第146回先進医療技術審査部会　議事録

竹内座長
　定刻となりましたので、第146回先進医療技術審査部会を始めさせていただきます。御多用の中、お集まりいただきまして誠にありがとうございます。本日はオンラインでの開催となります。本日の構成員の出欠状況ですが、北川雄光座長代理より御欠席の連絡を頂いております。したがいまして、本日は18名の構成員のうち17名の構成員にお集まりいただいていることから、本会議が成立していることを申し添えます。それでは、事務局に異動がありましたので、御説明をお願いいたします。

医政局研究開発政策課長補佐
　事務局です。3月1日付けで事務局員の異動がありましたので御紹介いたします。医政局研究開発政策課長補佐の野村隼人です。どうぞよろしくお願いいたします。以上です。

竹内座長
　ありがとうございます。それでは、早速ですが、配布資料と本日の審査案件の確認を事務局からお願いいたします。

医政局研究開発政策課長補佐　
　よろしくお願いいたします。傍聴者の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほど、よろしくお願いいたします。
　配布資料について確認させていただきます。議事次第、座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。続きまして、「総括報告書の評価について」が資料1-1～2-3、「試験実施計画の変更について」が資料3～資料4、「先進医療Bの協力医療機関の追加について」が資料5-1～5-2、「先進医療Bの取下げについて」が資料6、会議資料の最終ページは67ページとなります。お手元の資料に乱丁、落丁等がありましたら事務局までお知らせください。
　続きまして、利益相反の確認です。申請医療機関との関係、対象となる企業又は競合企業について、事務局から事前に確認させていただいております。今回、告示番号旧12の技術、大阪大学医学部附属病院からの総括報告に関して、上村尚人構成員、真田構成員、飛田構成員におかれましては、自施設からの申請ということで、審議の際は一時御退席いただければと思います。
　なお、告示番号旧51の技術、京都大学医学部附属病院からの総括報告に関して、竹内座長から御報告があり、500万円を超える該当がありました。つきましては、議事の取りまとめを含む検討及び事前評価に加わることができませんので、当該技術に係る審議の際は一時御退席いただければと存じます。また、当該技術について、上村夕香理構成員、山本委員からも御報告がありましたが、50万円を超えて500万円以下でしたので、議事の取りまとめ及び事前評価にのみ加わることができません。天野構成員、平川構成員からも御報告がありましたが、50万円以下でしたので、当該技術の議事取りまとめ及び事前評価に加わることができます。事前の届出以外に、もし何らかの利益相反がありましたら、この場で御報告をお願いいたします。

(確認)

医政局研究開発政策課長補佐
　それでは、該当なしということで承知いたしました。また、今回は資料を事前にメールでお送りしております。会議資料と区別して、構成員・事務局限りの届出書類等を「タブレット資料」と御案内します。なお、会議資料とタブレット資料の内容は異なっておりますので、発言者は会議資料の何ページ、又は差し替え資料の何ページ、若しくはタブレット資料の何ページと、あらかじめ御発言いただきますと議事の進行上助かります。
　本日はオンラインでの開催となり、構成員の先生方には大変御不便をおかけいたします。御発言いただく際には、はじめにお名前をおっしゃっていただくようお願いいたします。その他、途中で接続トラブル等がありましたら、お知らせいただきますようお願いいたします。また、Web会議ソフトには手挙げ機能が付いておりますので、こちらも適宜御活用いただければと思います。以上です。

竹内座長
　それでは、早速議事に入りたいと思います。「総括報告書の評価結果」について、事務局から説明をお願いいたします。

医政局研究開発政策課長補佐　
　御説明いたします。資料1-1の15ページを御覧ください。先進医療Bの総括報告書に関する御評価を頂きますのは、告示番号旧12、「自家嗅粘膜移植による脊髄再生治療」です。申請医療機関は、大阪大学医学部附属病院です。審査担当構成員は、主担当が松山構成員、副担当が平川構成員となっております。また、本議題の審議に際し、上村尚人構成員、真田構成員、飛田構成員におかれましては、御所属の医療機関との関係で、本議題の審議に際し、御退席いただきたく存じます。御協力のほど、よろしくお願いいたします。

(上村尚人構成員、真田構成員、飛田構成員　退席)

