第163回先進医療技術審査部会　議事録

日時

令和６年７月11日（木）16：00～18：00

場所

日比谷国際ビルコンファレンススクエア「８D」（オンライン）

出席者

竹内座長、天野構成員、一家構成員、上村（尚）構成員、掛江構成員、坂井構成員、真田構成員、飛田構成員、平田構成員、松山構成員、山本構成員、渡辺構成員

（事務局）

医政局研究開発政策課長
医政局研究開発政策課　治験推進室長
医政局研究開発政策課　課長補佐
医政局研究開発政策課　治験推進室長補佐
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
医薬局医薬品審査管理課　審査調整官

議題

総括報告書の評価について
協力医療機関の追加について
先進医療の取下げについて
その他

議事

議事内容: ○竹内座長
　それでは、定刻になりましたので、「第163回先進医療技術審査部会」を始めさせていただきます。本日はお忙しい中、お集まりいただきまして誠にありがとうございます。本日はオンラインでの開催となります。本日の構成員の出欠状況ですが、伊藤陽一構成員、上村夕香理構成員、後藤弘子構成員、北川雄光座長代理、戸高浩司構成員、平川晃弘構成員より御欠席の連絡をいただいております。本日は18名の構成員のうち12名の構成員にお集まりいただいておりますことから、定足数を満たしており、本会議が成立していることを申し添えたいと思います。また、欠席の構成員におかれましては、議事決定について一任いただくことに了承いただいております。その構成員からは委任状が提出されております。次に、事務局に異動がありましたので事務局より御紹介をお願いいたします。
○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局です。7月1日付けで事務局に異動がありましたので御紹介いたします。牧野友彦医薬局医療機器審査管理課参与です。どうぞよろしくお願いいたします。以上です。
○竹内座長
　ありがとうございました。それでは、配付資料と本日の審査案件の確認を事務局からお願いいたします。
○医政局研究開発政策課長補佐
　よろしくお願いいたします。傍聴者の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほど、よろしくお願い申し上げます。配布資料につきまして、確認させていただきます。議事次題から、座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。続いて、「総括報告書の評価について」は資料1-1から資料1-3、「協力医療機関の追加について」は資料2-1から資料2-2、「先進医療Bの試験終了に伴う取下げについて」は資料3、会議資料の最終ページは21ページとなります。お手元の資料に乱丁、落丁等がありましたら、事務局までお知らせください。
　続いて、利益相反の確認です。申請医療機関との関係、対象となる企業又は競合企業について、事務局から事前に確認させていただいております。今回、告示番号旧27の技術、大阪刀根山医療センターからの総括報告に関して、平川構成員から御報告がありましたが50万円を超えて500万円未満でしたので議事とりまとめのみ加わることができません。事前の届出以外に、もし何らかの利益相反がありましたら、この場で御報告をお願いいたします。
(確認)
○医政局研究開発政策課長補佐
　それでは、該当なしということで承知いたしました。
　また、今回は資料を事前にメールでお送りしております。会議資料と区別して、構成員・事務局限りの届出書類等を「タブレット資料」と御案内します。なお、会議資料とタブレット資料の内容は異なっておりますので、発言者は会議資料の何ページ、若しくはタブレット資料の何ページと、あらかじめ御発言をいただきますと議事の進行上助かります。本日はオンラインの開催となり、構成員の先生方には大変御不便をおかけいたします。御発言いただく際には、はじめにお名前をおっしゃっていただくようにお願いいたします。また、Web会議ソフトには手挙げ機能が付いておりますので、こちらも適宜御活用ください。以上です。
○竹内座長
　ありがとうございます。それでは、議事に入りたいと思います。まず、「総括報告書の評価結果」につきまして、事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料1-1の1ページを御覧ください。先進医療Bの総括報告書に関する評価を頂きますのは、告示番号旧27「TRPV2阻害薬経口投与療法」です。申請医療機関は大阪刀根山医療センターです。審査担当構成員は、主担当が上村尚人構成員、副担当が飛田構成員となっております。
