第160回先進医療技術審査部会　議事録

日時

令和６年４月17日（水）16：00～18：00

場所

コモレ四谷タワーコンファレンス「Room F」（オンライン）

出席者

竹内座長、天野構成員、一家構成員、伊藤構成員、上村（尚）構成員、上村（夕）構成員、掛江構成員、後藤構成員、坂井構成員、真田構成員、戸高構成員、飛田構成員、平川構成員、平田構成員、松山構成員、山本構成員、渡辺構成員

（事務局）
医政局研究開発政策課長
医政局研究開発政策課　治験推進室長
医政局研究開発政策課　課長補佐
医政局研究開発政策課　治験推進室長補佐
保険局医療課　先進・再生医療開発戦略専門官
医薬局医薬品審査管理課　審査調整官

議題

１．総括報告書の評価について
２．試験実施計画の変更について
３．先進医療の取り下げについて
４．その他

議事

　: ○竹内座長
　定刻となりましたので、「第160回先進医療技術審査部会」を始めさせていただきます。大変お忙しい中、お集まりいただきまして誠にありがとうございます。
　本日はオンラインでの開催となります。本日の構成員の出欠状況ですが、北川雄光座長代理より御欠席の連絡を頂いております。本日は18名の構成員のうち、現在15名の構成員にお集まりいただいており、2名、これから御入室予定でございます。現在、本会議が成立していることを申し添えたいと思います。
　次に、事務局に異動がございましたので紹介をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局でございます。4月1日付けで事務局に異動がございましたので、御紹介いたします。中島美穂　医療技術評価推進室　先進・再生医療迅速評価専門官でございます。どうぞよろしくお願いいたします。以上でございます。

○竹内座長
　ありがとうございました。それでは、配布資料と本日の審査案件の確認を事務局からお願いします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　よろしくお願いいたします。傍聴者の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほどお願い申し上げます。
　配布資料について確認させていただきます。議事次第、座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。
　続きまして、【総括報告書の評価について】資料1-1～資料1-3、【試験実施計画の変更について】資料2～資料6、【先進医療Bの試験終了に伴う取下げ及び協力医療機関の取下げについて】資料7、【先進医療に係る通知等の改正について】資料8-1、資料8-2、会議資料の最終ページは99ページとなります。お手元の資料に乱丁、落丁等ございましたら事務局までお知らせください。
　続きまして、利益相反の確認です。申請医療機関との関係、対象となる企業又は競合企業について、事務局から事前に確認させていただいております。今回、告示番号旧49の技術、国際医療福祉大学三田病院からの総括報告に関して、構成員からは利益相反に該当する旨の報告はございませんでした。事前の届出以外に、もし何らかの利益相反がございましたら、この場で御報告をお願いいたします。
　それでは、該当なしということで承知いたしました。
　また、今回は資料を事前にメールでお送りしております。会議資料と区別して、構成員・事務局限りの届出書類等をタブレット資料と御案内します。なお、会議資料とタブレット資料の内容は異なっておりますので、発言者は、会議資料の何ページ、若しくはタブレット資料の何ページと、あらかじめ御発言を頂けますと議事の進行上助かります。
　本日はオンラインでの開催となり、構成員の先生方には大変御不便をおかけいたします。御発言いただく際には、初めにお名前をおっしゃっていただくようお願いいたします。また、Web会議ソフトには手挙げ機能も付いておりますので、こちらも適宜御活用ください。以上でございます。

○竹内座長
　ありがとうございました。それでは、早速議事に入りたいと思います。「総括報告書の評価結果」について、事務局から説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料1-1、16ページを御覧ください。先進医療Bの総括報告書に関する御評価を頂きますのは、告示番号旧49「人工内耳植込術」です。申請医療機関は、国際医療福祉大学三田病院です。審査担当構成員は、主担当が上村尚人構成員、副担当が飛田構成員、技術専門委員が池園委員となっております。
　それでは、資料に沿って御説明いたします。一側性の高度～重度感音難聴は、音源定位能力の低下のみならず、騒音下での聴き取りの低下などコミュニケーションの大きな障害となり、日常生活や社会生活の質を著しく低下させるため、適切な医学的介入が必要である。
　本邦における現在の人工内耳の適応は両側70dB以上の高度～重度難聴に限られており、一側性高度～重度感音難聴は適応外となっている。しかし、一側性高度～重度感音難聴患者に対して従来型の補聴器では十分な補聴をすることは困難な場合が多く、現在の保険診療の範囲内に一側性高度～重度感音難聴患者に対する有効な治療法はないのが現状である。
　本先進医療では、一側性高度～重度感音難聴者に対する人工内耳の有効性及び安全性を、術前と人工内耳装用開始12か月後の語音弁別能、方向定位能及び聴力閾値の比較によって評価する。また、安全性を検証するために、有害事象の有無及びその内容、機器の不具合の有無及びその内容に関し検討を行う。以上でございます。