医政局研究開発政策課長補佐
　それでは、資料に沿って御説明いたします。嗅粘膜組織は慢性期脊髄損傷治療に必要とされる神経細胞の補填、軸索伸長因子と軸索伸長する足場の条件を満たしている。一方、慢性期損傷脊髄ではグリア瘢痕組織が認められ、軸索再生を阻むことが分かっている。自家嗅粘膜移植術は確実に嗅粘膜を内視鏡下に採取する技術と、損傷部位の瘢痕組織を顕微鏡下に切除し、採取した嗅粘膜を適切に移植する技術が必要とされる。本研究では、「自家嗅粘膜移植による損傷脊髄機能の再生治療」を希望する慢性期脊髄損傷患者について、嗅粘膜移植術による損傷脊髄機能の再生効果を評価することを目的とする。
　主要評価項目は、1)SF-36の身体機能スコア(PF)、2)American spinal injury association impairment scale (AIS)に基づく改善率。副次評価項目として、安全性評価基準は有害事象、有効性評価基準として、1)SF-36の下位尺度、2)脊髄損傷に特異的な機能評価尺度(SCIM)など記載のとおりです。目標症例数10例に対し、登録症例数は6例でした。以上です。

竹内座長　
　ありがとうございます。それでは、本技術の評価について、主担当の松山構成員から御説明をお願いいたします。

松山構成員　
　それでは、まず、有効性からコメントさせていただきます。有効性はD、「従来の医療技術を用いるよりも、劣る」とさせていただきました。症例数を増やしても統計的な有意差が得られる確証はないこと、並びに本臨床研究が開始された時期(おおむね15年ぐらい前)と比較して、リハビリ関連技術や知見がかなり集積されており、本医療技術を積極的に推奨する必要性がありません。15年前にこのベースとなるような知見が得られたときと、今、実は脊損でもリハビリがかなり有効ではないかという議論がありますので、時代も変わっていることもあり、推奨することはないということでDとさせていただきました。
　安全性に関しては、「あまり問題はなし」とさせていただいています。有害事象の程度は、おおむねGrade1でして、懸念される重篤な副作用は認めていません。嗅粘膜移植部位で感染が認められなかったことは、非常に幸いであったと思います。
　並びに、技術的成熟度に関してはBとさせていただきました。嗅粘膜採取及び脊髄損傷部位のクリーニングと移植について、ともにルーチンで行われるような手技ではありません。このため、数多くの経験を積んだ医師又はその指導の下であれば実施可能と考えております。
　総合的なコメントの前に、17ページの所で、「SF-36」以下の段落です。「データマネジメント体制をはじめ先進医療として必須とされる質の高い実施体制により、誤差や過大評価にかかるバイアスが可能な限り排除された結果、有効性評価において先行研究結果との間に齟齬が生じたものと考えられる」とコメントがあります。これは総括報告書を書かれた代表者の先生の誠実さがにじみ出ていると思います。先進医療評価会議に上がってくるものに関しても、今現在は臨床研究法ができたことにより、適切にデータマネジメントがなされ、思い込みによるような有効性の評価ではなくなってきているということで、やはりこういうコメントを見ていると、臨床研究法があることにより、適切に評価されるべきものが評価され、実は有効性がないものは、しっかりと有効性が出ないという形になったのだろうなという感想です。
　最後に総合的なコメントです。海外での臨床研究を参考に進められた臨床研究です。動物実験で臨床PoCのProof of Conceptの検討が不十分であって、臨床研究を実施するに足るエビデンスを自らの研究で得てから臨床研究が進められていれば、今回のようなケースには至らなかったのではないかと考えているところです。
　薬事未承認の医薬品等を伴う助言欄ですが、特段ございません。以上です。ありがとうございます。

竹内座長
　ありがとうございました。大変、貴重なコメントでした。続きまして、副担当の平川構成員から御説明をお願いいたします。よろしくお願いいたします。

平川構成員
　平川でございます。私から報告させていただきます。まず、有効性に関しては、本研究の主目的は、慢性期脊髄損傷患者に対して、当該技術の効果を、マル１にある移植後24週及び48週時点でのSF-36の身体機能スコア、及びマル２にあるAISに基づく改善率を主要評価項目として評価することでした。目標症例数は10例ですが、こちらはSF-36の身体機能スコアの改善効果を先行研究に基づいて仮定し、それが再現されることを保証するために10例と統計学的には設定されております。ただし、10例というのは非常に少ない症例数ですし、恐らくは実際の集積可能性、フィージビリティに基づいて設定された部分もあるのだろうとは思います。結果的に本試験には6例が登録され、両方のPFに関して統計的な改善効果は認められなかったことになります。
　副次的評価項目についても、この技術の有効性を示唆するような結果は認められていないと判断をいたします。したがいまして、総合的に見ますと、当該医療技術の有効性は認められていないと判断できると思います。
　最終的な評価は、その他、Eとさせていただいております。こちらは、従来の技術との直接的な比較や、その比較考量が行われてはおりませんので、優劣はつかずという意味で、「その他」とさせていただきました。
　続いて安全性です。こちら、安全性の解析対象集団は6例ということで、少数例ではあるものの、死亡や重篤な有害事象は認められませんでした。また、治療手技に関する有害事象が幾つか認められましたが、いずれもGrade1でした。したがいまして、この得られたデータからは、特段の懸念は認められないということで、Bの「余り問題なし」という判断にいたしました。
　最後、技術的成熟度です。こちらについては専門外ということもありますので、松山委員に判断を委ねることとさせていただきました。以上です。

