2024年7月24日　薬事審議会　議事録

令和6年7月24日（水）13：00～

出席委員（18名）五十音順

• 　赤瀬智子
• 　石井伊都子　
• 　岡明
• ◎奥田晴宏
• 　恩田光子
• 　川上純一
• 　川本恵子
• 　合田幸広
• 　佐藤俊哉
• 　佐藤陽治
• 　佐藤好美
• 　末岡晶子
• 　関野祐子
• 　長瀬洋之
• 　原俊太郎
• 　三谷絹子
• 　南砂
• 　森保道

欠席委員（5名）五十音順

• 　小野稔
• ○清田　浩
• 　長島公之
• 　波多野弥生
• 　脇田隆字 

              （注）◎分科会長 ○分科会長代理

行政機関出席者

• 　城　克文（医薬局長）
• 　佐藤大作（大臣官房審議官）
• 　重元博道（総務課長）
• 　高江慎一（医療機器審査管理課長）　　他

○総務課長　定刻となりましたので、ただいまから薬事審議会を開催いたします。委員の皆様方におかれましては、お忙しいところ、御出席をいただきまして、誠にありがとうございます。
　まず、今回より当審議会に御所属いただくことになりました委員の御紹介をいたします。公益社団法人日本医師会常任理事でいらっしゃいました神村裕子委員の後任といたしまして、同会常任理事の長島公之委員が着任されましたが、本日は御欠席でございます。
　次に、事務局に人事異動がございましたので御紹介させていただきます。厚生労働省大臣官房審議官、医薬担当の佐藤でございます。また、私、重元が医薬局総務課長に着任をしておりますのでよろしくお願いします。
　続きまして、委員の出欠についてでございますけれども、小野委員、清田委員、長島委員、波多野委員、脇田委員から御欠席との連絡をいただいております。また、川上委員、南委員からは、途中で御退席されると御連絡をいただいております。また、長瀬委員はまだ御参加いただけておりませんけれども、御出席の予定と聞いております。
　現在のところ、委員数23名のうち17名の御出席をいただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。
　審議会を開始する前に、委員の先生方の薬事審議会規程第11条への適合状況の確認結果について御報告をいたします。薬事審議会規程第11条においては「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員、または当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には辞任しなければならない」と規定をしております。
　本審議会におきましては会議開催の都度、薬事審議会規程の適合状況を書面に御署名いただく形で御申告いただく運用をしておりまして、今回、全ての委員の皆様より薬事審議会規程第11条に適合している旨の御申告をいただいておりますので御報告をいたします。
　委員の皆様には毎度御負担をおかけしておりますけれども、御理解を賜りますよう、よろしくお願いいたします。
　本日は、Ｗｅｂを併用しての審議のため、審議中に御意見・御質問されたいＷｅｂ参加の委員におかれましては、まず、Ｗｅｂ会議システムにございます挙手機能にて発言の御意思をお示しください。その後、審議会長から順に発言者を御指名いただきます。
　それでは、これより議事に入りますので、カメラ撮りはここまでといたします。御協力のほど、よろしくお願いいたします。 ○総務課長　それでは、準備が整ったようですので本日の審議に入ります。
　本日の議題は非公開で審議事項が１件でございます。それでは、奥田審議会長、以後の進行をよろしくお願いいたします。
○奥田審議会長　それでは、始めさせていただきます。
　最初に、これまでの事務局からの御説明に委員の方々から御質問などはございませんでしょうか。よろしいでしょうか。
　それでは、審議事項「再生医療等製品ハートシートの製造販売承認の可否及び再審査期間の指定の要否について」につきまして、まず、事務局から資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告を行ってください。
○事務局　それでは資料の確認をさせていただきます。
　あらかじめお送りさせていただいた資料のうち、資料No.１～５を用いますので、お手元に御用意いただけますでしょうか。
　競合品目・競合企業リストについては資料No.５を御覧ください。ハートシートでございますが、本品目は薬物治療や侵襲的治療を含む標準治療で効果不十分な虚血性心疾患による重症心不全の治療を予定効能効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤はないことから、競合企業はなしとしております。