　それでは、資料に沿って御説明いたします。筋ジストロフィーは人口10万人当たり20名程度の希少疾病であり、その多くで運動機能障害に加えて呼吸筋障害等による呼吸不全、心筋障害による心不全・不整脈を合併し、生命予後を規定する大きな問題となる。本研究では、筋ジストロフィー患者で標準的心筋保護治療を受けているにもかかわらず BNP100pg/mL以上を示す心不全患者に対し、トラニラストを併用することでBNP低下や心機能改善、心イベント減少などの効果が見られるか、安全性に問題が無いか非盲検単群試験で評価する。以上です。
○竹内座長
　ありがとうございます。それでは、本技術の評価について、主担当の上村尚人構成員から御説明をお願いいたします。
○上村(尚)構成員
　まず、この試験について、主要評価項目としては、こういったBNPというものを投与開始前から評価し、20週、24週、28週のデータでの平均値との間の変化量を導くところが主要評価項目となっております。
　安全性については、心イベント、総死亡、有害事象、左室内径短縮率、hANP、cTnT、単核球表面のTRPV2の発現率を見ながら、筋力では手指のピンチ力、それから関連するものとしてCK(クレアチニン)、それからQOLの評価としてMDQoL-60とSF-12というものを使って評価しました。
　目標症例は20症例ということで、今回、この試験に18例の患者さんが、最終的には治療開始に至っております。非常に難しい試験だったと想像しております。試験開始が2018年2月ですが、6年近い期間をかけて丁寧に評価をされたということで、そういった意味では研究者の先生方が頑張られたと思っております。
　医療技術の試験結果については、ここに事務局から示していただいておりますが、これは主として研究者の先生方の御意見が反映された結果ということで御紹介します。有効性の評価結果については、主要評価項目であるBNPについて、投与開始後20週、24週、28週のデータの平均が投与開始前を下回った方が8名、上回った方は5名という変化でした。この試験は単群試験のため、以前に実施したcarvedilolの多施設共同研究の対照群データを基に、帰無仮説のlog(BNP)変化量0.18を設定していました。
　この意味は、logで取っていますので、non-log、つまりlogでない数字で見たときには約20％のところに帰無仮説が設定されていたということになりますので、
そこでの評価になっています。 FASでの評価ですが、これは残念ながらp（ｐバリュー）＝0.071ということで有意差はつかなかったということです。しかし、Per Protocolでの解析では、p=0.036ということで有意差を認めたということです。
　長期投与期間中においても、72週以降のGMはbaselineを上回ったものの、有意差を認めたのは144週のみであったということです。副次評価項目であるFS、これは心機能の超音波検査での評価で、心臓の動きを評価したものですが、平均値が72週まで徐々に改善し、その後、緩やかに低下して144週時点でbaselineまで戻った。hANPについては、長期投与期間で72週以後の変化率が10％以上となったが有意差は認めなかった。cTnT(心筋トロポニンT)についても、baselineに比べて4週時点で軽度上昇したものの、その後は安定的に推移し、全期間を通じて有意差は認めなかったということです。
　安全性の評価結果は、嚥下機能に合わせた剤型選択を可能としたことから、服薬に関するトラブルは生じなかった。試験開始後、重篤な有害事象は8例で11件、心イベントは10例で19件発生したが、その中で試験治療と関連するものは既報告の下痢・脱水の1例だけであった。総死亡は3例だったが、心不全による死亡は無かった。有害事象としては、 pilot studyにて腎機能障害と心室性期外収縮増加が見られたため、観察項目に挙げていました。
　腎機能障害については、検査データから一定の影響が否定できないが、利尿剤やACE 阻害剤を併用している者も多く、試験薬の影響か、利尿剤・ACE阻害薬の影響かは明確ではないということになります。循環血液量の影響も示唆されており、下痢・食思不振や、利尿剤変更時などの脱水を契機とした腎機能低下にも留意すべきである。不整脈についても数的な増加、3連発の出現が見られた症例があるものの、投薬を変更したものは試験参加前にも既往のあるNSVTの再発を認めた1例のみであった。このため、高度心不全筋ジストロフィー患者においても、試験薬は概ね安全に投与可能と判断できるということです。