竹内座長
　ありがとうございます。それでは、まとめまして、松山構成員より何か追加のコメントなどがありましたら、よろしくお願いいたします。

松山構成員
　非常に残念な結果になりましたが、適切にデータをまとめてくださって、深く感謝しております。以上です。

竹内座長
　ありがとうございました。ただいまの御説明について、何か御質問等がありますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、告示番号旧12については、ただいま御審議いただいた結果を取りまとめまして、先進医療会議に御報告したいと思います。上村尚人構成員、真田構成員、飛田構成員におかれましては、お戻りいただきたいと思います。よろしくお願いいたします。
　(上村尚人構成員、真田構成員、飛田構成員　入室)

竹内座長　
　それでは、続きまして、「総括報告書の評価結果」について、事務局から御説明をお願いいたします。

医政局研究開発政策課長補佐
　資料2-1、23ページを御覧ください。先進医療Bの総括報告書に関する御評価を頂くのは、告示番号旧51、「マルチプレックス遺伝子パネル検査」です。申請医療機関は、京都大学医学部附属病院です。審査担当構成員は、主担当が真田構成員、副担当が伊藤構成員となっております。なお、本議題の審議に際し、竹内座長におかれましては、利益相反の関係がありますので、進行を上村尚人構成員にお願いいたします。竹内座長におかれましては、本議題の審議に際し御退席いただきたく存じます。御協力のほど、よろしくお願いいたします。
　(竹内座長　退席)

医政局研究開発政策課長補佐
　それでは、資料に沿って御説明いたします。がん遺伝子パネル検査は、Precision Medicineのコンセプトからは、初回治療の段階から症例ごとにがん細胞の遺伝子異常に合わせた治療を選択したほうが、より効果が期待できたり、無駄な治療を回避できる可能性がある。
　本研究では、全身化学療法未施行の切除不能進行・再発癌（消化器・肺・乳腺・婦人科・悪性黒色腫）症例において、薬事既承認のがん遺伝子パネル検査（FoundationOne® CDxがんゲノムプロファイル、以下、F1CDx)を用いてがん関連遺伝子の変異、挿入/欠失、増幅、融合などの解析を行い、コンパニオン診断を含むActionable/Druggableな遺伝子異常を有する症例の割合を求めることで、初回治療法選択における遺伝子プロファイリング検査の臨床的有用性を検証する。
　主要評価項目として、コンパニオン診断を含むActionableな遺伝子異常を有する症例の割合。副次評価項目として、1)エキスパートパネルによる推奨治療が提示できる症例の割合、2)遺伝子異常に基づく推奨治療のマッチングスコアなど記載のとおりです。目標症例数180例に対し、登録症例数は183例でした。以上です。