○奥田審議会長　ありがとうございます。
　今の事務局からの説明に特段の御意見はございますでしょうか。
　それでは、本審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆様の御了解を得たものといたします。
　それでは、委員からの申出状況について報告してください。
○事務局　薬事審議会審議参加規程第11条に基づく各委員からの申出状況及び第５条に基づく取扱いについては、退室委員、議決に参加しない委員、ともになしでございます。
○奥田審議会長　ありがとうございます。
　ただいまの事務局からの説明に、特段の御意見はございませんですね。よろしければ、皆様に御確認をいただいたものといたします。
　それでは審議に移ります。まず、事務局から概要を説明してください。
○事務局　事務局でございます。
　それでは、議題１につきまして、まず、医療機器審査管理課より御説明させていただきます。今回御審議いただくハートシートについては、平成27年９月18日に条件及び期限付承認を与えられたものでございますので、条件及び期限付承認制度の概要について御説明をさせていただきます。左肩に資料１－１と書かれている資料を御覧ください。
　再生医療等製品は医薬品・医療機器と異なり、人の細胞を用いることなどから、製品として不均質であるため、データの収集と評価に長い時間を要するという背景がございまして、通常の承認トラックとは別に、再生医療等製品ならではの承認をトラックというものがございます。
　上の矢羽根が医薬品・医療機器などと同じ承認のトラックでございまして、これによって承認される再生医療等製品ももちろんございますが、下の矢羽根のように治験の早期において安全性が確認され、かつ有効性が推定されたものについては、本制度に基づき条件及び基準を付して承認することで、当該治療方法への患者さんのアクセスを早期に実現するということができます。
　ただし、本制度に基づいて条件及び期限付承認されたものは、期限内に市販後のデータを収集し、改めて申請をすることにより、その有効性及び安全性を検証する必要がございます。こうして、改めて申請のあった品目について、機構の審査において有効性等が確認できれば承認を与えることになり、製造販売を継続するということができますが、有効性等が確認できなければ、条件及び期限付承認を失効するというルールになっております。
　今般、本制度に基づき条件及び期限付承認を与えられたハートシートについて、令和５年９月７日に製造販売業者であるテルモ株式会社から改めて申請がなされましたので、そのデータを機構で審査した結果を踏まえて、先週の19日に開催されました再生医療等製品・生物由来技術部会において御審議いただいたところ、本品を承認することは適切ではないという結論となりました。
　ただし、先ほど御説明したとおり、ハートシートについては条件及び期限付承認がなされているものであり、それについて不承認という結論を出す場合には、それは実質的に承認取消と同等の処分になることから、本件については、先の部会における審議結果を踏まえまして、さらに薬事審議会においても議論をした上で、慎重に判断する必要があると考えております。
　なお、参考までに、先の部会における審議の概要につきましては、厚生労働省のＷｅｂサイトにおいて公表しておりますので、その資料を資料の１－３として添付しております。
　本資料の２の結論のところに記載がございますとおり、繰り返しになりますが、先の部会においては、本品を承認することは適切ではないとまとめられております。
　以上、条件及び期限付承認制度の概要と、本制度に基づき条件及び期限付承認を受けたハートシートについて本審議会において御審議いただきたいことを御説明させていただきました。
　続けて、機構から本品の審査の内容について御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構　審査内容について機構より説明させていただきます。
　お手元の資料１－２、審査報告書5/34ページに記載しました「１．１申請品目の概要」を御覧ください。本品は、患者自身の骨格筋芽細胞から製造される再生医療等製品であり、開胸手術により心臓表面に対してシート状の細胞として適用する製品となります。
