2024年12月6日　薬事審議会　医薬品第二部会　議事録

令和６年12月6日（金）14：00～

出席委員（16名）五十音順

• 　安藤正志
• 　石井明子
• 　大隈和
• 　大曲貴夫
• 　亀田秀人
• ○川上純一
• 　島ノ江千里
• 　末岡晶子
• 　宗林さおり
• 　登美斉俊
• 　中野貴司
• 　松下正
• 　宮川政昭
• 　山口拓洋
• 　山本昇
• 　横幕能行

（注）◎部会長 ○部会長代理 　

　他　参考人1名出席

欠席委員（５名）五十音順

• 　浦野泰照　
• ◎清田浩　
• 　滝田順子
• 　南博信
• 　山本俊幸

行政機関出席者

• 　城克文　　（医薬局長）
• 　佐藤大作　（大臣官房審議官）
• 　中井清人　（医薬局医薬品審査管理課長）　他

○医薬品審査管理課長　それでは、定刻になりましたので、「薬事審議会医薬品第二部会」を開催させていただきます。本日はお忙しい中、御出席いただきありがとうございます。本会議はペーパーレスの開催といたしますので、資料はお手元のタブレットを操作して御覧いただくことになります。操作等で不明点がありましたら、適宜事務局がサポートいたしますので、よろしくお願いします。
　本日の会議における委員の出欠についてですが、浦野委員、清田委員、滝田委員、南委員、山本俊幸委員より御欠席との御連絡を頂いております。また、安藤委員が、まだ会議に参加されておりませんが、後ほど御参加いただけるものと思っております。
○安藤委員　私、出席しております。
○医薬品審査管理課長　そうですか。大変失礼いたしました。ありがとうございます。それでは本日、現在のところ、当部会委員数21名のうち、16名の委員が、この会議に御出席いただいておりますので、定足数に達していますことを御報告いたします。
　本日審議事項、議題５に関して、国際医療福祉大学医学部感染症学講座主任教授、松本哲哉先生を参考人としてお呼びしております。後ほど、お入りいただくことになるかと思っております。
　続きまして、薬事審議会規程第11条の適合状況について、全ての委員の皆様が適合している旨を御申告いただいておりますので、報告させていただきます。委員の皆様におかれましては会議開催の都度御協力を賜り、誠にありがとうございます。
　それでは、議事に入りますので、カメラ撮りはここまでといたします。御協力のほど、よろしくお願いいたします。それでは、本日は部会長が御欠席でありますので、川上部会長代理に以降の進行をお願いいたします。
○川上部会長代理　今日は川上が務めますので、どうぞよろしくお願いいたします。それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から資料の確認、審議事項に関する競合品目・競合企業リスト、委員からの申出状況について、報告を行ってください。
○事務局　それでは、資料の確認をさせていただきます。本日は、あらかじめお送りさせていただいた資料のうち、資料No.１～24を用いますので、お手元に御用意いただけますでしょうか。
　本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストは、資料24に記載のとおりです。これらに関する委員からの申出状況等を踏まえた、薬事審議会審議参加規程第５条、第８条及び第11条に基づく各委員の審議参加に係る取扱いは、次のとおりでございます。
　議題１、「エフルエルダ」、退室委員なし。議決に参加しない委員、川上委員、中野委員、松下委員。
　議題２、「ハイキュービア」、退室委員なし。議決に参加しない委員、中野委員、松下委員。
　議題３、「ヒムペブジ」、退室委員、松下委員。議決に参加しない委員、亀田委員、山本昇委員。
　議題４、「ファセンラ」、退室委員なし。議決に参加しない委員、亀田委員。
　議題５、「テポックス」、退室委員、大曲委員。議決に参加しない委員、なし。
　議題６、「カビゲイル」、退室委員、松下委員。議決に参加しない委員、亀田委員、山本昇委員。
　議題７、「ダトロウェイ」、退室委員、安藤委員、大隈委員、川上委員、松下委員、山本昇委員。議決に参加しない委員、亀田委員、中野委員、山口委員。
　議題８、「ルンスミオ」、退室委員、松下委員、山口委員。議決に参加しない委員、亀田委員、山本昇委員。
　議題９、「イムデトラ」、退室委員、山本昇委員。議決に参加しない委員、なし。
　議題10、「テクベイリ」、退室委員なし。議決に参加しない委員、亀田委員。
　議題11、「ウステキヌマブBS」、退室委員なし。議決に参加しない委員、亀田委員。
　議題12、「希少疾病用医薬品の指定の可否」、退室委員、安藤委員、大隈委員、川上委員、松下委員、山本昇委員。議決に参加しない委員、亀田委員、末岡委員、中野委員、山口委員。
　また、議題13についても、各委員より寄付金・契約金等の受取りの申告を頂いておりますが、本議題は薬事審議会審議参加規程第18条の「個別の医薬品等の承認審査や安全対策に係る審議以外の審議」に該当しますので、部会後に厚生労働省のホームページ上で申告書を公開することをもって、審議及び議決に加わることができるものとなっております。
　なお、退席委員の取扱いについては、薬事審議会審議参加規程第５条及び第16条において、「当該委員等の発言が特に必要であると審議会等が認めた場合に限り、当該委員等は出席し、意見を述べることができる」などとされております。以上でございます。
○川上部会長代理　ここで今回、議題５の審議に関しては、感染症危機対応に関わる国立研究開発法人 国立国際医療研究センター病院 国際感染症センター長であり、エムポックスの症例への診療に係る知見をお持ちの大曲委員の意見は、参考になるのではないかと思われます。当部会として大曲委員には御出席いただき、必要な場合に御意見を述べていただいてはどうかと考えておりますが、いかがでしょうか。御異議がないようですので、了解いただいたものとし、大曲委員には議題５の審議に御出席いただくこととします。
　今の事務局からの説明に、特段の御異議等はございますか。よろしければ皆さんに御確認いただいたものとします。本日の非公開議題は、審議事項12議題、報告事項６議題、その他事項１議題となっております。それでは審議事項の議題に移ります。
　それでは、利益相反に基づきまして、私、川上は、議題７及び議題12について退室いたします。石井先生、進行をお願いいたします。 ○石井委員　始めてよろしいですか。それでは審議事項議題７、医薬品ダトロウェイ点滴静注100mgの生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定及び毒薬又は劇薬の指定の要否についてです。利益相反のお申出に基づきまして、大隈委員におかれましては、議題７及び議題12の審議の間、松下委員におかれましては、議題７、議題12及び議題３の審議の間、会議から御退出して、御待機いただくことといたします。安藤委員、山本昇委員におかれましては、薬事審議会審議参加規程第５条に基づきまして、議題７及び議題12の審議の間、会議から御退出して、御待機いただくことといたします。安藤委員、大隈委員、松下委員、山本昇委員は、御退出をお願いいたします。議題７について機構から概要の説明をお願いいたします。 ○医薬品医療機器総合機構　審議事項の議題７、資料No.７、医薬品ダトロウェイ点滴静注100mgの製造販売承認の可否等について、機構より説明します。
　本剤の有効成分であるダトポタマブ　デルクステカン(遺伝子組換え)は、TROP-２に対するIgG１サブクラスのヒト化モノクローナル抗体と、トポイソメラーゼI阻害作用を有するカンプトテシン誘導体を、ペプチドリンカーを介して結合させた抗体薬物複合体です。本剤は、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するTROP-２に結合し、細胞内に取り込まれた後にリンカーが加水分解され、遊離したカンプトテシン誘導体がDNA傷害作用を示すこと等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。
　今般、本剤は、「化学療法歴のあるホルモン受容体陽性かつHER２陰性の手術不能又は再発乳癌」を効能・効果として承認申請されました。令和６年８月時点において、本剤が化学療法歴のあるホルモン受容体陽性かつHER２陰性の手術不能又は再発乳癌に係る効能・効果で承認されている国又は地域はありません。
　本品目の専門協議には、９人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料No.23を御覧ください。以降、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明します。審査報告書32ページを御覧ください。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、化学療法歴のあるホルモン受容体陽性かつHER２陰性の手術不能又は再発乳癌患者を対象とした国際共同第III相試験であるTB01試験が提出されました。
　有効性については、35～36ページの表24及び図２を御覧ください。TB01試験において、主要評価項目とされた無増悪生存期間について、医師選択化学療法に対する本剤群の優越性が検証されました。この結果等から、TB01試験の対象患者に対する本剤の有効性は示されたと判断しました。
　安全性については43ページの「７．Ｒ．３ 安全性について」の項を御覧ください。本剤投与時に特に注意すべき有害事象は、角膜障害、間質性肺疾患、infusion reaction及び骨髄抑制であり、これらの有害事象については、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師による患者の観察、有害事象の管理等の適切な対応により忍容可能と判断しました。
　また、本剤の臨床試験成績から、本剤の安全性プロファイルは一定程度明らかにされており、現時点において、製造販売後調査を実施することにより、積極的に情報収集する必要がある事項はないと考えること等を踏まえると、本剤の製造販売後調査を承認取得後、直ちに実施する必要はなく、市販直後調査及び通常の安全性監視活動において、本剤投与時に特に注意を要する有害事象に関する情報提供、安全性情報の収集、適切な安全対策を確実に行うことで差し支えないと判断しました。
　以上のような審査の結果、機構は「化学療法歴のあるホルモン受容体陽性かつHER２陰性の手術不能又は再発乳癌」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年とすることが適当であり、生物由来製品に該当し、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断しました。薬事審議会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○石井委員　ありがとうございます。委員の先生方から御質問等ございましたら、お願いいたします。ございませんでしょうか。それでは、議決に入りたいと思います。なお、亀田委員、中野委員、山口委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。
　本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。
　続きまして、議題12に移ります。審議事項議題12、希少疾病用医薬品として指定することの可否について、セベトラルスタット、ボラシデニブ クエン酸水和物、レポトレクチニブ、ゾンゲルチニブ、イフィナタマブ デルクステカン(遺伝子組換え)です。
　議題12について、事務局から概要を説明してください。
○事務局　議題12、資料No.12になります。資料No.12-１に、今回、御審議いただく品目のリストを載せております。順に追って説明いたします。まず、資料No.12-２、「セベトラルスタット」でございます。申請者は「KalVista Pharmaceuticals Japan株式会社」。予定効能・効果は「遺伝性血管性浮腫の急性発作」で、指定難病である原発性の免疫不全症候群の一つです。遺伝性血管性浮腫は、突発性の血管性浮腫発作を生じ、特に喉頭浮腫による窒息で、致死的な転帰に至る場合もある重篤な疾患です。
　本邦では、急性発作発現時の治療薬として、Ｃ１-インアクチベーター及びイカチバント酢酸塩が承認されていますが、自己投与が可能なイカチバント酢酸塩製剤は、適切な温度管理下で長時間の携帯は困難等の課題があり、本剤は常時携帯が容易な経口製剤として、急性発作発現時に速やかな治療に寄与する可能性が期待されます。現在、国際共同第III相試験が実施済みで、製造販売承認申請を予定しています。
　続きまして、資料No.12-３、「ボラシデニブ クエン酸水和物」、申請者は「日本セルヴィエ株式会社」。予定効能・効果は「IDH１又はIDH２遺伝子変異陽性の神経膠腫」です。対象者数について、本邦における神経膠腫の総患者数は、約8,000人と推測されており、IDH１又はIDH２遺伝子変異陽性の割合に係る報告から、対象者数は５万人未満と考えられます。IDH遺伝子変異陽性の神経膠腫に係る効能・効果で承認された抗悪性腫瘍剤はありません。症状のあるGrade２の神経膠腫については摘出、放射線治療又は化学療法が行われておりますが、IDH１又はIDH２遺伝子変異陽性のGrade２の神経膠腫は、浸潤部位の脳機能障害等を引き起こすとともに、経時的に致死的な経過をたどるため、医療上の必要性があるものと判断しました。本剤単独投与に係る国際共同第III相試験が実施済みで、製造販売承認申請を予定しています。