上村(尚)構成員
　それでは、本技術の評価について、主担当の真田構成員から御説明をお願いします。

真田構成員　
　それでは御説明をさせていただきます。まず、前置きとして、本技術の審査結果は、先ほどの御説明にもありましたように、一旦は令和4年10月に開催された第140回の先進医療技術審査部会で、既に主たる結果に関する総括報告書についての審議が完了しております。それに引き続き、全ての項目についての総括報告書に対する評価という位置付けになっております。
　前回の140回の時点では、今紹介いただいた説明の中にもありました主要評価項目、副次評価項目の中で、副次評価項目の幾つか、具体的に申し上げますと、例えば、6番のエキスパートパネルによる推奨治療を実際に受けた症例の割合や、全生存期間などの情報は、その時点では得られておらず、今回は主に6番の所が明らかになったということです。
　既にこちらでも記載はされておりますが、7番の全生存期間については、生存調査等々は、後続の観察研究にて実施予定であるという御申告を頂いております。私の評価については25ページになります。まず、有効性については、Bとしました。こちらは、主要評価項目である「actionableな遺伝子を保有する割合」については、既に前回の議論でも、解析可能であったもののうち100％ということで、本検査をFirst Lineで行っても全例において何らかの有意な情報が得られると考えました。
　また、本技術の医療上の臨床的有用性の判断に重要と考えられ、最終報告書で新たに記載された副次評価項目である「標準治療以外のオプション治療を実際に受けられる割合」については、こちらは詳しい資料をお出しいただいているところですが、コンパニオン診断に基づく治療を受けた症例を含む場合は約20％。含まない場合は約10％であって、実際に治療を受けられた推奨治療のエビデンスレベルは、全てレベルC以上と一定以上のエビデンスレベルのものが受けられていて、エビデンスレベルAのものが約4分の3であったという結果が今回得られております。
　そのようなこともありまして、本研究における全適格検査例でエキスパートパネルによる推奨治療を実際に受けられた症例の割合は34/172、19.8％であったということです。こちらは従前の厚生労働省ワーキンググループの令和3年度集計、こちらは標準治療後にパネルを利用した場合の位置付けだと思いますが、6.8％という値の約2.9倍と報告されております。ですから、従前の治療方法に比べて、標準治療開始前に一定数の症例が(治療開始時点では)標準治療以外の最適と考えられる治療法にアクセスできるという状況が示されたのではないかと考えております。
　次に安全性については、前回の判断同様、この技術自体については、体外診断技術であり、安全性に問題はないという判断をしております。技術的な成熟度に関しては、私はB、「当該分野を専門とし、数多くの経験を積んだ医師又は医師の指導の下であれば実施できる」との判断をいたしましたが、こちらについては、この検査の技術そのものについては既に成熟していますし、一連の操作というのは、この領域の先生方であれば容易にできると考えておりますが、この有用性の成立のためには、当該分野を専門とした十分な経験と知識を有するエキスパートパネルの存在が必要不可欠であるということがデータでも示されていると思います。
　私からの照会事項については、資料の29ページからにもありますが、主に今回得られた結果を従前に御提出いただいた技術概要図の上に詳しく分かるように図示をしてくださいとお願いしたところになります。
　最終的にお示しいただいたデータが、技術概要図が4つほど並んでおりますが、最後の48ページの図になります。このように患者さんの分類がなされております。今回、解析可能であった172名の全員に、Actionableな遺伝子変異がある。そのうち109例がDruggableな遺伝子変異ありと判断をされました。今回については、Druggableな遺伝子変異あり、なしの全例が、エキスパートパネルの評価を受けているという状況です。このありやなしやで、各々エキスパートパネルによる推奨治療があったもの、なかったものと分けていただいているのが、中段の左側ということになります。Druggableな遺伝子変異があって、なおかつ、エキスパートパネルによる推奨治療があったものが86です。このDruggableな遺伝子変異ありで、推奨治療なしが23、Druggableな遺伝子変異はなかったが、エキスパートパネルによる推奨治療が得られたものが19、それもなかったものが44ということになっております。こちらは、右側の横線、棒グラフの2段目に相当する内容です。
　ここからエキスパートパネルの推奨治療の内訳を示していただいております。これは、右の棒グラフの3段目、あるいは左の図では、105名というところの内訳に詳しく記載をしていただいております。この中での細かな内訳が下のほうに流れていくわけです。今回の検査に基づくエキスパートパネル推奨治療があったものが49、関係がない推奨治療を得られたものが56、そこからずっと下がっていきまして、最終的にエキスパートパネルの推奨治療を実際に受けた症例は、本検査に基づくパネルの推奨治療があったものが30例、そうでなかったがエキスパートパネルの推奨治療を受けたが4例の全34例。こちらが全解析可能例172例に比べますと19.8％あったということになります。
　この方々の中で、どのようなエビデンスレベルの治療が推奨されたかということについては、36ページに戻ってください。このエキスパートパネルによる推奨治療が、実際にエビデンスレベルAであったのが、こちらの図です。
　一方、今までに先進医療で評価されたパネルのうち、令和3年12月に、総括報告書が審議された東京大学さんから申請された技術のパネルについては、その際も、主要評価項目については、治療介入への判断根拠又は病理組織学的診断の補助となり得る遺伝性変異を持つ患者頻度ということでした。こちらはタイミング的には標準治療の終了後だったかと理解しております。この評価項目の所で、標準治療の前に治療介入した場合は、今回と同じような構図になると理解しております。その場合に、本がん遺伝子パネル検査によって治療がされた症例、この技術の場合ですが、標準治療後にやった場合は6.6％であったと言われておりますので、その値に比べますと、時期によりまして、走っている臨床試験や入手可能な薬剤というのは時々刻々と変わってきますので、一概に比較はできないものの、一般的には高い値が得られたと解釈してもよいのではないかと考えております。私からの残りの御説明はまた後ほどさせていただくこととしますので、一旦お返しいたします。

上村(尚)構成員　
　ありがとうございました。続きまして、副担当の伊藤構成員より御評価をお願いします。

伊藤構成員
　副担当の伊藤です。スライドの27ページを出してください。私のほうの有効性の判断はB、「従来の医療技術を用いるよりも、やや有効である」としました。コメントとしては、CDxによって、MBRTが決定できている症例が46.7％(49/105)となっているので、MBRTの決定に重要な役割を果たしていると考えております。しかし、CDxを測ってエキスパートパネルにかけるというスキームで治療を行うことによって、全体的に生存時間等のアウトカムが改善することが検証されたわけではないので、真に有効性を有するかどうかということは、今後の検証的研究の結果を待つ必要があると思われます。これを理由として、Bという評価にしております。
　続きまして、安全性については、真田構成員と同じ意見で、体外診断薬であり問題はないと思われますので、Aの「問題なし」としております。技術的成熟度についても、A、「当該分野を専門とし、経験を積んだ医師又は医師の指導の下であれば実施できる」と評価しております。真田先生と同じ意見で、エキスパートパネルの存在は必要不可欠ですし、その専門性は非常に高いと考えられますので、Aと評価しております。以上です。

