2021年9月3日　薬事・食品衛生審議会　医薬品第一部会　議事録

令和３年９月３日（金）16：00～

出席委員（14名）五十音順

• 　赤羽悟美
• 　石川欽也
• 　大谷壽一
• 　岡淳一郎
• 　川上純一
• ○合田幸広
• 　柴田大朗
• 　代田浩之
• 　武田正之
• 　田﨑嘉一
• 　長谷川俊史
• 　堀恵
• 　宮川政昭
• ◎森保道

（注）◎部会長　○部会長代理
 

欠席委員（７名）五十音順

• 　飯島一誠
•    大森哲郎
• 　小崎健次郎
• 　佐藤直樹
•    佐藤雄一郎
• 　平石秀幸
• 　松野智宣

行政機関出席者

• 　鎌田光明（医薬・生活衛生局長）
•    山本史（大臣官房審議官）
• 　吉田易範（医薬品審査管理課長）
• 　新井洋由（独立行政法人医薬品医療機器総合機構理事・審査センター長事務取扱）
• 　池田三恵（独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監）　他

○医薬品審査管理課長　ただいまから、薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会のＷｅｂ会議を開催させていただきます。本日は、お忙しい中を御参集いただき誠にありがとうございます。この度の医薬品部会につきましても、新型コロナウイルスの感染拡大防止の観点から、Ｗｅｂでの審議とさせていただきます。
　本日のＷｅｂ会議における委員の出席についてですが、飯島委員、大森委員、小崎委員、佐藤直樹委員、佐藤雄一郎委員、平石委員、松野委員より御欠席との御連絡を頂いております。また、長谷川委員については、遅れて御参加いただけると承知しております。したがいまして、本日は現在のところ、当部会委員数21名のうち13名の委員にこのＷｅｂ会議に御出席いただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。
　部会を開始する前に、事務局より所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について報告をさせていただきます。薬事分科会規程第11条においては、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定されております。今回、全ての委員の皆様から薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいておりますので、御報告させていただきます。委員の皆様には、会議開催の都度、書面を御提出していただいており、御負担をお掛けしておりますが、引き続き御理解、御協力を賜りますよう、何とぞよろしくお願い申し上げます。
　また、本日のＷｅｂ会議に際しましても、新型コロナウイルス感染拡大防止のため、説明者においてはマスクを着用したまま説明させていただきますので、御了承いただければと思います。
　それでは、森部会長、以後の進行をよろしくお願いいたします。
○森部会長　それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストの報告を行ってください。
○事務局　それでは、本日のＷｅｂ会議に係る資料の確認をいたします。本日は、あらかじめお送りした資料のうち、資料No.1-1～資料No.1-3を用いますので、お手元に御用意いただけますでしょうか。これらの資料は、昨日メールにてお送りしておりますが、このうち、資料No.1-2と資料No.1-3については、本日、直前なのですが、差し替えたものをメールにてお送りしております。差し替えた方を御確認いただければと思います。直前の差し替えとなりまして申し訳ございません。
　これらのほか、資料No.２として審議品目の薬事分科会における取扱い等の案、資料No.３として専門委員リスト、資料No.４として競合品目・競合企業リストを事前に電子メールにてお送りしております。なお、システムの動作不良などありましたら、会議の途中でも結構ですので、事務局までお申し付けください。
　続きまして、本日のＷｅｂ会議における審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告いたします。資料No.４の１ページを御覧ください。「エンレスト錠」ですが、本品目は「高血圧症」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上です。
○森部会長　今の事務局からの御説明に関して、特段の御意見等ございますか。よろしいでしょうか。それでは、本Ｗｅｂ会議の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆様の御了解を得たものとさせていただきます。
