第147回先進医療技術審査部会　議事録

○竹内座長　
　それでは、定刻となりましたので、「第147回先進医療技術審査部会」を始めさせていただきます。御多用の折、また4月の期中ということで、大変お忙しい中、お集まりいただきまして、誠にありがとうございます。本日はオンラインの開催です。本日の構成員の出欠状況ですが、天野慎介構成員、伊藤陽一構成員、北川雄光座長代理からは、御欠席の連絡を頂いております。本日は18名の構成員のうち、15名の構成員にお集まりいただいております。本会議が成立していることを申し添えておきます。それでは、事務局に異動がありましたので、御説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　4月1日付で事務局員の異動がありましたので、御紹介いたします。保険局医療課課長補佐の渡邊周介です。医政局研究開発政策課治験推進室長補佐の迫田実香です。どうぞよろしくお願いいたします。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございました。よろしくお願いいたします。それでは、本日の配布資料と本日の審査案件の確認を事務局からお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　よろしくお願いします。傍聴者の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほどよろしくお願い申し上げます。
　配布資料の確認をさせていただきます。議事次第、座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿です。続きまして、「総括報告書の評価について」が資料1-1から資料1-3、「先進医療Bの継続の可否に係る審議結果の報告について」が資料2、「先進医療Bの協力医療機関の追加について」が資料3-1から資料3-2、「先進医療Bの取り下げについて」が資料4、会議資料の最終ページが37ページになります。お手元の資料に乱丁・落丁等ありましたら、事務局までお知らせください。
　続きまして利益相反の確認です。申請医療機関との関係、対象となる企業又は競合企業について、事務局から事前に確認させていただいております。今回、告示番号9の技術、名古屋大学医学部附属病院からの総括報告に対して、上村尚人構成員と平川構成員から御報告がありましたが、50万円以下でしたので、当該技術の議事取りまとめ及び事前評価に加わることができます。事前の届出以外に、もし何らかの利益相反がありましたら、この場で御報告をお願いいたします。それでは、該当なしということで、承知いたしました。
　また、今回は資料を事前にメールでお送りしております。会議資料と区別して、構成員、事務局限りの届出書類等を「タブレット資料」と御案内します。なお、会議資料とタブレット資料の内容が異なっておりますので、発言者は会議資料の何ページ若しくはタブレット資料の何ページと、あらかじめ御発言を頂けますと、議事の進行上助かります。
　本日はオンラインでの開催となり、構成員の先生方には大変御不便をお掛けしております。御発言いただく際には、お名前をおっしゃっていただくようにお願いいたします。そのほか、途中で接続トラプル等ありましたらお知らせいただきますようお願いいたします。また、Web会議ソフトには手挙げ機能が付いていますので、こちらも適時御活用いただければと存じます。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございました。それでは早速ですが、議事に入りたいと思います。まず、総括報告書の評価結果につきまして、事務局から御説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局です。御説明いたします。資料1-1の15ページを御覧ください。告示番号Bの総括報告書に関する御評価を頂きますのは、告示番号9「骨髄由来間葉系細胞による顎骨再生療法」です。申請医療機関は名古屋大学医学部附属病院です。審査担当構成員は、主担当が松山構成員、副担当が山本構成員となっております。それでは、資料に沿って御説明いたします。「顎顔面外傷、顎骨腫瘍や嚢胞摘出術等では、顎骨欠損のためにいずれも咀嚼・嚥下・審美障害等に問題が生じ、患者の生活の質(Quality of Life：QOL)が著しく低下する。また、これらの患者の顎骨欠損に対し、従来行われてきた腸骨等の｢自家骨移植｣は自家骨採取のための手術が必要であるため患者に与える身体的・精神的負担が大きい。本研究では、顎顔面外傷、顎骨腫瘍や嚢胞摘出術等による顎骨欠損を有する患者に対する自己骨髄由来間葉系幹細胞(MSCs)から分化誘導された骨髄由来間葉系細胞を用いた骨再生医療の有効性と安全性を検討する」となっています。
　主要評価項目は、十分な骨再生が得られた部位の割合となっております。副次評価項目は、安全性評価基準としてマル１有害事象、マル２口腔内感染、マル３臨床検査値、マル４パノラマX線画像及びCT画像による評価(骨形成の異常(腫瘍化等))。
　有効性評価基準として、マル１パノラマX線画像及びCT画像による再生骨の高さ、マル２パノラマX線画像及びCT画像による再生骨量率など、記載のとおりです。
　目標症例数は、骨再生予定部位が83部位(対照群28部位及び間葉系細胞群55部位：最大29例)に対し、登録症例数が4例でした。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございます。それでは、本技術の評価につきまして、主担当の松山構成員から御説明をお願いしたいと思います。松山先生、よろしくお願いします。