○竹内座長
　ありがとうございました。それでは、本技術の評価につきまして、主担当の上村尚人構成員から御説明をお願いいたします。

○上村(尚)構成員
　私のほうから、ただいま紹介のあった技術について評価させていただきました。
　全体を通して、従来の技術よりも、ここはAかBかということになりますと、一応「大幅に有効である」というように評価をさせていただきました。その1つの根拠としては、実はこの試験が開始されるときに、評価の方法であるとか有効性の基準等につきましては、かなり詳細にこの委員会、部会で検討をしたということがあったと思います。そのときに、ヒストリカルデータ等の妥当性も十分検討した上で、従来の医療技術では改善というのはほとんど認められない、ということを前提として試験が開始されたということがあったかと思います。
　その中で、主要評価項目はどれが適切かということが当時議論されたと記憶しているのですが、今回は雑音も側方から少し出した状態で語音を弁別する検査、語音弁別検査というのですが、これを主要評価項目としております。このことは、当時、専門の委員の先生からの指摘もあったのですが、一側性の難聴については、片方の耳が聞こえていても、ある特定の状況、例えば雑音があるような状況で、空間での語音の弁別というのは、非常に患者さんにとってはやりにくい、障害されるということがあって、そういったところがQOLに直結している問題であるということで、この技術を使うことによって、語音弁別が改善するということがあれば、やはり患者さんの生活に直結する話としてよろしかろうということだったと思います。
　と同時に、耳が両方から聞こえるということによって、どちらか、どの方向から音が聞こえているかというところをしっかりと判別できるようになれば、これも意味があるだろうということで、方位定位につきましては、セカンダリーな副次評価項目、それから、いわゆる振動音といいますか、自由な音である周波数での音、音源に対しての閾値の検査ということを副次評価項目として採用したということがありました。
　主要評価項目につきましては、数がかなり少ないのですが、先行研究がありまして、その中での自然経過として、やはり余り大きな改善が望めない一方で、語音弁別に関しては、平均が当時のヒストリカルコントロールで改善度が34.4％、平均よりは上回ってほしいということで、それを一応有効例とすることで、そういった基準を満たした方が全体の40％以上いれば、一応有効としましょうという取決めをいたしました。それに従って評価をすると、いずれの評価項目についても有効性が示されたということで、もともと疾患そのものの定義として、いろいろなことをやっても治療が見込めないという方を組み入れておりますので、その中で一定の聴力の改善が見られたということで「大幅に有効である」というようにさせていただきました。ここについてはいろいろな御意見があろうかと思いますので、専門の技術委員の先生、あるいは飛田先生の御意見も、また伺うことになろうかと思います。
　それから、安全性については、これも今回の評価の担当の中で評価が少し割れているところではあるのですが、少なくとも何も副作用がないということはなくて、この試験が計画されたときに、かなり十分な議論がされたと思うのですけれども、ある一定の確率で有害事象というのは起きている。いずれも既知のリスクということで、最初から認識されていたものが起こったということを確認したということで、一応問題はあるということにさせていただきましたが、こういった指摘されたリスクについては、既に報告されている、あるいは既知のリスクということで適切に管理していく必要があろうかと思いますけれども、得られるベネフィット、つまり有効性を考慮すると、許容されるものではないかと思います。
　特に幾つか、あとからまた飛田先生からあるかもしれないのですが、やはりデバイス自体は感染、あるいは創部の腫脹等で回収せざるを得なかったケースであるとか、あるいは耳の神経、鼓索神経、顔面神経の損傷、あるいはそれに伴う顔面神経麻痺、味覚の障害、こういったものが神経の障害ということで出てきていますので、これも既知のリスクではありますが、一応重要なリスクとは考慮しておく必要があろうかと思いますので、「問題あり」ということにさせていただきました。ただ、繰返しになりますけれども、許容されるリスクであるという意味であることは強調させていただきたいと思います。
　技術的な成熟度に関しては、この技術について、しっかり経験を積まれた先生、あるいはその指導の下であれば実施ができるというように判断をしております。
　総合的なコメントということで、繰返しになりますけれども、有効性の閾値を上回る有効性が示されたということと、これが先行研究の結果と矛盾はしていないだろうということ、それから安全性に関しての一定のリスクは存在しますが、ベネフィット：リスク比としては許容できると考えました。
　今回、未承認の医薬品等を伴う医療技術の場合、薬事承認申請の効率化に資するかどうか等についての助言ということに関しては、今回の結果自体は、承認申請の効率化に資するものであるというように考えました。
　一方で、この研究ですが、この分野で十分な経験と実績を持つ専門の医師グループが単一の施設で実施した試験であって、結果を直ちに一般診療に外挿することに関しては幾つかの懸念がありますので、そこについては少し考慮する必要があろうかと思います。
　1つには、対象患者が、今回は単一の施設での臨床試験ですので、その施設の地域、あるいは患者さんに固有のものである可能性もありますし、一方で、一般診療では様々な人口や地域にわたる患者さんに結果を適用する必要があるということです。単一施設での結果が外挿できるかということに関しては少し慎重に考える必要があって、特定の患者プロファイル、あるいは地域での偏りやバイアスが生じる可能性もありますので、こういったものについて、しっかり考えて、適切に今後補正をしていく必要があろうかと思います。
　治療の範囲ですけれども、前提として、この試験が始まるときにも議論になったのですが、ヒストリカルコントロールの妥当性については引き続き検討していく必要があろうかと思います。プロトコルにも書かれていますが、一般診療ではステロイドを中心として、いろいろなことがやられているわけで、他の治療法やアプローチとの比較等も必要になる可能性がありますので、そういったことも検討しておく必要があろうかと思います。
　サンプルサイズの問題、今回は単一施設での臨床試験だったわけですけれども、サンプルサイズ自体は必ずしも大きなものではなくて、有効性という意味では非常に意味のあるデータが示されていますが、一般診療に外挿するということに関しては、サンプルサイズという面からも少し慎重になる必要があるかと思います。もう少し大規模なデータセットでの評価、あるいは複数の研究結果を考慮することも重要であろうかと思いました。一般診療については、より長期間でのフォローアップ、あるいは広範囲でのデータの収集が必要になってきますので、今後、承認申請ということを考えますと、有効性・安全性のデータセットについて更なる議論を経て、恐らくですが、もう少し施設を増やして、多施設での試験の中で有効性や安全性を検証していくような試みが必要であろうかというように考えました。一旦、私からは以上になります。