　それでは、委員からの申出状況について報告してください。
○事務局　薬事分科会審議参加規程第５条及び第11条に基づく各委員からの申出状況については、次のとおりです。議題１、エンレスト、退室委員はなし、議決に参加しない委員は川上委員、武田委員、長谷川委員、宮川委員です。以上でございます。
○森部会長　今の事務局からの御説明について、特段の御意見、御質問等ございますか。よろしければ、皆様の御確認を頂いたものとさせていただきます。
　本日は、審議事項１議題となっております。それでは、審議事項議題１に移ります。議題１について、機構から概要説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構　それでは、議題１、資料No.1-1～資料No.1-3、医薬品エンレスト錠100mg及び同錠200mgについて、機構より説明いたします。
　資料については、３点のうち、資料No.1-3を御覧ください。先日、８月30日に開催されました当部会において、本剤はアンジオテンシンII受容体拮抗薬とネプリライシン阻害薬の配合剤に近い製剤であり、オルメサルタンの通常用量(20mg)を上回る降圧効果が検証されていることなどから、既存の高血圧症治療の第一選択薬と同じ位置付けとすることには疑問があるとの御指摘を頂きました。
　この御指摘を踏まえまして、本剤の臨床的位置付けを検討し、資料の２ページの表のとおり、添付文書の効能・効果に関連する注意の項に、「過度な血圧低下のおそれ等があり、原則として本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。」を追記することとしました。また、添付文書の臨床成績の項に、血圧に関する組入れ基準を記載したほうがよいとの御指摘も頂きましたので、その点を追記します。
　加えて、効能・効果に関連する注意の変更に伴い、組み入れられた被験者の背景についても情報提供を行うため、新たに本態性高血圧症と診断された未治療患者と既治療患者の例数を、臨床成績の項に追記をいたします。
　先ほど事務局より説明がございましたとおり、この追記部分について、本日、部会の直前に差替えの送付をしました。差替えの内容としましては、未治療患者の定義をより明確にするため、「新たに本態性高血圧症と診断され」という部分を追記した点と、また、既治療患者には、試験の観察期前４週以上にわたって降圧薬の投与を受けていない患者も含まれているということを追記しました。
　それから、この差替え修正に関連して、柴田委員から事前に御質問を頂いております。少なくとも直近４週間で降圧治療を受けていなかったという患者の中に、実際に本薬やオルメサルタンが最初の治療として投与された患者がどの程度含まれるかといった趣旨の御質問かと理解しております。この患者群の中には、御指摘のとおり、一度も降圧治療を受けていなかった患者と、過去に降圧治療を受けていたものの直近４週間では治療が確認できなかった、受けていなかった患者が混在すると推定されますが、その実際の内訳までは、申請者の有するデータでは現時点で集計できていないことを確認いたしました。この点について数値が提示できず、申し訳ございません。
　念のため補足いたしますと、国内第III相試験において、未治療、既治療、いずれの患者が組み入れられた場合でも、試験では一定の期間、wash-out期間を設けておりましたので、前治療の影響はある程度除いた状態で、臨床試験では評価が行われていました。以上の対応について、御審議のほどよろしくお願いします。
○森部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問等ございましたらお願いいたします。
○柴田委員　柴田ですが、よろしいでしょうか。
○森部会長　どうぞ御発言ください。お願いします。
○柴田委員　今、御説明いただいた点はやむを得ないと思うのですが、審査報告書の中での未治療、既治療の定義と、今回、資料No.1-3に書いてある未治療、既治療の定義が違っているようなのですが、３人とか1,158人という数字のカウントは変わらないということでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　機構よりお答えいたします。この点もちょっと説明が不十分で申し訳ございません。御指摘のとおり、審査報告書に記載しております試験の選択基準では、未治療の定義の中に、新たに高血圧症と診断されたという場合と、直近４週間で降圧薬の投与を受けていない患者、その２パターンが未治療と選択基準では分類されておりました。一方で、申請者が試験の被験者背景の集計に用いたときの集計ルールの中では、既治療患者の中に、観察期４週以上にわたって降圧薬の投与を受けていない患者も、高血圧の既往があることをもって既治療患者の方にカウントするという集計が行われましたため、このような報告書と添付文書での記載の乖離が生じております。