○松山構成員
　ありがとうございます。それでは、医療技術の試験の結果に関しましてはこちらに記載のとおりです。今回残念なことに登録症例数が4例ということで、83部位、目標に達しませんでしたので、結果的にはこれから述べる形になっております。
　まず、有効性の部分ですけれども、今回は「D.従来の医療技術を用いるよりも、劣る」という形にさせていただきました。コメントですが、自己骨髄由来間葉系細胞(BM-MSC)の濃縮血小板血漿(PRP)及びβTCPへの上乗せ効果を期待した研究でしたが、残念ながら、自己BM-MSCによる上乗せ効果は認められなかったというところです。恐らく自己の腸骨由来のものであれば、それなりに骨の再生は認められるということもございますので、今回は従来の医療技術よりも劣るという判断にさせていただきました。
　安全性に関しましては、問題ありということです。質疑応答の所にもありますが、良性の腫瘤が発生しておりまして、この腫瘤が移植した自己BM-MSC由来であるのか、あるいは局所細胞由来の、もともと原病由来の腫瘍であるのか、あるいはPRP投与が局所で病態生理に寄与したのかということは、今現在のところ不明でした。その病因も不明であるために、安全性の項目も「C.問題あり」とさせていただいております。
　二種・三種も含めて、再生医療等提供計画において、長期かつ適切な経過観察が必要であるということを示唆する非常に重要なレポートでして、今回問題ありということで、再生医療二種で、計画ではなく行われていることも世の中ございますけれども、そのようなものに関しても、しっかりフォローしていただきたいというメッセージが出るのではないかと思っています。
　技術的成熟度に関しましては、「A.当該分野を専門とし、経験を積んだ医師又は医師の指導の下であれば実施できる」とさせていただきました。
　細胞の移植に関しましては、歯科医師が日常で行うβTCP等移植と同等の手技でありまして、経験を積んだ歯科医師又は歯科医師の指導の下であれば、実施できると考えているところです。一旦お返しいたします。ありがとうございます。

○竹内座長
　ありがとうございました。症例数は少ないものの、貴重な情報が含まれているということで御指摘を頂きました。続きまして、副担当の山本構成員から御説明をお願いいたします。よろしくお願いします。

○山本構成員
　副担当をさせていただきました山本でございます。私のほうからはまず有効性に関しまして、「E.その他」というふうにさせていただきました。理由としては、コメントにも記載させていただきましたが、目標部位数という形で今回症例数設定されていたのですけれども、様々な理由から登録が進まず、症例としては4症例、部位としては間葉系細胞群のほうで17部位、コントロール群のほうで11部位ということで、十分な検出力を担保できる数ではもちろんないというところで、科学的な側面に照らしますと、やはりちょっと適切な解釈というのはできないのかなというふうに考えまして、その他、つまり評価不能というふうにさせていただきました。
　続きまして、安全性に関しましても同様になるのですけれども、こちらも「D.その他」というふうにさせていただきました。こちらもSAEが発生しておりまして、間葉系細胞群のほうに1例2件の発現がありましたが、試験製剤との因果関係は否定できないということでした。その他に大きな問題となる有害事象は認められないということだったのですけれども、こちらも十分な症例が担保されていないというところで、このSAEのみをもって判断するのはちょっと難しいのかなというふうに考えまして、今回安全性に関する評価としても、その他の評価不能というふうにさせていただきました。すみません、次は技術のほうですかね。

