2024年7月19日　薬事審議会　再生医療等製品・生物由来技術部会　議事録

令和６年７月19日（金）18:00～

厚生労働省専用第21会議室

出席委員（15名）五十音順

• 　荒戸照世
• 　井関祥子
• 　井上貴雄
• 　小野寺雅史
• 　勝田賢
• ◎合田幸広
• 　小原恭子
• 　小牧宏文
• 　佐藤陽治
• 　竹内隆正
• 　立川愛
• ○永井洋士
• 　中岡竜介
• 　宮川政昭
• 　森尾友宏　

　（注）◎部会長 ○部会長代理 

欠席委員（3名）五十音順

• 　佐藤雄一郎
• 　永井宏和
• 　山本謙吾

行政機関出席者

• 　城克文　　　（医薬局長）
• 　佐藤大作　　（大臣官房審議官）
• 　高江慎一　　（医療機器審査管理課長）
• 　野村由美子　（医薬安全対策課長）　
• 　鈴木洋史　　（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長）他

○医療機器審査管理課長　それでは、定刻になりましたので「薬事審議会再生医療等製品・生物由来技術部会」を開催させていただきます。医療機器審査管理課長の高江でございます。
　委員の先生方におかれましては、御多忙の中、また、遅い時間になってしまい大変恐縮でございますけれども、御出席いただきまして、誠にありがとうございます。
　本会議はウェブ会議形式を併用しての開催とさせていただいております。
　最初に、事務局に異動がございましたので御報告させていただきます。
　厚生労働大臣官房審議官といたしまして佐藤大作、安全使用推進室長として７月１日付で高畑正浩が就任しております。
　また、同じく７月１日付で医薬品医療機器総合機構執行役員（再生医療製品・ワクチン等審査部門担当）として木内哲平が着任しております。
　現時点で、再生医療等製品・生物由来技術部会委員18名のうち、15名に御出席をいただいておりますので、薬事審議会令に基づく定足数を満たしておりますことを報告いたします。また、７名の委員の方には、ウェブシステムを用いて御参加をいただいているところでございます。
　議事に先立ちまして、所属委員の薬事審議会規程第11条への適合状況の確認結果について御報告いたします。
　薬事に関する企業の役員、職員または当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任された委員はおられませんでしたので、御報告させていただきます。
　委員の皆様方には会議開催の都度、書面を御提出いただくということで大変御負担をおかけして恐縮でございますが、引き続き御理解、御協力を賜りますよう、何とぞよろしくお願い申し上げます。
　続けて、本日の議題の公開・非公開の取扱いについて、事務局より御説明させていただきます。
○事務局　事務局でございます。
　本日予定している全ての議題については、企業情報に関する内容などが含まれるため、非公開といたします。
　会場の皆様のお手元には、資料が格納されたタブレットのほか、議事次第及び座席表を紙でお配りしております。
　また、ウェブにて御参加されている委員の先生方におかれましては、事前にお配りした資料をお手元に御用意ください。
　ウェブ会議で参加される委員の皆様におかれましては、審議中はマイクをミュート、通信環境等支障がない限りカメラオンでお願いいたします。
　資料４「競合品目・競合企業等一覧」をお開きください。
　本日の審議事項に関する競合企業として、委員の皆様から寄附金・契約金等の受取り状況をお伺いしましたところ、議決に御参加できない委員は、議題２について小牧委員が該当しております。この際、御退室いただく必要はございません。以上、御報告とさせていただきます。
○医療機器審査管理課長　事務局からは以上でございます。
　以降の進行につきましては、合田部会長、よろしくお願い申し上げます。
○合田部会長　それでは、これまでの事務局の説明について、特に御意見等ある方はいらっしゃいますか。よろしいですか、ウェブの先生方もよろしいですね。
　それでは、これより議題に入らせていただきます。
　本日は、議題１、議題２が審議事項、それから、その他として報告事項がございます。
　まず、議題１に入る前に、議事内容の関連性の関係から、審議事項である議題２から先に扱うことといたしたいと思います。
　それでは、議題２「再生医療等製品『ブレヤンジ静注』の製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定の要否について」の審議に入ります。
　事務局より説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構　では、議題２のブレヤンジ静注の製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構より説明させていただきます。
　資料２－１再生医療等製品『ブレヤンジ静注』の製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定の要否について」のファイルをお開きいただければと思います。
　これから、ページ番号として緑の数字が書かれているかと思いますけれども、そちらの数字をお示しして御説明したいと思います。
　512分の７ページ上段の「1.1　申請品目の概要」の項を御覧ください。
　ブレヤンジ静注、これから本品と呼ばせていただきますけれども、こちらは、患者末梢血由来のＣＤ４陽性Ｔ細胞及びＣＤ８陽性Ｔ細胞に、遺伝子組換えレンチウイルスベクターを用いて、ＣＤ19を特異的に認識するＣＡＲを導入し培養・増殖させた各Ｔ細胞からなる再生医療等製品になります。本品がＣＤ19を発現した細胞を認識すると、導入Ｔ細胞に対して活性化、増殖、細胞傷害等のエフェクター機能の獲得をもたらし、ＣＤ19を発現する腫瘍を死滅させる効果が期待されます。
　本邦では、本品は、2021年３月に、再発または難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫、これからＦＬと呼ばせていただきますけれども、こちらのグレード３Ｂに対する三次治療以降を適応対象として承認されています。また、2022年12月に、本効能に対する二次治療を適応対象として追加承認されております。
　今般、本品につきまして、再発または難治性のＦＬのグレード１、２、３Ａ、こちらを適応対象に追加するために、効能、効果又は性能を変更する承認申請が行われました。
　なお、本品は、濾胞性リンパ腫、グレード１、２、３Ａ、そして、本申請の対象外ですが、辺縁帯リンパ腫、こちらを予定される効能、効果又は性能として、当部会における審議を経まして、希少疾病用再生医療等製品に指定されております。
　今般の適応追加に係る海外での承認状況につきましては、米国で2024年５月に承認されております。
　本品の専門協議に御参加いただきました専門委員は、資料で言いますと、512分の２ページに記載されております、専門委員リストにございますとおり４名の委員になります。
　では、これから臨床試験成績を中心に、審査の概要を御説明いたします。
　審査報告書に当たる資料、512分の８ページの表１を御覧いただきますよう、お願いいたします。
　今般の承認申請では、臨床試験成績として、国際共同第II相試験であるFOL-001試験のコホート１から３の成績が提出されました。
　まず、有効性について説明いたします。同じく資料の512分の10ページの表３を御覧いただければと思います。
　再発または難治性のＦＬ患者を対象とした国際共同試験であるFOL-001試験においては、治療ラインごとにコホートが分けられまして、コホート１では、四次治療以降での、コホート２では三次治療での、コホート三つでは高リスク患者に対する二次治療での本品の有効性が検討されました。
　その結果、使用評価項目とされたLugano分類に基づくＩＲＣ判定による全奏効割合につきまして、コホート１及び２、すなわち三次治療以降の集団になりますけれども、こちらにおける全奏効割合が97.0％であり、95％信頼区間の下限が事前に規定した閾値全奏効割合60％を上回りました。また、コホート３、こちらは高リスク患者に対する二次治療になりますけれども、こちらにおける全奏効割合は95.7％でありまして、95％信頼区間の下限が事前に規定した閾値全奏効割合50％を上回りました。これらの結果から、本品の有効性は示されたと判断しました。
　次に、安全性について御説明いたします。資料で言いますと、512分の16ページの「６．Ｒ．２　安全性について」を御覧いただければと思います。
　再発または難治性のＦＬ患者に対する本品投与時に特に注意を要する有害事象は、既承認効能に対する承認時に注意が必要と判断された有害事象として、こちらの512分の16ページの脚注14番に記載された有害事象と同様でございまして、本品の投与に当たっては、既承認の効能、効果又は性能と同様に、これらの有害事象の発現に注意する必要があると判断しております。また、機構は本品の投与に当たって、この脚注に示した有害事象の発現に対応できる十分な設備の整った医療施設において、ＦＬの治療に対して十分な知識と経験を持つ医師によって、有害事象の観察や管理等の適切な対応がなされるのであれば、本品の投与は忍容可能であると判断しました。
　そして、審査の結果ですけれども、こちらの資料における、512分の３ページに戻っていただけますでしょうか。
　審査の結果、機構は、こちらの３ページに記載しました効能、効果又は性能、並びに４ページ、次のページに記載されております用法及び用量又は使用方法で、そして、その下に記載された承認条件、こちらを付した上で、本品を承認することは可能と判断いたしました。
　なお、本品は、ＦＬのグレード１、２、３Ａの効能に関して、希少疾病用再生医療等製品に指定されていることから、再審査期間は10年とすることが適当であると判断いたしました。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○合田部会長　ありがとうございました。
　続きまして、資料の最適使用推進ガイドライン案について、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局　事務局より、最適使用推進ガイドラインについて御説明させていただきます。お手元の資料２－２の最適使用推進ガイドライン案をお開きください。
　最適使用推進ガイドラインは、医薬品で行われている取組にならい作成するもので、新規作用機序の再生医療等製品について、最適な使用を進めていくため、この再生医療等製品を真に必要とする患者や、使用する医師や医療機関の要件についてお示しするものです。
　本品ブレヤンジ静注につきましては、最適使用推進ガイドライン作成品目となっておりまして、今回の製造販売承認事項の一部変更承認に伴い、最適使用推進ガイドラインの改定を予定しております。
　また、こちらのガイドラインの案につきましては、資料２－２のページ番号で言いますと41分の３ページ、黒枠の少し上にお示ししておりますが、こちらの６学会の先生方の御協力をいただきまして、検討しているところでございます。こちらのガイドライン案につきまして、本部会の委員の先生方からも御意見、御指摘がございましたら、それも含めて検討させていただきたく、案をお示しする次第でございます。
　今回の一変に伴う変更点につきましては、41分の33ページに、少しめくっていただきまして、こちら以降に新旧表のような形で掲載のほうをしております。
　主な修正点といたしましては、今般の一部変更承認申請に伴って提出された臨床試験データを追記するとともに、先ほど機構より御説明した、今回の一変申請に伴う患者要件の変更をガイドラインで言いますと、５ポツ「投与対象となる患者」の項に反映をしております。
　また、６ポツ「投与に際して留意すべき事項」におきましては、検討会委員の御意見を踏まえ、最新の情報にアップデートをしてございます。
　本ガイドラインは、改定後も引き続き、医薬品と同様に、保険適用上の留意事項としての活用検討いただくこととしております。御説明は以上でございます。
○合田部会長　ありがとうございました。
　それでは、委員の先生方から御質問、御意見等ございますでしょうか。
　ウェブの先生方は、ありますか。いらっしゃらないですね。会場の先生方もよろしいですか。どうぞ、永井先生、お願いします。
○永井（洋）部会長代理　京大の永井です。
　解析対象集団の考え方について、コメントと意見がございます。
　と申しますのは、医薬品と違って、こういった再生医療等製品は、アフェレーシスをした時点から治療が始まっています。その後、製造を失敗したり、あるいは規格に満たないものが出ると、医薬品と違って、患者さんに行き着かない場合もあるわけです。
　その観点から、512分の９ページに記載のある解析対象集団についてです。全体で139例が登録され、うち２例は登録不適格判明例ということで解析から除外していいと思います。その後、安全性の解析対象集団となったのが130例、すなわち、７例が除外されています。また、有効性については、さらに６例が除外されています。