　続きまして、同じページの「１．２開発の経緯等」を御覧ください。本品は、薬物治療や侵襲的治療を含む標準治療で効果不十分な虚血性心疾患による重症心不全の治療を効能、効果又は性能として、再生医療等製品・生物由来技術部会での審議を経まして、2015年９月に条件及び期限付承認がなされております。
　次のページを御覧ください。承認時には承認条件としまして、市販後に本品の有効性を確認するための製造販売後承認条件評価の実施及び期限として５年が付されております。その後、製造販売後承認条件評価のための症例登録に当たり、医療機関との契約等に想定以上の時間を要し、期限内の症例集積が困難と考えられましたため、再生医療等製品・生物由来技術部会での審議を経まして、2019年１月に承認期限が３年延長されまして８年とされました。
　今般、同効能、効果又は性能に対しまして、製造販売後に得た臨床成績に基づき、2023年９月に改めて本品の承認申請が行われております。本品はいずれの国及び地域においても承認・販売されてはおりません。
　それでは、臨床成績を中心に、審査の概要を説明させていただきます。審査報告書の7/34ページの表１を御覧ください。今般の承認申請におきましては、評価資料としまして本品の適用、こちらは標準治療で効果不十分な虚血性心疾患による重症心不全の治療、こちらを目的に骨格筋採取が行われた心不全患者（以下、本品群）全例を対象とした使用成績調査及び本品を使用しない比較対照のデータとして根治療法として心臓移植以外に治療手段がないと考えられる虚血性心疾患による重症心不全患者（以下、対照群）を対照とした臨床研究の成績が提出されております。
有効性の結果について説明させていただきます。審査報告書の9/34ページの表４を御覧ください。有効性解析対象集団は本品群49例と対照群102例でございました。製造販売後承認条件評価におきましては、本品群と対照群は無作為化が実施されておらず、患者背景因子の分布が両群間で不均衡となることが想定されましたことから、事前規定に基づき、患者背景因子の分布の不均衡を調整した上で比較解析が実施されました。
　主要評価項目であります心臓疾患関連死までの期間につきまして、審査報告書10/34ページの下段及び次のページの図１を御覧ください。本品群の対照群に対するハザード比は1.9でございまして、本品群の対照群に対する優越性は示されませんでした。
　有効性の副次評価項目の結果につきましては、審査報告書14/34ページを御覧ください。図２に示します重大な心血管イベントによる入院の発生までの期間、表９に示しますコアラボ測定によるＬＶＥＦ変化量の推移等の結果においても、本品群で対照群より優れた結果は認められませんでした。
　以上より、本品の重症心不全患者に対する有効性は示されていないと判断いたしました。
　次に安全性の結果について説明させていただきます。審査報告書19/34ページに記載しております「６．Ｒ．２安全性について」を御覧ください。使用成績調査において、安全性の重点調査項目として設定された六つの事象の発現割合は表18に示すとおりでございました。ほかには重篤性や発現頻度等の観点から大きな問題となるものはなく、使用成績調査において本品の新たな懸念は認められませんでした。
　以上のような審査の結果、機構は、本申請時の効能、効果又は性能に対する有効性は示されておらず、薬機法第23条の25第２項第３号イ「申請に係る効能、効果又は性能を有すると認められないとき」に該当すると考えることから、薬機法第23条の25第１項の規定に基づき、本品を承認することは適切でないと判断いたしました。機構からの説明は以上となります。
○奥田審議会長　ありがとうございました。
　それでは、まず、既に審議を行った再生医療等製品・生物由来技術部会長の合田委員から、追加の御発言などがありましたらお願いいたします。
○合田委員　ありがとうございます。
　部会でも非常に活発に審議をしましたけれども、今の説明で十分だと思います。
○奥田審議会長　どうもありがとうございます。
　それでは、議論に入ります前に、本日御欠席の長島委員より御意見をいただいておりますので、事務局から御紹介をお願いいたします。
○事務局　長島委員よりいただいた意見書につきまして、事務局より代読させていただきます。
　会場にいらっしゃる皆様には、意見書を紙で配付しておりますので、そちらを御覧ください。また、Ｗｅｂで投影もしておりますので、Ｗｅｂで御参加の皆様はスクリーンを御覧ください。では、代読いたします。