上村(尚)構成員
　ありがとうございました。それでは、主担当の真田構成員から、何か追加のコメントなどありましたらお願いします。

真田構成員
　それでは、私のコメントの26ページにお戻りください。総合的なコメントですが、本研究によって、CDxの導入により従前に比べて標準治療開始前に一定数の症例が標準治療以外の最適と考えられる治療法にアクセスできる状況が示されて、エキスパートパネルによる推奨が本検査によって、質的に量的に共に従来よりも効果的に機能し得るという可能性が考えられました。
　一方で、このスキームで治療を行うことで生存時間等のアウトカムが改善するか否かについては、先ほどの伊藤構成員の御指摘にもありましたように、こちらは検証されたわけではありませんので、本技術が真に有効性を有するかどうかは、今後のより広範な観察研究や検証的な研究の結果を待つ必要があると考えております。
　薬事承認に関する効率化に資するかどうかについては、本先進医療技術は体外診断に係る技術であって、技術の成熟度自体には問題ないと考えております。実際、この検査ですが、標準治療終了後に実施するものについては、既に保険収載されているという状況です。この技術ですが、先ほど伊藤構成員も御指摘されたように、成熟したエキスパートパネルと連動して実施されるという範囲において有効なものであり、その範囲においては本技術の薬事承認を妨げるようなデータは得られていないのではないかと考えます。
　一方、生存時間の改善等、真の有効性を発揮するか否かについては、今後本技術が導入された後も様々な結果を収集して、更に検討を加える必要があると考えます。私からは以上です。

上村(尚)構成員
　ただいまの説明について、何か御質問等ありますか。

天野構成員
　御説明ありがとうございました。1点質問です。今、御説明いただいたように、今回の報告書では、従前の治療選択方法に比べて、標準治療開始前に一定数の症例が、標準治療以外の最適と考えられる治療法にアクセスできる状況は示されているという記載があります。また、実際多くのがん患者さんが初回治療からの保険適用を切望しているという状況もあるかと思います。
　一方で、このスキームで治療を行うことで、生存期間等のアウトカムは改善するか否か検証されたわけではないという記載もあります。それで、質問を申し上げたいのは、今、記載がありました標準治療以外の最適と考えられる治療法にアクセスできる一定数の症例ということについて、どういった症例の患者さんがそれに該当するのか、何か示唆するようなデータは今回の試験で得られているのか。もし分かれば教えていただければと思います。

真田構成員
　ありがとうございます。こちらは、一般的に推奨される治療ということと、その推奨された治療を受けた結果のアウトカムが必ずしも相関するとは限らないという意味において、真の有効性が示されるかどうかという検証が必要と申し上げたところです。その入口に当たる推奨という所に関しては、この技術概要図の数字を見ると分かりますが、従前、パネルを標準治療後に利用したものについては、東大パネルさんが6.9％、厚労省の令和3年度の集計結果でも6.9％というところに比べますと、19.8％と誘導される数字は、一定数高いと評価してもよいのではないかと考えたということです。

上村(尚)構成員
　いかがですか。

天野構成員
　分かりました。ありがとうございました。

上村(尚)構成員
　ほかにどなたかありませんか。

一家構成員
　多分、単純な記載ミスだと思いますが、40/71ページに、エキスパートパネル推奨治療を受けていない方の割合が出ているのですが、71/105というのは、多分、41.3％ではないですよね。7割弱だと思います。その画面の真ん中です。40ページを出していただけますか。もう1つ前のページです。その棒グラフの下の数字が間違っているのではないかと思います。この数字がどう評価に影響するのか私には分からないのですが、単純に数字が違うのではないかということだけ申し上げておきます。71/105というのは、7割弱ではないかという、単純な指摘ですが。

上村(尚)構成員
　71割る105が、数字が異なるという御指摘ですよね。67.6％なので、どちらかが間違っていると思いますが。

真田構成員
　先ほどの48ページの図に戻っていただくと、多分、よく分かると思いますが、105例というのが、この右側の図で説明しますと、上から3番目の棒グラフのCDxに基づく、基づかないのMBRT、つまり、エキスパートパネルによる推奨治療があったものが合計105例のうち、2段下がって、実際に受けられなかった症例が52+19の71ということになります。ですから、これは41.7％という値がおそらく誤記であって、この分数の所は、多分、正しい記載がされていると理解をしましたが、いかがですか。