○竹内座長
　ありがとうございます。大変詳細、かつ多面的に御評価いただきましてありがとうございました。
　続きまして、副担当の飛田構成員から御説明をお願いいたします。

○飛田構成員
　よろしくお願いします。私の評価に関しては、資料の20ページ以降に記載させていただいています。まず、本試験の症例数の設定根拠についてですが、これは計画時に先行実施例5例と、無治療ヒストリカルコントロール17例のデータから、有効性の主要評価項目として、先ほど御説明にあったように、雑音負荷での語音弁別検査による改善度合い、副次評価項目として方位定位試験、自由音場閾値検査の3つの評価項目を、いずれも検討できるような症例数として、38例が設定された無治療ヒストリカルコントロールとの比較も考慮した単群試験が実施されたという経緯になっています。
　有効性の評価項目の統計解析に関してですが、まずは無治療ヒストリカルコントロール17例との比較の他に、この医療技術を実施した場合の術前と術後の比較、さらに、個別の症例の有効性判断として、それぞれに事前に設定された術前からの改善効果の閾値に対する有効症例の割合の評価も行われています。
　この3つの有効性評価項目に対する3通りの解析手法による結果は、いずれも事前に計画された有効性の基準を全て満たしているという状況ですので、ほかに治療方法がないということで、有効性の評価としてはAとしたいところですけれども、実際に、この無治療ヒストリカルコントロールと今回の試験の実施対象集団との比較可能性に関する情報については、年齢、性別と各検査項目のベースライン値の情報しかなく、かつヒストリカルコントロールも17例と少数例での検討であるために、単純にそれぞれの結果を比較した解釈の取扱いには注意が必要と考え、少し保守的にBと判断させていただきました。
　それから、安全性の評価につきましては、1例で創部感染による入院加療の重篤な有害事象が認められていますし、また観察期間終了後に創部感染によるインプラント摘出手術が必要になっているような患者さんが認められています。この辺りに関しても、既に保険承認で使われている人工内耳植込術において、既知の有害事象であるとの説明がなされていますが、安全性について全く問題ないというわけではないため、Bと判断いたしました。
　技術的成熟度につきましては、ある一定以上の有害事象、副作用というものが確認されるという状況はありますので、Bと判断させていただいています。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございました。それでは続きまして、技術専門委員の池園委員、本日は欠席でございますので、事務局より代読をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局でございます。資料1-1の21ページを御覧ください。技術専門委員の池園委員からの御評価です。「有効性についてはA。従来の医療技術を用いるよりも大幅に有効である」。コメントとしましては、「一側性高度～重度感音難聴患者に対して、従来型の補聴器では十分な効果がない症例は、現在の保険診療の範囲内に有効な治療法はないのが現状である。これらの症例の患側耳に人工内耳を用いた場合の有効性が検討された。その結果から、従来の医療技術を用いるより大幅に有効であると考えられる。」とございます。
　次に、安全性についてはA。問題なし。コメントとしましては、「従来の人工内耳手術と比べて安全性は同等である。」とございます。技術的成熟度についてはA。「当該分野を専門とし、経験を積んだ医師、又は医師の指導の下であれば実施できる。」となっております。以上でございます。