　続きまして資料No.12-４、「レポトレクチニブ」、申請者は「ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社」。予定効能・効果は、「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌」です。対象者数について、各がん種の総患者数及び公表論文で報告されている各がん種におけるNTRK融合遺伝子陽性の割合から、本邦におけるNTRK融合遺伝子陽性の固形癌の患者数は、約7,000人と推測され、対象者数は５万人未満と考えられます。NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者に対してはTRKファミリータンパクに対するチロシンキナーゼ阻害剤による治療が推奨されています。
　TRK-TKI、トラックチロシンキナーゼ阻害剤ですが、これによる治療歴がある場合は、がん種ごとの治療体系に基づき、NTRK融合遺伝子陰性の患者と同一の治療が行われているものの、治療選択肢及び治療効果は限定的です。既承認薬等が治療法等として十分でなく、複数の選択肢が臨床的に必要と考えられることから、医療上の必要性があるものと判断しました。国際共同第I/II相試験が実施中で、当該試験の結果に基づき、製造販売承認申請が計画されております。
　続きまして、資料No.12-５、「ゾンゲルチニブ」、申請者は「日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社」。予定効能・効果は「HER２遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌(以下NSCLC)」です。対象者数について、HER２遺伝子変異はHER２遺伝子変異を有するNSCLCの細胞の生存・増殖に大きく寄与すると考えられております。
　本邦における肺癌の総患者数、肺癌患者におけるNSCLC患者の割合、当該患者におけるHER２遺伝子変異の割合から、HER２遺伝子変異を有するNSCLCの患者数は約7,085人と推測され、対象者数は５万人未満と考えられます。
　HER２遺伝子変異を有するNSCLC患者におけるOSの中央値は、1.4～2.1年と報告されており、予後不良です。本剤は変異型HER２に対して阻害作用を有するチロシンキナーゼ阻害剤であり、化学療法歴のあるHER２遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発のNSCLC患者を対象にした、国際共同第Iａ/Iｂ相試験の結果からも、本剤は一定の有効性が期待でき、医療上の必要性があるものと判断しております。国際共同第Iａ/Iｂ相試験が実施済みで、製造販売承認申請を予定しています。
　続きまして資料No.12-６、「イフィナタマブ デルクステカン(遺伝子組換え)」、申請者は「第一三共株式会社」。予定効能・効果は「小細胞肺癌(以下SCLC」です。対象者数について、本邦における肺癌の総患者数、肺癌患者におけるSCLC患者の割合から、対象者数は５万人未満と考えられます。進展型SCLCに対して、初回治療ではPD-Ｌ１阻害剤及び白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法、再発又は増悪の場合は、ノギテカン塩酸塩、アムルビシン塩酸塩、白金系抗悪性腫瘍剤を含む３剤併用療法が推奨されておりますが、予後不良です。
　既承認薬等が治療等として十分ではなく、複数の選択肢が臨床的に必要であると考えられることから、医療上の必要性があるものと判断いたしました。〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇試験の結果に基づき、製造販売承認申請が計画されております。
　以上より、いずれも希少疾病用医薬品の指定要件を満たすと考えております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○石井委員　ありがとうございます。委員の先生方から御質問等ございましたら、お願いいたします。ございませんでしょうか。ありがとうございました。それでは議決に入ります。なお、亀田委員、末岡委員、中野委員、山口委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、指定を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、指定を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。
　それでは、別室で御待機されている川上部会長代理をお呼びください。また、ロビーで御待機されている安藤委員、大隈委員、山本昇委員をお呼びください。 ○川上部会長代理　石井先生、ありがとうございました。続いて議題３に移ります。議題３について、機構から概要を説明してください。
○医薬品医療機器総合機構　議題３、資料No.３、医薬品ヒムペブジ皮下注150mgペンの製造販売承認の可否等について、機構より説明します。
　審査報告書のファイル、青色の通し番号５ページを御覧ください。血友病は、血液凝固第VIII因子又は第IX因子の量的低下、又は質的異常によって引き起こされる出血性疾患です。血友病に対する治療としては、欠乏している第VIII因子又は第IX因子の補充のほか、第VIII因子の機能を代替するエミシズマブ、外因系凝固反応を抑制する組織因子経路インヒビター、TFPIに対する抗体であるコンシズマブが用いられています。
　本剤はTFPIに結合するモノクローナル抗体であり、今般、インヒビターを保有しない先天性血友病患者を対象とした臨床試験等の成績に基づき、製造販売承認申請がなされました。本剤は、本年10月に米国で、本年11月に欧州で承認されております。本申請の専門委員として、資料No.23に示す７名の委員を指名しました。主な審査内容について、臨床試験成績を中心に説明いたします。
　有効性について、通し番号の34ページを御覧ください。国際共同第III相試験であるＢ7841005試験のインヒビター非保有コホートにおいて、６か月間の観察期に続いて、12か月間の本薬の定期投与が行われました。主要評価項目として、治療を要した出血の年換算出血率(以下、ABR)が、観察期と本薬投与期で比較されました。ページ最上部の表29は、観察期における治療として、第VIII因子又は第IX因子製剤が出血時に投与された出血時補充療法群の成績を示しております。下から２行目及び３行目に示しますとおり、ABRは、観察期で38.00、本薬投与期で3.18であり、ABRの比の95％信頼区間の上限値は、事前に設定された評価の基準である0.5を下回りました。また、通し番号の39ページ、表38を御覧ください。この試験に組み入れられた日本人被験者４例中３例で、本薬投与期におけるABRが、観察期に実施された定期補充療法におけるABR以下となりました。このことも併せまして、日本人先天性血友病患者における本剤の有効性は期待できると判断しました。
　安全性について、通し番号40～43ページを御覧ください。本剤の臨床試験で認められた有害事象の多くは、軽度又は中等度で、重篤な有害事象の大部分は治験薬との因果関係が否定されていること、年齢区分別の部分集団解析でも、12歳～17歳の青少年と成人で、本剤の安全性に明らかな違いは認められていないことを踏まえ、本剤の安全性プロファイルは、青少年も含めて忍容可能と判断しました。ただし、本剤と同様の作用機序を有する類薬で重要なリスクとされている「血栓塞栓症」及び「ショック・アナフィラキシー」に関連する事象は、本剤の臨床試験でも認められていることから、本剤でも、TFPIに対する抗体である類薬と同様の安全対策を実施することが必要と考えております。
　以上の審査を踏まえまして、機構は、本剤を承認して差し支えないと判断しました。
　本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しております。薬事審議会には報告を予定しております。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○川上部会長代理　ありがとうございました。委員の先生方から御質問等ありましたらお願いします。特にないようですので、それでは議決に入ります。なお、亀田委員、山本昇委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。それでは、ロビーで御待機されている松下委員をお呼びください。 ○川上部会長代理　続きまして、議題２及び議題13に移ります。議題２と報告事項議題13は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきたいと思います。まず、議題２について、機構から概要を説明してください。
○医薬品医療機器総合機構　議題２、資料No.２、医薬品ハイキュービア10％皮下注セットの製造販売承認の可否等について、機構より説明します。審査報告書のファイル、青字の通し番号６ページを御覧ください。本剤は、ヒト免疫グロブリンＧ及び、遺伝子組換えのボルヒアルロニダーゼ アルファを有効成分とする皮下注製剤です。対象疾患の無又は低ガンマグロブリン血症は、血清IgG値の低下を主病態とする免疫不全症であり、重症感染症を防ぐ目的でIgG補充療法が行われます。本邦では、複数の静注用又は皮下注用のIgG製剤が承認されています。本剤は、国内では３剤目の皮下注用IgG製剤であり、ボルヒアルロニダーゼ アルファを先に投与することで、短時間で多くのIgGの皮下投与が可能になる製剤として開発されました。なお、本剤は、米国、欧州を含む40以上の国又は地域で承認されています。本申請の専門委員として、資料No.23に示す４名の委員を指名しました。主な審査内容について、臨床試験成績を中心に説明します。
　有効性について、通し番号30ページの下から２段落目を御覧ください。海外160603試験では、急性重篤細菌感染(以下、VASBI)の年間発現頻度が主要評価項目とされ、本剤を皮下投与した第２期におけるVASBIの発現頻度は、事前に設定した閾値、「1.0件/年」を統計学的に有意に下回り、有効性が検証されました。
　続いて通し番号35ページの表39を御覧ください。国内TAK-771-3004試験では、感染防御能とIgGトラフ濃度に一定の関連性があることから、血清中IgGトラフ濃度が主要評価項目とされました。その結果、血清中IgGトラフ濃度は、スクリーニング期の前治療であるIVIG又は既承認SCIGと、第２期の本剤でおおむね同程度の値となりました。また、血清中IgGトラフ濃度は、国内外の試験で同様の値を示していました。これらの結果から、機構は、本剤の有効性は示されたと判断しました。
　安全性について、通し番号41ページの表44を御覧ください。各試験の有害事象等の投与当たりの発現状況を含め、国内外の臨床試験の安全性プロファイルに明らかな違いは認められませんでした。また、臨床試験成績及び海外製造販売後安全性情報において、特段の問題となる有害事象等は認められていないことから、本剤の安全性は忍容可能と判断しました。以上の審査の結果、機構は本剤を承認して差し支えないと判断しました。
　本品目は、新有効成分含有医薬品であるものの、新有効成分に該当するボルヒアルロニダーゼ アルファは既承認の他社製剤に含有されており、また、IgGは、申請者においてキュービトルとして承認を取得済みであることから、再審査期間は、キュービトルの残余期間である令和13年９月24日までとし、特定生物由来製品に該当し、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しました。薬事審議会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いします。以上です。
○川上部会長代理　ありがとうございました。続いて議題13について、事務局から概要を説明してください。
○事務局　事務局です。審議事項議題２、ハイキュービアに関連して、生物学的製剤基準の一部改正について御説明します。資料No.13を御覧ください。改正の内容を、１ページの中段、改正の概要の所に示しております。一つ目のマルの(３)を御覧ください。pH４処理酸性ヒト免疫グロブリン(皮下注射)の各条を改正することとしております。具体的には、今回のハイキュービア10％皮下注セット等は、免疫グロブリンＧの濃度が10％であることから、最終バルク及び小分製品の項目の免疫グロブリンＧの濃度の規定を一部改正するものになります。具体的な改正内容は13ページにございます。以上、御審議のほどよろしくお願いします。
○川上部会長代理　ありがとうございました。委員の先生方から御質問などありましたらお願いします。石井委員、お願いします。