○柴田委員　経緯は分かりました。ありがとうございます。
○森部会長　そのほか追加の御発言いかがでしょうか。どうぞ、宮川委員お願いします。
○宮川委員　今の件、そういう意味で、前薬からのブラインドの期間がどうなのかということだと理解します。エンレスト錠の臨床に関する評価という、分厚い資料の２．５の中に、休薬による血圧への変化について、４．６．２というのがあるのですが、大体カルシウム拮抗薬であれば、４週間ならある程度戻るのですが、このようなアンジオテンシン系の薬というのは、４週間休薬しても元の血圧のレベルに戻らないことがあります。実際に、この薬は治験終了後の８週間～９週間でも、退薬や休薬したときでも、ベースラインの低い血圧を維持していたというくらい、アンジオテンシン受容体拮抗薬というのはもともとそういう薬です。果たして休薬の４週間というのは適切だったのか疑問があります。
　それから、添付文書ですが、7/9の所に高血圧症と書いてあって、17．１．３の国内第III相試験という所で、「本態性高血圧症患者1,161例(未治療患者３、既治療患者が1,158例)」と書いてあります。未治療患者が３であって、「過度の血圧低下のおそれ等があり、原則として本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと」と書いてあります。果たして、原則としてでも何でも、第一選択薬としないということになるのではないでしょうか。実際にはセカンドチョイスだろうと考えます。つまり未治療患者は３例しかいない、既治療患者が対象であるという形の試験の中で見ているということなので、本来からすると、心不全の場合には「本剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンII受容体拮抗薬から切り替えて投与すること」となっていて、高血圧に関しては「過度な血圧低下のおそれ等があり、原則として本剤を高血圧治療の第一選択薬としない」と書いてあります。実際に第一選択薬として使うことも可能であるというなら、原則以外の状況というのは何なのかということに対して、答えがこれでは出ない形になってしまうので、問題なのかとは思います。それについてどのように考えたらいいのかを教えていただきたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構　機構よりお答えします。まず、純粋な未治療患者という患者数については、第III相試験の割合が極端に少なかったというのは御指摘のとおりです。こちらも情報として示しきれておりませんでしたが、用量設定試験として実施された国際共同第II相試験では、日本人179例中30.7％、55例は未治療患者であったという追加の情報も持ち合わせております。こちらの試験でも、安全性上、少なくとも試験の範囲では特段の大きな問題は見られていない状況でした。
　もう一件の御指摘の、実際どういう状況で、原則外の使用を最初の治療として本薬が選択されうるかという御質問については、基本的には患者さんの状態や血圧値、合併症を踏まえて個別に判断されると考えております。一例としては、夜間の血圧が下がりにくい、いわゆるノンディッパー型の患者であったり、心病変のある高血圧症患者等の一部については、未治療であっても本剤の投与が考慮される可能性があるのではないかと考えております。またその場合、本来の投与量としては、低用量である100mgからの投与量が考慮されるべきと考えております。以上です。
○宮川委員　ありがとうございます。例えば、そういうような情報をどのように臨床現場に落とし込むことができるかどうかというのが非常に重要なのです。高血圧の薬は非常に患者さんも多いですし、参考人等も含めて機構からの話があったように、降圧目標に達していないということからすれば、やはりある程度の注意は必要であろうということです。メーカー等が意欲的に宣伝するのが今までの前例であって、そういう意味では現場としては困窮するということがあります。やはり、そういうところは少し縛っていくことが非常に重要であると思います。これは議事録に残ってしまうということもありますが、あえて言いますと、今までの悪しき前例が数多く存在します。大きな問題にならないかどうかということが非常に危惧されるところです。そういう意味で、何らかのしっかりとした縛り、もしくは何らかの条件というものが重要なのではないかと思って発言いたしました。以上です。