○竹内座長
　ありがとうございました。それでは主担当の上村尚人構成員より、何か追加のコメント等ございましたらお願いいたします。

○上村(尚)構成員
　はい。いろいろな、特に安全性のところ、ほぼ飛田先生の御意見と私の意見は、有効性についてはAなのかBなのかというのは少し微妙な判断になろうかと思いますが、一定の有効性がある、あるいは、これまで標準的な治療では達成できなかった有効性が示されているということは確認できたということですね。
　あと、安全性については少し考え方の違いかと思いますけれども、内容について特に我々の解釈に齟齬があるということではないのかなと思っています。既知の、これまで言われている人工内耳の手術で想定されるようなリスクは存在しているので、そこがないということを言っているのではなくて、そこについてはしっかりと管理していく必要があろうかと、そういう話だと思いますので、先進医療として今回、この技術を実施されたわけですけれども、次のステップに行くための、非常に価値のあるデータを出していただいたというように思っていますので、是非これを、また次のステップに向けて、もう少し検証的なところが得られれば、しっかり患者さんに使っていけるようなものになると私自身思いますので、そういう視点で次のところを考えていく必要はあろうかと思っております。

○竹内座長
　ありがとうございました。ただいまの御説明につきまして、何か御質問、コメント等はございますでしょうか。まず、渡辺構成員から手が挙がっておりますので、渡辺先生、お願いいたします。

○渡辺構成員
　日本医師会の渡辺でございます。お聞きしたいのは安全性のことで、有効性に関しましては評価の先生方の御意見に賛成でございます。治療法がないことに対して、新たな保険適用を目指すということは非常に期待されるものだと思うのですけれども、安全性の有害事象の発症数というのですか、既に保険適用の機器を使うわけですから、既知の有害事象であるということは、当然のことのように思うわけです。
　ただ、非公開資料1の17ページに、これまでに報告された海外の人工内耳植込術に伴う有害事象の発症率の記載があるのですけれども、全体的に本研究のほうの有害事象の発生率が高い。例えば感染症でも0.07％の発症と書いてあるのですけれど、その場合は38例中2例に見られたということになります。全体では本研究の有害事象の発症率が78.9%と資料1に比べて高いのは、有害事象の定義が異なるのか、それとも、施設の手技的な問題によるのかが分からなくて、どのように解釈したらいいかということをお聞きしたかったわけです。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございます。ヒストリカルコントロールと比べて、その数字の上での有害事象の出現頻度が高いのではないかという御指摘ですが、上村先生、何かコメントはございますでしょうか。

○上村(尚)構成員
　これは重要な御指摘だと思うのですけれども、明確な答えを私が持っているわけではないのですが、一般論でいくと非常にしっかりとしたデザインをされて、今回のような、いわゆるプルーフ・オブ・コンセプトスタディのようなところで、安全性等をかなり細かく見ていくような試験を組みますと、有害事象自体を拾い上げる可能性というか確率は、一般的には上がるというように考えられていますので、少しそういったところが影響した可能性はあろうかと思います。
　つまり、しっかりとした研究をしている間は、安全性についてもかなり詳細な評価をしていきますので、例えば、一般臨床では見逃されてしまうような小さなものも含めて拾っていくというようなことが、一般的に起こり得るということが1つあるかと思います。
　もう1つは、ちょっとこれは、もう一回お問合せをする必要はあろうかと思いますけれども、何かこの施設の中での特有な事情ですね。こういったものがあったのかどうかというようなことについては、現時点では私どもで把握しているものがありませんので、そこについては再度、研究者のほうに問合せをしていくことも必要かなと思いました。

○竹内座長
　御説明ありがとうございます。有害事象全体としては、今回は試験の中で、きちんと有害事象が集積されたということで御説明できるとのことでございました。重篤な有害事象2.6％というのは、ヒストリカルコントロールと比べて格段に高いわけではないという理解でよろしいでしょうか。

○上村(尚)構成員
　nがもともと少ないので、1例2例という数字がすごく影響してくるというところはあったかと思います。

○竹内座長
　ありがとうございます。渡辺構成員、いかがでしょうか、ただいまの御説明で。

○渡辺構成員
　先生がおっしゃるように、対象数が少ないと、1例増えるだけで大きく変わるという理解はあったのですけれども、感染症にしても、それから全体の数にしても、若干、割合が高く思ったものですから、施設の問題なのか、それとも単なる有害事象の拾い込みの問題なのかというところは疑問に感じたので質問させていただきました。ありがとうございました。

○竹内座長
　ありがとうございました。それでは続きまして、天野構成員から手が挙がっております。天野先生、お願いいたします。

○天野構成員
　恐れ入ります。今、渡辺構成員の御指摘の件と、ほぼ同じなのですけれども、1点付け加えるならば、資料のほうで、既に先ほど上村構成員から最後の総括で御説明いただきましたが、安全性の部分について構成員の間で評価が分かれております。こういった資料だけを見て、いろいろ判断をされる方も結構いらっしゃるので、念のため、この分については補足が必要かなと思った次第で発言させていただきました。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございます。委員の間で、この安全性に対する評価が少し分かれているので、今、御指摘いただいた点も含めて、例えば、施設に質問をして、これはどのように解釈するのかという御返答を頂くのもいいのではないかというご指摘だったように伺いました。上村先生、よろしいでしょうか、そういうことで。