　改めて申すまでもないのですが、臨床試験にあっては、インテンション・トゥ・トリート、すなわちＩＴＴ集団にできるだけ近づけて解析をするというのが原則です。しかし、安全性解析集団に関するこの記載ですと、投与された以降の被験者しか解析に入らず、投与に行き着かなかった被験者については、製造の失敗ですとか、あるいは仕様を満たさなかったということが評価されず、どこにも出てこなくなってしまうのです。そこはいかがなものかなと思います。今回は、それほどぎりぎりのところで有効性、安全性を判断していないので、承認、不承認には影響ないのですが、考え方として、投与にまで行き着く前の事象についてもきちんと評価すべきだと思います。
　それとも関係するのが、製販後の調査計画です。29ページに製販後調査の骨子というテーブルがありますが、本品が投与された人だけを対象にしていて、アフェレーシスはしたものの投与まで行き着かなかった、それは患者さん側の要因で細胞が増えきらなかった、あるいは企業側が製造を失敗したとかがあるかもしれません、そういったものが抜けてしまうのです。
　実際、前回、このブレヤンジが本部会にかかったときに申しましたが、京大では、製販後ですが、このメーカーさんの製造失敗によって本品が投与されずに亡くなった患者さんがいました。そういったこともありますので、繰り返しになってしまいますが、再生医療等製品、特に自己細胞の場合は、医薬品と違って飲んだ時点がスタートではなくて、針を刺してアフェレーシスをしたところから治療が始まっていると考えるべきだと思います。以上です。
○合田部会長　ありがとうございます。事務局、ありますか。
○医薬品医療機器総合機構　御意見をいただき、ありがとうございます。
　今回の評価としましては、本品が投与された集団が主解析とされていたものですから、そういった形の評価というところを中心に評価をさせていただいたのですけれども、御指摘のとおり、確かにアフェレーシスをしてからが治療開始ということになりますので、そういった点についても注視して、レビューをしてまいりたいと思います。
　特に比較試験などを実施するような試験デザインですと、ＩＴＴ集団に近いものが採用されているケースもありますので、そういった試験デザインとの関係性も踏まえた上で、レビューにおいては考慮させていただきたいと考えております。
　また、市販後の調査に関してですけれども、こちらも御指摘のとおり、本品の投与に至らなかった患者さんというのが、背景にはいらっしゃるということは御指摘のとおりですので、そういった製造失敗事例の情報に関しても、市販後の調査の中で収集していただくというところは、企業に対して指導させていただきたいと思います。ありがとうございます。
○永井（洋）部会長代理　ありがとうございます。
○合田部会長　ありがとうございます。永井先生、よろしいですか。
○永井（洋）部会長代理　はい。
○合田部会長　どうぞ。
○再生医療製品等審査部長　すみません、機構よりお答えします。
　市販後は、こういう再生医療等製品の場合は、有害事象だけではなく、不具合と有害事象ということで、不具合には、その製造失敗というのが入ります。それは報告することになっておりますので、この製販後使用成績調査の骨子には書いてはいないのですけれども、不具合は確実に報告が上がりまして、再審査のときには、どういう不具合があったか、何人いたのか、何％だったのかというところは、評価することにはなるということです。
○合田部会長　どうぞ。
○医薬安全対策課長　恐れ入ります、医薬安全対策課です。
　添付文書の状況について、補足をさせていただければと思います。
　資料の512分の37ページに、添付文書がその前のページからございますけれども、このページの２、重要な基本的注意の最後の部分、11）というところにあるのですけれども、製品が規格を満たさない等の理由により、本品が、提供されない可能性があることについて事前に患者に対して説明をすること、これは、ＣＡＲＴ、ほかの製品も含めて、並べて注意喚起というか、情報提供をさせていただいているという点について、補足をさせていただきます。以上です。
○合田部会長　ありがとうございます。審議官、どうぞ。
○審議官　審議官の佐藤でございます。
　先ほど、永井先生から御指摘いただいた京都大学病院での事例ということであるのですけれども、今、医薬品医療機器制度部会というところで、薬機法改正の議論をさせていただいているのですが、その中では再生医療等製品の中で、いわゆるＯＯＳになったものの取扱い、そういうものであっても、やはり臨床上使用できる場合があるのではないかとか、そういうところについても、今、制度改正をにらんで議論を進めているところでございますので、また、いろいろな現場の情報等を教えていただければと思っております。
　どうもありがとうございます。
○合田部会長　ありがとうございます。
　ほかに、本件でなくてもよろしいですけれども、御意見等のある方はいらっしゃいますか。よろしいですか。ウェブの先生方もよろしいですか。
　特に手が挙がっていないようですね。そうしますと、議決を行ってよろしいですか。
　それでは、再生医療等製品「プレヤンジ静注」については、承認事項の一部変更承認を可としてもよろしいでしょうか。また、再審査期間を10年と指定してよろしいでしょうか。特に御異議のある方はいらっしゃいますか、よろしいですか。
　それでは、御異議がないようですので、そのように議決をさせていただきます。
　本件は、審議会にて報告を行うこととします。これで議題２を終了します。
　続きまして、議題１に入ります。
　議題１「再生医療等製品『ハートシート』の製造販売承認の可否及び再審査期間の指定の要否について」に入ります。
　まず、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局　議題の１につきまして、まず、医療機器審査管理課より御説明をさせていただきます。
　今回御審議いただくハートシートについては、平成27年９月18日に条件及び期限付承認を与えられたものでございますので、条件及び期限付承認制度の概要について、まず、御説明をさせていただきます。
　左肩に当日配付資料１と書かれている資料を御覧ください。
　再生医療等製品は、医薬品、医療機器と異なり、ヒトの細胞を用いるなどの理由から、製品として不均一であるという特性がございまして、データの収集と評価に長い時間を要するという背景がございます。
　このため、通常の承認のトラックとは別に、再生医療等製品ならではの承認のトラックがございます。
　上の矢羽根が、医薬品、医療機器などと同じ承認のトラックでございまして、これによって承認される再生医療等製品もございますが、下の矢羽根のように、治験の早期において安全性が確認され、かつ、有効性が推定されたものについて、本制度に基づき条件及び期限を付した上で承認することにより、当該治療法への患者さんへのアクセスを早期に実現することができるというものでございます。
　ただし、本制度に基づいて条件及び期限付承認をされたものについては、期限内に市販後のデータを収集し、改めて申請をすることにより、その有効性及び安全性を検証する必要がございます。
　こうして、改めて申請のあった品目について、機構の審査において有効性等が確認できれば、承認を与えることになり、製造販売を継続することができるということになりますが、有効性等が確認できなければ、条件及び期限付承認は失効するというルールになっております。
　今般、本制度に基づき条件及び期限付承認を与えたハートシートについて、令和５年９月７日に製造販売業者たるテルモ株式会社から改めて申請がなされましたので、そのデータを機構で審査した結果を踏まえ、本部会において、再度、製造販売承認の可否等をお諮りするというものでございます。
　この後、機構から審査の内容を御説明いただく予定でおりますが、結論から申し上げますと、ハートシートについて承認をすることは適切ではない。すなわち、不承認とすることが妥当という審査結果になっております。
　この点については、もちろん、本部会の委員の先生方にも御議論いただいた上で、厚生労働省として判断したいと考えておりますが、先ほど御説明したとおり、ハートシートについては、条件及び期限付承認を受けているものでございますので、それについて、仮に不承認とした場合には、それは実質的に承認取消と同等の処分になることから、本件については本部会において御審議いただいた上で、さらに上位の会議体である薬事審議会においても御審議を重ねた上で、慎重に判断する必要がある案件であると考えております。
　したがいまして、事務局としては、本件については、薬事審議会規程第７条１項により、特に慎重な審議を必要とする事項に該当すると考えておりまして、薬事審議会において調査審議を行うものとして処理させていただきたいと考えておりますので、この点についても、本部会の委員の先生方から御意見等をいただけると幸いでございます。
　また、本部会において御審議いただいた内容については、事務局においてこれを概要化したものを審議の概要として、即日、厚生労働省のウェブサイトにおいて公表することを考えております。
　そのため、本品を御審議いただいた後、事務局において、速やかに審議の内容を概要化したものを作成させていただきますので、大変お手数なのですが、この審議の概要の案の内容についても、本部会の委員の先生方に御確認をお願いしたいと考えております。
　以上、条件及び期限付承認制度の概要と、本制度に基づき条件及び期限付承認を受けたハートシートについて、本部会で御意見、御確認いただきたいことを、医療機器審査管理課より御説明をさせていただきました。
　それでは、続けて、機構から本品の審査の内容について御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構　機構でございます。よろしくお願いいたします。
　それでは、議題１、ハートシートの製造販売承認の可否について、御説明させていただきます。お手元に資料１の資料を御準備いただければと思います。
　まず、資料１、審査報告書の７ページを御覧ください。こちらに記載した「1.1　申請品目の概要」を御覧ください。
　本品は、患者自身の骨格筋芽細胞から製造される再生医療等製品でございまして、開胸手術により心臓表面に対してシート状の細胞として適用する製品でございます。
　続きまして、同じページの次の項の「開発の経緯等」の項を御覧ください。
　本品は、薬物治療や侵襲的治療を含む標準治療で効果が不十分な虚血性心疾患による重症心不全の治療を効能、効果又は性能として、当部会での審議を経て、2015年の９月に条件及び期限付承認がなされました。
　次のページを御覧ください。
　承認時には、承認の条件として、市販後に本品の有効性を確認するための製造販売後承認条件評価の実施及び期限として５年が付されました。その後、製造販売後承認条件評価のための症例登録に当たり、医療機関との契約等に想定以上の時間を要し、期限内の症例集積が困難と考えられたため、当部会での審議を経て、2019年１月に承認期限が３年延長され８年とされました。
　今般、同じ効能、効果又は性能に対して、製造販売後に得た臨床成績等に基づき、2023年９月に改めて本品の承認申請が行われました。
　本品は、いずれの国及び地域においても、承認または販売されておりません。
　以上が経緯になりまして、それでは、臨床成績を中心に、審査の概要を御説明させていただきます。
　臨床の専門協議に御参加いただいた専門委員は、２ページにございますとおり、５名の委員の先生に御協力いただきました。
　審査報告書の９ページの表の１を御覧ください。
　今般の承認申請では、評価資料として、本品の適応として、標準治療で効果不十分な虚血性心疾患による重症心不全の治療を目的に、骨格筋採取が行われた心不全患者、以降、本品群と呼ばせていただきますが、この心不全患者全例を対象とした使用成績調査及び本品を使用しない比較対象のデータとして根治療法として心臓移植以外に治療手段がないと考えられる虚血性心疾患による重症心不全患者、以降、対照群と呼ばせていただきますが、こちらを対象とした臨床研究の成績が提出されました。
　続きまして、有効性の結果について御説明させていただきます。
　審査報告書の11ページの表の４を御覧ください。
　有効性解析対象集団の御説明です。本品群49例と対照群が102例でございました。承認条件評価においては、本品群と対照群は無作為化が実施されておらず、患者背景因子の分布が両群間で不均衡となることが想定されたことから、事前規定に基づき、患者背景因子の分布の不均衡を調整した上で、比較解析が実施されました。
　次に、主要評価項目の結果について御説明させていただきます。審査報告書の12ページを御覧ください。
　12ページの下の段及び次のページの図の１を併せて御覧いただければと思います。
　主要評価項目である心臓疾患関連死までの期間について、本品群の対照群に対するハザード比は1.9であり、本品群の対照群に対する優越性は示されませんでした。
　有効性の副次評価項目の結果について、次は16ページを御覧ください。