○竹内座長
　そうですね、はい。

○山本構成員
　こちらは「D.その他」にさせていただいたのですけれども、こちらについては、すみません、私のほうではちょっと判断ができかねましたので、主担当の松山先生の評価に委ねたいと考えております。以上となります。

○竹内座長
　ありがとうございました。それでは主担当の松山構成員より、何か追加のコメント等ございましたら、よろしくお願いいたします。

○松山構成員
　ありがとうございます。総合的なコメントといたしまして、臨床試験の成績は非常に貴重ですので、例数が少ないですが、論文等で科学的知見を是非とも共有していただきたい。ケースレポートのものであったとしても、この良性の腫瘍に関して、徹底的に解析していただいて、論文化することで、適切な再生医療の推進に向けて、非常に貴重なデータになると思います。
　今回加えまして、薬事未承認の医薬品等を伴う医療技術の場合等のコメント、助言ですが、症例実施人数が4例と少なくて、薬事承認申請の効率化に資するかはちょっと不明です。ただ一方で、例えば1例、一人の患者さんがワンケースという形ではなくて、このように1つの口腔、一人の患者さんで複数の部位のエントリーが許容されるということは、例えば目でも2眼ありますけれども、同じように例えば一回1つの部位で入った患者さんがもう1つで入るということは、患者さんのエントリーが非常に加速するということもございますので、今後の歯科医療技術開発にとって非常に有益な情報となるのではないかと考えたところです。以上です、ありがとうございました。

○竹内座長
　ありがとうございました。大変貴重なコメントを頂戴しました。ただいまの御説明につきまして、何か御質問等はございますでしょうか。症例数は少ないものの、安全性の面でとても貴重な情報が含まれてる。また有効性も当初想定された論文に沿って、有効性を期待して計画し、症例数は少ないながら部位がかなり多く含まれていて、その部位の評価を踏まえても有効性は検証されなかったという、そういう面で大変貴重な情報だというコメントです。何か追加のコメント、よろしいでしょうか。

○竹内座長
　渡辺構成員から御質問があるようです。よろしくお願いいたします。

○渡辺構成員
　すみません、渡辺でございます。資料に関して1点疑問です。もう1つはこの資料にはないのですけれども、患者さんへの説明同意文書に関して、この場で意見を述べさせていただければと思います。

○竹内座長
　よろしくお願いします。

○渡辺構成員
　資料の19ページ、組み入れられた4症例のうち3症例が間葉系細胞群で、1例が対照群になっていますけれども、間葉系細胞群は3症例で17部位、対照群は1症例で11部位。つまり対照群は倍近い形で対象とされている点です。数が結構違うので、対照群の組み入れが少ないから対象部位を多くしたとは思えないですけれども、何か意図があるのか、なぜ倍ほど違うのかというのが、分からなかったのが1点です。

○竹内座長
　まず事務局のほうで、何かお答えできますでしょうか。

○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局です。事務局としまして持ち合わせる情報がありませんので、この件についてはまた確認させていただきます。