○上村(尚)構成員
　そのように対応させていただきたいと思います。私ももう少し、その辺も事前にお問合せをしておけばよかったかと思いますけれども、しっかりとした議論が必要だと思いますので、もう一度、これまでの、1,000例のデータベースとPOC試験の中での30人から上というのは、同じようなものを見ていても手法が違っていたりしますけれども、そこも踏まえて研究者からの御説明を頂ければ、よりこの内容について理解が深まると思いますので、是非そのようにさせていただけたらと思います。

○竹内座長
　ありがとうございます。それではそういう形で疑義照会をして申請機関からの返答を頂きたいと思います。それも踏まえて、この告示番号旧49については、結果を取りまとめて先進医療会議に報告するという手順でよろしいでしょうか。
　ありがとうございます。それでは、そのようにさせていただきたいと思います。ありがとうございました。
　それでは続きまして、「試験実施計画の変更」につきまして、事務局から説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料2の26ページを御覧ください。慶應義塾大学病院からの申請で、告示番号4「腹腔鏡下センチネルリンパ節生検」です。適応症は「早期胃がん」です。御審議いただく主な変更内容については28ページを御覧ください。主な変更内容として、選択基準の1つである生検組織の組織型について特殊型であるリンパ球浸潤がんを加えた、とございます。
　変更申請する理由としては、研究開始当初の選択基準では「生検組織の組織型は問わない」としていたが、胃がん取り扱い規約(第14版)における定義を引用し正確な表現に変更するために、第64回先進医療技術審査部会において「生検組織の組織型分類は悪性上皮性腫瘍の一般型であるもの」に変更した。選択基準の変更前に登録が行われた症例に「リンパ球浸潤がん」が含まれているが、施設代表者会議において、日本臨床腫瘍研究グループ(JCOG)で実施されている胃がんを対象とした臨床研究における適格基準を考慮し、当該研究においても特殊型であるリンパ球浸潤がんは適格とすることで合意形成が図られた。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございます。様々な定義の変更に伴い、今回、その適応を変更前のものから、この変更後のものに変えたいというお申し出でございます。何かコメント等はございますか、よろしいでしょうか。
　それでは、御意見等ございませんので、こちらは変更をお認めすることといたします。ありがとうございました。告示番号4の変更ですね。ありがとうございます。
　それでは、続いて、次の「試験実施計画の変更」について、事務局から説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料3の31ページを御覧ください。慶應義塾大学病院からの申請で、告示番号46「抗腫瘍自己リンパ球移入療法」です。適応症は「子宮頸がん」です。御審議いただく主な変更内容については32ページを御覧ください。主な変更内容として、1.細胞培養加工施設の変更。2.末梢血単核球(PBMC)提供者予定症例数の上限の増加。3.人員変更等です。
　変更申請する理由として、1.本先進医療で用いる特定細胞加工物を製造していたテラ株式会社が2022年8月に倒産したことに伴い細胞培養加工施設の変更が必要となったため、2022年9月に患者登録一時中断の手続を行った。その後、事業譲渡先の選定が行われ、株式会社リプロセルの殿町・リプロセルの再生医療センターへ細胞培養加工施設が変更となった。これに伴い、資金源の変更や特定細胞加工物標準書、各種手順書の一新も行った。2.患者登録中断中に提供済みPBMCの使用期限が切れ、新たな提供依頼が必要となるため。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございます。この変更について何かコメント、御意見等はございますか。よろしいですか。細胞加工をしている業者が倒産したということで、新たな施設に変更したいというお申出、そして、症例数の変更等がございましたが、コメントはございませんか。よろしいですか。
　コメントはないようですので、告示番号46の変更についてはお認めすることといたします。ありがとうございました。
　続いて、次の「試験実施計画の変更」について、事務局から説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料4の35ページを御覧ください。国立がん研究センター東病院からの申請で、告示番号53「シスプラチン静脈内投与及び強度変調陽子線治療の併用療法」です。適応症は「頭頸部扁平上皮がん」です。
　御審議いただく主な変更内容については、36ページの末尾を御覧ください。主な変更内容として、先進医療実施届出書の様式第9号、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件として考えられるものが変更となっております。具体的には、変更前は実施責任医師の診療科が、放射線治療科又はそれに相当する科であったのが、変更後は頭頸部内科又は頭頸部外科又は耳鼻咽喉科も許容するようになり、また、実施責任医師の資格として、変更前は日本放射線腫瘍学会認定放射線治療専門医であったのが、変更後は日本臨床腫瘍学会認定がん薬物療法専門医も許容するようになります。
　なお、変更前は、実施責任医師の要件に陽子線治療の経験年数を規定していましたが、変更後は放射線科医師以外が実施責任医師となった場合には、分担医師の放射線科医師が陽子線治療の経験を有しているようになります。
　変更申請する理由として、本先進医療は、当初から陽子線治療の経験が豊富な放射線科医師と化学療法同時併用陽子線治療の経験が豊富な化学療法実施担当診療科医師が、協同してそれぞれの役割を果たしながら実施している。両方の治療技術の専門医師から実施責任医師にふさわしい医師を選任できることが妥当と考え、実施責任医師の要件を変更する。なお、実施診療科の要件に陽子線治療の経験を加え、放射線医師の経験を担保する。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございました。様々な背景のある変更理由かと思いますが、何か御意見、コメント等はございますか。よろしいでしょうか。実施施設での責任医師等の退官等に伴い、このような変更が必要であると判断されたと思われますが、よろしいでしょうか。
　それでは、ただいまの変更をお認めすることといたします。ありがとうございました。
　それでは続いて、次の「試験実施計画の変更」について、事務局から説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料5の39ページを御覧ください。神戸大学医学部附属病院からの申請で、告示番号61「セボフルラン吸入療法」です。適応症は「急性呼吸窮迫症候群」です。御審議いただく主な変更内容については、40ページを御覧ください。主な変更内容として、1.予定の試験期間変更とあり、研究実施期間、登録期間がそれぞれ延長となります。2.臨床研究に従事する者の変更等です。
　変更申請する理由として、1.本研究の対象患者は当初少なくとも1か月に1名以上の割合で発生すると予想していたが、コロナ感染症終息前の2022年頃から該当するARDS患者発生数が減少した。2023年初め頃から現在に至るまで、新規にICUに入室するARDS患者は多くとも1か月に1～2名程度であるが、ARDSの病態を呈しても今回の研究に登録できる基準を満たす患者が多く発生しなかったため登録が進んでいない。予定症例数は25例であるため、これまでの経過を鑑み、今後は多施設研究とする計画に変更し、除外症例発生も考慮し2年間の延長とした。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございます。ただいまの変更について、何か御意見等はございますか。よろしいでしょうか。御事情はよく分かるような気がいたします。
　特に、コメント、御意見等がないようですので、告示番号61の変更についてはお認めすることといたします。ありがとうございました。
　続いて、次の「試験実施計画の変更」について、事務局から説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料6の42ページを御覧ください。国立成育医療研究センターからの申請で、告示番号63「タクロリムス投与療法」です。適応症は「不妊症」です。御審議いただく主な変更内容については43ページを御覧ください。主な変更内容として研究期間の変更となっており、登録期間、観察期間がそれぞれ記載のとおりの変更となっております。
　変更申請する理由として、2023年1月に実施前会議を行い、各施設での管理者許可を得、スクリーニングは2月、登録は5月から開始された。2月から6月末までの期間内に19人のスクリーニングが行われているが、15人が脱落した。脱落の主たる理由は除外基準の1つである慢性子宮内膜炎の診断基準が通常診療で行われている基準より厳しかったこと、スクリーニング期間が短かったことが挙げられた。
　これらの改善により登録数は増えることが期待され、慢性子宮内膜炎の診断基準及びスクリーニング期間の変更申請を行い、2023年6月15日の第149回先進医療技術審査部会で承認されている。現在改訂されたプロトコルで研究を遂行しており、加えて広報に力を入れたことから、2024年3月28日現在までに59症例がスクリーニングを受け、14例が登録されている。徐々に月当たりの登録数は増えてきているが、研究を完遂するために十分な登録期間が必要である。目標登録症例数に達した場合は、観察が終了した時点でデータクリーニング、データ固定を行い、速やかに解析を行い報告をまとめる予定である。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございます。ただいまの御説明で何か御意見、コメント等はございますか。よろしいですか。
　それでは、告示番号63の変更についてお認めすることといたします。ありがとうございました。飛田先生、どうぞよろしくお願いいたします。

