2023年10月25日　薬事・食品衛生審議会　指定薬物部会　議事録

令和５年10月25日（水）16：00～

出席委員（８名）五十音順　

• 　合川勇三
• 　青山久美
• ○池田和隆
• 　北中純一
• ◎関野祐子
• 　田中理恵
• 　舩田正彦
• 　丸井一弘

　（注）◎部会長　○部会長代理　
 

欠席委員（３名）五十音順

• 　髙野博徳
• 　出水庸介
• 　松本俊彦

行政機関出席者

• 　城克文（医薬局長）
• 　吉田易範（大臣官房審議官）
• 　佐藤大作（監視指導・麻薬対策課長）
• 　木村剛一郎（監視指導・麻薬対策課監視指導室長）　他

○監視指導・麻薬対策課長　それでは、定刻になりましたので、ただいまから「令和５年度第４回薬事・食品衛生審議会指定薬物部会」を開催いたします。委員の先生方には、大変御多用のところ御出席いただき、誠にありがとうございます。本日、審議官は所要により欠席をさせていただいております。
　本日は、Ｗｅｂ形式併用での開催とさせていただいております。関野部会長、田中委員、舩田委員には会場にお越しいただいております。当部会委員11名のうち、Ｗｅｂ参加の先生方を含めまして、髙野委員、出水委員、松本委員、また、Ｗｅｂ参加の合川委員についても現在のところ御欠席との御連絡を頂いておりますので、現時点で７名の御出席をいただいており、定足数に達しておりますことを御報告いたします。
　続いて、部会を開始する前に、本部会の公開・非公開の取扱いについて御説明いたします。審議会総会における議論の結果、会議を公開することにより、委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されたため、本部会については非公開とされております。また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで、発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害の及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとしておりますので、あらかじめ御了承いただきたいと存じます。
　それでは、以後の議事進行は、関野部会長にお願いいたします。どうぞ、よろしくお願いいたします。
○関野部会長　それでは、本日の部会資料の確認及び注意点について、事務局よりお願いいたします。
○事務局　本日の部会資料に関しては事前に各委員宛てに送付しております。また、会場に御出席の委員はタブレットにて御確認をお願いいたします。資料に関しては３つのフォルダーで送付、またタブレットに収納させていただいております。資料に関しては資料No.１～３、参考文献に関しては文献１～文献11、参考資料に関しては参考資料No.１～３として部会資料のフォルダーの中に収納しております。説明は以上です。
　また、審議物質の説明中は画面上に資料を共有いたしますので、併せて御覧ください。
○関野部会長　ありがとうございました。本日の議題は、「指定薬物の指定について」です。それでは、審議に入りたいと思います。審議物質について事務局より説明をお願いします。
○事務局　それでは、各資料を御覧ください。資料No.１は、本日の審議３物質の名称、構造式、通称名を記載しております。資料No.２は、御審議いただく３物質の他、構造が類似する指定薬物について、それぞれ一覧表としてまとめたものです。資料No.３は、審議物質の動物実験の結果等について、取りまとめたものです。
　それでは、合成カンナビノイドである物質１について御説明をいたします。資料No.２-１を御覧ください。合成カンナビノイド系である物質、通称名ＡＤＢ-４ｅｎ-PINACA及びこれに構造が類似する指定薬物について、カンナビノイド受容体に対する影響、中枢神経系への作用等をまとめております。ＡＤＢ-４ｅｎ-PINACAは、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有しており、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有することを確認しております。資料No.２-１は以上です。
　続いて、資料No.３について御説明いたします。資料No.３の１ページを御覧ください。ＡＤＢ-４ｅｎ-PINACAは、指定薬物であるＡＤＢ-HEXINACAと構造が類似する化合物です。
　続いて、２ページの(１)行動及び中枢・自律神経症状の観察を御覧ください。マウスにＡＤＢ-４ｅｎ-PINACA(15mg)を添加したマーシュマローリーフ(0.25ｇ)を燃焼させることで、マウスに薬物をばく露させ、燃焼後15分、30分、60分後の行動及び中枢・自律神経症状について、観察された症状を記載しております。また、３、４ページの表１～３にＡＤＢ-４ｅｎ-PINACAに対する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せております。数値は各群マウス５匹のスコアの平均値です。
　続いて、４ページの(２)カタレプシー試験の結果を御覧ください。カタレプシー試験の結果は、燃焼終了後15分では５匹中２匹が30秒以上動かない陽性を示し、燃焼終了後30分、60分では５匹全てが陰性でした。また、観察された特徴的な症状を示した写真を５ページに載せております。ここで写真と併せて実際の動画も御確認ください。動画は３つあります。これは燃焼終了後約２分経過のマウスですが、突発的に跳ね上がるも脱力、側壁にもたれ掛かり、あるいは伏臥位姿勢にて静止することが観察されました。これは燃焼終了後約30分経過のマウスですが、後肢指間離開とともに、掻痒感様作用が見られることが確認されました。最後は燃焼終了後約15分経過のカタレプシー試験陽性のマウスになります。動画は以上になります。