○森部会長　機構から特によろしいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘を踏まえまして、例えば今、申し上げたような、ある程度本剤による初期治療が考慮されうる状況等を含めて、資材等においてもう少し詳細な情報提供等を徹底することで、現場への注意喚起等も周知させていただくという対応でもよろしいでしょうか。申し訳ございません、その点を確認させていただければと思います。
○宮川委員　本来からすると、そういうことが望ましいわけですし、それが現実的にできるかどうかということが問題だろうと思うのです。ですから、そういう資材というものがあって然るべきですし、それから適正使用というものが必要なのだろうなと考えます。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。頂いた御指摘を踏まえまして、情報提供の在り方等について企業と検討させていただきたいと考えます。
○医薬品審査管理課長　よろしいですか。宮川先生、どうもありがとうございます。審査管理課の吉田です。この販売の仕方と言いますか、その点について大変危惧されているという上での御指摘だと思います。具体的には、機構からしっかりと対応について指導させていただく形になると思いますが、私どもの方、審査管理課からも、企業に対しては、過度なＰＲというようなことにならないように、どの程度効果があるか分かりませんが、私どもからもしっかりとその辺を注意するように申し伝えたいと思います。ですので、現実的な実効性と言いましょうか、適正使用に資するように我々としても努力させていただきたいと思いますので、その辺りで御理解いただければ有り難いかと思います。
○宮川委員　それはもう、お話のとおりであればそれでいいわけですが、本来であれば慢性心不全と同じように、本剤はアンジオテンシン変換酵素阻害薬、あるいはアンジオテンシンII受容体拮抗薬からの切替えで投与することが前文であるべきであるということです。ですから、そこはしっかりと考えなければなりません。厳格に降圧が必要であるというような病態のときの使用を考えるという、そのような文言があってもよろしいのかと思います。
○医薬品審査管理課長　ありがとうございます。審査管理課の吉田です。先生の御指摘のことについては、審査報告書の中には、本剤を第一選択薬として使う場合の位置付けは書かれた形になっていると思っております。また、現場への情報提供については、機構からメーカーとの間で、何らかの情報提供の対応の仕方については調整していただくということで、繰り返しになりますが、適正使用に資するように対応させていただければと思っておりますので、どうぞよろしくお願いいたします。
○宮川委員　よく分かりました。実際に効能又は効果という４ポツの所で、高血圧症と書いてあるので、別に使ってはいけないわけではないのです、高血圧症と書いてあるわけですから。それから、慢性心不全でも、慢性心不全に使ってはいけないということを書いてあるわけではないのです。効能・効果の所はきちんと高血圧と書いてあるわけですから、全然問題ないのです。ですが、関連する注意という所にはしっかりとした書き込みがあって然るべきであろうと考えます。ですから、これは使ってはいけないという薬ではないし、審議をもう一回継続審議にするかどうかということを言うつもりは全くないのです。高血圧の所には、そうした文言、切り替えるか、塩分感受性のことを考えて、そういうものに対しては特段の配慮をするとか、そういう書きぶりも一つの考え方であろうと思いますが、御提案を申し上げました。
○森部会長　宮川委員の今の御発言は、今回の添付文書に追記された、効能又は効果に関する注意事項の文言は実臨床に出てくると大変重要であるという、そういう確認の御発言と考えてよろしいでしょうか。
○宮川委員　そういうことです。別に高血圧症に使ってはいけないと言っているわけではなく、効能・効果のことを言っているわけであって、実臨床に落とし込むときに、そういう諸注意というものがしっかりあるべきだろうということです。
○森部会長　では、この文言の趣旨を踏まえた資材の策定に当たっていただくことを、改めてお願いしようと思っています。どうもありがとうございました。
○宮川委員　はい。
○森部会長　続きまして、田﨑委員から御質問をお受けいたします。どうぞお願いします。
○田﨑委員　今、宮川先生がおっしゃられていたことと関連しているのですけれども、添付文書から原則禁忌というのが分かりにくいといいますか、分かりやすくするために原則禁忌が外されてなくなった背景から考えると、ここに原則として書かれるのは、現場にいる者として非常に違和感を感じますので、少し文言を考えていただきたいと思います。以上です。
○森部会長　原則という文言の、この曖昧さが問題となるということでしょうか。
○田﨑委員　添付文書が改訂されて原則禁忌という項目がなくなりましたね。
○森部会長　なくなりました。