○飛田構成員
　資料を戻って恐縮ですが、資料2の計画の変更、慶應義塾大学病院の変更について確認だけです。今回、選択基準の1つを変更することに関しては特に異論はないのですが、実施期間のところで予定登録期間が令和2年5月になっています。登録期間の変更は行わなくてよいのか、どうかということに関して、事務局で何かお分かりであれば教えていただきたいのですが、いかがでしょうか。

○医政局研究開発政策課長補佐
　既に症例登録は終了していて、現在、観察期間中であると認識しております。

○飛田構成員
　観察期間中で、登録が終わっているのであれば、特に大きな問題はないかと思います。ありがとうございました。

○竹内座長
　ありがとうございます。ただいまの御質問は告示番号4について、この予定登録期間の令和2年5月が正しいかどうかという御指摘で、これは正しいと。そして、登録は終わっていて、その中での選択基準の変更であったという御説明でした。よろしいでしょうか。ありがとうございます。御確認いただきました。
　後藤先生、お願いいたします。

○後藤構成員
　私もよく分からないのですが、既に組込みが終わっているのに組込みの基準を変えるという趣旨がよく分からないので、もし、事務局のほうでお分かりになれば、御説明いただけると助かります。

○竹内座長
　事務局で御説明できますでしょうか。これは研究開始当初の選択基準から、その登録期間中に選択基準を変えて、昔のことなのに、そのようなことが可能なのかどうかという御質問で、予定試験期間が令和7年5月までになっていて、もう既に登録されてしまっているのではないか。なので、ここで選択基準を変えるというのはどういう意味なのかという御質問なのかと思いました。