○石井委員　まず、議題２のハイキュービアの方です。御説明にありましたとおり、ボルヒアルロニダーゼ アルファと免疫グロブリンはいずれも成分としては既承認であるものの、組合せとして新しいので新有効成分含有医薬品等の扱いという理解でよろしいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　機構より御説明します。ボルヒアルロニダーゼ アルファを新有効成分として取り扱っております。理由としましては、既承認の他社の製剤と本剤のボルヒアルロニダーゼ アルファは、当該成分の同一性というのを申請者から説明ができませんので、そちらを新有効成分として取り扱うこととして、厚生労働省と相談してそのように判断しております。以上です。
○石井委員　そのような場合、例えば米国ですと、クオリファイヤーを付けて名称で区別をするところだと思います。既にボルヒアルロニダーゼ アルファを含む製剤３製剤が承認されていると思いますが、それらと今回のボルヒアルロニダーゼ アルファの製造販売承認は別だということでよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構　機構よりお答えします。製造販売業者は全部別ですので、御理解のとおりかと思いますが、事務局から何か補足等ありますでしょうか。
○事務局　いえ、機構の説明のとおりです。
○石井委員　すみません、別の製品であるとすると、市販後の安全性の調査など、別のものとしてのデータの処理が必要になると思うのですが、名称が同じですとそこの区別ができないという問題があると思います。その点はどのように考えておられますでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　製品名をベースにした報告もございますが、石井先生の御説明は、成分ベースでの報告が紛れ込むことがあることを御懸念されているという理解でよろしいでしょうか。
○石井委員　そうですね。ボルヒアルロニダーゼ アルファを、配合だったり、このように順次打つ併用のような形で使う場合に、もし、ボルヒアルロニダーゼ アルファに着目した解析をされようとする方がいらした場合を想定してお伺いしました。既存の三つとこの一つは別のボルヒアルロニダーゼ アルファということでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　機構より御説明いたします。ちょっと今回の申請の中で、他社製剤の市販後の状況はこちらでは把握できませんが、ボルヒアルロニダーゼ アルファと本剤ハイキュービアにつきましては、10分以内ということで、ほぼ同時に打たれますので、本当にボルヒアルロニダーゼ アルファのみの報告として挙がっているかというのは、実状としては余りないのではないかと思っているところです。以上です。
○石井委員　分かりました。これを含めて４製剤になると思いますが、併用ですので、個別成分としての解析が必要になるケースはまれではあるとは思います。ただし、機構及び厚労省として、今回の審議品目であるボルヒアルロニダーゼ アルファは、既承認のものとは別の新有効成分であると判断されたことが、一般には分からなくなってしまうと思います。その点を少し懸念しましたのでお伺いしました。一般的名称との関連もあるかと思います。以上です。
○川上部会長代理　ありがとうございました。ほかの委員はございますでしょうか。特にないですか。ありがとうございました。それでは議決に入ります。なお、議題２について、中野委員、松下委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくこととします。
　まず、議題２について、承認を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。続けて、議題13について、改正を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、改正を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。
　続いて、議題１及び議題13に移ります。議題１と報告事項議題13は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきます。
　まず議題１について、機構から概要を説明してください。
○医薬品医療機器総合機構　それでは議題１、エフルエルダ筋注の製造販売承認の可否等について、機構より御説明します。資料No.１のフォルダを開き、審査報告書のファイルをお開きください。本説明中にお示しするページ数は、各ページの下段に青色の/43と記載されたページ数を使用します。
　本剤はＡ型及びＢ型株のそれぞれ２種類のインフルエンザウイルスを発育鶏卵で培養し、精製したウイルス粒子を分解・不活化後、混合した４価のインフルエンザワクチンです。60歳以上の成人における予防効果を高めるため、本剤は一般的に国内外で使用されている用量に対して、１回接種量中の１株当たりの抗原量が増量されている高用量のインフルエンザHAワクチンになります。
　今般60歳以上の成人を接種対象とし、インフルエンザの予防の効能・効果で製造販売承認申請がなされました。本説明中においては４価の製造株を含むQIV-HDを本剤として説明します。
　本剤は４価のインフルエンザワクチンですが、米国、欧州等の海外で現在製造販売されている、３価の高用量インフルエンザワクチンで得られた経験に基づき、開発が行われています。2013年～14年シーズン以降、WHOが３価ワクチンから、２種類のＢ型株を含む４価ワクチンを推奨したことを踏まえ、３価のTIV-HDから、４価の本剤に切り替えるための開発が進められました。
　2019年に４価の本剤が米国で初めて承認されて以降、2024年９月時点までで、米国、欧州を含む海外30以上の国又は地域で製造販売承認されています。なお、本剤と３価のTIV-HDの違いは、価数が４価と３価であること、接種量が本剤は0.7mLに対して、TIV-HDは0.5mLであることが製剤として異なる点になります。
　本品目の専門委員として、資料No.23に記載の４名の委員を指名しました。
主な審査内容について御説明します。審査報告書11ページ、表９を御覧ください。申請に当たり提出された主な臨床試験の概要をお示ししています。有効性は主に国内第III相試験(QHD00010試験)及び海外で実施された３試験(FIM12試験、QHD00011試験及びQHD00013試験)に基づき評価しました。
　次に、審査報告書14ページ表12を御覧ください。国内第III相試験(QHD00010試験)では、60歳以上の日本人健康成人を対象に、免疫原性が検討されました。主要評価項目は幾何平均抗体価(GMT)及び抗体陽転率(SRR)とされました。事前に規定された優越性基準は、標準用量である国内既承認インフルエンザHAワクチン、ここでは国内QIV-SDと記載していますが、に対する本剤のGMT比の両側95％信頼区間の下限が1.0を上回る、かつ、SRRの群間差の両側95％信頼区間の下限が０を上回ることとされ、いずれの優越性基準も達成しました。
　本剤の発症予防効果を検証した臨床試験は実施されていませんが、３価のTIV-HDを用いたFIM12試験において、３価の海外の標準用量のインフルエンザワクチンである、TIV-SDと比較したときの発症予防効果は検証されており、またQHD00013試験において、３価のTIV-HDに対する４価の本剤の免疫原性(GMT及び抗体陽転率)の非劣性が検証されていることから、価数の違いによる免疫原性への影響はなく、FIM12試験における３価のTIV-HDの有効性は、４価の本剤にも外挿することができると判断しました。
　なお海外における製造販売後の観察研究等の文献報告においても、本剤の発症予防効果を支持する結果が得られています。以上を踏まえ、60歳以上の成人に対して本剤の有効性は期待できると判断しました。
　次に安全性について御説明します。審査報告書28ページ表25を御覧ください。国内第III相試験(QHD00010試験)及び海外第III相試験(QHD00011試験並びにQHD00013試験)における安全性の概要をお示ししています。
　本剤について対照薬である、標準用量の国内QIV-SDと比較して、安全性プロファイルに大きな違いは認められず、国内外差も認められませんでした。また、海外の製造販売後の安全性プロファイルについても、臨床試験との違いは認められず、安全性に関する新たな懸念は認められていません。
　国内QIV-SDの添付文書で重大な副反応として注意喚起されている事象については、本剤においても安全性検討事項に設定され、同様に重大な副反応として添付文書での注意喚起が行われる予定になっています。以上を踏まえ、60歳以上の成人に対して、本剤の安全性は忍容可能と判断しました。
　次に、本剤の臨床的位置付け及び効能・効果について御説明します。審査報告書37ページの中段、「機構は、以下のように考える。」と記載されている箇所を御覧ください。本剤の有効性及び安全性について、国内臨床試験及び海外における３価のTIV-HDを含めた本剤の臨床試験の結果、並びに海外製造販売後に得られている情報を踏まえて、60歳以上の日本人において本剤接種後の忍容性は良好であり、インフルエンザに対する有効性は期待できると判断しました。
　本剤の免疫原性については、標準用量の国内QIV-SDに対して同等以上であることが、国内第III相試験において示されていますが、本剤の発症予防効果については検証されておらず、インフルエンザの発症予防と免疫応答の相関性は確立されていないことを踏まえると、インフルエンザの発症予防について国内QIV-SDとの位置付けは明確ではないと考えています。
　以上を踏まえ、本剤は60歳以上の日本人に対して、インフルエンザ予防に対する選択肢の一つとして、臨床的意義があると判断しました。なお令和６年９月２日に開催された、第35回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会研究開発及び生産・流通部会において、WHOの決定を踏まえて、2025年～2026年シーズンから日本におけるインフルエンザワクチンは、Ｂ型Yamagata系統を除いた３価とすることが決定しており、本剤の承認後、接種量が異なる３価のTIV-HDについても、製造販売承認申請が行われる予定となっています。
　本申請では、３価のTIV-HDの臨床試験成績及び製造販売後に得られている情報も含めて審査を行っており、３価のTIV-HDについても４価のQIV-HDと同様に、日本人における有効性及び安全性は期待できると考えています。
　以上の審査を踏まえ、機構は本剤を承認して差し支えないと判断しました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は劇薬に該当すると判断しました。薬事審議会では報告を予定しています。御審議のほどよろしくお願いいたします。以上になります。
○川上部会長代理　ありがとうございます。続いて議題13について、事務局から概要を説明してください。
○事務局　議題13のインフルエンザワクチンに関して御説明します。先ほどと同様に資料No.13の中段を御覧ください。今回はエフルエルダ筋注の審議に際して、こちらの該当する高用量インフルエンザHAワクチンの各条を新設することとしています。
　これに合わせまして二つ目ですけれども、一般試験法の「Ｂ、標準品、参照品、試験毒素及び単位」の１として、これまでは「国内標準品及び国内参照品」というところに、「標準インフルエンザHA抗原」と「参照抗インフルエンザHA抗血清」を入れていましたけれども、今回海外製のエフルエルダ筋注を承認し、それも基準に含めるに当たりまして、いわゆる標準品、参照品が国際標準品、国際参照品という形のものを使うことになります。
　こちらに関しては、もともと既存の国内のインフルエンザHAワクチンの試験に用いている試薬も、感染研でキャリブレーションを行った参照品と抗原、こういったものが既に国際参照品という扱いになっていましたので、表現をこちらに合せるということで、「国際標準品及び国際参照品」の項目を新設し、そちらに記載を移行し改正を行うものになります。
　一つ目の(１)にありますとおり、インフルエンザワクチン等の各条中の一元放射免疫拡散試験の項目の表現、こちらもそれに合わせて全て「国際標準インフルエンザHA抗原」と、「国際参照抗インフルエンザHA抗血清」に改めることとしています。具体的な詳細の改正内容は３ページ以降にあります。どうぞ御審議のほどよろしくお願いします。
○川上部会長代理　ありがとうございます。まず石井委員から御質問やコメントがありましたら、お願いします。
○石井委員　では先に議題13の方を質問させていただきます。御説明いただきましたＢの標準品などの項目の国際標準品及び国際参照品について、今回の製品の分だけが新しく載っていますけれども、ほかの各条でも国際標準品、国際参照品が多数出てくるのですが、それらはここには載せないということなのでしょうか。
○事務局　国際参照品、国際標準品という形で認められているのは、現状国内で使っているものとしては、インフルエンザ用のもののみになります。それ以外の感染研の方でキャリブレーションを行っている標準品、参照品は、基本的には国内参照品、国内標準品という扱いになっています。
　インフルエンザに関しては、WHOのいわゆるコラボレーティングセンターとして、世界に何か所か設定されている、そういったインフルエンザの専門のラボで定めた標準品、参照品は、そのままそれが国際参照品、国際標準品になるという形になっていますので、今回インフルエンザワクチンは、もう既にそういう形になっているということで、そちらの方に表現を整理したということになります。