　これは研究者からの結論ですが、本研究では、Primary endpointにおいて、carvedilol多施設共同研究対照群データと比べると、log(BNP)の変化率はFASでは有意差を認めなかったものの、PPSでは有意差を認めた。長期投与期間においても、144週のBNP以外は有意差を認めず、それ以外の心機能指標も安定的に推移した。さらに、試験期間中に3例が死亡したが心不全死亡は無く、生存率は80.7％だった。明らかな心機能改善は認めなかったものの、本試験の対象者は進行性の筋ジストロフィー患者であることから、これらの結果はtranilastが心不全進行や心不全死亡を抑制していることを示唆したものと考えるとまとめられております。
　以下、私からの評価になります。有効性については、従来の医療技術との比較は非常に難しいわけですが、評価としては、「E.その他」としております。この試験の計画段階において、化合物の特性、特にこの化合物の蛋白結合率等から提案されている臨床用量では、in vivoでの実際に患者さんに投与したときに薬効に必要な暴露量には到達しない可能性もあるのではないかということを、私が試験の計画段階でレビューの中でのコメントで、そういった懸念もあるのではないかと質問したのですが、実際には、この試験では研究者の先生方が末梢血の単核球の表面に発現しているTRPV2の発現量を評価されていますが、これが低下していることが確認できています。
　そのことから、少なくとも期待している薬効薬理学的メカニズム、つまりTRPV2を介したメカニズムに関しては、何らかのtarget engagementはあったのだろうと思われます。すなわち本試験では、TRPV2を介して薬効を示す可能性のある用量で試験が実行されたことを示しますので、このことは、この試験の方法論としてのvalidityといいますか、方法論の確かさに関して非常に重要な情報であり、このこと自体は非常に重要なポイントであるかと思います。
　有効性については、BNPの変化量を用いて評価されていますが、研究者の先生方からのまとめにもありますように、主たる解析では、事前に設定した基準を満たすことができませんでした。すなわち、バイオマーカー(BNP)を基にした有効性を確認できなかったことになります。一方で、Per Protocolでの解析では有意差があったが、Per Protocol解析の結果をもって有効性があったとする解釈には限界があることも理解していく必要があろうかと思います。
　少なくとも、現時点でtranilastがBNPを改善するというエビデンスのレベルのものは得られなかったと理解しました。もともと設定されていたBNPの閾値は、これは先行研究の中での対照群、このデータがBNPの自然経過とみなしていいかというのは少し議論する必要があろうかと思いますが、これを仮に自然経過とした場合に、これはBNPの変化率の点推定の部分で約20％という前提があったと理解しています。
　もしも、自然経過との間での明確な差を議論するということであれば、本来は自然経過の中での信頼区間の下限との間で、pバリューが計算されるべきであって、そのような意味で本試験は、BNPの変化を評価する意味では緩めの基準でデザインされた探索的な臨床試験であったと理解しておく必要があるかと思います。
　ただ、これは緩めの基準が駄目だと言っているわけではなく、あくまで、こういった探索的な臨床試験であり、Nについても非常に限られた中での試験ですので、このデザイン自体を否定しているものではないことを御承知おきいただければと思います。ですが、仮に、BNPに効果があったとしても、この全体のデータを見ると、効果のサイズとしてはかなり限定的なものであり、先行研究で言われているBNPの変化と比較しても著明な差があるというわけではないだろうということです。
　評価については、従来の医療技術との比較という視点では、tranilastの有効性は主たる解析では明らかにはならなかったのですが、この試験自体が非盲検での単群のデザインであることと、主要なエンドポイントについては、あくまでもこれはバイオマーカーでの評価ということですので、試験そのものの有効性に関して論じるには限界があることから、有効性の評価は「E.その他」といたしました。
　安全性ですが、これは非常に重篤な合併症が起こりやすい疾患の患者さんを対象にしている試験であることは間違いなくて、死亡例を含む複数の重篤な有害事象が発生しております。その因果関係については、SAE委員会、これは効果安全性評価委員会とは別個に開かれているようですが、そこでの議論、更に効果安全性評価委員会での議論がなされているということです。少なくとも、その議論そのものの内容については、現時点では確認ができませんでした。
