限に従って対応するということで把握可能となるものです。報告制度とは別に今回は、個々の医療現場ではその都度個々の症例ごとに登録された情報を速やかに把握できる対応は可能なっているので、このような情報把握の方法と併存しながら、行政として安全対策を講じるための情報収集を進めていきたいと思っております。
○三村座長 ありがとうございます。別の枠組みで把握なさるということで、よろしくお願いいたします。
それでは、委員のほうから御意見、御質問ございますでしょうか。
○外園委員 １つだけ。いろんな報告書、企業ベースですると、企業は抜けを怖がるので、どんどん細かくなって、ものすごく負担が増えるので、医師ベースで、報告書の簡便化、さっきおっしゃっていた、あくまで医師ベースでつくらせていただいて、企業が分かるみたいにするほうが、経験的にはいいと思います。企業さんが、市販後調査も企業が全部つくっていると、抜けがないようにと、ものすごく項目が増えてしまいます。しかし、小牧先生おっしゃっていたように、本当に要点は決まっているのです。要点がしっかり入っていたらいいので、それ以外の細かいことは後でゆっくり入れていいみたいな形にして、できるだけ医者が中心に有害事象なりそういう項目立てはするほうが現実的にいいと思っております。
以上です。
○三村座長 貴重な御意見ありがとうございます。事務局、よろしいですか。
○医療安全対策課長 御意見ありがとうございます。制度的に言うと、我々として、薬機法の世界の中では、製販業者がどうするかということがポイントであり、あとはどの程度製販業者が対応していくのかというところなので、今日の議論も踏まえながら実際にどういったことを求めていくのかとか、そういったところに関しては製販業者とも話もしながら対応していきたいと思っております。ただ、すぐに何かが急に簡素化できるとかいうのはなかなか難しい面もあるかと思いますけれども、いずれにしても、負担はできる限り少なくできるようなやり方というのはあり得るのではないかなと思っているところでございます。
以上です。
○三村座長 よろしいでしょうか。
ほかに御意見、御質問などございませんでしょうか。
それでは、３つの論点について議論が終わりましたので、議決を取りたいと思います。先ほど申し上げたとおり、今回は資料１－２の論点に示された事項に関して調査会として了承できるか、議決を取ることになります。
まず、事務局に確認ですけれども、本日の議論を踏まえ、何か修正点等はありますでしょうか。
○事務局 事務局から簡単に御説明させていただきます。
主に資材に関する修正になりますけれども、これから調整させていただきたい事項に関しまして御説明させていただきます。
まず、日本小児神経学会の小牧先生から御指摘をいただきました肝炎のところのマーカーの追加と、TMA、血栓性微小血管症に関する評価の追加及び心臓観察プロトコルに関する検査項目の頻度等に関しましては、製造販売業者にも確認の上、追加の方向を検討してまいりたいと思います。
それから、日本肝臓学会の寺井先生のほうから学会の御意見として出していただきました肝臓専門医の連携体制の確保、脂肪肝が合併している場合にはよりリスクが高いことの明記、それから、投与前の評価に関しまして、可能な限りの肝生検の実施と、腹部エコーに加えまして、何か肝硬度測定といった指標を追加できないかといったところ。
続いて、肝移植に関しまして、サイトを参照する旨であったり、AFPに関しまして肝再生マーカーとして追記してもよいのではないかという御指摘に関しましても、企業又は学会と御調整の上検討をさせていただければと思います。
最後に外園先生からいただきました、肝障害が重篤になり得るということが患者向け資材の方できちんと伝わるようにという点に関しましても追記を検討させていただきます。
詳細な変更内容につきましては、調整の結果を委員の先生方に改めて御送付させていただきたいと思います。
以上でございます。
○三村座長 ありがとうございます。よろしいでしょうか。そうしましたら、議決に入ります。資料１－２に示されたとおり進めるということでよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）
○三村座長 ありがとうございます。では、本件については、資料１－２のとおり対応を進めることといたします。
それでは、本議題に関する今後の進め方について、事務局から説明してください。
○事務局 本日は御議論いただきましてありがとうございました。
本品の安全対策につきましては、今後、各種資材等の改訂及び関連学会に対する通知の発出等を進めてまいります。
また、本日の結果に関しましては、次回の医療機器・再生医療等製品安全対策部会のほうでも報告をさせていただきます。本日はどうもありがとうございました。
事務局からは以上でございます。
○三村座長 それでは、本議題は終了したいと思います。
小牧先生、寺井先生におかれましては貴重な御意見ありがとうございました。
予定していた議題は以上ですが、事務局から何かございますか。
○事務局 事務局のほうから特にございません。
調査会につきまして次回の開催は未定でございます。開催することになりましたら、改めて御連絡をさせていただきます。
事務局からは以上でございます。
○三村座長 それでは、本日の調査会を閉会とさせていただきます。ありがとうございました。