　16ページの図２に示す重大な心血管イベントによる入院の発生までの期間及び表９に示すとおり、コアラボ測定によるＬＶＥＦ変化量の推移等の結果においても、本品群で対照群により優れた結果は認められませんでした。
　以上より、本品の重症心不全患者に対する有効性は示されていないと判断いたしました。
　次に、安全性の結果について御説明させていただきます。21ページを御覧ください。
　21ページから「６．Ｒ．２　安全性について」を記載させていただいております。使用成績調査において、安全性の重点調査項目として設定された六つの事象の発現割合は、表の18に示すとおりでございました。ほかには重篤性や発現頻度等の観点から大きな問題となるものはなく、使用成績調査において本品の新たな懸念は認められませんでした。
　以上のような審査の結果、機構は、本申請時の効能、効果又は性能に対する有効性は示されておらず、薬機法第23条の25第２項第３号イ「申請に係る効能、効果又は性能を有すると認められないとき」に該当すると考えることから、薬機法第23条の25第１項の規定に基づき、本品を承認することは適切ではないと判断いたしました。
　機構からの説明は以上となります。御審議のほど、どうぞよろしくお願いいたします。
○合田部会長　ありがとうございました。
　機構から承認することは適切ではないという審査結果が取りまとめられているところですので、後ほど、申請者の意見も聴取したいと考えておりますが、ここまでの機構の説明につきまして、委員の皆様から御意見、御質問等はございますでしょうか。
　会場の先生方、よろしいですか。
　では、永井先生、お願いします。
○永井（洋）部会長代理　コメントになるのですけれども、先ほどブレヤンジのときに解析対象集団について言及しましたが、このハートシートについては、10ページにありますように、骨格筋採取が行われた60例を全て対象に含めており、適切な扱いがなされていると思いました。
　もう一つ、コメントというかディスカッションですが、今回、カプランマイヤー曲線は、ハートシート群より対照群のほうがよかったわけです。何でそうなったのかを考えると、この５年間で対照群の治療がよくなった可能性、ハートシートの性能がそれほどではなかった可能性、今回、並行群間ではなく、外部対照ですので、きちんと交絡が調整できていなかった可能性、あるいは担当医が、この人は重症そうだからハートシートをやろうという意図が働いた可能性、いろいろと考えられると思うのです。どれが一番分あり得るシチュエーションなのか、今後の参考のために教えていただけるとありがたいです。
○合田部会長　ありがとうございます。
　何か今の情報はございますか。
○永井（洋）部会長代理　もし分かればで結構です。
○合田部会長　では、中岡先生、お願いします。
○中岡委員　すみません、同じように確認にはなるのですけれども、対照群のほうに関してですけれども、こちらは、多分、治療法が均一ではなくて、薬物治療だけの方とか、いわゆる侵襲的治療をされている方とか、結構バラエティに富んでいるのではないかなと思うのですけれども、その辺りに関しての情報とかもありますでしょうか。
　というのは、やはり、今、永井先生が言われたように、一般的な治療方法がよくなったとかということも多分にもありますし、もともとハートシートは、侵襲性の高い治療ですので、仮に対照群の方々が侵襲性のない患者さんのほうが多かったりした場合には、やはり、いわゆる手術ですね、開胸手術による患者さんへの負担というのがかなり影響が大きいということが考えられるのではないかなと思ったので、その辺りも多分、ディスカッションの上では情報になるかなと思いました。
　以上です。
○合田部会長　ありがとうございます。先に小牧先生、お願いします。
○小牧委員　小牧です。
　それに関連することなのですけれども、全体の潜在的な適用となりそうな患者がどれぐらいいた上で、全例調査が67例だったかなと思うのですけれども、結構少ないのかなと感じているのですけれども、そこら辺の情報があれば教えていただきたい。それは何かというと、先ほど永井先生がおっしゃるように、やはり対照の治療がよくなっている結果、あまりこの治療は使われていないのかなということを少し推測しましたので、それに関する情報を教えていただけないかなと思います。
○合田部会長　ありがとうございます。
　今までの３人の先生方の部分で、どこかレスポンスができるところはありますか。
○医薬品医療機器総合機構　機構からお答えさせていただきます。
　最初に御質問いただいた、なぜ、このような結果であったかというのは、推測を含むところが出てくるかとは思いますけれども、まず、時期といたしましては、対照群に関しましても前向きな情報収集が行われておりましたので、大きく異なるということは考えにくいかとは思っております。
　しかしながら、収集する対象のところが異なるであるとか、あと、かなり長期間にわたっておりますので、その過程の中で心不全治療も変遷はございますので、そのような変化があったということは、あり得ることかと思います。
　また、対象の患者様の重症度に関しましては、患者背景の表といたしまして、437分の11ページのところにお示ししてございます。患者背景、本品群、対照群で大きく異なる部分に関しては、年齢等、調整の因子として含まれておりますので、その辺りは調整をした結果として今回の結果が得られると考えております。
　一旦ここまで、追加の御意見があれば、よろしくお願いします。
○合田部会長　ありがとうございます。
　最初に永井先生が言われたことは、全部ありそうだけれども、分からないという話でして、多分、なかなか事務局も推定の話なので、これは答えにくいかなとは思いましたけれども、確かに治療の進歩が横にあって、それから、いろいろ調整をしてやっているというのは、こういう結果が出ることもあるのだなというのを改めて感じたことは感じましたけれどもね。この辺は、本当は分かればいいですけれども、なかなかそれを目的にやっているわけではないので、こうなってしまったかとしか言いようがなさそうな気はしますけれども、小野寺先生が、挙手をされています。
○小野寺委員　すみません、一点気になるのが、実施施設が８施設で、これは市販後なので二重盲検ではなく、施設間で成績の差があるのではないかと思うのですが。たぶん、この手の手術は上手な医師とそうでない医師がいると思うので、施設間を考慮にいれると結構、重要な情報になるかと思います。もし、可能であれば施設間で成績の違いなどがあるかを教えて頂けますか。
　以上です。
○合田部会長　施設間の情報は、今、お持ちですか。
○医薬品医療機器総合機構　機構からお答えさせていただきます。
　今回の評価に当たっては、対照群の方は、本品を使用するに相当するような手術というのはなさっていない、もちろんシャム手術のような手技はなさっていないという状況ですので、本品群のみに手術が行われている状況になります。
　その中で、各施設ごとの評価というような評価は行っておりませんけれども、今回の主要評価項目に関わるところに関して、特にその手技関連の死亡によって、その率が大きく異なったという結果ではないと解釈しております。
○小野寺委員　あと、実施施設が８施設とのことですが、症例数に偏りはありますか。たとえば、1～2施設で20～30症例で、残りが数例という症例数の隔たりがあるかです。宜しくお願い致します。
○合田部会長　何かございますか。
○再生医療製品等審査部長　機構からお答えします。
　この市販後の評価に当たって、組入れ状況は集積がうまくいかないので延長したというところも含めて、どういった推移をしているかというところは確認していました。
　それは、最初はやはり治験実施施設から始まっていって、だんだん拡大していくというところですので、正確な数というところは、今、手元にはないのですけれども、後半にできるようになった施設は組入れは少なく、治験でやっていた３施設というところが、先にやっていたので組入れは多いというところで、お答えさせていただきます。
○小野寺委員　ありがとうございます。
○合田部会長　ありがとうございます。
　そうしましたら、小原先生が手を挙げていらっしゃいますか、よろしいですか。
○小原委員　ちょっと確認させていただきたいことがあるのですが、資料１の78ページに、この骨格筋の規格というのがございまして、ウイルスの検査もされていると思うのですけれども、別紙２のところです。そこになります。
　これは、例えば患者さんが試験されたウイルス、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ－１とあるのですけれども、これにもし陽性だった場合というのは、このハートシートというのは適用されないということになっているのでしょうか、ちょっと御確認をさせていただきたかったので、御教示いただけますと幸いです。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。機構です。
　こちらは原料組織の規格ですので、その規格試験結果が陰性で規格に適合した人で製品がつくれることになっております。
○小原委員　ありがとうございます。
○合田部会長　ありがとうございます。
　ほかに御質問のある方は、いらっしゃいますか。小牧先生、どうぞ。
○小牧委員　小牧です。
　全例調査67例で、解析対象49例で、11例が落ちていて、その中、落ちている理由が、９例が製品規格を満たさずということであるのが一つと、筋生検の有害事象が、そんなに重篤なものはないのですけれども、結構多い印象を持っています。私は神経科医なので、筋生検を日常的に実施しているのですけれども、こんなに有害事象が起こるという前提の検査ではないので、手技に問題がなかったのかが気になります。診断で行う場合には、大腿はできれば避けるようにしています。大腿部は皮下脂肪がとても厚いので、かなり皮膚の切開を大きくしないといけませんし、筋に到達するまでに皮下脂肪を除かないといけません。また、筋肉と思って採取したら筋肉ではなかったというトラブルが生じる場合も時に生じたりします。大腿から筋を採取したことで、採取した筋肉のクオリティーと有害事象と両方の要素で少し気になっているのですけれども、何かその辺の情報があれば教えてください。
○医薬品医療機器総合機構　この品目については、添付文書等で十分な知識経験のある専門の医師が、この製品を使うという条件にさせていただいておりまして、ある程度の使用者の質を確保した上で、現場で使っていただくというような形で、対応はさせていただいている製品ではございます。
○合田部会長　ありがとうございます。ほかに、井関先生。
○井関委員　井関です。
　すみません、本当に素人みたいな質問で大変申し訳ないのですが、患者背景のところで、本品群と対照群を見ると、10歳ぐらい違っているのですね。状況として、もちろん若い方の方が開胸手術に耐え得るだろうということで選ばれているのかもしれないのですけれども、むしろ逆に60歳で、こういうハートシートの治療対象になっているということは、心臓の疾患の進み方というのが早い人が手術対象となっていたなどありますでしょうか。これは、どなたか分かる方がいれば教えていただきたいのですけれども、その年齢による差というのが、何か心疾患の進み方みたいなものに影響があるという可能性はあるのでしょうか。
○合田部会長　何か事務局ありますか、これも難しい話ですね。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。機構です。
　今回、心筋梗塞等の発症時期から、この本品使用あるいは対照群への組入れまでの期間を比較するということは行っておりませんので、その点に関しての数字でお答えすることはできません。
　おっしゃられますように、年齢が全身状態として、患者様それぞれの病態の背景として影響している可能性はございますけれども、その点を踏まえましても、先ほど申し上げましたように、年齢等も調整した上での結果ということで、比較は可能な状況で、この比較結果が得られていると解釈しております。
○合田部会長　年齢等の調整というのは、それぞれの個別のところに対して、全て年齢の調査を入れているという、そういう理解ですか、表４のところの各項目がございますね、そういう理解でよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構　年齢については、調整因子に含まれておりますので、調整はしています。それで、資料の278ページを御覧ください。
　こちらに、調整後の年齢の実際の数値が載っておりまして、そこを御覧いただけると、年齢については、本品群と対照群で、同じぐらいの年齢で調整がされているというところで、この本品の有効性の解析が行われています。
○永井（洋）部会長代理　よろしいですか、先ほどの部会長の御質問は、それぞれの方で合わせているのか、それとも全体の平均でそうなのかという御質問かと。
○医薬品医療機器総合機構　全体での合わせです。
○永井（洋）部会長代理　プロペンシティ・スコアで合わせているのではなかったでしたか。