　条件及び期限付承認制度は、有効性が推定され、安全性が認められれば、早期に条件及び期限を付して製造販売承認を与えることを可能とする制度であり、本日取り上げるハートシート及びコラテジェン筋注用４mgの２品目についても承認条件を付すことにより、条件及び期限付承認を受けています。初回承認条件においては、条件及び期限付承認後に改めて行う本品の製造販売承認申請までの期間中は、本品を使用する症例全例を対象として製造販売後承認条件評価を行うこととされており、条件及び期限付承認後に有効性・安全性を改めて検証が設定されていることと存じます。
　今般、ハートシートは有効性が推定されるとした条件及び期限付承認時の判断は否定されないものの、本品の条件及び期限付承認後に実施された使用成績調査及び臨床研究の検討結果からは有効性が確認されなかった。並びにコラテジェン筋注用４mgは有効性が推定されるとした条件及び期限付承認時の判断は否定されないものの、非盲検下で実施した市販後調査では二重盲検の国内第III相臨床試験成績を再現できなかったという結果でした。
　これら２件の審査報告書等による詳細な審査結果が速やかに公開されることを要望すること、並びに本制度を今後も適切に継続させるために、有効性が推定されるとする条件など、制度の在り方を今一度検討するべきであることを意見として提出いたします。以上です。
○奥田審議会長　ありがとうございました。
　ただいまの長島委員の御意見、二つの内容があると思いますが、これに関しまして、事務局からいかがでございましょうか。
○医療機器審査管理課長　医療機器審査管理課長でございます。長島委員から、ハートシート、コラテジェン筋注用の審査報告書などの詳細な審査結果の速やかな公開、また、今後、本制度におきます有効性が推定されるとする条件について今一度検討すべきとの御意見をいただいたところでございます。
　前段の審査報告書につきまして、ハートシートにつきましては通常の形で今後公開のほうをいたしますが、コラテジェンにつきましては企業より申請が取り下げられているという状況を踏まえますと、現在申請がなされていないという状況にございます。
　ただ一方で、条件及び期限付承認制度でこれまで仮承認の下、保険診療の下で使われてきたということもございますので、この取扱いについて何ができるかについては、事務局としても検討のほうをさせていただければと思っております。
　また、有効性が推定されるとする条件につきましては、本年３月にこの条件及び期限付承認制度に関するガイドラインのほうを通知として出させていただいているところでございまして、そのようなものもいろいろ御活用していただきながら、その条件について明らかにするということは、引き続き事務局としても進めていければと思っております。以上でございます。
○奥田審議会長　ありがとうございました。
　審議に入りますが、委員の先生から、長島先生からの御意見に対して何か追加の御意見があればお願いいたします。なければ、一般的な本品目の内容について審議をいただきたいと思います。よろしいでしょうか。特段の御意見・御発言はないようです。私から、審査内容の公開というのは技術的に、行政上にいろいろな問題があるのかと思いますけれども、何かうまい工夫があれば工夫していただいて、その結果についてできるだけ科学的に皆様に公開していただければと思います。よろしゅうございましょうか。特段重ねての御意見がないので議決に入りたいと思います。承認すべきでないという部会の結論を踏まえまして、審議会としても承認を与えないものとするということでよろしゅうございましょうか。 ○奥田審議会長　御異議がないようですので承認を否と判断いたします。どうもありがとうございました。以上で本日の審議事項は終了いたしましたが、事務局からその他の報告事項はございますでしょうか。
○事務局　その他につきまして、事務局より報告をさせていただきます。
　内容といたしましては、先ほど長島委員からの意見書にもございました再生医療等製品コラテジェン筋注用４mgについてでございます。
　再生医療等製品コラテジェン筋注用４mgにつきましては、平成31年３月26日に条件及び期限付承認を与えられたものでございまして、先ほど御審議いただきましたハートシートと同様に期限内に市販後のデータを収集し、改めて申請をすることにより、その有効性及び安全性を検証する必要があるというものでございます。
　実際に、製造販売業者であるアンジェス株式会社から令和５年５月31日に改めて申請がなされましたので、このデータを機構で審査した結果を踏まえ、ハートシートと同様に先週の19日の部会においてコラテジェンについても製造販売承認の可否等をお諮りしようと考えておりました。