　ただ、疾患の特異性ということがありますので、一定の割合で原疾患の悪化や合併症の悪化が見込まれるのは当然、理解可能だと思います。ただ特に、こういった新しい治療薬に関しての重篤な、あるいは重篤でなくても有害事象との因果関係については、より保守的に考えていく必要もあろうかと思いますので、そのような意味では、そういった問題のあるような副作用の可能性は否定できないので、現時点では、そういったものがある可能性があるということで、今後の開発に進んでいかれたらよろしいかと思います。「C.問題あり」としましたが、これがイコール、この関連の研究を中止すべきという意味での「問題あり」の「C」ではないことを付け加えておきたいと思います。
　技術的成熟度は、この分野を専門としたところをどのように規定したらいいかというのは割と難しい話かと思います。少なくとも、この研究チームに関しては、神経内科の専門の先生方と循環器の先生方がしっかりとチームを組んでやっておられましたので、そういった先生方の分野の専門性があって、経験を積まれた医師の指導、又はその医師の指導であれば十分に実施できるのではないかと考えました。
　総合的なコメントについては、飛田先生のお話も踏まえて述べたいと思います。また、未承認薬の薬事申請の承認申請の効率化に資するかどうかということに関しても、最後に述べたいと思います。私からのコメントは以上です。
○竹内座長
　ありがとうございました。大変、詳細に御説明を頂きました。それでは、続きまして、副担当の飛田構成員から御説明をお願いいたします。
○飛田構成員
　よろしくお願いします。まず、前提として、この研究に関しては、第128回の本技術審査部会において、全例の投与24週までのデータが得られた時点で主要評価項目、副次評価項目、安全性の結果が纏められた総括報告書について既に評価をさせていただいております。その際の議論で少し問題になったのが、研究を継続するか中止するかという判断についてですが、短期的かつ主要評価項目であるBNPだけでは十分な有効性の評価は困難であることから、そのまま継続され144週間のデータがまとまった段階の今般、改めて総括報告書を評価するという状況になっています。
　そのため、私の有効性の評価につきましては、短期的な有効性の評価は既に検討させていただいていましたので、長期的な有効性に関して評価させていただいております。
　タブレット資料1-1の7ページ以降に、長期投与時点の有効性の評価項目の継時的な推移としてBNP、左室内径短縮率、9ページ辺りに、TRPV2発現のグラフ等が掲載されていますが、主要評価項目であるBNPの継時的な推移は24週までは上村先生からの説明の通り、ほとんどベースラインからの変化が余り認められない状況です。24週以降については、徐々に増加傾向にはなっていますが、標準偏差がかなり大きい状況です。tranilastの薬理作用として評価されているTRPV2発現に関しては、投与前に比べて低下傾向は長期間認められている状況になります。ほかの副次評価項目である左室内径短縮率、hANP、cTnT、筋力、QOLの評価については顕著な変化が認められていないという結果になっています。
この疾患自体が進行性の疾患ですので、その進行性に関わる心筋の機能が維持され、投与中の患者さんで心不全死亡などは認められなかったなどから、心機能の維持・心イベントの抑制効果が示唆されたと研究者の先生方は考察されています。しかし、先ほど上村先生のコメントにあったとおり、本試験ではコントロールが設定されていない状況なので、この研究者らの解釈が適当かどうかを判断することには、限界があると考えております。
　ただ、研究者らは、高度心不全の筋ジストロフィーの患者さんを対象にした本試験結果を踏まえて、次相の試験として、上肢機能や呼吸機能、心機能が一定の速度で低下するような、より早期の段階の患者さんを対象として、機能維持効果として上肢機能・呼吸機能・心機能を主要評価項目としたプラセボ対照試験の計画を立案・実施していることから、今回の臨床試験の結果から次相に繋げるための有益な情報は得られていると考えております。
　以上より、有効性の評価に関しては、従来の医療技術との比較は、なかなか判断が難しいため、「E.その他」と判断させていただいております。
　安全性の評価に関しては、24週までの評価において、下痢・脱水による中止例が1例に認められていますし、因果関係は否定されているのですが、長期投与期間中に死亡例や心イベントなどの重篤な有害事象が認められていることを考えると、直接的な試験薬との関係は低いことは十分理解できますが、ある一定のリスクとしての注意が必要ではないかと考えて、「C」と判断しております。それを踏まえて、技術的成熟度に関しても「A」と評価させていただきました。以上です。