○事務局　そのとおりです。プロペンシティ・スコアで合わせております。
○医薬品医療機器総合機構　機構より回答いたします。
　今、御指摘いただいたとおり、集団全体でそろうようにしておりまして、その方法として、プロペンシティ・スコアを用いたということになります。
○合田部会長　分かりました。ありがとうございます。井関さんも、今の説明でよろしいですか。
○井関委員　はい。
○合田部会長　紙媒体と緑の数字で、ページ数が数ページずれるので、いつも混乱するのですけれども。ほかに御質問等がある方は、いらっしゃいますか、よろしいですか。どうぞ。
○森尾委員　ありがとうございます。
　先ほど小牧先生も聞いていらっしゃったのですけれども、60例中10例で製造規格を満たさず、１例で剥離不良ということだったのですけれども、これは、承認申請のときから２割ぐらいの方では製造がうまくいかないというのが織り込み済みだったのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。
　初回の承認申請時の治験の中においては、特にそういう製造が失敗したという症例はございませんでした。ですので、こちらについては、市販後に一定の頻度で出てきたというところの積み上がった数が、今回の結果として出てきたというところでございます。
○森尾委員　ありがとうございます。
　もし分かればなのですが、何かその理由について、開発者のほうは、理屈づけみたいなアサンプションか何かはお持ちなのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　実際に採取した細胞でつくった製品が規格を満たさなかったというところは９例いるのですけれども、主な項目はフローサイトメトリー、細胞数であり、やはり患者さん由来の原料である骨格筋組織に由来すると推測はされています。以上でございます。
○森尾委員　ありがとうございます。
○合田部会長　ありがとうございます。ほかに御質問等ございますか。ウェブの先生方は、よろしいね。それから、会場の先生方、よろしいですか。
　それでは、今まで先生方から御意見をいただいたところですが、先ほど触れましたように、申請者の意見も聴取した上で結論を得たいと思いますが、よろしいですか。
　それでは、申請者の意見を聞くために、本会場に参加いただきます。
　なお、申請者の意見の後に改めて質疑の時間を設けますので、審議に関する質問はお控えいただき、申請者の意見についての御質問のお時間としていただければと思います。
　それでは、事務局、準備のほどお願いいたします。 ○合田部会長　では、おそろいいただきましたので、申請者より審議品目に係る主張をお願いいたします。
　その後、適宜、委員から質疑応答に対応いただくことになります。よろしくお願いします。
○申請者　それでは○○○○○○○○○○○○が、今回について、私もいろいろ思うことがありましたので、お話をさせていただきたいと思います。
　2012年頃に○○内閣官房で仕事をしていたころに、この条件及び期限付承認制度が立ち上がりまして、2013年から公布されたということでございますが、このタイミングでは、やはり背景には山中先生のノーベル賞とか再生医療の盛り上がりが非常にあった一方で、旧来の薬事承認で審議していって、その頃、ベンチャーが幾つか、破綻があったのですね。
　それで、そもそもその当時の議論では、再生医療等製品は医薬品と異なると、細胞製品の製造に不均一性があるということを考慮して、そのままだと医薬品より、より開発時間がかかってしまうので、その開発を加速するための制度ということで、今に至っているのだと思います。
今回のテルモの治験は、実は○○○2007年から臨床研究で行ってきたものを、技術移転したものでありますが、○○○○○○臨床研究でも、第１例目の患者さんは17年を経て今もお元気にされていますし、今回の○○○○○○市販後調査や、○○○臨床研究で行ったデータを見ますと、やはり数十人ぐらいの方がお元気にされていて、社会復帰されて、幸せに生活を送られているということは御理解いただければと思います。
　ただ、今回のアンメットニーズを対象として行われた自己細胞ということで、やはり製品のばらつきがある、テルモのハートシートの使用成績調査ですが、やはりよく見てみると、○○○これまで既に論文に幾つも書いているのですが、レスポンダーとノンレスポンダーがいるのです。それを見極めずに、とにかく患者さんをエンロールした全体のデータで出しているというところに、やはり○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○が、結局、ＮＹＨＡIV度の患者さんが初期に何例か入った、この方々が亡くなられているのですが、これは、その製品の影響というよりは、やはりもともとこういうＮＹＨＡIV度の患者さんで、人工心臓装着は嫌だからこちらにということで治療された方がいらっしゃって、こういう方々は、致死的不整脈をたくさん持っている。だから、製品の影響かどうか分からないままに何人かが亡くなられている、この方々もエンロールされている。
　そこで○○○、アカデミアがみんな集まって、患者選択をきっちりしましょうということを途中からやり始めてからは、こういうことはないのですが、いかんせん市販後調査が始まった時期から全部を入れていますので、どうしてもそこには、レスポンダー、ノンレスポンダーが入ったままのコホートになっていると。
　さらに申し上げると、今回の結果、データの出し方が、そもそもアンメットニーズで、ほかに治療介入ができない人、この方々はシングルアームだというのが、基本原則で考えられたはずであります。
　当然ですけれども、同じコホートをエンロールして、片側は胸を開けて、片側はシートを貼る、片側は細胞が入っていないシートを貼ると、これは動物実験ではできるのですけれども、これは倫理的にはあり得ないという議論が、確かあったはずです。
　ところが市販後調査でやられたのは、内科的に非常に落ち着いているけれども、やはり亡くなられていくというか、同じコホートの患者さんと、いわゆるプロペンシティ・マッチングで、年齢とか心機能とか、そういうのをマッチングするのはできるのですけれども、こういう方々は慢性でゆっくり経過をされていた方々であります。
　一方で、○○○○○のは、どちらかというと、やはり急性期に症状が悪くなってエンロールされている方がほとんどで、しかも先ほど申し上げたように、ＮＹＨＡのIV度の近くでやると、これはもうやはりこの治療では助からないと、○○○最初から思っていましたが、そういう患者さんも入ったままで、ですから、これを統計処理して比較対照することが、果たして妥当なのかどうかという点で考えると、片や慢性期で手術もしない患者さん、いろいろなことはリファレンスとしてはあり得ても、統計処理をして、片やこちらの治療の群は、レスポンダーとノンレスポンダーが入ったままで統計して、この２群で統計処理をすることは、○○○○は非常に矛盾を感じます。
　やはり逆にシングルアームでやっているのですから、その中にレスポンダーとノンレスポンダーがいることを見極めながら、さらに進めていくとか、そういう形でレスポンダーだけに限って認めてもらうとか、そういう形に議論していくべきであったのではないかと考えますが、もっと深掘りさせていただくと、そもそもこの条件及び期限付承認制度のその後のポストマーケットサーベイランスにおいて、どういう形でやるかということは、ふわっとして、あまり具体的に決まらないままに、○○○○○○、医薬品と同じような形で数十例やれば、統計的にやれるのではないかということで、多分その医薬品の考え方がここに入ってしまっていて、ここに十分な議論があったかどうかは、○○記憶がございません。
　というのは、○○○○○○○○○でしたので、ＮＲＭＤというデータベースをつくらせていただいて、そこで精査をするというのは、このテルモの製品もやってきて、そこでデータを出させていただいたのですが、コントロール群については、その議論をしないままに、でも、イメージとしてですよ、大体同時期のヒストリカルコントロール的なもので比較したらどうかという話は、ある意味、それしかないかと思いますが、一方で、それは、そもそもの立てつけとして矛盾というか、違うコントロールを比較している、しかもそこで統計的な処理をしてしまっているというところで、やはり差が出ないのが当たり前、しかもレスポンダーとノンレスポンダーが入ったままで、有意差が出ないというのは、これはやむを得ない結果のようにも思います。
　あと、制度を○○○見直して、レスポンダーの在り方を議論するハートチームというのができまして、内科と外科で11大学が入って、そこで議論するようになってからは、もうこういう人は入れないね、入れるねというのを見極めてやるようになってから、成績が随分変わっていますし、実はそれで一応レスポンダーだと見られて、今、止まっているのですが、この患者さんたちが、このままどうなるのというと、この治療方法が確立されるというか、市販後調査が始まった2016年ですかね、以前の、要するにレベルの低い治療に戻ってしまって、その患者さんたちは亡くなるしかない。
　○○○○、これはちょっと許されないことではないかなとも思っています。いろいろなことをいろいろな観点から御議論いただいたほうが、あまり単純に、○○○○○○○○○出されたデータの出し方には、○○○○○○○○を感じているし、それは、市販後調査を、最初の条件及び期限付きというか、この使用成績調査が入るときにそういう立てつけをふわっと考えて出したままにデータを出されているのですけれども、実は分かったことは、レスポンダーとノンレスポンダーがいますねと、当然ですね、ＮＹＨＡIII度からIV度でＥＦが35未満としか書いていないのです。ですから、それだったらＥＦ10の人も入るし、ＮＹＨＡIV度の人も入るし、それが実際に起こって混同してしまっているのは、もう残念至極だと思っています。
　ですから、○○○○○○○、２、３人、今、レスポンダーと認定されながら待っていらっしゃる方が亡くなるしかないことは、どのような説明を彼らにしたらいいのかということも、○○○○○○整理がついておりませんし、やはり市販後調査、これはものすごく難しいと思うのです。最初の立てつけの条件及び期限付の制度においても、安全性の確認と有効性の推定というところもなかなか難しかった。
　そうしたら、市販後調査で有効性を推定するのだけれども、それがコントロールも、従来の医薬品と同じ考えでコントロールと比較対照試験をしてしまった。でも、それはコントロールではないですね。要するにコントロールというのは、同じ条件でエンロールして、例えば、ランダマイズスタディ的なことをやらないと、コントロールにはならないと思うのですけれども、それが全然違う病院の落ち着いた内科の先生方がずっと管理されている方々との統計処理というのは、これは動物実験でも、多分、動物実験でそんな論文を書いたら落とされると思うのですけれども、そこの辺りも非常に矛盾を感じているということでございます。
　ですから、この条件及び期限付承認制度の市販後の調査の在り方については、もう一度よく考えていただきたいというのが一つと、やはりレスポンダーとノンレスポンダーがいるのであれば、そこをシングルアームの中でしっかり見ていくということは、一つの方向だろうと。
　ところが、間違った旧来の医薬品の、ちょっと関係ないわけなのですけれども、かなり異なる２群間の比較試験で今回の結果というのは、どうも矛盾だらけな気がしております。これは、最初の治験申請のときにそういう形になっていたのです。
　そういうことで、先生方に、この辺りを十分御理解いただけたらと思っております。すみません、長くなりましたが、以上です。
○合田部会長　ありがとうございました。
　それでは、ただいまの申請者の説明に対しまして、委員の皆様から御意見、御質問等ありますか。なお、申請者におかれましては、事前にお伝えしているとおり、部会委員からの質疑に対する応答にとどめていただくことにしますので、どうぞよろしくお願いいたします。委員の先生方、御質問等ございますか。
永井先生、どうぞ。
○永井（洋）部会長代理　永井です。
　今の○○○○○○御説明についてです。おっしゃられるとおり、これはインターナルコントロールではなくてエクスターナルコントロールであり、比較可能性がないとまでは言いませんが、直接比較はできないという点は、そのとおりだと思います。
　○○○今、２群間とおっしゃいましたけれども、これは、その意味で群間比較試験ではないのですね。
○申請者　ところが、２群間のような比較試験でデータを出させていませんか。
○永井（洋）部会長代理　いや、市販後調査と、それと全く違う臨床研究の比較というか、比較と言ってはいけないのでしょうけれども、異なる集団から得られたものを無理やりプロペンシティ・スコアで合わせて比べているのです。
○申請者　そうです、マッチングさせて統計処理はされていますね。
○永井（洋）部会長代理　ですので、比較可能性という点では、○○おっしゃるとおり、限界があるのだと思います。