上村(尚)構成員　
　今、多分、真田先生が御指摘のとおりだと思いますが、数字の間違いに関しては、事務局を通じて、もう一度御確認いただいて、誤記があれば修正いただくということでよろしいですか。

医政局研究開発政策課長補佐
　こちらのほうで修正をさせていただきます。ありがとうございます。

上村(尚)構成員
　ほかに何かありませんか。真田構成員が、今、御説明いただいた最後の技術概要図が、何回か照会事項のやり取りの中で修正されていったということだと思いますが、事務局、先ほどの修正版の概要図を見せていただけますか。これは結局、真田構成員から詳しい説明があったと思いますが、全体の19.8％が、エキスパートパネルが推奨した治療を実際に受けられたという話でした。確認ですが、結局、東京大学が中心になってやられていたものが6.9％、少なくとも7％弱ぐらいの数字だったということですが、1つには、パネル検査をした時期が異なりますので、この数字のほうが圧倒的にとかということは、なかなか言えないという理解でよろしいですか。真田構成員、その辺の説明をもう一回お願いしたいのですが。

真田構成員
　こちらは、正に上村(尚)構成員がおっしゃったとおりで、まずは同じ結果が出ていても、標準治療を受ける前と後ということになりますので、実際の治療が推奨されたとしても、それに到達できる割合というのは、全身の状況によっても変わってきますし、病期によっても変わってきます。ですから、そういう意味では、やはり、タイミングが早いほうがアクセスできる可能性は高いと考えられたのが1つです。あとは、このパネルの精緻な情報が得られたという可能性もあるとは思いますが、その辺りが複合的に関与した結果だと考えております。

上村(尚)構成員
　このパネル検査が最初実施を検討されているときに、実際の治療に入れる可能性はなかなか少ないのではないかという議論もあったと思います。20％弱ぐらいのところまで今来ているということで、少しずついろいろなことが進んでいったということは感じるところです。ほかに何か質問、コメントとかありませんか。

平田構成員
　今回、技術専門委員がいらっしゃらないということで、臨床でFoundationOne®を使わせていただいていますので、今、言ったことの補足になりますが、FoundationOne®を行ったときに、推奨治療が提案されるのですが、その際に、やはり推奨治療の中には治験などが含まれているので、たまたまそのときに治験などが行われていれば、そのパーセンテージが良くなったりすることもありますし、逆に、低くなったりすることもあり得ると思います。また、地理的にどうしてもがんセンターのようなメインなハイボリュームセンターがある所の近くに住んでいる方はアクセスしやすいでしょうし、そうでない場合は、なかなか難しいということで、そういった影響もあることも御理解いただきたいと思います。
　あと、先ほどの19.8％の中に34例の方がいらっしゃるのですが、その中には既にFoundationOne®でなくても、別な検査でできる、いわゆるバイオマーカーも当然含まれております。一方、一部の症例においてはFoundationOne®でしか判明できなかったバイオマーカーがあるということで、それらも踏まえると、一定の技術の有効性はあったと私も考えております。以上、コメントだけになりますが、よろしくお願いします。

上村(尚)構成員
　実臨床の立場から、追加の発言ができました。ありがとうございます。ほかにはよろしいですか。それでは、告示番号旧51については、ただいま御審議いただいた結果を取りまとめて、先進医療会議に御報告いたします。以降の審議については、竹内座長にお戻りいただき、進行をお願いしたいと思います。

(竹内座長　入室)