　続いて、６ページの(３)ヒトカンナビノイド受容体機能評価を御覧ください。ヒトカンナビノイド受容体(ＣＢ_１及びＣＢ_２受容体)に対するアゴニスト活性ＥＣ₅₀を算出した結果を載せております。ＣＢ_１受容体では、Ｓ体で1.16×10^-９mol/Ｌ、Ｒ体で1.17×10^-７mol/Ｌでした。また、ＣＢ_２受容体では、Ｓ体で1.35×10^-９mol/Ｌ、Ｒ体で1.31×10^-７mol/Ｌでした。これらの結果から、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性があることが確認されております。
　以上の結果から、ＡＤＢ-４ｅｎ-PINACAは、中枢神経系に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系への興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
　続いて、(４)海外での流通事例についてですが、欧州、アジア、アメリカなど多くの国で流通が確認されております。また、(５)海外での規制状況については、フィンランド、アメリカで規制されていることを確認しております。物質１は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。最初に流通実態について、□□委員からお願いいたします。
○□□委員　本化合物について、□□□□での検出事例はありませんでした。以上です。
○関野部会長　□□委員、ありがとうございました。それでは、委員の先生方に改めて御意見を頂きたいと思います。今日は多くの委員の先生がＷｅｂなので、手を挙げておられる先生がいるかどうかの確認をお願いいたします。こちらからは見えにくいので、大丈夫ですか。会場の先生、いかがでしょうか。大丈夫ですか。ありがとうございました。
　それでは、審議をまとめます。ただいま御審議いただきました物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
　異議はないということで、ありがとうございました。それでは、引き続き事務局より説明をお願いいたします。
○事務局　Ｗｅｂの先生方の中で、何か御質問等はございますでしょうか。
音声で対応いただければと思いますが、大丈夫でしょうか。特にないようですので、進めさせていただきます。
　それでは、審議物質２の説明にまいります。資料No.２-２を御覧ください。こちらは、カチノン系である通称名、Ｎ-Cyclohexylbutylone及びこれに構造が類似する指定薬物について、自発運動への影響、モノアミントランスポーターへの影響等のデータをまとめております。Ｎ-Cyclohexylbutyloneは、マイクロダイアリシス試験ではモノアミンを有意に増加させており、モノアミントランスポーターへの影響についても、過去に指定した指定薬物と同程度の活性を有することを確認しております。資料No.２-２の説明は以上です。
　続いて、資料No.３の７ページを御覧ください。Ｎ-Cyclohexylbutyloneは、指定薬物であるＮ-Butylbutyloneに構造が類似する化合物です。
　続いて、８ページの(１)行動及び中枢・自律神経症状の観察を御覧ください。マウスにＮ-Cyclohexylbutyloneを２、20、100mg/kgを経口投与し、投与後30分、60分、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察し、用量ごとに観察された症状を記載しております。
　また、９ページ、10ページの表１から表３に、Ｎ-Cyclohexylbutyloneに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値です。また、観察された特徴的な症状を示した写真を11ページに載せております。
　ここで、写真と併せて、実際の動画とともに御確認ください。動画は2つございます。これは、20mg/kg投与群の投与後30分を経過したマウスですが、反復動作や掻痒感様作用が見られることが確認されました。
　これは、100mg/kg投与群の投与後120分を経過したマウスですが、ややせわしい自発運動や掻痒感様作用が見られることが確認されました。動画は以上です。
　続いて、12ページの(２)を御覧ください。自発運動における運動量について、マウスにＮ-Cyclohexylbutyloneを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しております。各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について測定したところ、総運動量、総移動距離は、投与後40、60分経過時では、対照群と比べて有意に増加しました。大きい運動量は、投与後30～40分、60分で、対照群と比べて有意に増加しました。立ち上がり回数は、投与後10～20、40、60分で、対照群と比べて有意に増加しました。
　続いて、13ページの(３)マイクロダイアリシス試験におけるモノアミンの経時変化を御覧ください。Ｎ-Cyclohexylbutyloneを約20mg/kg経口投与群マウスを６匹、コントロール群を６匹用い、モノアミンの増加率の有意差を、ウェルチのｔ検定で求めたところ、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンのいずれも有意に増加することが観察されました。
　続いて、14ページの(４)を御覧ください。Ｎ-Cyclohexylbutyloneのモノアミントランスポーターに対する阻害作用の評価のため、ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーター(ＮＥＴ)に対するＩＣ₅₀を算出しました。結果は、表４及び15ページの図のとおり、Ｎ-Cyclohexylbutyloneのノルアドレナリントランスポーターに対するＩＣ₅₀は、2.1×10^-5mol/Lで、コカイン塩酸塩の約６倍でした。ドパミントランスポーターに対するＩＣ₅₀は、1.2×10^-6mol/Lで、コカイン塩酸塩の約1.1倍でした。セロトニントランスポーター(ＳＥＲＴ)に対するＩＣ₅₀は、算出されませんでした。