　それで、もう一つお伺いしたいのが、今ならレスポンダーとノンレスポンダーを事前に分けられるのかという点。もう一つ、初期の治療成績が悪かったということでしたが、では、例えばどこかの時点から後ろ、どこかの時点から前で分けた解析はやられたかという点です。いかがでしょうか。
○申請者　これは、最初、なかなかエンロールが進まなかった時期に、いろいろな治験施設の中でエンロールするのに、人工心臓装着予定の患者さんに説明したら、人工心臓は嫌だ、だけれども、再生医療なら受けてもいいといった方々が入っていらっしゃるのですね。
　やはり、これは、○○○今は絶対それはノンレスポンダーだと思っていまして、こういう方々が入ると、やはり治療に影響されたかどうかよく分からない、いわゆる抗がん剤のステージ４で、なかなか治療をして、治験をして、なかなかデータを出しにくいものと似たようなレベルの治験になって、市販後調査になっているのではないかと。
　こういうのを踏まえて、なかなかエンロールはできないので、今、適用基準というのをつくっています。この適用基準を、まず、今、11の施設が市販後調査に参加するということで、各施設にこのデータを配っていて、ＥＦだけではなくて、○○○○○○とか、○○○ですとか、それから○○○○が大事なのですね、心不全になりますと、心臓の拡張期圧が上がるので、肺にフィードバックされて、肺機能が悪くなる、肺機能というか運動耐容能が悪くなります。
　その辺りも踏まえて、これ以上はというカットオフ値を統計的に、それは○○○○○○のほうで、データは論文を書いていますので、それを基にしながら、そういうのをつくって、そこからは、エンロールをするときはこれを見て、これでないと、しかもそれでエンロールされた、例えば、ある大学がそれでエンロールしたら、11の２の、みんなで議論をしたら、これはやめときましょうと、やはりこれはオーバーインディケーションですねと、いやいや、これは絶対大丈夫です、ほかに治療はないけれども、これならいけるのではないですかと、こういう議論を２か月に１回ずっとしてきたのですね、２か月から３か月に１回、それで、その時期からは、恐らくレスポンダーをちゃんと見極めたエビデンスが出せると思っていますが、それを○○○○○○○○○○、まだされていないようですので、そこは○○○○○、いかがなものかと思っております。
○永井（洋）部会長代理　時期についてはいかがですか、ある時期で分けた解析をされたかどうか、テルモさんにお尋ねします。
○申請者　そちらは、○○○○からお答えをさせていただきます。
　解析という形で、もちろん、解析計画書にあったような内容ではないのですけれども、私どもも注目して、そこに関しては解析をいたしました。ただ、それで統計的に何か有意なものが出せたかというと、残念ながらそういう結果ではなく、いわゆる傾向は見られた程度で終わってしまったというのが、実際の解析の結果になります。
○申請者　○○○○○○○○○○○○○○時期と言っても、どの時期かということをはっきり、ふわっとした時期では駄目で、やはりここからは、はっきりと違うというのをみんなで議論した上での時期ではないように、○○思いますけれどもね。
○申請者　○○○そうですね。
○申請者　だから、ちょっとまだそこも解析不十分だと、○○思っています。
○合田部会長　ありがとうございます。
　ほかに御質問はございますか、佐藤陽治先生。
○佐藤（陽）委員　○○○○御説明ありがとうございます。
　臨床研究で事前に知識がある時の薬事での承認の対象患者の範囲の取り方なのですけれども、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、その辺については。
○申請者　佐藤先生がおっしゃるとおりで、私はそう思います。ただ、スタートする前に、どの程度の人がどう効くかということは、それほどはっきりしなかった時分もあって、先ほど申し上げましたように、ＮＹＨＡIII度からIV度にして、しかも、ＥＦが35未満という、それだけだったのです。
　今なら適用基準がしっかり決まってきているし、今一番分かったことは、お薬は全部投与して、ＰＣＩとか全ての治療をやって、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○です。
　そこからＮＹＨＡ、大体III度ですね、IV度になってもう本当にショック状態になる心臓移植が要るというまでの、このノンオプションの時期は、１年、２年ではなくて、３、４年、数年あるのです。その間にだんだん悪くなってエンロールするのではなくて、最初のタイミングのときにやることほど、この治療効果があるというのが分かってきて、ポイントオブノーリターンというのがあるのですね。それを手前でやるようなイメージで、今、○○○○○○をつくっている。
　一方で、もちろん患者さんが助けてほしいというか、藁をもすがるつもりで来られるときに、切り捨てるのは、しんどいのはしんどいので、その辺りは、若干、またぐところもあるのですね、倫理的な問題なのか、これは、そこまで私情を挟んではいかぬとは思いますけれども、その辺りをきれいに整理したら、もっときれいなデータが出ると○○思っています。
○佐藤（陽）委員　逆に言うと、臨床研究の段階では、そのラインが見えていないと。
○申請者　そうですね、臨床研究で、後で、○○○○○○○○が、ＩＣＭの患者さんの30人ぐらいの、このテルモの治験が、市販後調査がもう始まっている中で、改めて論文を書いて、それは単施設ですので、どこまでかというのはありますけれども、レスポンダーとノンレスポンダーが明らかにいるというのは分かってきて、それを基に、ここで、先ほど申しました11施設で議論するように、フィードバックしていったということであります。
○申請者　先生、もう一点補足させていただきますと、今回の件は、いわゆる条件及び期限付ということで、期限が付いておりました。結果的には５年にプラス３年していただいて計８年で臨床試験のほうを進めていったわけなのですが、やはりなかなか症例導入が思うようにいかなくて、その症例を入れることに集中していた時期があることも間違いがないというか、そちらのほうを優先してしまった、せざるを得なかったという事実もあることはお伝えしたいと思います。
○申請者　それと、もう一つは施設基準があまりに厳し過ぎたのですね。ですから、心臓移植とか人工心臓を必ずやっている施設を対象として、しかも培養士ももちろんですけれども、再生医療の認定医が必ずいることとかいうと、本当に最初の治験で始めた３施設しか、当面はなかったのです。それで、エンロールが少ない中で、やはり○○○○○○○○○○というか、早く５年のうちに終わらないといけないということで入った患者さんが、こんなことであれかもしれませんけれども、ＮＹＨＡIV度の人が何かばたばたと入っている。
　ですから、その辺りは拙速であったのではないかと、市販後調査のやり方ですね、そのように、○○○○客観的に見ておりました。
○合田部会長　ありがとうございます。それでは、ほかに御質問等ございますか。手を挙げていらっしゃる先生、どうぞ。
○森尾委員　森尾です。ありがとうございます。
　ＮＹＨＡのIV度の方は、表を見ると、投与群が49分の１で対照群が102分の５となっているみたいなのですけれども、IIIの中でもかなり悪い方がいたということですか。
○申請者　そうですね、すみません、ちょっとあれかもしれません、ポイントオブノーリターンがあって、その存在は、やはりIV度に近いIII度というのは、やはり厳しいという話に御理解をいただけたらと思います。そういうことです。
　ですから、III度に入ってすぐの方が、やはり対象になるというイメージを今は持っております。
○森尾委員　ありがとうございます。
　あと、これは○○○○○○○○○聞かなくてはいけないかもしれないですけれども、ＥＦが、極端に悪い方というのはハートシートの治療後に、やはり多いですか。○○○がおっしゃると、○○○○○○とか○○○○とか、ほかのファクターもあるということですけれども、こちらは、いかがでしょうか。
○申請者　決してそういうわけではなかったと思います。
○申請者　ただ、やはりＥＦ20、10台の人もいたのではないですかね。
○森尾委員　ありがとうございます。
　○○○○あと、これは本会で聞いたことなのですけれども、今回、製造後に規格を満たさなかった方が割といらっしゃって、ここら辺は、何か理由がありそうなのでしょうか。
○申請者　はい、これもやはり個人の自己細胞というのが、安全性ということで優れていると思われがちですが、一方で、やはり患者さんによって、例えば、心不全の方が、あまり歩いていなかったりするときに、足の筋肉の細胞がやはり増殖性が落ちているとか、そういう方がいらっしゃって、たしかＣＤ56で70％ですかね、それぐらいの基準を満たさない方も、これはドロップアウトしながら、また違う形の治験をやったのですね。
○申請者　規格外治験を。
○申請者　規格外治験で、治療はさせていただいて、こういう方も○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○臨床研究の中では、必ずしもそういう方が悪いわけではなくて、そういう方でも元気になっていらっしゃる方も経験上はありましたので、多分テルモの治験もそういうことではないかと。
　すみません、それは規格外治験の話です
○森尾委員　すみません、やはり培養ができそうな方を選ぶというのも重要なことかなと思って、それで質問をさせていただきました。
○申請者　そうですね、ですから、やはりＮＹＨＡIV度に近ければ近いほど、やはりもう歩いていない、一方でいうと、筋肉から出てくる幹細胞、筋芽細胞の増殖力が弱いというのは、やはりあるかと思います。
○森尾委員　ありがとうございました。
○合田部会長　ありがとうございます。
それでは、ほかに御質問がある方はいらっしゃいますか。よろしいですか。それでは、申請者に御退室をいただきます。 ○合田部会長　ありがとうございます。
　それでは、これまでの御説明を踏まえまして、御意見がある方はいらっしゃいますでしょうか。よろしいですか。
　小野寺先生、どうぞ
○小野寺委員　テルモの方に聞いても良かったのですが、答えにくいのかなと思ったのでここで質問します。もし、これで承認が外れたときに、次のコラテジェンも同じですが、○○○○○○○レスポンダーとノンレスポンダーがいると言われたわけですから治験を再度、実施する気はないのでしょうか。もし、テルモ側からのコメントを聞いていればの話なのですが。これで終了という感じでしょうか。
○合田部会長　永井先生。
○永井（洋）部会長代理　すみません、治験はやっていないですね。
○小野寺委員　すいません。もう一度、対象を変えて治験をやり直すということです。要は適用の変更ということです。
○合田部会長　どうぞ。
○医療機器審査管理課長　推測の部分もございますが、今のやり取りを見ていただいても、○○○○○○○○○○○○○○○○○○と思っておりますし○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、そちらの開発に、今、注力されている状態でもあり○○○○○○○○○○○○○○のほうに、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ということで考えております。
○小野寺委員　分かりました。非常に分かりました。
　だから、多分、こうなってしまう。これはこれだけの話かもしれませんが、私は今後もこのような状態が次から次に出てくるのではないかなと危惧しています。やはり、承認時きちんとした評価が必要になってくるのかなと思いました。以上です。
○合田部会長　永井先生、どうぞ。
○永井（洋）部会長代理　○○○○御説明の中で、ノンレスポンダーとレスポンダーが明らかにいるということでした。
　今、出ているデータはデータとして、レスポンダーをきちんとデファインでき、かつ、筋芽細胞からちゃんと製品をつくれる患者さんをきちんとデファインできるのであれば、これは、本当に捨てていい技術なのかという気は、正直いたします。
○合田部会長　確かに３例の方が待っていらっしゃるというような話があり、何かどこまで、それは今○○○○○○○○○○○○○○でというような話に対応できるのか、その辺がよく分からないので、少なくとも保険は効かなくなりますから、ここでこれを駄目だという話にしますとね、そこだけは気にはなりますけれども。ただ、データとしては、この話もすごく明確な話なので、ルールに従えば、このまま行かざるを得ないかなとは思います。どうぞ。
○医療機器審査管理課長　私の理解ではありますが○○○○○レスポンダー、ノンレスポンダーが確実にいるとおっしゃいながら、ノーリターンのポイントがどこかというのは○○○○○○○○○○○○○○○と。要するに、ＮＹＨＡのIIIになったばっかりの人であれば、それはいけるでしょうと、それは当然確率論として、徐々に進行する疾患でございますので、早めに手当をしたほうが、その確率は高まると。それで、細胞が元気な人もいらっしゃるという意味でのレスポンダーであって、そこを厳密な意味で、○○○○○○○で特定できるとそういった性質のものではないという御説明の内容だと私は理解しております。