　しかしながら、先ほど御説明させていただいたとおり、アンジェス株式会社より、令和６年６月27日付けで当該申請の取り下げ願いが提出され、その時点でコラテジェンの期限が到来しておりましたので、即日本品の製造販売承認は失効しております。
　また、同日付けで都道府県宛てに本品の承認が失効した旨の通知を発出しており、また、本品を薬価基準から削除する旨の通知も併せて発出しております。
　繰り返しになり恐縮ですが、本品の申請そのものが取り下げられてしまっているという状況でございますので、本品の審査報告書を踏まえ、その製造販売承認の可否等を審議することはできませんので、先の部会においては、これらの経緯等を踏まえ、御審議いただく予定であった審査報告書の内容を部会の先生方にも実際に御覧いただきつつ、意見交換をさせていただきました。その旨、ハートシートと同様に、本件の概要として厚生労働省のＷｅｂサイトにおいて公表しておりますので、その資料を資料２－１として添付させていただいております。
　コラテジェンに係る申請取り下げの経緯等について、御報告は以上でございます。
○奥田審議会長　今の事務局からの報告について、何か追加で御意見・御発言はございますでしょうか。
　佐藤委員、お願いします。
○佐藤（好）委員　非公開の会議ですので、言いたいことを言わせていただければと思います。
　コラテジェンについては申請取り下げがされた製品ですが、これについて審査報告書を出していただいたことは本当によかったと思います。ありがとうございます。期待された結果が出なかったことは残念ですが、確認するためにやっているので、そういうことはあるものだと理解しています。
　一方で、ここで発言するのはどんなものかと私自身もちょっと迷ったのですけれども、アンジェス社は先月末にこの申請取り下げをするに当たりプレスリリースを出しておりまして、そこには今回は期待した結果が得られなかったので申請を取り下げるけれども、より大きなターゲットに対して、第II相試験をアメリカで行っており、その結果が期待されるので、今回の取り下げは販売戦略の変更によるものだと説明しています。
　また、同社は○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○をしておりましたが、○○○○○○○○○○○○○○○○○しています。これらはもちろん今回の審査に当たり、考慮されるべきではない要素であることは承知しています。ただ、外部から見たときに、こういう情報が見える一方で審査の内容は全く見えず、審査に対して、あるいはこの制度設計に対して疑問を持たれることは容易に想像できます。審査の信頼性であるとか、制度の信頼性確保の点で大変残念な事例だったと思います。どのような対応があるかは私には分かりませんけれども、何らか御検討いただければありがたいと思います。以上です。ありがとうございます。
○奥田審議会長　佐藤委員、ありがとうございます。高江さん、お願いします。
○医療機器審査管理課長　医療機器審査管理課長でございます。佐藤委員、御意見をどうもありがとうございます。
　通常の申請の取り下げと、今回、条件期限付承認の再生医療等製品の取り下げというものは位置づけが確かに異なる、既に仮承認で上市されて保険の適用がされているという点を鑑みますと、そこはちょっと異なる点があるのではないかと、事務局としても考えてございまして、なるべく最善の形で、どのようなことができるかというのを検討させていただきたい。
　今回、このような形になったわけでございますが、取り下げられているとはいえ、審査報告書をきちんと部会のほうに御提出させていただいて、内容について御議論いただき、そこの議事録は今後公開されるという点で、まず、できることとして、そのような手はずを整えさせていただいたところでございますが、この制度の在り方も含めて、どのようなことにできるのかについては引き続き検討が必要だと思っておりますので、御意見を踏まえて検討させていただければと思います。
○奥田審議会長　よろしいでしょうか。さらに追加でお話があれば、佐藤委員、お願いします。
○佐藤（陽）委員　国衛研の佐藤です。確認ですけれども、医薬品医療機器等法の下で条件期限付承認を得た製品は、自動的に製造販売後調査を行わなければならないということにはなっていないということですか。承認条件としては、「条件及び期限付承認後に改めて行う本品の製造販売承認申請までの期間中は、本品を使用する症例全例を対象として製造販売後承認条件評価を行うこと」ということになっています。要するに、ここでの問題は、「製造販売承認申請までの期間中は」という条件になっているので調査は行ったものの、製造販売承認申請がなくなったのでデータが開示されないという話だと私自身は解釈しています。条件及び期限付承認があったときには製造販売後の承認条件評価が行われますが、その成績については必ず開示されなければならないとは、法令上、みなすことができないということですか。