○石井委員　分かりました。では今回新しく項目を作って載せた分は、国際標準品をそのまま使う。既存の各条にあるものは、国内で二次標準品のようなものを作って使っているので、ここには載らないという整理でよろしいですか。
○事務局　はい、さようでございます。
○石井委員　製品の方についても伺いたいのですが、よろしいでしょうか。最後の方に、今後３価に移行するという御説明を頂いたのですけれども、その際は同じこの製品名で流通することになりますでしょうか。また承認審査が行われるのだろうと思うのですけれども、その際にどのような扱いになりますでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　機構よりお答えします。３価製剤については現時点で販売申請されていない状況になっていまして、販売名の検討はまだされていない状況ですけれども、どちらも同時に流通することは想定されていません。実際に用量等が違うところはありますけれども、混在することはないという形なので、それを踏まえた上で販売名が検討されるのかなと考えています。
○石井委員　分かりました。ユーザーと言いますか、接種する人がどのぐらい気にするかは分からないですけれども、添付文書を見てもこれが４価なのかちょっと分からないように思いまして、後ろを見れば分かるのでしょうか。情報提供の点と、４価から３価への移行がどのように行われるのかが、気になりましてお伺いしました。ありがとうございます。
○医薬品医療機器総合機構　機構より補足説明させていただきますと、今現状、添付文書案で出していただいているものについては、現在流通していない状況でして、その剤に含まれるインフルエンザの株が、今は記載されていない状況ではあるのですけれども、インフルエンザの添付文書に関しては、毎年株が変更されますので、毎年含まれる株が製法欄のところに具体的に記載されることになっています。そちらを御確認いただきますと、３価か４価が判断できる形になっています。
○石井委員　ありがとうございました。
○川上部会長代理　ほかの委員の先生方から、御質問等ありましたらお願いします。いかがでしょうか。特によろしいですか。それでは議決に入ります。なお議題１については、私と中野委員、松下委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくこととします。
　まず議題１について、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。
　続いて議題13について、改正を可としてよろしいでしょうか。こちらも御異議がないようですので、改正を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。
　続いて議題４に移ります。議題４について、機構から概要を説明してください。
○医薬品医療機器総合機構　議題４、資料No.４、ファセンラ皮下注30mgシリンジの製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構から御説明します。
　審査報告書を開いて、５/29ページの第１項を御覧ください。本剤の有効成分であるベンラリズマブ（遺伝子組換え）は、インターロイキン-５受容体αサブユニットに対する、モノクローナル抗体です。本邦では2018年に成人の気管支喘息に係る適応で承認されており、本年３月には小児の気管支喘息に係る用法・用量が追加承認されています。
　今般、既存治療で効果不十分な好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の効能・効果を追加する一変申請と、ペン製剤の剤形追加申請がなされました。以降、この疾患名をEGPAと略しますが、本剤のEGPAの効能・効果は、米国及び欧州、またそのほか複数の国又は地域で承認されています。
　主な審査内容について、既存治療で効果不十分なEGPA患者を対象とした、国際共同第III相試験成績を中心に御説明します。なお本申請の専門委員として、資料No.23に記載されています５名の委員を指名しました。
　審査報告書10/29ページの表６を御覧ください。本試験は同効薬であるメポリズマブを対照薬とした、非劣性試験として計画されました。主要評価項目である、投与36週時と48週時の両時点で寛解を達成した被験者の割合は、本剤群とメポリズマブ群とで同様の結果であり、これらの差の95％信頼区間の下限値は事前に規定した非劣性マージンである-25％も上回りました。
　しかしながら機構は、メポリズマブの過去の臨床試験で、メポリズマブ群とプラセボ群の差が29％であったことを踏まえれば、この非劣性マージンは過大であると判断し、このため本審査では主要評価項目の成績に加えて、他の有効性評価項目の成績を総合的に評価することとしました。
　審査報告書14/29ページの表９～表15に、EGPAの寛解導入とその維持、加えて経口ステロイド薬の減量に関する評価項目の結果を示していますが、その結果がおおむね一貫してメポリズマブ群に劣らない成績であることを確認しています。
　以上を踏まえ、機構は本剤のEGPAに対する有効性は期待できると判断しました。
　次に、安全性について、審査報告書19/29ページ、表17を御覧ください。この表にはEGPAに係る本試験と、既承認の効能・効果である、気管支喘息の臨床試験における安全性の概要を示しています。
　患者背景、併用薬等が試験間で異なるため、比較には限界がありますが、気管支喘息と比較して、EGPAにおいて安全性プロファイルが明らかに異なる傾向は示唆されていないと評価しました。そのため、既承認効能・効果と同様の安全対策を講じることが適切と判断しています。
　また新たに開発されたペン製剤は、既承認のシリンジ製剤と同一の薬液を、同一のシリンジに充填し、オートインジェクターを組み合わせた製剤であり、問題は認められませんでした。
　以上の審査を踏まえ、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会にて御審議いただくことが適切と判断しました。本申請は新効能・新用量医薬品としての申請であることから、再審査期間は４年、ペン製剤については既承認のシリンジ製剤と同様、生物由来製品及び劇薬に該当すると判断しています。薬事審議会へは報告を予定しています。以上、御審議のほどよろしくお願いします。
○川上部会長代理　ありがとうございました。委員の先生方から御質問等ありましたらお願いします。特にないですか。それでは議決に入ります。なお亀田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくこととします。本議題について承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。
　続いて、議題５に移ります。議題５では参考人の松本先生をお呼びしています。ロビーで待機されている、松本参考人をお呼びください。
　それでは議題５について、機構から概要を説明してください。
○医薬品医療機器総合機構　議題５、資料No.５、テポックスカプセル200mgの製造販売承認の可否等について、機構より説明いたします。資料No.５、審査報告書のファイルの５/61ページをお開きください。申請効能である、痘そう、エムポックス、牛痘、痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症は、オルソポックスウイルス属に分類されるDNAウイルスの感染、増殖による疾患です。このうち、エムポックスは2022年にクレードII株の世界的な流行があったほか、2024年にアフリカを中心とした致死率が高いクレードI株の流行が認められており、2024年８月14日にはWHOにより国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態が宣言されています。また本邦では、申請された４効能に対する治療薬は承認されておりません。
　本剤の有効成分であるテコビリマト水和物は、オルソポックスウイルス属に共通して高度に保存されているVP37タンパク質と、宿主細胞の輸送タンパク質との相互作用を阻害し、感染細胞からのウイルス放出を阻害することで、オルソポックスウイルス属による感染症に対して有効性を示すことが期待されています。本剤は、米国では2018年７月に痘そうに対して承認され、欧州では2022年１月に、今回本邦で申請された４効能に対して承認されています。
　今般、欧州における申請時のデータに加えて、健康成人を対象とした国内第I相試験成績を踏まえて、本剤の承認申請が行われました。本剤は重点感染症に位置付けられる天然痘等を対象疾患とするものであり、厚生労働省からは、本剤は公衆衛生危機管理における重要性が高く、可及的速やかに国内導入し使用環境を整える必要がある薬剤であるとして、欧州等の承認申請において提出した資料に基づき、当該申請資料に係る説明内容を踏まえて審査及び調査を行うよう依頼があり、機構は当該方針に沿って審査を行いました。
　主な審査内容について、簡潔に説明いたします。有効性について、審査報告書18/61ページ、３．Ｒ．１項を御覧ください。本申請に当たって、米国・欧州での申請と同様、患者を対象とした臨床試験成績は提出されていないものの、ヒト痘そう患者の代替動物モデルとされた「エムポックスウイルス感染サル」と、「ウサギ痘ウイルス感染ウサギ」を用いた非臨床試験が行われました。致死量のウイルスが接種された動物において、本薬投与により生存率が上昇し、血中ウイルスDNA量や皮疹の数の減少等も確認されたことから、本薬はヒト痘そう患者において有効性が期待できると判断しました。
　また、in vitro試験において、本薬は各種オルソポックスウイルス属に対し、同程度の抗ウイルス活性を示したことを踏まえると、エムポックス、牛痘、痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症に対しても、本薬が有効性を示す可能性はあると判断しました。
　次に、安全性について、審査報告書51/61ページ、７．Ｒ．２項を御覧ください。国内外の健康成人を対象とした臨床試験において、本剤の安全性に特段の懸念は認められておらず、本剤の安全性リスクは管理可能と考えます。
　以上の結果から、本品目はヒトでの有効性を評価する試験が行われていないものの、非臨床試験等の結果から有効性は期待され、想定されるベネフィットを踏まえると、安全性は許容可能と考え、主に公衆衛生上の危機に瀕した際等に使用される薬剤として、本品目を承認する意義はあるものと判断しました。
　次に、審査報告書55/61ページ、１.１項を御覧ください。本申請の専門委員として、資料No.23に記載した６名の委員を指名しました。専門協議において、以上の機構の判断は支持されました。また、現在、ヒトエムポックス患者に対する本薬の有効性を検討する臨床試験が、国内外の研究機関等により複数実施中、又は計画中であり、このうちアフリカのコンゴ民主共和国で行われたPALM007試験の速報結果が2024年８月に公表されたため、専門協議において併せて検討を行いました。PALM007試験の速報では、主要評価項目である皮膚病変の消失までの時間について、本薬はプラセボに対する統計学的な優越性を示さなかったとされており、その理由としてプラセボ群での致死率が想定よりも低い状況であったため、本薬の有効性が検出できなかった可能性が言われていますが、あくまで速報であるため、その詳細までは確認できておりません。
　専門協議では、機構から本剤を承認する意義はあるとの判断に変更はないが、本剤のヒトでの有効性についてはPALM007試験成績の詳細や、現在実施中又は計画中のほかの臨床試験の成績等に基づいて、引き続き検討されるべき旨を説明し、専門委員からは支持されました。これを踏まえて、申請者には公表文献等を含めて、申請者が試験成績にアクセスでき次第、結果を確認し、新たな知見が得られた場合には速やかに医療現場に情報提供するよう指示しております。
　また、製造販売後には原則として本剤が投与された全症例を対象に調査を行うことを予定しており、ヒトでの有効性に関する情報は、当該調査においても可能な限り収集する計画となっております。
　以上より、主に天然痘等の公衆衛生上の危機に際して使用される薬剤として、本品目を承認して差し支えないとの結論に達し、審査報告書２/61ページに示した効能・効果、用法・用量にて承認条件を付した上で、本部会で御審議いただくことが適切と判断しました。本品目は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しております。薬事審議会には報告を予定しております。以上、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○川上部会長代理　まず、松本参考人からコメントがありましたら、御発言をお願いいたします。
○松本参考人　国際医療福祉大学の松本です。この度、参考人として発言をさせていただきます。まず、エムポックスの現状ですが、先ほど少し発言もあったかと思いますが、もともとこのエムポックスは、齧歯類など動物から感染するパターンが主流でしたが、2022年からの流行は人から人に感染し一定規模の流行になりました。ただ、これはクレードIIで、重症化はそれほど起こらず、同性愛の方を中心に広がり、すでに国内でも250人ぐらいのエムポックスの感染者が報告されています。