　だからこそ、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○のかなと理解をしております。
○合田部会長　どうぞ。
○宮川委員　宮川ですけれども、今、お話にあったように、ポイントオブノーリターンというのを、かなり何回も言われたわけですけれども、ポイントオブノーリターンというのは、明確な基準というのはなければならない。ここをこうしたら駄目ですよ、ここの手前ならいいですよといったところの、今、ＮＹＨＡの基準も明確ではない、III度の中のIII度のどのくらいですか、心機能はどのくらい残っていますか、そういうことも含めて、実際のデータとして出なければ、これは、患者さんの導入基準は分からないわけですよ。
　ですから、３人待とうが10人待とうが、分かるのですけれども、その人が本当にその基準に当てはまらなかったら意味がないということになれば、この治療は意味ないのです。そこのところの基準を明確におっしゃっていない。
　実際に、ＮＹＨＡの心機能の、推移を見てみると、実際本品と対照群とで、対照群のほうがはるかに早く悪くなっています。それなのにいいということになってしまう。だから、そのつじつまが全く合っていない。
　おっしゃったように、それは、ゆっくりゆっくり進んでいく、だから進んでいくのだから、その適切な時期を見つけましょうと、これは分かるのですが、論理性のない意見として説明は破綻しています。
　説明が出来ないのであれば、患者さんの選定基準もできない、それは、施設基準のこともお話しになっていましたけれども、その施設基準も、今のようなはっきりした言い方ではないという形になると、非常に具体性が欠けるお話だったと言わざるを得ないかなと考えます。大変そういう意味では、不明確なお話であったし、当初お話にあったように○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、もう別立てで動き始めている、そういう臨床試験なり何なりというのは、どのように生かしていくべきなのか。そういうような○○○も含めた、そういう形であれば、患者さんの侵襲なり何なりが非常に少ないのであれば、そちらをきちんとして進めていただくという形でやるべきなのか。それから、そういうものがあれば、患者申出療養も含めてですけれども、いろいろ入れていく仕組みも、実際には国内にあるわけですから、どのようなものをお選びになるかというのは、そこできちんと、検討されるのが、私はよろしいのではないかなと思っています。
○合田部会長　宮川先生、どうもありがとうございます。もやもやとした部分が、すごく明確になったような気がしますけれども。中岡先生、どうぞ。
○中岡委員　宮川先生が言われていたのに近いですけれども、レスポンダーとノンレスポンダーを見極められるか的なことを御質問されたことに対しての明確な御回答がなかったというところが、僕もすごく気になっていて、改めて質問しようかとは思ったのですけれども、なかなか難しい判断なのだろうなと思って、そうすると、やはりそこのところのクライテリアがはっきりしないと、この後の使用もなかなか難しいでしょうし、仮に今、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○というか、提出をし直すという手段もあると思うのですけれども、そういうお話にもならなかったので、そこがすごい気になっているところです。
　やはり、そこは、今後こういう治療の課題になるのかなと。先ほど少し課長のほうが言われましたけれども、○○○○○○○○○○○○○○○○○というお話がありました。今後新しい製品が多分どんどん、似たような類似製品とまでは言いませんけれども、出てくるとは思うので、そのときの審査にもきちんと生かすためにも、この辺りのことは、今後はっきりさせないといけないというところを、やはり意見として出したほうがいいのかなという気はいたしました。以上です。
○合田部会長　ありがとうございます。
　基本的に、僕は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、一番聞いていたのですけれども、よろしいですか。
　そういう意味で言うと、今、中岡先生と宮川先生が言われたのが全くそのとおりで、皆さん、そういう具合に思われながら、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○というのが、そこの関係がよく分からなかったので、質問しにくかったのは確かですね。
　ほかにウェブの先生方、何かここで議論しておいたほうがいいことはありますか、よろしいですか。
　では、井関先生、どうぞ。
○井関委員　すみません、本当にもっと素人質問になりますけれども、この場合○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○そうだとしますと、８年間あったわけですから、その間にもっと○○○○○○○○○いただくことがなくて、今、突然駄目ですよと言われたときに、すっとこの話が出てくるのかは、私はすごく不思議に思ったのですけれども、それはそういうものなのでしょうか。
○合田部会長　これは、誰が答えるか、どうぞ。
○医療機器審査管理課長　事実関係としては○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ということなのかと思います。
　また、審査報告書、19ページから20ページにかけて、一応、いろいろなポイントオブノーリターンも含めた形での解析は試みたものの、傾向しか出なかったと、○○○○○○おっしゃっていましたけれども、それは、この19ページから20ページにかけての記載のところが、まさに該当しているところだというところは、少し補足させていただければと思います。
○合田部会長　後付けの解析ですけれどもね。それは、ルール上はしようがないですね。
　宮川先生、どうぞ。
○宮川委員　いろいろ先生方が、今、御議論されているのは、非常に明確なお考えとかを示されているのだと思います。
　特に、この再生医療等製品というのは、非常に難しいというか、一旦承認されれば非常に難しい位置づけになると思います。それが、むやみにいろいろ走り出すと非常に問題を起こして、その後の立てつけも含めて、どう考えを改めて、そして軌道修正するかということも含めて非常に難しいところに置かれる。
　ですから、その基準というものは、ここに当てはめて、こういうのは大丈夫ですよとか、これはそのように言っていいよということをはっきりさせないと、国の体制として成り立たなくなってくるということが、当然のごとく出てくる話なので、その辺はやはり今のような御議論の中でしっかりとした基準というものをつくって、先ほど中岡先生、他の先生がおっしゃったように○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、これは対象品として選定することができないのだというようにしなければ、かえって患者さんに対して失礼になってくると考えます。
　むやみな希望を持たせること自体が、国民に対して、うそをつくわけではないですけれども、偽りの導入をしてしまう可能性を持っているのだということも、私たちはしっかり自覚しながら審議しなくてはいけないのだなということを、今日教えていただいたような気がします。以上です。
○合田部会長　ありがとうございました。
　少し事務局に伺いたいのですけれども、もしも審議会に上がった際には、今の当事者の説明というのはあるのですか、それはないのですね。
○医療機器審査管理課長　審議会ではないです。
○合田部会長　ないですね、分かりました。
　ですから、ここの中は、今、今回の再生医療等製品について、しっかり皆さん知識を持って議論しなければいけないので、今、こういう話を聞いたという形ですね、分かりました。
　それでは、特に、これ以上の質問はないと思いますので、本品について、冒頭事務局からも話がありましたけれども、条件及び期限付承認を受けた品目について、改めて申請がなされたもので、承認することは適切でないという審査結果が取りまとめられています。
　本件について承認を与えないことは事実上の承認取消しとなりますため、社会的影響が大きく、慎重な審議が必要と考えられます。したがって、部会での議決を踏まえて、審議会でも議論をしていただくことを考えておりますが、それは特に問題ございませんか。よろしいですか。
　特段の意見がなければ、議決に入りたいと思います。
　今の結論で、皆さん、特に問題はないですね。よろしいですね。
　それでは、再生医療等製品ハートシートについて、本部会として、承認を与えないものとしたいと考えます。よろしいですね。
　では、御了承をいただいたものとします。
　それでは、ありがとうございました。議論の内容について、審議の概要として意見を取りまとめ、委員の先生方に御確認をいただくことにしますので、事務局が意見を取りまとめている間、約５分間休憩としたいと思います。
   
○合田部会長　それでは、再開をしたいと思います。
　審議の概要として意見を取りまとめ、委員の先生方に御確認いただくこととしますが、画面に出るのですかね。どこに出るのか、あれですか、皆さん、読めますか。
○医療機器審査管理課長　少し小さいのですが、これからの事務局から読み上げさせていただきますので。
○合田部会長　そうしてください。これを画面で確認するのかと思いました。ありがとうございます。
○事務局　それでは、画面共有をさせていただいているワードの資料を、事務局から読み上げさせていただきます。
　冒頭のタイトルと日付は省略させていただきます。
　令和６年７月19日に開催された、薬事審議会再生医療等製品・生物由来技術部会において審議されたハートシート（以下「本品」という。）について、審議の概要は以下のとおりです。
　１ポツ目、主な議論と審議結果、１）使用成績調査及び臨床研究の結果、主要評価項目、心臓疾患関連死、重要な副次評価項目、ポツが二つございまして、１ポツ目、いずれかの重大な心血管イベントによる入院発生までの期間。
　２ポツ目、本品移植後６か月において、ＬＶＥＦが本品移植時より５％以上改善した症例の割合。
　続けて、症例登録数/有効性解析対象集団数、本品群（使用成績調査）：67例/49例。対照群（臨床研究）：104例/102例。評価結果でございます。
　三つチェックを設けさせていただきました。
　一つ目、主要評価項目である心臓疾患関連死までの期間について、本品群の対対照群に対するハザード比、95％信頼区間は1.9（0.8-4.4）、ｐ値は0.136であり、本品群の対照群に対する優越性は示されなかった。
　二つ目のチェック、副次評価項目である心機能に関するＬＶＥＦの改善などでも、本品群で対照群より優れた結果は認められなかった。
　最後のチェックでございます。安全性については、条件及び期限付承認時に確認されたリスクや有害事象を超える新たな懸念は認められないものの、本品群の有効性が示されていないことから、ベネフィットリスクの観点から許容可能とは言えない。
　２）結論でございます。有効性が推定されるとした条件及び期限付承認時の判断は否定されないものの、本品の条件及び期限付承認後に実施された使用成績調査及び臨床研究の検討結果からは、本品の効能、効果又は性能に対する有効性を示されておらず、薬機法第23条の25第２項第３号イ、申請に係る効能、効果又は性能を有すると認められないときに該当すると考えられるため、同法第23条の25第１項の規定に基づき、本品を承認することは適切ではない。
　２ページ、２ポツ目、今後の予定、薬事審議会において本品の製造販売承認の可否等を審議する予定。
　以降、参考として製品概要を載せておりますけれども、こちらは審査報告書から抜粋しておりますので、割愛をさせていただきます。
　以上が、審議の概要の案でございます。
○合田部会長　それでは、どうもありがとうございました。
　これは、厚労省のホームページ云々というのはないのですか、大丈夫ですか。
○事務局　失礼しました。特に先生方から、こういった情報も加えるべきではないかと、あるいはここは載せ過ぎではないかといった御意見があれば、お願いしたいと思います。
○合田部会長　先生、どうぞ。
○永井（洋）部会長代理　これは、いかにも直接比較しているような書き方になっていますが、テルモがやった使用成績調査と対照群として実施された前向きの臨床研究は全く別なのですね。評価項目が同じだから、だから、それらを合わせて解析していますが、適格基準が違うはずです。適格基準が同じでないなら、厳密に言うと比較可能性はないのです。ですので、あたかも厳密に比較しているような書き方になっているポツの一つ目、これは違うのではないかと思います。先ほども出たように、そもそも比較可能性のない二つの集団を無理やりプロペンシティ・スコアでマッチングして、それでハザード比を出しており、方法論として間違いではないのですが、あたかもコンカレントな２群の比較のような書きぶりになっているのはどうかと思います。というか、修正しないといけないと思います。