○竹内座長
　ありがとうございます。続きまして渡辺先生、お願いします。

○渡辺構成員
　ありがとうございます。会議資料にないのですけれども、事前に事務局よりご提供いただきました2020年1月1日に作成された、患者説明用の同意文書に関して、3点の意見を述べさせていただきたいと思います。1点目は17分の6の所に、2群に分けるときに無作為に分けますので、あなたにも私たちにも群を選ぶことができませんという文章がありますけれども、分けられた後に間葉系細胞群に入りたいと言われた場合には、中止になるのかどうかというのが、この本同意書では分からなかったという点であります。
　もう1点は、これは恐らく受け取り方の問題かもしれませんけれども、骨髄液採取をする際に痛みを伴うことがあるという表記があります。私の経験ですと、吸引時は普通痛い。どんなに麻酔をかけても痛く、採血よりは明らかに痛いですから、この文章では、骨髄液採取が非常に簡単な手技だと受け取られかねないので、採血の痛みとはやはり違うということを記載するべきではなかったかと思います。
　それから、3点目は17分の12の所ですが、他の治療法について人工骨を使用する場合というところで、βTCPなどを埋め込む方法は、骨として定着するまでに時間が掛かり、また感染に弱いと言われているという文章があります。ただ、これは自家骨移植との比較のような文章になっているのですけれども、本来であれば本法のトライする研究方法の手法と、他の治療法の比較をして記載すべきではないかと思います。この文章ですと、間葉系細胞を加えるだけのこの手技と比べて、以前のTCPだけを埋め込む方法が、いかにも劣っているような書きぶりになっているので、患者さんからすると誤解を生みかねないので、このような記載はできれば注意していただいて、今後研究を進めていただきたいという希望があり、意見を申し上げました。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございます。大変貴重なコメントを頂きました。現在のこの技術審査部会ではないのですが、この研究計画書が承認された背景について、様々な意味で、一度現段階から振り返って評価をする必要があるかもしれない。その中で現在の同意説明文書には、今の観点で見ますと、少し説明として果たしてよかったのかという疑問について、御指摘いただきました。ありがとうございます。
　それから、今回松山構成員からも御指摘いただいた、有効性に関しては証明できなかった、骨移植をしたケースと比べると劣っているかもしれないということで、有効性は従来の技術を用いるよりも劣るという御判断・御評価を頂いています。研究計画が提出された段階で、これが本当に有効な先進医療となりうるのかといった点についても、その当時の技術審査部会で、どのような意見交換が行われたか確認した方が良いという気もいたしました。
　幾つかの御意見を頂戴しましたが、改めてこの研究結果は、さまざまな観点から貴重な情報だということを、御指摘いただきました。安全性では良性腫瘍、これはどこ由来なのか分からないという中で、この1例がその先進医療を実施した群で出ているということも、とても貴重というか重要な情報だということを、松山構成員から御指摘いただいております。
　追加のコメントよろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは告示番号9番につきましては、ただいま御審議いただいた結果を取りまとめまして、今のような貴重なコメントも加えまして、先進医療会議に報告させていただきたいと思います。ありがとうございました。
　続きまして、先進医療Bの継続の可否に関わる告示番号64番の審議結果の報告につきまして、よろしくお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局です。説明いたします。資料2の25ページを御覧ください。名古屋大学医学部附属病院からの申請で、告示番号64、「ネシツムマブ静脈内投与療法」です。本技術は、本申請医療機関が臨床使用実績の効率化要件に該当するため、使用実績のない状態で申請され、承認、告示されたものです。適応症は、「切除が不可能なEGFR遺伝子増幅陽性固形がん(食道がん、胃がん、小腸がん、尿路上皮がん又は乳がんに限る)」です。
　研究の概要として、「EGFR増幅陽性食道・胃・小腸・尿路上皮・乳がんを対象とした多施設共同第Ⅱ相バスケット試験である。ネシツムマブ800mg(固定量)をday1,8(day15は休薬)に投与し、3週間ごとに繰り返す。主要評価項目は客観的奏効割合、副次的評価項目は奏効期間、無増悪生存期間、安全性、治療開始前EGFR copy number(CN)やその変化と有効性の関連等である。登録期間1年6か月で登録症例数22例を予定する」とあります。
　次のページです。こちらの試験は令和5年3月時点で3例の症例が登録されております。継続の可否の評価に必要な評価項目については、「本試験対象に対するネシツムマブの使用経験は乏しく、先進医療の継続の可否の評価に必要な、登録初期3例において臨床研究中核病院、臨床研究品質確保体制整備病院、国家戦略特区内における先進医療の特例を利用可能な医療機関に限定して開始することとする。ただし、認定臨床研究審査委員会の審査までに特定臨床研究に対応できる体制が整わない施設については、それらの施設を除いた施設で登録を開始することとする。登録初期3例に関して、1コース終了時点(2コース開始直前)の初期安全性を評価する。評価は、WJOG効果安全性評価委員会が行い、その結果を評価担当構成員に提出する。なお、初期安全性の評価が終了するまで、症例登録を一時中断する」とあります。
　継続の可否に係る確認状況として、「登録症例の適格基準に問題なく、毒性においても1コースの安全性評価基準に該当する症例なく研究の継続に問題はないと考えるとのことであった。その結果を受けて、先進医療技術審査部会構成員(主担当および生物統計家)
によってご審議いただいた結果、先進医療継続可との評価を得たため、新規症例登録が再開された」。以上が御報告です。