○後藤構成員
　すみません、ありがとうございます。

○竹内座長
　事務局、お答えできますでしょうか。

○医政局研究開発政策課長補佐　
　事務局から医療機関に伺っておりまして、既に登録期間は終了しているのですが、組入れ症例の中に組織型がリンパ球浸潤がんだった症例があったということで、本件について施設代表者会議で検討した結果、日本臨床腫瘍研究グループで実施されている胃がんを対象とした臨床研究における適格基準を考慮して、リンパ球浸潤がんも適格とすることに今回なりました。

○竹内座長
　そうすると、組み入れられたのですが、本来であれば逸脱のような症例が、後から振り返ってみて、これは今の定義と合致しているということで組み入れたという、そのような理解でよろしいですか。

○医政局研究開発政策課長補佐
　もともと、計画当初は、組織型は問わないという計画になっていたのですが、途中で組織型が扁平上皮がんと変更が行われました。その後、今回の変更が行われており、リンパ球浸潤がんが組み込まれたのは組織型は問わないとしていた頃の症例になるそうです。

○竹内座長
　分かりました。そうすると、登録の最初の頃は、組織型は問わないということで登録されていて、途中で定義がリンパ球浸潤がんを除くとなり、その後、検討したら、これは適格だったとなり、今、そのような変更をしたいというお申出と理解しているということでしょうか。

○医政局研究開発政策課長補佐
　はい、そのようになります。

○竹内座長
　大変複雑ですが、後藤先生よろしいですか。最初は問わないということで入ったと。

○後藤構成員
　分かりました。より適切な形に変更なさったことによって、入らない症例、該当しない症例が出てきてしまったので、その平仄を合わせるための手続で、今後、新しく組み込むという話ではないということで理解しました。ありがとうございました。

○竹内座長
　ありがとうございます。ほかに挙手されている先生はいらっしゃいますか。大丈夫でしょうか。確かに、これは大変複雑なことで、皆さん認識をそろえていただいたかと思います。よろしいでしょうか。
　ありがとうございました。それでは、この告示番号4についての質疑応答、質問項目を付加していただき、告示番号4のところに書き込んでいただきます。
　先ほどのタクロリムスの件に戻りますが、こちらの告示番号63ですが、何か御質問、コメント等ございますか。よろしいですか。
　こちらはないようですので、それでは、告示番号63の変更についてはお認めすることといたします。
　それでは、続いて、「先進医療Bの試験終了に伴う取下げ及び協力医療機関の取下げについて」、事務局から説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料7の46ページを御覧ください。先進医療の取下げとして告示番号5及び告示番号27の2件の申請がございました。また、協力医療機関の取下げとして告示番号54の1件に申請がございました。
　取下げ理由は、告示番号5については、本試験ではプロトコル治療が無効だったときに試験に参加する患者数を最小限にする倫理的配慮から、中間解析を1回行い、その時点で最終結果が有効と判断できる可能性が少ない結果となったとき、試験全体を無効中止とすることとしている。
　50例目の試験が終了し実施された中間解析では、大腿骨頭壊死症発症率は無効中止の基準に該当していなかったが、50例の症例登録に9年間を要しており、計画症例集積のためには相当な試験期間の延長が必要であることから、独立データモニタリング委員会より試験継続不可の判断がなされた。試験中止規定に則り試験全体の中止が決定されたため、先進医療を取り下げる。なお、総括報告書を後日提出する。
　告示番号27については、症例登録及び全症例の観察期間が終了したため、当該先進医療を取り下げる。なお、総括報告書については提出準備中である。
　告示番号54については、聖マリアンナ医科大学東横病院の1施設を協力医療療機関から取り下げることとなりました。理由としては、令和6年3月31日付けで閉院するためとございます。以上について、特に御意見がなければ手続を進めさせていただきます。以上です。