　以上の結果から、Ｎ-Cyclohexylbutyloneは、中枢神経系に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系への興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
　続きまして、16ページの(５)海外での流通状況についてです。フィンランド、スペイン、アメリカにおいて、流通が確認されております。
　最後に(６)の海外での規制状況についてです。アメリカのバージニア州とドイツで規制されていることを確認しております。物質２については以上です。御審議のほど、よろしくお願いします。
○関野部会長　それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。最初に流通実態について、□□委員からお願いいたします。
○□□委員　本化合物について、□□□□での検出事例はございませんでした。以上です。
○関野部会長　それでは、委員の先生方から改めまして御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。
○□□委員　掻痒感作用のデータですが、後ろ脚で耳の後ろを掻いているような行動を指していらっしゃるのでしょうか。
○事務局　恐らくそういうことだと理解しております。
○□□委員　もう１つですが、薬物の量をどんどん上げていくと、洗顔作用の数値がマイナス側にいくということで、この「マイナス」というのはどういう意味ですか。マイナスに差が出ているというのは、どのように解釈したらいいのでしょうか。
○事務局　抑制のほうに働いているということだと思います。
○□□委員　抑制が働いているということは、薬物のばく露の濃度を上げていったら、洗顔行動がだんだん認められなくなる、つまり、コントロールの回数を基準とした場合に、回数が減るという意味でよろしいでしょうか。
○事務局　そういう理解でございます。
○□□委員　分かりました。前肢と後肢で、顔の同じような所を触る行動が幻覚剤で認められるようですので、両方を併せて評価するのか、それとも、完全に分けているのかを知りたかったので質問させていただきました。よく分かりました。ありがとうございました。
○関野部会長　掻痒感作用については、後ろ脚で耳の後ろを掻くという行動が代表的な行動として、写真に掲載されていると思いますので御確認をお願いいたします。
○□□委員　そうですね。分かりました。ありがとうございました。
○関野部会長　非常に重要なポイントかと思います。もし、後ろ脚と前脚の行動で、何か議論があるようでしたら、どこかで確認しておいていただければと思います。
○事務局　承知いたしました。
○関野部会長　その他に御質問、御意見は、ございますか。
○関野部会長　Ｗｅｂ参加の先生方から、その他に御意見はよろしいでしょうか。それでは、会場の先生方からはいかがでしょうか。よろしいでしょうか。
　ありがとうございました。審議をまとめます。ただいま御審議いただいた物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。挙手にて賛成していただきました。ありがとうございます。
　それでは、引き続き事務局より説明をお願いいたします。
○事務局　続きまして、フェネチルアミン系の物質３について、御説明いたします。資料No.２-３を御覧ください。こちらは、フェネチルアミン系の物質３、通称名３-ＭＭＡ並びにこれらに構造が類似する指定薬物について、モノアミントランスポーターへの影響、セロトニンに対する受容体機能評価等のデータをまとめております。３-ＭＭＡは、マイクロダイアリシス試験ではモノアミンを有意に増加させており、モノアミントランスポーターへの影響についても、過去に指定した指定薬物と同程度の活性を有するものと確認しております。資料No.２-３の説明は以上です。
　次に、資料No.３の17ページを御覧ください。３-ＭＭＡですが、覚醒剤であるメタンフェタミンと構造が類似する化合物です。
　続いて、18ページの(１)行動及び中枢・自律神経症状の観察を御覧ください。マウスに３-ＭＭＡを２、20、100mg/kgを経口投与し、投与後30、60、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察し、用量ごとに観察された症状を記載しております。また、19ページ、20ページの表１から表３に、３-ＭＭＡに関する行動及び中枢・自律神経症状の観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値です。また、22ページには、観察された特徴的な症状を示した写真を載せています。
　ここで、写真と併せて、実際の動画とともに御確認ください。動画は４つございます。これは、20mg/kg投与群の投与後約25分が経過したマウスですが、掻痒感様作用、立毛、流涎が確認されました。これは、20mg/kg投与群の投与後約55分が経過したマウスですが、同じく立毛や掻痒感様作用、指間離開、伏臥位姿勢にて静止する様子が確認されております。これは、100mg/kg投与群投与後約25分が経過したマウスですが、ややせわしい自発運動や掻痒感様作用、著しい立毛や流涎、指間離開が確認されました。最後が、100mg/kg投与群の投与後約120分が経過したマウスですが、25分経過後と同様に、ややせわしい自発運動や掻痒感様作用、著しい立毛や流涎、指間離開が確認されました。動画は以上です。