竹内座長
　ありがとうございます。続いて、「試験実施計画の変更」について、事務局から説明をお願いいたします。

医政局研究開発政策課長補佐
　今回、試験計画等の変更申請が2件提出されております。資料3の49ページを御覧ください。国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院からの申請で、告示番号19、「術後のカペシタビン内服投与及びオキサリプラチン静脈内投与の併用療法」です。適応症は、「小腸腺がん(ステージがⅠ期、Ⅱ期又はⅢ期であって、肉眼による観察及び病理学的見地から完全に切除されたと判断されるものに限る。)」です。
　御審議いただく主な変更内容は51ページを御覧ください。マル１登録期間の延長、予定登録患者数の変更。マル２肝胆膵グループ研究事務局の交代、記載整備です。変更申請する理由として、マル１登録期間の延長、予定登録患者数の変更。2022年11月末日時点で、予定登録数150例の59.3％である89例が登録されています。これまでの患者登録ペースは約1.3例/月であり、本試験計画時に見込んでいた2例/月よりも低調であるため、登録終了予定の2023年11月までの登録完了が困難な状況です。今回、予定登録期間を6.5年から8年に、予定登録数を150例から115例に変更いたします。
　予定登録数について、プロトコール作成時にJCOG大腸がんグループ及び肝胆膵グループで実施したアンケート調査の結果を基に標準治療群の3年無再発生存期間(RFS)を70％、試験治療群での術後CAPOX療法を行うことによる上乗せを10％として3年RFS80％を見込んでおりました。片側α＝10％、検出力70％、登録期間6年、追跡期間3年で必要解析対象数を算出すると144例となり、若干の追跡不能例等を見込んで予定登録数を150例と設定しておりました。
　しかし、2020年度前期モニタリングレポートでは、2022年4月8日までの全登録例79例の3年RFSは65.4％であり、標準治療の3年RFSに想定(70％)から乖離があることが判明しました。上記アンケート調査におけるStage ⅢA/ⅢBの割合が42.2％(51/121)であったのに対し、2022年度前期モニタリングレポートでは53.7％(44/82)と、より病期が進行した患者の登録が多いことが当初の想定と乖離がある理由と判断しています。この背景としては、アンケート調査では十二指腸原発と小腸原発例の割合が7：3であったのに対し、2022年度前期モニタリングレポートでは4：6と、出血や腸閉塞などを契機に発見されることが多い小腸原発例が想定より多く登録されていることが影響していると考えています。そのため、2022年度前期モニタリングレポートを基に標準治療の3年RFSを60％に下方修正して、ハザード比は現行の0.63から変更せず必要解析対象数を算出すると112例となり、若干の追跡不能例等を見込んで予定登録数を115例に変更いたします。
　今後も引き続き登録ペースを改善する策を講じてまいりますが、現時点では現在の登録ペースが大幅に上がる見込みは少なく、登録終了予定の2023年11月までに下方修正した予定登録数の115例に及びません。本疾患の希少性から登録ペースのバラツキも考慮して、予定登録期間を6.5年から8年に延長いたします。
　調査した限りでは、小腸腺がんを対象とした周術期治療についての新規治療開発や競合試験の情報はなく、超希少疾患を対象とした企業治験が行われる可能性も極めて低いと考えますので、登録期間を延長しても本試験の意義は保たれると考えております。
　マル２人事に伴うものなどの軽微変更です。以上です。

竹内座長
　ありがとうございました。本変更内容について、何か御意見等はありますか。前期モニタリングレポートに基づき大変詳細な説明をしていただき、この希少性に鑑みて登録症例数を当初の予定よりも変更したいという申し出でした。よろしいでしょうか。上村(尚)先生、どうぞ。

上村(尚)構成員
　確認なのですが、アンケート調査というのは、実際に組み入れられていた患者さんに関する調査を医療機関のモニタリングを通じてされたという理解でよろしいのですか。

医政局研究開発政策課長補佐
　詳細なアンケート調査の内容について、現在事務局で持ち合わせがありませんので、こちらからお問い合わせをさせていただきます。

上村(尚)構成員
　何か事実上の中間解析になっているような感じもするので、そこがきちんと説明ができないとデータの信頼性にけちが付く可能性もあるのかなと危惧しますので、その辺りの説明を。適切に対応されていると思いますが、少し注意は必要かなと思いました。

竹内座長
　大変適切なコメントを頂き、ありがとうございます。このアンケート調査はどういう形で行われたか。今回の試験の中間解析等ではなくて、別にこのJCOGが行っていたアンケート調査なのかどうなのかを調べていただき、違うという前提のもとに今回はお認めいただくという方向でよろしいでしょうか。

上村(尚)構成員
　そういう対応で結構かと思います。現実的には、対応としては致し方ない部分もあるかと思いますし、むしろ症例数を減らしているという話でしょうから大きな問題にはならないだろうし、探索的な所でされている研究かと思いますが、一方で、何回も繰り返していいという話には多分ならないとは思いますので、その辺りの取扱いについて少し明確に記録をするといった配慮が必要かと思いました。

竹内座長
　ありがとうございました。大変貴重なコメントを頂きました。それでは、事務局でこの点を確認していただき、現段階で告示番号19の変更についてお認めしていくということで。飛田先生、どうぞ。

飛田構成員
　今のアンケート調査の件ですが、プロトコール作成時にコントロール群と試験治療群の3年無再発生存期間を検討するために実施したアンケート調査であることが資料51ページの2段落目辺りに記載されています。プロトコール作成時に実施されたアンケート調査の結果に基づく3年無再発生存期間と、本試験のモニタリングレポートでの無再発生存期間に乖離があったということなので、直近のモニタリングの結果に合わせて、ハザード比自体は変更せず、標準治療の3年無再発生存期間を下方修正した必要症例数を算出したという変更理由が説明されています。ですので、確認が必要だという点には異論はありませんが、このアンケート調査が試験の途中に行われた中間解析というわけではない点には、注意していただければいいかなというコメントだけです。