○竹内座長
　いかがでしょうか。ただいまの御説明で何か御質問等はございますか。よろしいですか。
　それでは、事務局で手続を進めていただきたいと思います。ありがとうございました。
　続いて、「先進医療に係る通知等の改正について」、事務局から説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　御説明いたします。資料8-1の48ページを御覧ください。「厚生労働大臣の定める先進医療及び施設基準の制定等に伴う実施上の留意事項及び先進医療に係る届出等の取扱いについて」の一部改正についてです。49～55ページにかけて、別添の新旧対照表として、表の右側に改正前、左側に改正後という形で変更点をお示ししておりますので御確認ください。
　第1 先進医療に係る基本的な考え方の一部に誤記がございましたので修正し、この後に出てくる箇所を全て修正しております。第3の1 実施上の留意事項、(3)第2の2に掲げる医療技術を実施する場合には、先進医療会議において認められた先進医療実施届出書に記載された体外診断用医薬品、医療機器等を用いること。また、(5)実施するに当たっては、当該先進医療に係る施設基準に適合する体制で行うこと。倫理委員会で認められた試験計画であることということで、これまでも運用で行っていた部分ではございますが、通知上明記する形としております。
　続いて、第4 先進医療Bに係る実施上の留意事項、届出等の取扱い。2 新規技術に係る手続の(1)では、医政局研究開発振興課が医政局研究開発政策課に名称が変わったことによる変更を行っており、この後に出てくる箇所を全て変更しております。
　第6 先進医療実施届出書の提出に係る留意事項の部分は、これまでの記載を削除し、記載箇所を下に移動しております。第7 未承認等又は適応外の医薬品等の入手等における記載は、時点変更に伴い修正を行っております。第8 先進医療による成果の活用の4に、第6の削除した記載を記載整備を行った上で追記しております。
　続いて、資料8-2、71ページを御覧ください。「厚生労働大臣の定める先進医療及び施設基準の制定等に伴う手続等の取扱いについて」の一部改正についてです。同じく72～82ページにかけて別添の新旧対照表として変更点をお示ししておりますので御確認ください。
　第1の5 既評価技術に係る届出事項の変更に係る手続は、(1)で記載整備を行っております。また、(2)はこれまでの記載から少し変更し、既に届出書が受理されている保険医療機関において、届け出ている先進医療技術について届出事項に変更が生じる場合であって、ロードマップの変更を伴う場合には、以下の書類を保険局医療課に提出すること。変更の適否については、先進医療会議において審議の上判断することとするとして、運用上の明確化をしております。
　第2 先進医療Bについて。1 新規技術に係る手続。(1)先進医療実施届出書の提出の１の部分ですが、これまで正本1通及び副本7通御提出いただいた部分を副本1通に減らし、２のア文献情報に記載した全ての原文及び和訳概要を提出いただいていた部分の、和訳概要は不要と変更しております。
　続いて、第3 先進医療の定期報告等。1 定期・総括等報告。(3)総括報告部分では不要となった記載を削除しております。最後に、3 留意事項部分で、(2)保険局医療課又は医政局研究開発政策課への提出書類についてのところで、保険医療機関の開設者が保険局医療課又は医政局研究開発政策課に提出する先進医療実施届出書及び添付書類等については、電磁的記録媒体により提出することでも差し支えないとしております。以上です。

○竹内座長
　御説明ありがとうございました。新旧対照表だけでもかなりの広範囲にのぼり、細かな文言の改訂等がたくさんあったかと思いますが、何か御質問、あるいはコメント等はございますか。時々、構成員の方々から御意見を頂くのは、このような行政文書というのは非常に分かりにくく、皆さん、研究者、申請者に分かりやすいように周知をお願いしますというコメントがよく聞かれます。今回も多岐にわたりますので、その辺りを工夫していただき、周知をお願いしたいと思います。よろしいでしょうか。ありがとうございました。
　それでは、残りの議題は「その他」となっておりますが、事務局から何かございますか。

○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局から御報告がございます。タブレット資料の7の1ページ目を御覧ください。こちらは、令和5年12月14日に開催された第156回先進医療技術審査部会で使用した先進医療Bの試験終了に伴う取下げについての資料になります。資料でお示ししているように、神戸大学医学部附属病院から告示番号59の「ベバシズマブ局所注入療法」の取下げの申請がありました。
　取下げ理由として、「本技術が先進医療合同会議にて承認された際、『アフリベルセプトが薬事承認された場合、現在の試験計画のまま変更なしで新規患者の登録を継続して良いか否かの検討を効果・安全性評価委員会で確認する設定とすること』が附帯条件とされた。この度、アフリベルセプトが未熟児網膜症の適応追加承認を取得し、保険診療下で使用可能となったことを受け、試験の継続適否につき独立データモニタリング委員会で審議が行われたところ、試験中止の判断となったため、先進医療を取り下げる。」となっており、本申請は同部会にて承認され、本年の2月に告示削除となりました。
　同じく、タブレット資料の7の2ページ目以降を御覧ください。先進医療通知において、試験を終了する場合、申請医療機関は総括報告書を提出することとなっており、この度、申請医療機関から総括報告書の提出がありました。しかし、本先進医療は症例登録がされることなく終了しており、優越性の有無が評価できないため、部会での審議は行わないことといたしました。申請医療機関から総括報告書が提出されたことについて、この場を借りて御報告とさせていただきます。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございました。この先進医療については、このような理由で試験が終了となったと。総括報告書は提出されたけれども、その中で症例登録がなくて終了しているために優越性の評価等ができない結果の総括報告書であった。ただ、御提出は頂いたということを、この場で事務局から報告を頂いたという御説明でした。この件に関して、何か御質問等はありますか。よろしいでしょうか。
　皆様に御確認いただいたということです。御質問、コメント等はないようですので、本日の議題は以上です。構成員の皆様、全体を通して何か追加の御意見、御質問等はありますか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。ないようですので、それでは、次回の日程を事務局からお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　次回は令和6年5月15日(水)の開催とさせていただきます。時間は16時から18時までの予定で、詳細については、別途御連絡させていただきます。
　また、本日の議事録については、作成次第、構成員の皆様に御確認をお願いし、その後、公開させていただきますので、よろしくお願いいたします。
○竹内座長　ありがとうございました。それでは、これをもちまして、第160回先進医療技術審査部会を終了させていただきます。どうもありがとうございました。
（了）