○竹内座長
　ありがとうございました。丁寧に御説明いただきました。それでは、飛田構成員の御説明を踏まえまして、主担当の上村構成員より何か追加のコメントなどがありましたら、お願いいたします。
○上村(尚)構成員
　特に追加することはありません。飛田先生から非常に詳細な評価を頂きましたので、私からの追加はありません。
○竹内座長
　ありがとうございます。上村構成員、飛田構成員からは、ほぼ同じような形のコメントを頂いたと理解しております。ただいまの御説明につきまして、何か御質問等がありますか。天野構成員から手が挙がっております。天野先生、お願いいたします。
○天野構成員
　御説明ありがとうございました。すみません、1点、聞き逃したかもしれないので質問させていただきたいのですが。上村構成員の御報告の中で、有害事象について因果関係の有無について、効果安全性評価委員会で議論されたようだが、議事録などの文書による確認ができなかったとの記載がありますが、これは、その後提出されているのでしょうか。それとも、今後、提出されていないとしたら、今後提出される見込み、あるいはそれを更に請求する見込みはあるのでしょうか。そこだけ教えていただければと思います。
○竹内座長
　事務局でお答えできますか。
○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局で、もう一度確認させていただこうと思います。
○竹内座長
　ありがとうございました。ただいまの点につきましては、事務局で改めて確認していただいて、また皆様に御報告したいということです。よろしいですか。ありがとうございました。大変、重要な点だと思います。それ以外に御質問、コメント等はありますか。ないようですか。
　そうしますと、今の点につきましては、事務局で確認して、そのデータの情報が得られましたら、また皆様に共有していただくということでよろしいですか。では、そういう形で進めさせていただきます。それを踏まえまして、告示番号旧27につきましては、ただいまの御審議を頂いた結果を取りまとめて、今の点も含めて先進医療会議に報告したいと思いますが、よろしいですか。ありがとうございます。それでは、そのようなことで進めさせていただきます。
　続きまして、「先進医療Bの協力医療機関の追加」について、事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料2-1の13ページを御覧ください。告示番号38について2施設、告示番号51について1施設、告示番号52について1施設の協力医療機関の追加申請がありました。
　資料2-2の15ページ以降を御覧ください。事務局において、先進医療実施可能とする保険医療機関の要件(様式第9号)を満たしていることを確認いたしました。協力医療機関の追加として、御了承いただきたく存じます。
(確認)
○竹内座長
　ありがとうございます。いかがでしょうか。
　よろしいですか。それでは、事務局で手続を進めていただきたいと思います。続きまして、「先進医療Bの取下げ」について、事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料3の21ページを御覧ください。先進医療の取下げとして、告示番号23の1件、申請がありました。取下げ理由としましては、「症例登録が完了し、全ての患者に対する試験治療が終了したため、先進医療Bに係る届出を取り下げる。なお、総括報告書については提出準備中である。」とあります。以上について、特に御意見がなければ手続を進めさせていただきます。以上です。
○竹内座長
　ありがとうございました。よろしいですか。
　御意見がないようなので、それでは、事務局で手続を進めていただきますようお願いいたします。ありがとうございました。本日の議題は以上ですが、構成員の皆様、全体を通して、時間が少しありますので、何か追加の御質問、御意見等がありましたらお願いしたいと思いますが、いかがですか。よろしいですか。
　ありがとうございます。それでは、本日の議題は以上ですが、次回の日程について事務局からお願いいたします。
○医政局研究開発政策課長補佐
　次回は令和6年8月9日(金曜日)の開催とさせていただきます。時間は16時から18時までの予定で、詳細につきましては、別途御連絡させていただきます。また、本日の議事録については、作成次第、構成員の皆様に御確認をお願いし、その後、公開させていただきますのでよろしくお願いいたします。
○竹内座長
　ありがとうございました。それでは、これをもちまして第163回先進医療技術審査部会を終了させていただきます。どうもありがとうございました。