○合田部会長　ですから、そういう結果だということを、どこかに注書きという形にする手はないですか。
○永井（洋）部会長代理　はい、あるいは別々の集団を、マッチングして比較しているので、比較可能性に限界はあるもののとか、そういった一言がないと、えっという話になると思うのです。
○合田部会長　特にマイナスのほうに触れていますからね。
○再生医療製品等審査部長　私どもの当初の市販後の条件評価計画を立てたときから、インターナルに市販後に対照をおくためランダマイズ化するということはできないということで、本品群を使用する患者ですけれども、違う病院なのでできないとか、そういったことで、その対照群としては、もう本品を投与する患者さんと同一の患者さんというところで、外部対照でやるということを決めていましたので、全く違うという話ではなくて、ただ、インターナルにあるような形での記載になっているというところに関しましては、あくまでも外部対照だということで、追記をするということは、事実、外部対照は臨床研究でやっていますので、そういった情報というのは、追記というのは可能だとは思います。
○合田部会長　ということは、追記した文書を、今、出せますか。それとも、これは明日ではないですね、審議会は、まだ時間がありますね。そうすると、その追記した文章を、私と永井先生に見せていただいてという形にしますか、どういう形にしますか。
○再生医療製品等審査部長　ただ、ここでもう既に強調されていないのですが、本品群は使用成績調査の中で、対照群は臨床研究とは書いてはいるのですが。
○合田部会長　それは、多分すぐには分からないですね。
○永井（洋）部会長代理　そうなのです。比較可能性がないものをやっているわけですから、厳密に言うとですね。 ○合田部会長　これは、ウェブの先生方も見ていただいていると思いますが、会場の先生方も含めまして、この文章で特に、これ以上訂正するところはないですか、よろしいですか。
　座長のマイクが使えるようなりましたので、それでは、この概要について、こちらで確定したいと思いますが、皆様、よろしいですね。
　それでは、確定させていただいて、議題１を終了いたします。
　続きまして、非公開案件の報告事項に入りたいと思います。まず、その他の事項、事務局より御説明をお願いいたします。どうぞ。
○医療機器審査管理課長　すみません、一言、今、いろいろ短時間でおまとめいただきました本審議の概要でございますが、報道発表資料として厚生労働省ホームページに掲載させていただきます。公開の扱いとさせていただければと思います。この後、９時から記者のブリーフィングがございますので、その場で、これを基に御説明をさせていただくことを予定しております。
○合田部会長　ありがとうございます。
　では、元に戻りまして、その他の事項の再生医療等製品「コラテジェン筋注用４mg」について、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局　その他の議題につきまして、まず医療機器審査管理課より御説明をさせていただきます。
　再生医療等製品コラテジェンについては、平成31年３月26日に、条件及び期限付承認が与えられたものでございまして、先ほど御審議いただいたハートシートと同様に、期限内に市販後のデータを収集し、改めて申請をすることにより、その有効性及び安全性を検証する必要があるものであったため、製造販売業者たるアンジェス株式会社から令和５年５月31日に改めて申請があり、機構において審査結果を取りまとめ、ハートシートと同様に本部会においてコラテジェンについても製造販売承認の可否をお諮りしようと考えておりました。
　しかしながら、アンジェス株式会社より、当該申請が取り下げられてしまったため、本部会において、その経緯等について御報告をさせていただこうと考えております。当日配付資料２と書かれている資料を御覧ください。
　こちらは、令和６年６月24日付でアンジェス株式会社から出されたプレスリリースでございます。
　同社は、米国における下肢潰瘍を有する軽度から中程度の閉塞性動脈硬化症を対象としたコラテジェンの後期第II相臨床試験を実施しており、その良好な結果が得られたため、国内の改めてなされた申請を取り下げまして、重症度を問わず広く閉塞性動脈硬化症患者の潰瘍の治療を対象として新規の申請を行うことを決定したという内容になっております。
　下に行っていただきまして、１ポツ目、非盲検下で実施した市販後調査では、二重盲検の国内第III相臨床試験成績を再現できなかったことから、当該申請を取り下げるという内容が示されております。
　また、２ポツ目、コラテジェンについて販売を終了し、これに伴い、現在流通している製品を回収することなどが記載されております。
　これを受けまして、実際、令和６年６月27日に、同社から取り下げ願が機構に提出されておりまして、その時点でコラテジェンについては、期限が到来しておりましたので、即日、本品の製造販売承認は失効をしております。その旨、医療機器審査管理課から都道府県宛てに通知をさせていただいており、併せて、保険局医療課から薬価基準から本品を削除するなどの通知がなされております。これについては、当日配付資料の３と４でございます。
　アンジェス株式会社から改めての申請が取り下げられてしまっており、コラテジェンの承認自体も失効してしまっているという状況であることから、本品の審査報告書を踏まえて、本品の製造販売承認の可否を本部会に審議するということはできないのは言うまでもないのですが、また、それに加えまして、申請そのものが取り下げられていますので、本品の審査報告書が通常の審査品目のように機構のウェブサイトで掲載されるという形をもって世に出ることはございません。しかしながら、事務局といたしましては、本品の取り下げに至った経緯を本部会で御報告させていただくとともに、本部会でお諮りする予定であった審査報告書の内容について、部会の先生方にも実際に御覧いただくことによって御意見をいただきたいと考えており、何より、本部会において本品について議論をしたという事実を記録として残させていただきたいと考えている次第でございます。
　また、本部会において御議論いただいた内容につきましては、先ほどのハートシートと同様に、事務局でこれを概要化したものを、即日、厚生労働省のウェブサイトにおいて公表させていただく予定でおります。ただ、ハートシートは、先ほど御議論いただいたとおり、審査報告書の内容を一部引用する形で概要というものを作成できておりましたが、コラテジェンの申請が取り下げられてしまっておりますので、これと同様のレベルでの情報は、たとえ概要化したものであったとしても公表できないと考えており、かなり限定的な内容にならざるを得ないと考えているものの、可能な限り、本部会において議論した事実として公表させていただきたいと考えております。
　以上、再生医療等製品コラテジェンについて、取り下げに至った経緯等について、医療機器審査管理課より御説明をさせていただきました。
　続けて、機構から本品の審査の内容について御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構　では、議題１の再生医療等製品コラテジェン筋注用４mgに関して、機構より説明させていただきます。
　お手元の資料の資料３、再生医療等製品コラテジェン筋注用４mgについてのファイルをお開きください。
　本申請は、先ほどから御説明がありますとおり、既に取り下げられておりますけれども、申請を受けて作成しておりました審査報告書に沿って御説明をいたします。
　資料の緑のページ番号で申し上げますが、198分の５ページ、上段の「1.1　申請品目の概要」を御覧ください。
　コラテジェン筋注用４mg、以下、本品と呼ばせていただきますけれども、こちらは、ヒューマンＨＧＦ遺伝子の翻訳領域をコードするｃＤＮＡを含む、5,181塩基対からなるヒューマンＨＧＦ発現プラスミドＤＮＡ、一般名、ベペルミノゲン ペルプラスミドですけれども、こちらを成分とする再生医療等製品です。
　続きまして、続きに書いております「1.2　開発の経緯等」を御覧ください。
　本品は、標準的な薬物治療の効果が不十分で、血行再建術の施行が困難な慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症及びバージャー病に当たりますけれども、こちらにおける潰瘍の改善、これを効能、効果又は性能として、2019年３月に条件及び期限付承認がなされました。
　承認の期限は５年とされまして、製造販売後承認条件評価を行うための使用成績比較調査が実施されました。今般、使用成績比較調査を主要な試験成績として、2023年５月に改めて本品の承認申請が行われました。
　なお、本品は、いずれの国及び地域においても承認や販売はされておりません。
　そして、本品の専門協議及び面接審査会に御参加いただいた専門医は、専門委員リスト、ファイルで言いますと、198分の１ページ、最初のページのファイルに記載がございますとおり３名の委員になります。
　それでは、ここから、臨床試験成績を中心に審査の概要を御説明いたします。
　御覧いただいているファイルの198分の６ページの中段、表１を御覧いただければと思います。
　今般の承認申請では、臨床試験成績として、国内で製造販売後承認条件評価として実施された使用成績比較調査の成績が提出されました。
　では、まず、有効性について御説明いたします。資料の198分の９ページに表５がございますけれども、その下にございます「有効性について」という文言から始まるパラグラフを御覧いただければと思います。
　標準的な薬物治療の効果が不十分で血行再建術の施行が困難な慢性動脈閉塞症、この患者さんを対象とした使用成績比較調査においては、本品群として市販後に本品が投与された全ての症例、そして対照群として本品を使用しない保存治療下の患者さんが登録されまして、本品の有効性が検討されました。
　その結果、主要評価項目とされた本品初回投与または対照群では登録12週後における評価対象潰瘍の完全閉鎖率について、主たる有効性解析対象集団とされたＩＴＴ集団、こちらの結果は、本品群で○○％、すなわち121例分○例、対照群では○○％、こちらは82例中の○例になりますけれども、こちらの結果になりまして、主要評価項目の主解析であるＩＴＴ集団における患者背景因子の分布の不均衡を調整した調整済みオッズ比、こちらが○○、そしてその95％信頼区間は、下限が○○、上限が○○でございました。
　こちらは、オッズ比の両側95％信頼区間の下限が１を上回る場合に本品の有効性が示されたと判断することとされていたところですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○でした。
　また、副次評価項目とされていた評価対象潰瘍の大きさの変化、それから評価対象肢の潰瘍総数、潰瘍の大きさの和の変化、そして、評価対象肢の血行動態指標の変化等についても、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○でした。
　以上のことから、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と判断しました。
　では、次に、安全性につきましては、資料で言いますと、198分の21ページから22ページにかけて掲載されております「６．Ｒ．２　安全性について」を御覧いただければと思います。
　使用成績比較調査の結果からは、原疾患に関連した感染ですとか、動脈硬化性疾患の全身的な影響を示唆する事象が主でございまして、条件及び期限付承認時までの臨床試験の有害事象の発現状況を踏まえても、特記すべき新たな懸念は認めませんでした。
　というわけでございまして、以上の機構の判断を申請者に伝えましたところ、申請者より、資料で言いますと、198分の21ページの表21に示す、○○○○○○○○○○○○○されまして、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○において、○○○○○○○○○○○○旨の主張がなされました。
　しかしながら、○○○○○○○○○○○は、○○○○○に測定されたものでして、また、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○とともに、また、○○○○○○○○○○○○○○○○○○ことから、こちらの○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○に基づき○○○○○○○○○ことは適切ではないと、そして、○○○○○○に対して○○○○○○○○○○○○と判断することも適切ではないと判断いたしました。
　加えて、申請者からは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○がなされましたけれども、先ほど御説明いたしましたとおり、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と判断することは適切ではないと考えておりまして、また、○○○○○○○○○○○○は、○○○○○○○○○○○○○○○○○するなど、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○がございましたことから、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○についても○○○○○○と判断いたしました。