　続いて、21ページの(２)自発運動における運動量の測定結果を御覧ください。総運動量、総移動距離、大きい運動量は、投与後10～20分、40～120では、対照群と比べて有意に増加しています。立ち上がり回数は投与後70分、90～120分では、対照群と比べて有意に増加しております。
　続いて、23ページの(３)マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化を御覧ください。３-ＭＭＡ約16mg/kg経口投与群を５匹、コントロール群を６匹用いて、マウス線条体内神経シナプス間隙のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンで、有意に増加することが確認されました。
　続いて、24ページの(４)３-ＭＭＡのモノアミントランスポーターに対する阻害作用評価のため、ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーターに対するＩＣ₅₀を算出しました。結果は、表４及び25ページの図のとおり、３-ＭＭＡのノルアドレナリントランスポーターに対するＩＣ₅₀は2.9×10^-6mol/Lで、コカイン塩酸塩の約0.83倍でした。ドパミントランスポーターに対するＩＣ₅₀は、5.0×10^-6mol/Lで、コカイン塩酸塩の約3.6倍でした。セロトニントランスポーターに対するＩＣ₅₀は2.8×10^-5mol/Lで、コカイン塩酸塩の約8.2倍でした。
　続いて、26ページの(５)ヒトセロトニン受容体(２Ａ及び２Ｃ)に対するアゴニスト活性ＥＣ₅₀を算出した結果を御覧ください。３-ＭＭＡは、ヒトセロトニン２Ａ受容体で、3.61×10^-6mol/L、ヒトセロトニン２Ｃ受容体で3.72×10^-7mol/Lでした。
　以上から、３-ＭＭＡは、中枢神経系に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系への興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
　続いて、(６)海外での流通状況についてです。欧州、アメリカで流通が確認されております。また、(７)海外での規制状況については、フィンランド、ドイツで、規制されていることを確認しております。物質３については以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長　委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。流通実態について、□□委員からお願いいたします。
○□□委員　本化合物について、2021年８月、2022年３月、2022年６月、2022年10月、2023年９月に、それぞれ１件ずつの検出事例がございました。製品形態としては、白色粉末、又は褐色固形物、薄褐色固形物など、いろいろと異なっておりました。以上です。
○関野部会長　それでは委員の先生方、改めて御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。
　先ほど、□□先生から洗顔についての行動のスコアについての御質問があったと思うのですが、動画を見ていますと、洗顔が全くなくなるということはなくて、洗顔している様子が出ているのです。ですから、コントロールがどのぐらいの頻度で洗顔をしているのかをちゃんと把握していないと、マイナスの意味について、先ほどの解釈で良いのかということに関して、もう一回確認して、委員の先生方にお知らせ願えますか。
　数字としては、抑制系になっているのでマイナスが付いていると思うのですが、涎がかなり出ているのと、毛が逆立っているのと、ムービーでは洗顔行動があることは確認できたので、その辺り、コントロールの方はもっと多いのかもしれないので、指標を明確にしていただいた方が良いのでは、と思いました。
○事務局　事務局としましては、これに関して今すぐに御回答はできませんので、確認をして、もし答えられる部分があれば御回答したいと思いますし、今後、またこれらについての御検討をさせていただきたいと思います。今後も、このような実験データを取ることにはなると思いますので、どうぞよろしくお願いいたします。
○関野部会長　洗顔だと回数とか、定量的にできるものではあるのですが、実際の観察でのスコアからのもので、定量的なところはなくて、行動観察をしている観察者の指標によるというので問題はないと思うのですが、確認をしておいた方が良いと思いましたので、お願いいたします。
○事務局　承知いたしました。
○関野部会長　他に御意見、御質問はございますか。Ｗｅｂの先生方はよろしいでしょうか。会場の先生方もよろしいでしょうか。ありがとうございました。
　審議をまとめます。ただいま御審議いただいた物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。Ｗｅｂの先生方も挙手が確認できました。こちらも問題は、ないと思います。ありがとうございました。
　それでは、事務局から今後の手続について説明をお願いします。
○事務局　今後のスケジュール等について、御説明いたします。本件の結果については、次回開催の薬事分科会で報告させていただく予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、本日御審議いただいた物質に関する、いわゆる正規用途については、今のところ確認されておりません。いずれにしましても、可能な限り、適正使用に支障を来さないように対応いたします。以上です。
○関野部会長　以上で、本日の議題は終了いたしました。事務局から、次回の予定について、連絡をお願いいたします。
○事務局　次回の部会日程については、正式に決まり次第、改めて御連絡いたします。以上です。
○関野部会長　以上をもちまして、令和５年第４回指定薬物部会を閉会いたします。ありがとうございました。