竹内座長
　ありがとうございます。大変簡潔に分かりやすく解説いただきました。この51ページのマル１の2段落目の文言というのは、プロトコール作成時にJCOGのアンケート調査を基に症例数検討を行う際に、今回の150例の症例検討の基礎データとして利用していたと。しかし、今回の先進医療で行った2022年度段階、前期モニタリングレポートの結果はそれとは異なっていたことを背景にして、今回の症例数の変更をしたいと読み取れるということを解説いただきました。
　改めて、この辺りはそういう解釈で間違いないのかどうなのかということも含めて、この前期モニタリングレポートが例えば中間解析等ではなくて、この組入れ症例時のモニタリングの結果としてのレポートという認識でいいのかということも含めて、事務局で確認していただきたいと思います。飛田先生、そういうことでよろしいでしょうか。

飛田構成員
　はい、大丈夫です。

竹内座長
　それでは、その点を確認していただいて、現時点では告示番号19の変更についてはお認めする形で対応をとらせていただきますが、よろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは、次の試験実施計画の変更について、事務局から説明をお願いいたします。

医政局研究開発政策課長補佐
　資料4の53ページを御覧ください。国立研究開発法人国立がん研究センター東病院からの申請で、告示番号53、「シスプラチン静脈内投与及び強度変調陽子線治療の併用療法」です。適応症は、「頭頸部扁平上皮がん(喉頭がん、中咽頭がん又は下咽頭がんであって、ステージがⅡ期(p16陽性中咽頭がんに限る。)、Ⅲ期又はⅣ期のものに限る。)」です。
　御審議いただく主な変更内容について、54ページを御覧ください。主な変更内容について、マル１参加施設の追加。マル２使用する機器の追加。マル３除外基準に注意事項を追記。注釈として、特定の背景を有する患者に対する注意。頸動脈への腫瘍浸潤のある患者では、治療前後の過程で腫瘍縮小・壊死に伴う頸動脈露出、頸動脈出血、腫瘍出血が現れることがあるので特に注意する。マル４化学療法の変更基準の追加。マル５軽微な変更です。
　変更申請する理由として、マル１参加施設の追加。登録推進のため、京都府立医科大学附属病院と札幌禎心会病院の2施設を追加する。マル２使用する機器の追加。本研究に使用するため、適応内を確認ずみである。マル３除外基準に注意事項を追記。効果安全評価委員会の意見を受け、除外基準に注意喚起として特定の背景を有する患者に対する注意を追記した。マル４聴覚障害について、Grade2の場合、次コースより1レベル減量とした。マル５軽微な変更。誤記の修正、研究者情報の更新、記載整備をいたしました。以上です。

竹内座長
　本変更内容について、御意見等はありますか。いかがでしょうか。よろしいですか。御意見がないようですので、それでは告示番号53の変更についてお認めしたいと思います。
　続いて、「先進医療Bの協力医療機関の追加」について、事務局から説明をお願いいたします。

医政局研究開発政策課長補佐
　資料5-1の57ページを御覧ください。告示番号19について2件、告示番号56について1件、告示番号60について1件、告示番号65について1件の協力医療機関の追加申請がありました。資料5-2の59ページ以降を御覧ください。事務局において、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件(様式第9号)を満たしていることを確認いたしました。協力医療機関の追加として御了承いただきたく存じます。

(確認)

医政局研究開発政策課長補佐
　特に御意見がなければ手続を進めさせていただきます。以上です。

竹内座長
　よろしいでしょうか。それでは、事務局で手続を進めていただきたいと思います。続いて「先進医療Bの試験終了に伴う取下げ」の案件です。事務局から説明をお願いいたします。

医政局研究開発政策課長補佐
　資料6の67ページを御覧ください。先進医療の取下げとして、告示番号9及び告示番号55の2件の申請がありました。取下げ理由について、告示番号9については、予定された登録期間を終了し、全ての研究対象者について規定している観察が完了したため、当該研究に関わる先進医療の届出を取り下げる。総括報告書を後日提出する。告示番号55については、予定試験期間及び予定症例数を終了したため取り下げいたします。なお、総括報告書を提出する予定です。以上について、特に御意見がなければ手続を進めさせていただきます。

竹内座長
　ありがとうございます。明確に基準を満たし、そして取下理由も明確であるということです。よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、事務局で手続を進めていただきたいと思います。本日の議題は以上ですが、構成員の皆様、全体を通して何か御意見、追加の御質問等はありますか。よろしいですか。ありがとうございました。それでは、事務局から次回の日程をお願いいたします。

医政局研究開発政策課長補佐
　次回は令和5年4月20日(木)の開催といたします。時間は16時～18時までの予定で、詳細は別途御連絡いたします。また、本日の議事録は、作成次第、構成員の皆様に御確認をお願いし、その後、公開いたしますので、よろしくお願いいたします。

竹内座長
　それでは、以上をもちまして第146回先進医療技術審査部会を終了いたします。どうもありがとうございました。