　ただ、お一人だけだと思いますが、エイズに感染しておられた方がお亡くなりになった例はあります。以上の点から、クレードIIに関しては国内でも実際に感染者がいますが、致死率はそれほど高くないので、極端に問題になっているというような状況ではありません。
　ただし懸念されるのは、最近、重症化しやすいクレードIがかなり広がってきている点です。クレードIはクレードIIに比べて明らかに致死率は高いため、警戒すべき感染症であると思います。既に世界の各地で、クレードIのエムポックスの感染者が報告されてきておりますので、これだけ人の移動が活発な状況であれば、日本にもクレードIのエムポックスが持ち込まれる可能性は十分あり得ると思われます。
　こういう状況の中で、このテコビリマト、テポックスが治療薬として国内にはないということはやはり問題かと思います。確かにクレードIIだけを対象として考えるのであれば、それほどこの薬剤を急いで承認すべき緊急性はないのかもしれません。ただし、今後、クレードIが国内でも広がる可能性は十分あり得ますので、危機管理という観点からも、国内においてテコビリマトを使用可能にしておくことが重要ではないかと思っております。
　なお、この薬に対する評価ですが、PALM007試験においては確かに皮膚の症状の改善に関しては有効性が認められませんでした。ただし、早期の治療の患者や重篤な疾患を有する患者においては、ベネフィットをもたらすことが示唆されておりますので、この薬の有用性を否定するような結果が出ているというわけではありません。実際に動物試験、in vitroの試験などを見ますと、この薬剤の抗ウイルス効果に関しては確認されていると思われます。
　今後、国内でどのようにこの薬を使うかということに関しては、既にこのエムポックスの診療の手引きが今年の３月に第２版が出ております。その手引きの記載内容として、重症例、免疫不全の患者や、小児、妊婦など重症化ハイリスク例は重篤な状態となる可能性があるため、早期よりテコビリマトによる治療を検討する必要がある、と明記されております。こういったことを考えますと、国内にエムポックスが入り込んで流行する可能性はある。そして、早期の段階からテコビリマトを用いた治療を行う必要があるということを考えますと、やはり国内での承認は必要ではないかと私としては考えております。おそらく、多くの臨床の先生方も望んでおられる薬だと思いますので、是非御検討いただければと思います。私からは以上です。
○川上部会長代理　ありがとうございました。続いて、大曲委員からコメントがありましたら、発言をお願いいたします。
○大曲委員　国立国際医療研究センターの大曲です。発言の機会を頂きまして、ありがとうございます。私の申し上げたいことは、実は松本先生のおっしゃったことと全く一緒です。例えば、PALM試験の結果が出ています。それを見ますと、予想以上に現状で分かっているところの死亡率等は低いというデータがでてきています。確かに、実際に患者さん方を拝見しておりますと、特に基礎疾患がないような方々であれば、自然に治癒していくことが多いのも事実です。そういうことが分かってきたということがあります。ただ、一方でコントロールをされていないような免疫不全がある方の場合には、非常に治療に難渋するといったことが現実です。
　これは、もう学会で公表しておりますが、いわゆる治療をされていないHIV陽性の患者さん方で、いわゆるエムポックスに罹患された方々の治療を２例ほど行っておりますが、本当に重症で、１例は亡くなっています。このような患者さん方に対して、果たしてベストな治療は何なのかということに関しては、まだまだなかなか分かっていないのが現状です。私たちとしては、やはりそれが予後を改善するということに関しては、十分可能性はあるだろうと考えています。これが１点です。
　それから、もう一つは現在広がりつつあるクレードIbのエムポックスの事例に関しては、本体といいますか、臨床像の全体像が分かっていないと思います。ということで、本当の重症化リスクはどうなのか。あるいは、もう一ついえば、ハイリスクの方々が罹患をされた場合のこの病気の振る舞いは分かっていないところで、当然ながら悪い方に振れるということも想定しておく必要はあります。
　そのときのことを考えると、現状まだ行われている治験等のデータも出そろっていない段階では、我々現場で治療している者としては、このテコビリマトが特にハイリスクの方々、あるいは重症の方々に使えるようにしていただきたいと考えております。私からは以上です。
○川上部会長代理　ありがとうございました。ほかの委員の先生方から御質問等がありましたら、お願いいたします。石井委員、お願いいたします。
○石井委員　内容については全く異論ありませんが、効能・効果の記載が少し分かりにくいかと思って、お伺いします。承認書と添付文書は同じ記載になっていて、「痘そう、エムポックス、牛痘、痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症」で、どのワクチン接種後なのかということが、読点だけでつながっていて分かりにくいです。一方、審査報告書では、「痘そう、エムポックス、牛痘、また痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症」となっていて、審査報告書では明確なように思うのですが、本来の効能・効果とこの表記について、御説明いただけましたら幸いです。
○医薬品医療機器総合機構　御質問の意図は、効能・効果の「ワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症」が、前節のどこまで掛かるかが分かりにくいという御質問と理解いたしました。
○石井委員　はい、そうです。
○医薬品医療機器総合機構　実際に掛かる所としては、「痘そうワクチン接種後」になりますので、効能・効果としては今は四つ書いていまして、一つ目が痘そう、二つ目にエムポックス、三つ目に牛痘、四つ目に痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症となっております。
○石井委員　分かりました。専門の先生がこれを見て、特に誤解なく読めるのでしたらよいと思うのですが、一般には少し難しいところがあるかと思ってお伺いしました。ありがとうございます。
○川上部会長代理　Webから御参加の中野委員から御質問等があるようです。中野委員、いかがでしょうか。
○中野委員　中野です。一つは、先ほど石井委員が御質問いただいた、痘そうワクチンは現在国内では適応があるが、痘そうウイルスの予防と、エムポックスウイルスの予防というものがあると思いますので、そういった意味での四つの効能かと私は理解していました。
　私は臨床的なことを発言したかったのですが、松本先生、大曲先生の御意見と内容的に似ているのですが、私は小児科医です。御存じのように、エムポックスは小児が掛かると重症化のリスクがあるということで、先ほどのクレードIのリスクの脅威のお話も、もちろんあります。場合によっては、痘そうワクチンを年少児に接種する、長らく1970年代以降接種していないワクチンを、予防のために年少児に打たなければならないというケースは起こり得ると思います。
　そういった場合に、痘そうワクチンも副反応の頻度が必ずしもゼロではないですから、ここの効能・効果に書いてあるワクチニアウイルスの増殖による合併症等が起きたときに対処できる薬剤があるというのは、広い意味での公衆衛生の危機管理の観点から、やはり私はこの薬剤は早期に承認していただくことが必要と考えております。以上です。
○川上部会長代理　特に機構からはありませんか。
○医薬品医療機器総合機構　御意見いただき、ありがとうございました。
○川上部会長代理　ほかの委員の先生方、御質問、御発言等ありましたら、いかがでしょうか。
○医薬品審査管理課長　事務局です。大曲先生、最近の外国の状況について、少し御説明いただければと思っているのですが。一応ここは完全に非公開の場ですので、もし、ありましたらお願いします。
○大曲委員　大曲です。今のことは、私でしょうか。
○医薬品審査管理課長　はい、そうです。海外の状況を含めて、お願いできませんか。
○大曲委員　承知いたしました。現状、まず大きく分けると、三つのウイルスが世界では回っていると思います。一つは、クレードIaといわれるもので、これはもともとアフリカ、今はコンゴ民主共和国が問題になっていますが、そこで流行していたものであり、現在でも現地では広がっているものです。歴史的に、このクレードIaによる感染症は子どもさんが中心の感染症であり、現在もコンゴ民主共和国を中心に地域差はありますが、これによる事例は出ている状況です。
　もう一つは時系列でいうとクレードIIbというものがあります。これは、過去数年間、アフリカから広がり、欧州から世界に広がっていったウイルスで、それによる感染の事例が多く出たところです。これは、どちらかといいますと、いわゆる男性男性の同性愛間の方々で広がっていくという状況があり、かなりの事例が世界で出たところです。ただ、事例の数自体は１、２年前から比べると随分減ってはきておりますが、ただ日本の状況を見ても、やはり数週に１例ずつは出てきていますので、世界全体に広汎に広がっているということはありますし、国内でも非常に事例は少ないですが、持続的に人から人への感染は進んでいると考えざるを得ない状況です。
　最後に出てきたのが、クレードIbといわれるものです。これも、コンゴ民主共和国の特に東の地域から出てきたものですが、これらが今、急速にアフリカを中心に広がっているところで、アフリカだけではなくて、欧州ではスウェーデン、、そしてアジアではタイでも出ておりますが、それらの国で事例が出始めているところです。
　この病気に関しては、クレードIというのは、もともと歴史的に重症化リスクが非常に高いといわれていたもので、教科書的には死亡率は10％と我々は習ったものです。その性質は持っているのであろうと考えられてはおりますが、実際の臨床像、あるいは死亡リスク、重症化リスクといったものに関しては、まだまだ情報が少なくて分かっていないところです。ただ、このクレードIbについて言いますと、状況的には正に広がりつつあるところで、日本ではまだゼロ例で、検出、届け出された例はまだありませんが、アジアやほかの国でも陽性例は報告されてきていますので、日本でも陽性例が近々出る可能性はあるだろうということで、我々としても対応しているところです。雑駁ですが、広がりという観点からは、このような状況です。
○医薬品審査管理課長　ありがとうございました。事務局ですが、最近幾つか国際的な治験や臨床研究が進められていると思うのですが、その状況についてまだ非公表のものもあるかとは思うのですが、ここはクローズドの会ですので、その辺りについて是非御説明いただけませんか。
○大曲委員　分かりました。PALM007試験に関しては、先ほど御説明いただいたとおりだと思います。これは、コンゴ民主共和国を中心に行われた研究であり、テコビリマトの有効性を見たものです。私の聞いているところですと、登録されたのは、やはり子どもさんが中心であるということです。こちらに関しては、いわゆる実薬群とプラセボ群の中で主要評価項目に関しては差が出ていない状況です。
　もう一つ行われているものに関しては、これはSTOMP試験というものがあります。こちらも、RCTです。テコビリマトとプラセボを比較する試験であり、米国を中心に国際共同治験で行われている研究です。日本でも参加をしております。こちらに関して言いますと、登録されている患者さんの多くは、まだ実状としてはデータが明らかにされていないのですが、恐らくはクレードIIbの患者さんがほとんどであろうと思います。こちらについて、１週間ほど前に、いわゆるDSMBの中間評価がなされ、いわゆる無益性の判定が行われたのですが、結果的には実際の主要評価項目を満たす可能性は１％未満であると。完全に患者登録が終わった時点での主要評価項目の達成という観点では、その可能性は１％未満であるということで、futility analysis患者登録はその時点で終了となっております。
　ただ、こちらに関して言いますと、明確な数字はないのですが、基本的には大多数はクレードIIbによる感染症の患者さんであろうということと、やはり軽症者が多かったということです。日本でも、外来で通院できる方を登録してきましたので、そのようなオペレーションを対象とした研究であるという状況だと思います。
　実際には、これ以外にも国際共同治験がまだ複数走っております。ですので、その結果を見る必要があるということと、我々としては特に特定の患者さんのグループ、特にハイリスク、重症例において、抗ウイルス薬がどのような意味を持つのかということに関しては、まだ十分に事実が得られていないという認識でいます。私からは以上です。
○川上部会長代理　ありがとうございました。Webから横幕委員、御発言があるようですが、いかがでしょうか。
○横幕委員　私も、公衆衛生危機管理の観点から、この薬を承認することについては賛成するところです。実際、エイズの診療に携わっていて、エムポックスを合併した方の診断、診療に携わった立場からも、こういったものが臨床の現場で使えるようになる可能性があることについては有り難いと思っておりますし、承認もあり得ると思っております。