　以上のような審査の結果、機構は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と考えますことから、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と判断いたしました。機構からの御説明は以上となります。
○合田部会長　ありがとうございます。
　それでは、委員の先生方から御質問、御意見等ございますでしょうか。
　どうぞ、宮川先生。
○宮川委員　宮川ですけれども、そうすると、ここにアンジェスが、米国における云々と書いてあって、後期第II相臨床試験が完了して、良好な結果が出されたというプレスリリースを世の中に出しているわけですね。それにもかかわらず、この結果というものが、世に明確に出るということがないということで、よろしいのでしょうか。つまり、これは国内においては、こういう結果になっているのだということを明確にお示しするということは、これだとできないという形なのでしょうか。
○合田部会長　課長、お願いします。
○医療機器審査管理課長　冒頭、事務局からも申し上げましたとおり、申請が取り下げられてしまっているということイコール申請がない、その行為がないという時点で、申請がないという事実になっておりますので、これらの審査報告書は、通常ホームページ等で公開されるものでありますが、こちらのほうは、そういった公開のほうはなされないという取扱いになります。
○宮川委員　分かりました。そうすると、条件及び期限付承認制度というのは、有効性を推定して、そして、安全性が認められれば、早期に特別に、製造販売承認を与えることを可能としますが、この制度というものが、曲げられてしまうというか、問題であるということを提起した一つの事例になるのではないかなと懸念するわけです。
　そうすると、企業によって、申請が取り下げられて、そして、また別のところで、臨床試験をして有効なものが出れば、それで申請という形になる。１回これは、日本において、こういう条件・期限付承認されて流れたもの、そして、それがいろいろな国の体制として認められたという形でやってきたものの、この制度の在り方を問われているのではないかなという気はしないでもないのですが、これは、どうなのだろうかなという疑問が起こるのです。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、公開できない理由は分かるのです。だけれども、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○けれど○○○○○○○○○○○○○○○それで、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、私たちが一生懸命考えて、そして、国民のために少しでもと思って有効性を推定すると、安全性は確認されて、評価されてという承認制度というものの根幹を揺るがすようなことになりはしないかなと懸念するのですが、これは、いかがでしょうか。
○審議官　事務局でございます。
　この制度設計というものが、まさに先生おっしゃるように、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、言ってみれば、もう一回申請をしていただいて、こういう形で審査をするというのもあるのですけれども、この制度は、条件及び期限付承認という形になっていて、これは言ってみれば、期限内しか、実は承認の効力がないというのが条件付の承認制度の仕掛けになっています。
　要するに、その期限しかないというところで、そこできちんと有効性が改めて検証できなければ、この承認は継続ができないという仕組みなので、そういう意味では、必ずお尻が決まっている、際限があるという形で、駄目なものはそれで駄目という形になるようなことが制度上も分かる仕組みということで、期限が入れられたという、そういう経緯の制度でございます。
　という意味で、○○○○○○○○○○○○○○○○、そういう形にはならないとは思っています。
○宮川委員　私もそう思って、そのとおりでしょうねと言うしかないのですね。
　それで、これは機構も含めて、いろいろなしっかりとした審査を行っていただいて、こうやって結果が出て、非常に喜ばしい話なのですが、しかしながら、このアンジェスからのプレスリリースには、開発販売戦略の変更と書かれているのです。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○。
　ですから、今、審議官がお話しになったとおり、この制度というものの信頼性を確保するためには、これからどのようなことをしたらいいのか、この制度というものをしっかりと、もう一回国民に対して分かりやすく提示して、そのときの結果も含めて出せるような、情報開示ができるような仕方にしないと、この制度が不完全なまま行くという懸念はあるのではないかと思います。その結果は公開しますよということはあってしかるべき話なのかなと、そういう審査を行って、こういうことが起こったということです。事実ですから、これは曲げているわけではない、機構が一生懸命頑張って、きちんと読み込んでいただいて、この結果を出したという、我が国の審査体制の中で、しっかりやってくれているのだということを、やはり世に出さなくてはいけないと思うのです。この結果というか、事実を提示するかどうかというところは、躊躇すべきか、ノーなのか、提示しないのが正しいのか、提示するのが正しいのか、こういうことになりましたという事実だけを出すのかどうなのかということも、やはりこの部会でしっかりと論議していかなくてはいけない。
　ただ、拙速にこういう制度をつくれ、つくれといろいろなところから言われてつくったわけではないですけれども、それでもみんなで考えてつくったのですけれども、やはり、多少のいろいろな側面というか、そういうのがあるのだろうということを、国民に対して、やはり提示していくということは必要なのではないかなと。そうでなければ、私たちが無能だと思われるような感じだと、日本に対する審査体制、それから、機構、厚労省がそういうことになってしまわないかなということを懸念するのです。そういう意味で発言させていただきました。
○合田部会長　審議官、お願いします。
○審議官　先生、どうもありがとうございます。先生の御懸念、全くよく分かります。
　本当にこれにつきましては、きちんと機構が審査をして、審査をした中で、やはり○○○○○○○○○○ということを、きっちり我々も仕事をした上で、ここまで至っている話なのですけれども、たまたまそれを取り下げるという形でやったがために、今のような状況になっているのですけれども、ただ、きちんと我々は評価をしている、それが、その結果として、今、こういう状況になっているという、その経緯も含めて、その結果の出し方、国民に対する説明の仕方については、我々のほうでも御指摘を踏まえて考えさせていただきますので、だから、全くこの結果が何も世の中に出ないという形にはならないように、我々も説明責任を果たしていこうと思っております。
　どうもありがとうございます。
○宮川委員　本当に大変でしょうけれども、ぜひ、これは国民のための制度であるべきことだろうと思うので、この制度をしっかりと守るのが、厚生労働省であり、御苦労をした機構であるということは、やはりどこかで出していただきたいなと思います。しっかりと提示していくことが、この部会がきちんとしっかり本当に機能しているのだということで、決して、ドラッグ・ラグが変に存在しているのではないのだと、日本においては、きちんと適切に機能しているのだということは、やはりどこかで提示したいなとは思いますので、ぜひよろしくお願いします。
○合田部会長　宮川先生、ありがとうございます。
　多分、ここの会場の人間は、同じようにみんな思っているのではないかと思いますから、制度的に何かよりよくできることがあれば、引き続き、事務局のほうも検討していただければと思っております。ほかに御意見、御質問等ございますか。それでは、事務局から追加等ございますか。
○事務局　御議論いただき、ありがとうございます。
　冒頭私から御説明させていただいたとおり、申請の取り下げが、本品はなされておりますので、審査報告書の内容そのものは公表されないというものでございます。
　したがいまして、本日御議論いただいた内容については、概要を作成させていただき、厚生労働省のホームページで公表させていただきたいと考えております。現在、作成した資料は、こちらでございます。
　書いてある内容は、１ポツ目、主な議論と、２ポツ、今後の予定でございますけれども、先ほどのハートシートと比べて、かなり情報量は限定化せざるを得ないという状況でございますけれども、主な議論としては、このような内容としてまとめさせていただきました。
○合田部会長　少なくとも非盲検から実施した云々というところで、再現できなかったことということは書いてありますね。二重盲検の国内、そこに一応書かれているということですね。このレベルでしか書けないそうですけれどもね。
○宮川委員　これは、再現できなかったという、何かそういうことではないので。
○合田部会長　本当はそうですよ。
○宮川委員　再現ではないのですよ。○○○○○○○○○○です。
○合田部会長　本当はそうです。
○宮川委員　本当はそうなのです。だから、そこのところが少し嫌だなと、本当に解析してくれた機構に申し訳ないような感覚ですね。再現ではないのですよ、再現は、企業がするので。
○合田部会長　○○○○○のですよ。
○宮川委員　そうです。
○合田部会長　○○○○○○に、○○○○○○○○○○というのは、○○○○○○○○○かもしれませんけれども。
○宮川委員　だから、この制度というものは、その結果というものは、提示するのだということをしない限り、やはりこの制度というものは生きないのだろうと思うのですよ。有効性を推定するのだから、十分推定できなかったら、それはそういうものだよということで、国民に対しては、ちゃんと提示できるという、その最低レベルだけは何か維持したいなという思いがあります。この再現はできなかったということではないということだろうと思うのですけれども、厚労省としては大変だろうと思いますけれどもお願いいたします。
○医療機器審査管理課長　先ほど審議官からも、お答えさせていただいたとおりで、そこについては、検討のほうを、引き続きさせていただきます。
　ただ、現時点、申請しなかった者の了承を得ないと、全部知財の関係がございますので、今回の時点では、これでしか出しようがないというところは御理解いただきたいのと、今回、なぜ、申請がなくなったにもかかわらず、機構の審査報告書を御議論いただくという形を取ったかについては、きちんと機構が科学的な評価を行い、それを部会の場で皆様にきちんと御審議をいただいたと、それの議論の結果として、今回のこの部会に、いろいろいただいた御意見が議事録として残るというところを勘案して、今回このような場をあえて設けさせていただいたということは、こちらからもお伝えさせていただきたいと思いまして、一言申し上げました。どうもありがとうございます。
○合田部会長　ありがとうございました。
中岡先生。
○中岡委員　御説明ありがとうございます。
　すごくいろいろ趣旨は分かりましたし、いろいろ限界があるのも分かるのですけれども、仮にという話ですけれども、アンジェスのほうが、こういうことまで想定して今回取り下げをしたということになった場合、この書き方でも、何かしら向こうは、これが公開されたとき、あるいは議事録が公開されたときに、何か法的な手段に出るという可能性はないですか、そこがすごく気になっているのですけれども。
○医療機器審査管理課長　そこは厚生労働省の責務として、そういうことが起こらないような形でプロセスを踏んで、最終的な公開はしたいと思います。
○合田部会長　ありがとうございます。ほかに何かございますか。よろしいですか。小牧先生、よろしいですか。
○小牧委員　はい。
○合田部会長　ウェブの先生方、よろしいですか。
　それでは、よろしければ、これで、その他事項の議題１を終了させていただきます。本日の議題は以上です。事務局から連絡事項はございますでしょうか。
○医療機器審査管理課長　本日は大変時間も超過してしまい、遅い中、本当に様々な観点から貴重な御意見、御議論いただきまして、誠にありがとうございます。
　次回の本部会は、９月20日金曜日の16時からを予定させていただいておりますが、詳細につきましては、後日、またメールで御連絡のほうをさせていただきます。連絡事項は以上でございます。
○合田部会長　ありがとうございます。
　それでは、これをもちまして、本日の再生医療等製品・生物由来技術部会を閉会いたします。
　本日は、どうも本当にありがとうございました。