○医療機器審査管理課長　医療機器審査管理課長でございます。
　法令上は条件付承認の期限が過ぎるまでに、改めて申請を行うということが規定されているということでございまして、申請を行うためには当然新たなデータが必要になるということで、そこを承認の条件として製造販売後調査なり、きちんとデータを収集することという形で、セットできちんとその承認申請をしてくださいという形になっております。
　今回のアンジェス社のケースでございますが、きちんとデータを集められたと、それをもって承認申請はなされたと、承認申請はなされたのですが、承認申請をなされた後にアンジェス社が承認申請を取り下げたということによって、その期限が過ぎてしまった後に、改めての承認申請をしている間は経過措置として承認は有効なのですが、取り下げられた瞬間に、そこは失効してしまうということで承認がなくなった。また、申請もなくなったということをもって、申請に添付されている書類ですとか、付帯する審査報告書というものが行政的にはないものという取扱いになるので、今回、こちらのほうで通常の品目と違って、審査報告書等の公開が、自らホームページに公開するようなことができないという状況になっているという形で御理解いただければと思います。
○佐藤（陽）委員　分かりました。現在はそうせざるを得ないということですか。
○医療機器審査管理課長　そういう理解でおります。
○奥田審議会長　なかなか難しい行政上の問題があるようです。
　さらになければ。
○佐藤（俊）委員　私も佐藤ですけれども、よろしいでしょうか。
○奥田審議会長　佐藤先生、よろしくお願いします。
○佐藤（俊）委員　ハートシートの件ですけれども、今回承認取消となったことで、製品の回収などがなされることになっているのでしょうか。
○医療機器審査管理課長　医療機器審査管理課長でございます。
　こちらはテルモ社のほうで、既に部会で不承認という形になってございますが、製品の出荷のほうも既に止めている状態でございまして、製品の回収等は発生しないという理解でおります。
○佐藤（俊）委員　出回っているものはないという理解でよろしいのですね。
○医療機器審査管理課長　そういうことになります。
　こちらは骨格筋を最初に患者さんから採取して、それを培養するという形になるのですが、採取の時点から止めているという状況でございます。
○佐藤（俊）委員　分かりました。ありがとうございます。
○奥田審議会長　よろしゅうございましょうか。
　それでは、さらに追加の御発言・御意見はないようですので、これで本日の議題は全て終了いたしたことにしたいと思います。さらに今回の審議会全体を通じて、御意見・御質問などがありましたらお願いをいたします。よろしいですね。それでは、ほかに事務局から追加の報告事項などがあれば、お願いいたします。
○総務課長　関野祐子委員が８月末をもちまして御退任となりますので、薬事審議会への御参加が今回で最後となります。
　関野委員、よろしければ一言御挨拶をいただければと思います。よろしくお願いします。
○関野委員　関野祐子です。指定薬物部会長として委員を務めてまいりました。
　本日、御挨拶の機会を与えていただきましてありがとうございます。本当に先生方にはお世話になりまして、厚労省の皆様にも大変にお世話になりました。本当にここの委員会に参加することで勉強になったということで、最後に皆様にお礼を申し上げたいと思います。本当にどうもありがとうございました。
失礼いたします。皆様の御多幸と御健勝をお祈り申し上げます。
○奥田審議会長　関野委員、どうもありがとうございました。
　指定薬物部会という大変開催頻度の多い部会の運営に御協力ありがとうございました。今後の御活躍を祈念しております。
○関野委員　ありがとうございました。それでは失礼いたします。
○奥田審議会長　事務局から、ほかに何か追加の事項はございますでしょうか。
○吉澤補佐　次回の薬事審議会の開催日程につきましては、追って御連絡させていただきます。よろしくお願いいたします。
○奥田審議会長　ありがとうございました。それでは、以上をもちまして薬事審議会を閉会いたします。どうもありがとうございました。