　１点、審査報告書の中で書きぶりと、ここに引用してきた意図を確認させていただきたいと思います。20ページの「さらに」以降の、いわゆるエムポックスに対し実際に臨床現場でこのテコビリマトを使用したときの薬剤耐性の詳細な解析をした文献を引用した部分についてです。この記載内容については、何を意図してこの文献を引用したか、少し分かりにくいところがあります。もう少し正確に御説明いただいた方がいいかと思います。事務局になるかと思うのですが、ご説明をお願いしたいと思いますがいかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　機構より説明いたします。こちらについては、本薬投与経験があった患者で、ウイルスの耐性変異が認められるということがCDCから報告されているということを書いております。意図としては、この薬にウイルスが晒されることによって、一定程度ウイルスの耐性変異が認められるということが、世界的にも報告されているということを、情報として示したかったところになります。
　ただ、一方で耐性ウイルスが現在蔓延しているような状況があるかと言われると、本薬を投与していない患者で耐性が発現しているという報告が散見されてはいますが、特に蔓延しているといった状況ではないかと理解しております。
○横幕委員　引用した論文はいわゆる臨床試験に基づいて記載されており、研究デザインも明確に記載された上で結果が示されています。審査報告書の該当部分は論文を引用してはいるものの、どのような知見を基にこういった数字を引用したか記載すべきと思います。
　それから、恐らくこの論文の趣旨としては、まず耐性ウイルスの発現頻度としては低かっただろうということ、先ほど言及されましたが伝播性の耐性のウイルスの出現はほぼない、非常にレアでしょうということ、また、耐性が認められた症例については、HIV感染者で免疫が低い人やCD４陽性Ｔリンパ球数が200/μL未満の方または重症例で入院が長引いたような方であった、というものであったと思います。
　また、エムポックスの表現型の解析が124検体中68検体で行われてとありますが、数字を出すのであれば、ある程度耐性化の率がどれぐらいかが分かるような内容で引用すべきと思います。この数字を引用する意図はわかりますが記載内容が少なく解釈が困難です。純粋に耐性化するリスクがあるということを記載したいのであれば、それぐらいの内容にしていただければいいと思います。実際の臨床現場からの貴重な報告と考えてこの論文を引用するのであれば、耐性化が認められた症例の割合は低いものの、今回の審査報告書において実際に本薬の投与が意図されている重症例、免疫不全状態の患者等においては耐性化の頻度が高くなり、本邦の本薬の投与にあたっては耐性化等のモニタリングが必要、若しくはこれから知見の集積が必要だという結論にもっていくような書きぶりが適当だと思うのですが、いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘いただき、ありがとうございます。今回、耐性については、申請資料として十分なものが提出されていなかったので、我々の方で海外での審査で用いられた資料も確認しつつ、報告書をまとめております。御指摘いただいた点は、確かに分かりにくいということはそのとおりかと思いますので、今後は検討させていただこうと思います。
○横幕委員　内容としては表現型試験まで実施しており、エイズの診療分野で薬剤耐性等の解析をやっている立場からすると、引用論文は非常にしっかりした解析を行っています。引用するのであれば内容の解釈に必要な症例数等をしっかり引用記載した上で解釈をしていただき、審査報告書の記載の「以上より」の結論に反映させていただきたいと思います。以上です。
○川上部会長代理　ありがとうございます。ほかの委員から御質問等はありますか。宮川先生、お願いいたします。
○宮川委員　宮川です。今、参考人からも、縷々ご説明がありました。三つの流れも分かりました。実際には、クレードIa、クレードIIa、クレードIIbの三つの臨床試験でも、かなりの差が出ているということが明らかになったのだろうと思います。
　私も、臨床上困窮する状況から見れば、これを支持して承認をすることに関しては異議がないのですが、添付文書上、対象の者というのはどうなのかということが、ここからなかなか見えないように思います。効能・効果からは、このような四つのパターンが見えるのですが、では果たして今の臨床で分かっているところまででどのような対象になるのかが添付文書に情報が含まれていないわけです。ですから、困窮する状態は分かるのですが、果たして対象者については、この審査報告書の中でも明らかになっておりません。添付文書が世に出ますと、何を根拠にしてその対象者を考えていいのか、学会などのいろいろな所で情報が出てくるのでしょうが、一般的な医師はこの添付文書を根拠にすることになるので、この書きぶりでは判断が非常に難しいと思います。
　実際にどこに情報を書くのかという問題はあるかと思いますが、少し明確に記載していかないと、一般的な医師には非常に難しいのではないかと思います。これをどのように表現をしていくのかについて、少しお聞かせ願いたいです。先ほど大曲委員がお話になりましたが、非常にデリケートな所になってくるのだろうと思いますので、教えていただければと思います。
○川上部会長代理　これは、事務局からお願いすればよろしいですか。
○事務局　事務局から回答させていただきます。現状得られている知見がなかなか限られているところではありますが、大曲先生などから御発言がありましたとおり、現状得られている情報を踏まえて、期待される層は添付文書上記載する方向で考えていきたいと思います。具体的には、恐らく診療の手引き等でも、また委員からも御発言があったかと思いますが、エムポックスに関しては現状重症例、ハイリスク例が主要な対象として想定されているかと思います。そちらについては、添付文書の効能関連注意等で記載をするという方向で考えたいと思います。
○宮川委員　ありがとうございます。そのような明確な方針が出てないと、添付文書としては詰めが甘いという評価されうる側面があろうかと思いますので、是非御判断いただきたいと思います。
○川上部会長代理　ほかはよろしいですか。そうしましたら、今事務局から御説明いただきました添付文書の追記を含めて、議決に入ります。なお、大曲委員におかれましては、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。松本参考人、どうもありがとうございました。御退室いただければ幸いです。
○松本参考人　どうもありがとうございました。失礼いたします。 ○川上部会長代理　続いて、議題６に移ります。松下委員におかれましては、利益相反の申し出に基づき、議題６及び議題８の審議の間、会議から御退室して御待機いただくことといたします。松下委員は、御退室をお願いいたします。 ○川上部会長代理　議題６について、機構から概要を説明してください。
○医薬品医療機器総合機構　議題６、資料No.６、医薬品カビゲイル注射液300mgの製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。資料No.６、審査報告書のファイルの５/56ページをお開きください。SARS-CoV-２による感染症の予防は、ワクチンによる予防が基本とされていますが、処方成分に対する過敏症等により、ワクチン接種が推奨されない者、又は免疫機能低下によりワクチン接種で十分な免疫応答が得られない可能性がある者については、発症抑制を目的として、エバシェルド筋注セット等の中和抗体薬が承認されています。
　特に免疫不全者では、重症化リスクが免疫正常者より高いとの報告があり、厚生労働省作成の「COVID-19診療の手引」においても、中和抗体薬を投与する意義は大きいとされていますが、エバシェルドでは、オミクロン株BQ．１系統以降の変異株に対し、中和活性の大幅な低下が認められています。
　本剤の有効成分であるシパビバルトは、ヒトIgG１モノクローナル抗体であり、エバシェルドの後継品として開発されました。本薬もエバシェルドと同様、SARS-CoV-２のスパイクタンパク質に結合し、宿主細胞への侵入を阻害することで、COVID-19の発症抑制効果を示します。今般、海外第I/III相試験において、SARS-CoV-２による感染症の発症抑制に係る有効性及び安全性が確認されたことから、本剤の承認申請が行われました。
　主な審査内容について、薬効・薬理試験及び臨床試験成績を中心に簡潔に説明いたします。なお、本申請の専門委員として、資料No.23に記載の７名の委員を指名しております。
　まず、本薬の中和活性について、審査報告書13ページの表８を御覧ください。本薬は、BQ．１系統以降のより広範な変異株に対して、中和活性を示すよう設計されており、エバシェルド(表中では、CIL/TIXと記載しております)が十分な中和活性を有していないBQ．１系統、XBB系統等のオミクロン変異株に対しても、本薬では、中和活性が確認されています。
　一方で、審査報告書16ページ、表10を御覧ください。本薬の開発中に、新たに確認されたEG．５系統では、中和活性の喪失が確認されたほか、2024年春頃までに主に流行していたJN．１系統でも、中和活性の低下傾向が確認されました。EG．５系統など、ウイルスのスパイクタンパク質にＦ456Ｌ変異がある株では、本薬の中和活性は期待できないことが分かっています。その上で、本薬の臨床試験における有効性について、審査報告書30ページ、表28を御覧ください。免疫抑制状態にある12歳以上の外国人被験者を対象とした海外第I/III相試験では、COVID-19発現の相対リスク減少率が主要評価項目とされました。試験実施中に、Ｆ456Ｌ変異を有する変異株が出現したことを踏まえ、Ｆ456Ｌ変異を含まないSARS-CoV-２に起因するCOVID-19発現に基づく、相対リスク減少率が、盲検下で主要評価に追加され、検定の多重性を調整した上で、いずれか一方で対照群に対する優越性が確認された場合に、試験成功と判断することとされました。
　機構としては、本薬の有効性が過大に評価されることがないよう、全てのSARS-CoV-２に起因するCOVID-19発現に基づく相対リスク減少率を中心に評価を行うことが適切と考えましたが、試験結果では、いずれの主要評価項目でも、統計学的に有意な差が認められ、対照薬群に対する本薬群の優越性が検証されました。
　次に、安全性について審査報告書38ページ、表34を御覧ください。本薬とエバシェルドで、安全性プロファイルに大きな差異はなく、本薬投与時の忍容性に大きな問題は認められませんでした。ただし、エバシェルドの添付文書で注意喚起されている心血管系事象等について、本薬でも同様に注意喚起を行う予定です。
　審査報告書33ページの下側、「また申請者は」で始まる段落を御覧ください。本薬については、日本人と外国人の薬物動態に、臨床的意義のある差異は認められなかったこと、本薬は、外来性のウイルス抗原に対する特異的な中和抗体であり、ヒト組織との交差反応性がないこと、本薬の基本構造は、先行品であるエバシェルドと同様であり、エバシェルドの有効性及び安全性に民族差を示唆する報告がないこと等が説明され、大きな民族差は想定しにくいと考えられたことから、海外第I/III相試験成績に基づき、日本人における有効性は期待でき、安全性は許容可能と判断いたしました。
　なお、2024年11月時点では、主に流行しているKP．３系統、XEC系統にもＦ456Ｌ変異が含まれていることから、現時点では、本薬を投与する臨床的意義は乏しいものと考えていますが、将来的にＦ456Ｌ変異を含まない株が、再度流行の中心となるような場合には、本薬の有効性が期待できる可能性はあると考えられます。
　また、本薬が中和活性を示す変異株が再度流行した場合、対照群を設定した製造販売後データベース調査により、日本国内での使用実態下における本薬の有効性、心血管系事象等の発現状況を確認する計画とされています。調査計画の骨子は、審査報告書53ページ、表42に記載しています。
　以上の審査を踏まえ、機構は、Ｆ456Ｌ変異を含まない変異株の流行期には、本剤の有効性は期待でき、安全性は許容可能と判断し、審査報告書54ページに記載のとおり、新規流行株に対する中和活性等検討した上で、地域ごとの流行状況等を踏まえ、適切な患者に対して投与するよう、医師に対して要請するなど、本剤の適正な使用が確保されるよう、必要な措置を講じること等を承認条件として付した上で、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適切と判断しました。
　本品目は、新有効成分含有医薬品であることから再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しています。薬事分科会には報告を予定しております。以上、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○川上部会長代理　ありがとうございました。委員の先生方から御質問等ありましたらお願いします。
○石井委員　御説明ありがとうございました。審査報告書の５ページの所で、本剤が承認されている国・地域はないという御説明と、また、加えてEMAのOPEN initiativeの一環として、EMA等の海外規制当局との審査に関する情報が行われたという記載がありますが、海外の規制当局と判断に違いがあるのか、それとも、日本の審査が早かったということなのか、この辺りの情報を差し支えない範囲で教えていただけますか。