○竹内座長
　ありがとうございました。大変詳細に御説明いただきましたが、この資料2の案件については、名古屋大学医学部附属病院が臨床研究中核病院であって、26ページの中段にある、継続の可否の評価に必要な評価項目の施設要件は満たしていて、登録3例が終わり、その継続の可否に関わる確認状況は、先進医療技術審査部会の構成員に審議していただいた結果、継続可との評価を頂いているということです。いかがでしょうか。特に御意見等がありますか。よろしいですか。それでは、これはお認めするということで進めさせていただきたいと思います。
　続きまして、事務局から御説明をよろしくお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局です。続きまして、「先進医療Bの協力医療機関の追加について」を説明いたします。資料3-1の27ページを御覧ください。告示番号53について2件、告示番号60について1件、告示番号64について8件、告示番号65について1件の協力医療機関の追加申請がありました。
　資料3-2の29ページ以降を御覧ください。事務局において、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件(様式第9号)を満たしていることを確認いたしました。協力医療機関の追加として御了承いただきたく存じます。よろしいでしょうか。特に御意見がなければ手続きを進めさせていただきます。

○竹内座長
　ありがとうございます。よろしいでしょうか。それでは、事務局で手続きを進めていただきたいと思います。告示番号53番、60番が終わった後、続きまして、「先進医療Bの試験終了に伴う取下げについて」、事務局から御説明をお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局です。御説明いたします。資料4の37ページを御覧ください。先進医療の取下げとして、告示番号8、告示番号43及び告示番号45の3件の申請がありました。
　取下げ理由について、告示番号8については、目標症例数は達成しており、全ての症例について評価項目の解析が完了したため、本先進医療に係る届出を取り下げる。なお、総括報告書を後日提出する。告示番号43については、予定された登録期間を終了し、全ての研究対象者について規定している観察が完了したため取り下げる。総括報告書を後日提出する。告示番号45については、全ての研究対象者について、研究実施計画書で規定している観察が完了したため、当該研究に係る先進医療の届出を取り下げる。なお、総括報告書を今後提出予定であるとあります。
　以上について、特に御意見がなければ手続きを進めさせていただきます。以上です。

○竹内座長
　ありがとうございました。37ページの3件の取下げ、適切に説明されていますし、終了についての理由もここに明確に書かれております。また、総括報告書も後日提出すると書き込まれております。よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、事務局で手続きを進めていただければと思います。
　本日の議題は以上です。構成員の皆様、全体を通して何か御意見や御質問等がありますでしょうか。よろしいですか。ありがとうございます。先ほど、非常に貴重なコメントも頂戴しましたので、それも踏まえ、先進医療会議に報告させていただきたいと思います。
　それでは、次回の日程を事務局からお願いいたします。

○医政局研究開発政策課長補佐
　事務局です。次回は令和5年5月18日(木)の開催とさせていただきます。時間は16:00～18:00までの予定で、詳細については別途、御連絡させていただきます。また、本日の議事録については、作成次第、構成員の皆様に御確認をお願いし、その後、公開させていただきますので、よろしくお願いいたします。

○竹内座長
　ありがとうございます。それでは、これで終了となります。第147回先進医療技術審査部会をこれにて終了いたします。どうもありがとうございました。