○医薬品医療機器総合機構　機構より御説明いたします。本剤の審査については、御指摘いただいたとおり、欧州の規制当局であるEMAとの共同審査の形が取られました。審査の方針について大きな差異はないものと理解しております。欧州の方が若干申請は早かったと聞いておりますが、承認のタイミングについては、恐らくそれほど違わないと思われます。
○新薬審査第四部長　加えて補足ですが、今、共同審査と申し上げましたが、EMAの方で行われているオープンフレームワークに機構が参加したという形です。通常から、意見交換などはやりながら審査を進めているわけですが、そういった形で申し上げました。以上です。
○石井委員　ありがとうございました。
○川上部会長代理　ほかの委員、いかがでしょうか。特によろしいですか。それでは議決に入ります。なお、亀田委員、山本昇委員におかれましては、利益相反に関する申し出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくこととします。本議題について、承認を可としてよろしいですか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。続きまして、議題８に移ります。山口委員におかれましては、利益相反のお申し出に基づきまして、議題８の審議の間、会議から御退室して、御待機いただくこととします。山口委員は御退室をお願いします。 ○川上部会長代理　議題８について、機構から概要を説明してください。
○医薬品医療機器総合機構　議題８、資料No.８、医薬品ルンスミオ点滴静注１mg、同点滴静注30mgの製造販売承認の可否等について説明します。
　本剤の有効成分であるモスネツズマブ(遺伝子組換え)は、ヒトCD３及びCD20に対する抗原結合部位を有する二重特異性抗体であり、CD20を発現する腫瘍細胞に対して、Ｔ細胞依存性の細胞傷害活性を誘導することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。
　今般、本剤は「再発又は難治性の濾胞性リンパ腫」を効能・効果として承認申請されました。令和６年８月時点において、本剤は再発又は難治性の濾胞性リンパ腫(FL)に係る効能・効果で、50以上の国又は地域で承認されています。本品目の専門協議には、９人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料No.23を御覧ください。
　以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明します。審査報告書33ページを御覧ください。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、再発又は難治性のFL等の患者を対象とした国内第I相試験であるJO40295試験及び海外第I/II相試験であるGO29781試験が提出されました。
　有効性については、まず、JO40295試験は35ページの表26を御覧ください。用量拡大コホートにおける主要評価項目の完全奏効(CR)率は、68.4％であり、事前に設定された有効性の判断基準を満たしました。
　次に、GO29781試験は、37ページの表28を御覧ください。FLの第II相試験推奨用量コホートにおける主要評価項目のCR率は57.8％であり、こちらも事前に設定された有効性の判断基準を満たしました。以上の結果より、本剤の一定の有効性は示されたと判断しました。
　安全性について、39ページの「７．Ｒ．３ 安全性について」の項を御覧ください。本剤投与時に特に注意すべき有害事象として、サイトカイン放出症候群(CRS)、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群を含む神経学的事象、感染症、血球減少、腫瘍崩壊症候群及び腫瘍フレアが認められております。特にCRSについては、重篤化や死亡に至る可能性のある事象であり、本剤の投与初期に特に認められます。したがって、投与初期の入院管理下での適切なモニタリングや、CRS発現時の処置等も含め、適切な対応がなされる体制下で本剤が投与される必要があり、適正使用に当たって必要な措置を講じる旨の承認条件を付すことが適切と判断しました。
　このようなCRS等の本剤の副作用管理について、造血器悪性腫瘍の治療に対して、十分な知識と経験を持つ医師によって、適切に対応可能であることを前提として、本剤投与は忍容可能と判断しました。以上のような審査の結果、機構は、「再発又は難治性の濾胞性リンパ腫」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。
　本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年とすることが適当であり、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は、いずれも劇薬に該当すると判断しました。薬事審議会には報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○川上部会長代理　ありがとうございました。委員の先生方から、御質問等ありましたらお願いします。Webから安藤委員、挙手を頂いているようですが、いかがでしょうか。
○安藤委員　安藤です。CRSの発症リスクと、病気の広がりとか、何らかのリスクファクターは、分かっているのでしょうか。例えば、骨髄浸潤のある患者さんとか、広範囲に転移のある患者さんがCRSを特に起こしやすいなど、何か一定の傾向があるのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　現時点で明確に申し上げられるほどエビデンスがあるリスク因子はないのですが、本剤の製造販売後調査では、CRSのリスク因子を探索するということが主目的として挙げております。また、文献報告で色々とリスク因子は検討されており、報告されているものですと、ベースライン時の白血球数が高い場合や、特定の病型のMCL、他には先生が御指摘のように、リンパ腫の骨髄浸潤、そういったものがリスク因子と見い出されている文献はありますが、その辺りは色々と今探索されている状況と認識しており、今後調査でも更に検討していきたいと考えております。以上です。
○安藤委員　そうすると、例えば、添付文書とかで、CRS発症のリスクファクターに関して、まだ十分に注意喚起ができるような情報はないという理解でよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構　御理解のとおりで、現時点では添付文書で明確にリスク因子を提示できる段階にはないと考えております。
○川上部会長代理　よろしいですか。どうもありがとうございました。ほかの委員から御質問等ありましたらお願いします。特にありませんか。それでは、議決に入ります。なお、亀田委員、山本昇委員におかれましては、利益相反に関する申し出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくこととします。本議題について、承認を可としてよろしいですか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。それでは、ロビーで御待機されている松下委員、山口委員をお呼びください。 ○川上部会長代理　続きまして、議題９に移ります。山本昇委員におかれましては、薬事審議会審議参加規程第５条に基づきまして、議題９の審議の間、会議から御退室して、御待機いただくこととします。山本昇委員は御退室をお願いします。 ○川上部会長代理　議題９につきまして、機構から概要を説明してください。
○医薬品医療機器総合機構　審議事項議題９、資料No.９、医薬品イムデトラ点滴静注用１mg他１規格の製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。
　本剤の有効成分であるタルラタマブは、ヒトCD３及びDLL３に対する抗原結合部位を有する遺伝子組換えタンパクであり、Ｔ細胞の細胞膜に発現するCD３及び腫瘍細胞の細胞膜に発現するDLL３の両者に結合することにより、DLL３を発現する腫瘍細胞に対して、Ｔ細胞依存性の細胞傷害活性を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。
　今般、本剤は小細胞肺癌に係る効能・効果で承認申請されました。令和６年９月時点において、本剤は、米国及びカナダにおいて承認されています。なお、本剤は令和６年２月５日に開催された当部会における審議を経て、小細胞肺癌を予定される効能・効果として、希少疾病用医薬品に指定されています。本品目の専門協議には、９名の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料No.23を御覧ください。
　以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を御説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、二つ以上の化学療法歴のある小細胞肺癌(以下、SCLC)患者を対象とした国際共同第II相試験である491試験の成績が提出されました。
　有効性について、審査報告書32/74ページ、表28を御覧ください。491試験において、主要評価項目とされた奏効率は、申請用法・用量で投与された10mg投与集団において41.4％でした。二つの化学療法歴のあるSCLC患者における既存治療の奏効率は18％と報告されていること。491試験の対象患者に対する標準的な治療は確立されていないことを考慮すると、491試験において認められた奏効率には臨床的意義があると考えられ、二つ以上の化学療法歴のあるSCLC患者に対する本剤の一定の有効性は示されたと判断いたしました。
　続いて、安全性について、審査報告書35ページ、「７．Ｒ．３ 安全性について」の項を御覧ください。本剤投与時に、特に注意すべき有害事象は、サイトカイン放出症候群(CRS)、神経学的事象、血球減少及び間質性肺疾患(ILD)であり、これらの有害事象については、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師による患者の観察、有害事象の管理等の適切な対応により、忍容可能と判断しました。
　ただし、CRS等については、重篤化や死亡に至る可能性がある事象であり、本剤投与初期に多く認められることから、投与初期の入院管理下での適切なモニタリング、CRS発現時の処置等を含む適切な対応がなされる環境下で、本剤を投与される必要があると判断いたしました。したがって、適正使用に当たって、必要な措置を講じる旨の承認条件を付すことが適切と判断しております。
　また、本剤投与時のILDの発現リスクについて検討することを目的とした製造販売後調査を実施する必要があると判断いたしました。以上のような審査の結果、機構は、「がん化学療法後に増悪した小細胞肺癌」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。本剤は、希少疾病用医薬品であることから、再審査期間は10年とすることが適当であり、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は、いずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事審議会には報告を予定しております。以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○川上部会長代理　ありがとうございました。委員の先生方から御質問等ありましたらお願いします。Webから安藤委員、お手が挙がっております。よろしくお願いします。
○安藤委員　２点質問をお願いします。小細胞肺癌は、御存じのように、脳転移が多いのですが、例えば、今回、脳転移の放射線治療後とか、あるいは脳転移がある患者さんが、CRSとかICANSの発現が高いとか、何か中枢神経障害が起こりやすかったというようなデータはあるのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　申し訳ありません。脳転移を有する患者に関する詳細な安全性情報を持ち合わせておらず、この場で回答することが困難です。
○安藤委員　脳転移を有する患者さんに関する、安全性についてはまだよく分からないということですか。
○医薬品医療機器総合機構　申請者に確認し、後ほど先生に御回答を差し上げたいと思います。
○安藤委員　何でそういうふうに伺ったかというと、小細胞肺癌は脳転移の頻度が高いので、本剤の脳転移を有する患者さんの安全性情報が存在するかということをお伺いしました。ありがとうございました。
○医薬品医療機器総合機構　ありがとうございます。CRSについては、現時点でリスク因子は明らかになっていないということを確認をしております。
○川上部会長代理　よろしいですか。ほかの委員から、御質問等ありましたらお願いします。いかがでしょうか。特にないということでしたら、議決に入りたいと思います。本議題について、承認を可としてよろしいですか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。それでは、ロビーで御待機されている山本昇委員をお呼びください。 ○川上部会長代理　続きまして、議題10に移ります。議題10について、機構から概要を説明してください。
○医薬品医療機器総合機構　議題10、資料番号10、医薬品テクベイリ皮下注30mg他の製造販売承認の可否等について、機構より説明いたします。本剤の有効成分であるテクリスタマブ(遺伝子組換え)は、ヒトCD３及びBCMAに対する抗原結合部位を有する二重特異性抗体であり、BCMAを発現する腫瘍細胞に対して、Ｔ細胞依存性の細胞傷害活性を誘導することにより腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。
　今般、本剤は「再発又は難治性の多発性骨髄腫」を効能・効果として承認申請されました。令和６年７月時点において、本剤は、再発又は難治性の多発性骨髄腫(MM)に係る効能・効果で、54の国又は地域で承認されています。本品目の専門協議には、９人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料No.23を御覧ください。以降、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。
　審査報告書31ページを御覧ください。今般の承認申請では、臨床試験成績として、再発又は難治性のMM患者を対象とした国内第I/II相試験である1002試験、及び海外第I/II相試験である1001試験の成績が提出されました。有効性について、まず33ページの表29を御覧ください。免疫調整薬、プロテアソーム阻害剤及び抗CD38抗体医薬品を含む、少なくとも３レジメンによる治療歴を有する再発又は難治性のMM患者を対象とした1002試験の第II相パートにおいて、主要評価項目の奏効率は76.9％であり、事前に設定された有効性の達成基準を満たしました。
　次に36ページの表31を御覧ください。1002試験と同じ患者を対象とした1001試験の第II相パートコホートＡにおいて、主要評価項目の奏効率は60.9％であり、事前に設定された有効性の達成基準を満たしました。以上の結果等より、本剤の一定の有効性は示されたと判断いたしました。
　安全性については42ページの「７．Ｒ．３ 安全性について」の項を御覧ください。本剤投与時において、特に注意を要する有害事象としてサイトカイン放出症候群(CRS)、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群を含む神経学的事象、感染症、血球減少、進行性多巣性白質脳症、低γグロブリン血症、腫瘍崩壊症候群及び間質性肺疾患が認められています。特にCRSについては重篤化や死亡に至る可能性がある事象であり、また本剤の投与初期に特に認められています。したがって、投与初期の入院管理下でのモニタリングやCRS発現時の処置も含め、適切な対応がなされる体制下で本剤が投与される必要があり、適正使用にあたって必要な措置を講じる旨の承認条件を付すことが適切と判断いたしました。このようなCRS等の本剤の副作用管理について、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師によって適切に対応可能であることを前提として、本剤は忍容可能と判断いたしました。
　以上のような審査の結果、機構は、「再発又は難治性の多発性骨髄腫(標準的な治療が困難な場合に限る)」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。本剤は、希少疾病用医薬品であることから、再審査期間は10年とすることが適当であり、生物由来製品に該当し、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事審議会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○川上部会長代理　ありがとうございました。委員の先生方から御質問等ありましたら、お願いします。Webより安藤委員、お願いいたします。
○安藤委員　すみません。多発性骨髄腫は大体70歳ぐらいの方が罹患することが多いです。当然、今回の治療の対象になる方というのは、高齢者が多いと思うのですけれども。例えば、日本で行われたこの臨床試験と、海外で行われた臨床試験において、両試験で年齢分布が異なっている、あるいは安全性に何かの相違が認められていないか、さらに今までのいろいろなデータから、高齢者において重篤な有害事象が起こりやすい、あるいは、ある一定の有害事象が起こりやすい傾向がないでしょうか。このため、高齢者に対して特別な注意喚起の必要はないでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問いただき、ありがとうございます。機構より回答いたします。年齢分布については、両試験ともに大きく異なる傾向はなく、また年齢によって安全性に明確な差異は認められておりません。以上となります。
○安藤委員　ありがとうございます。
○川上部会長代理　よろしかったでしょうか。ほかの委員、もしございましたらお願いします。特にございませんか。
　それでは、議決に入ります。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。特に御異議がないようですので、承認を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。
　続きまして、審議事項議題11及び報告事項議題３に移ります。審議事項議題11と報告事項議題３は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきたいと思います。審議事項議題11及び報告事項議題３について、事務局から概要を説明してください。
○事務局　事務局です。審議事項の議題11と報告事項の議題３について、説明いたします。資料No.11及び17になります。まず先に、報告事項議題３について御説明します。資料No.17-２、審査報告書をお開きください。本剤ですが、抗IL-12/IL-23、ヒトモノクローナル抗体であるウステキヌマブ(遺伝子組換え)[ウステキヌマブ後続２]を有効成分とする製剤であり、ステラーラ皮下注45mgシリンジ(以下、ステラーラ)を先行バイオ医薬品とするバイオ後続品として、「株式会社陽進堂」により、製造販売承認申請がなされました。
　３ページをお開きください。本剤の効能・効果ですが、先行品と同様に「尋常性乾癬」、「乾癬性関節炎」となっております。なお、先行品が有する効能・効果のうち、クローン病及び潰瘍性大腸炎については再審査期間及び特許の関係から、今回の対象にはなっておりません。また、用法・用量についてはいずれも先行品と同様です。機構における審査の結果、本剤とステラーラの同等性/同質性が確認されたことから、本剤をステラーラのバイオ後続品として承認して差し支えないと判断いたしました。
　続きまして、本剤の毒薬・劇薬の指定の要否についてです。先行バイオ医薬品ステラーラは、原体及び製剤ともに劇薬に指定されていることから、ステラーラと同等/同質である本剤についても、原体及び製剤ともに劇薬とすることが適当と考えております。また、本剤はマウス由来の細胞を用いて製造されることから、生物由来製品とすることが適当と考えております。
　審議議題の議題11については、生物由来製品または特定生物由来製品の指定の要否及び毒薬又は劇薬の指定の要否、こちらについて御審議のほどよろしくお願いいたします。
○川上部会長代理　ありがとうございました。委員の先生方から御質問等ありましたら、お願いします。ないようですので、それでは議決に入ります。なお、亀田委員におかれましては利益相反に関する申し出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくこととします。
　本議題について、指定を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、指定を可とし、薬事審議会に報告とさせていただきます。
　続きまして、報告事項及びその他事項に移ります。報告事項議題１、２及び議題４～６並びにその他事項議題１について、事務局から説明をお願いします。
○事務局　事務局です。まず報告事項の議題１、医薬品オプジーボ点滴静注20mgほか３剤形の製造販売承認事項一部変更承認についてです。こちらですが、根治切除不能な尿路上皮がんに係る効能・効果及び用法・用量について、ゲムシタビン、シスプラチンと併用するものについて、製造販売事項一部変更承認申請がなされたものです。こちらについて、機構における審査の結果、承認して差し支えないと判断しております。併せて、報告事項の議題２、医薬品ランダ注についても同様に、併用に係る用量の追加に関する申請になり、こちらも機構における審査の結果、承認して差し支えないと判断しております。併せて、その他の報告事項として最適使用推進ガイドラインについて、今回の申請に併せてニボルマブの尿路上皮がんに関するものを作成しているところです。
　また引き続きまして、報告事項議題４、「医薬品キイトルーダ点滴静注100mg」については、「進行・再発の子宮体がんに係る効能・効果及び用法・用量の追加」を行う申請について、「MSD株式会社」より、承認申請が行われたものです。こちらについても、機構における審査の結果、承認して差し支えないと判断しております。併せて、その他の報告事項として子宮体がんに係るペムブロリズマブの最適使用推進ガイドラインについて、作成をしておりますので、こちらについても御報告をさせていただきます。
　続きまして、報告事項の議題５、医療用医薬品の承認条件についてです。資料は19-１～３になります。まず、資料No.19-１、「テプミトコ錠250mg」ですが、「MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」への効能・効果について、全例調査に係る承認条件が付されています。「メルクバイオファーマ株式会社」より、承認条件に基づいて実施された調査の報告書が提出され、評価の結果、全例調査に係る承認条件は対応されたと判断しております。
　続きまして、資料No.19-２、「ラパリムス錠１mg」、こちらは「リンパ脈管筋腫症」の効能・効果で、承認事項一部変更承認をされた際に、全例調査に係る承認条件が付されていました。この度、「ノーベルファーマ株式会社」から、承認条件に基づいて実施された全例調査の報告書が提出され、機構における評価の結果、承認条件に対応されたものと判断しております。
　続きまして、資料No.19-３、「ドプラム注射液400mg」です。こちらは、「早産・低出生体重児における原発性無呼吸(未熟児無呼吸発作)」に係る効能・効果について、医薬品リスク管理計画及び早産・低出生体重児における安全性等を検討するための製造販売後調査の実施に係る承認条件が付されていました。この度、「キッセイ薬品工業株式会社」から、医薬品リスク管理計画に基づいて実施された製造販売後調査の報告書等が提出され、機構における評価の結果、承認条件は対応されたものと判断しております。
　続きまして、資料20-１～４になります。医療用医薬品の再審査結果についてです。資料No.20-１「ハーボニー配合錠」、資料No.20-２「ミティキュアダニ舌下錠3,300JAU」、「同舌下錠10,000JAU」、資料No.20-３「ロコアテープ」、資料No.20-４「エボルトラ点滴静注20mg」について、機構において再審査を行い、いずれもカテゴリーI、承認拒否事由のいずれにも該当しないと判断をしております。説明は以上になります。
○川上部会長代理　ありがとうございました。委員の先生方から御質問等ありましたら、お願いします。よろしいですか。
　それでは、報告事項及びその他事項については、御確認いただいたものとします。本日の議題は以上ですが、事務局から何かございますか。
○事務局　事務局です。本日の部会ですが、年内最後の医薬品第二部会となっております。委員の任期を迎えられました山口委員と清田部会長におかれましては、今回で御退任となる予定です。清田部会長が本日はあいにく御欠席となってしまったのですけれども、山口委員より一言御挨拶を頂戴したいと思っております。山口委員、お願いできますでしょうか。
○山口委員　ありがとうございます。前任の吉田部会長のときから委員をさせていただきまして、清田部会長、それから関係の先生方、厚生労働省の先生方、本当に大変お世話になりました。途中コロナ禍等々もありまして、難しい審査等もございましたけれども、それなりに貢献できたのかなと、個人的には思っております。今後の本部会のますますの発展をお祈り申し上げます。10年間どうもありがとうございました。以上になります。
○川上部会長代理　清田部会長は今日おられないのですけれども、清田先生は、前任の東京慈恵医大の葛飾医療センター泌尿器科の教授でいらした2017年より、本部会の部会長を務めていただきました。特に、2020年度以降は新型コロナウイルスの感染拡大防止のためにWeb会議になりまして、大変難しい状況下で部会長をお務めいただきました。特に本部会は感染症に関する薬剤を扱いますので、そのコロナの治療薬やワクチンを審議したということで、一般メディアからも注目を浴びて大変な中での部会長を７年間お務めいただきました。改めて最後に、御礼を申しあげたいと思います。清田先生、どうもありがとうございました。
○事務局　ありがとうございました。それでは次回の部会ですが、令和７年１月30日木曜日、午後６時から開催させていただく予定です。よろしくお願いいたします。
○川上部会長代理　それでは、本日はこれで終了させていただきます。どうもありがとうございました。