○田﨑委員　ですので、それは分かりやすくするためということだったと思うのですけれども、現場の人間からすると、原則としてと書いてあると使ってもいいのではないかという、先ほどの懸念と同じになってしまうと思いますので、文言を少し変えたほうがいいのではないかというのが、私の意見です。
○医薬品医療機器総合機構　機構よりよろしいでしょうか。
○森部会長　どうぞお願いします。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。確かに原則禁忌という項目自体も極力、添付文書上で使用しないようにしておりますが、一方で今回、議論の発端となったように、高血圧の配合剤につきましても効能・効果に関連する注意におきまして、別のことを注意している内容にはなりますが、切替えの方法等についてやり方を示している記載では、「原則として」という記載を使用しておりまして、降圧剤の配合剤を含めて、ある程度治療に慣れた先生方であれば、「原則として」という文言の解釈につきましても、それほど混乱は生じないのではないかと考えております。また、そういった既存製剤で使用している文言であることからも、本剤に関してこの使用はできればお認めいただけないかと考えております。
○田﨑委員　分かりました。結構です。
○森部会長　そのほか、先生方から御意見ございますか。前回の部会の際に御意見を頂きました代田先生と大谷先生ですが、代田委員、どうぞ御発言ください。
○代田委員　今までの議論をお聞きしていて、宮川先生がおっしゃっているような御懸念は、私も同じように感じておりました。慢性心不全は比較的そのポジショニングが記載で明確になっていますけれども、高血圧症の場合は「過度な血圧低下のおそれ等」という文書でまとめられているので、実際にこのお薬を現場の中でどのように使っていくかというのは、かなり現場の判断に任せられるかと感じています。その部分をしっかりと情報提供していただくことが必要かと思っています。以上です。
○森部会長　ありがとうございました。続きまして、大谷委員より御発言いただきます。
○大谷委員　私も今までの議論を拝聴いたしておりましたけれども、基本的に今回のような形で第一選択とはしないという形、「原則として」とは付いてはおりますけれども、それを入れていただいたということと、それから、必要な情報提供をしっかりと資材等を使ってしていただくということが明確になりましたので、私といたしましてはこれ以上の異議等は特にございません。どうもありがとうございます。
○森部会長　どうもありがとうございました。そのほか御意見はいかがでしょうか。では、今のところ、添付文書の追加項目のうちの効能又は効果に関する注意事項に関する点につきましては、先生方から御意見を頂きました。
　また、今回の添付文書の追記になっています臨床成績の追記に関しては、何か先生方から御意見はございますか。柴田委員からは、治験の組入れの際の基準と幾分異なっている分類になっているという御指摘も頂いておりますが、添付文書上の表記として、現行の表記として認めてよいか、若しくは何らかのひと工夫を加えたほうがよろしいでしょうか。御意見がございましたらお願いします。
○代田委員　代田です。
○森部会長　どうぞお願いします。
○代田委員　詳しく書き込まれておりますので、この情報があれば臨床成績の所はよろしいのではないかと思っております。
○森部会長　分かりました。今回の改訂で「既治療患者」という項目にしていただいているのですけれども、ここを例えば「既治療患者あるいは過去に治療歴を有する患者」といった表記もあり得るかと思います。後ろの部分が既治療の患者さんの部分と過去に治療を受けたことがある患者の表記に分かれているので、そう書いたほうが読む方としては理解がしやすいかと思っておりました。この点について先生方から御意見等ございますか。
○宮川委員　宮川です。
○森部会長　宮川委員、お願いします。
○宮川委員　先生の御指摘に賛同いたします。それがよろしいのではないかと思っております。ありがとうございます。
○森部会長　柴田委員、いかがでしょうか。
○柴田委員　ありがとうございます。私も質問を事前にお送りした意図としましては、ここを既治療例1,158例とまとめてしまうよりも、先ほど森先生からおっしゃっていただいたような形で添えていただくほうが誤解がないのかとは思いました。本来であれば、審査報告書の中にそういう内訳ごとの成績を提示した上で、ディスカッションがなされていれば、本日先生方から御指摘のあったことに対してしっかりと議論ができたのかと思いますが、添付文書の中においてはそのような文言を補っていただくことで十分なのではないかと判断いたしました。ありがとうございます。
○森部会長　ありがとうございます。では、今の臨床成績に関する追記の部分に関して、そのほか先生方から追加の御発言等ございますか。機構も今の追記の内容でよろしいでしょうか。特に御意見ございますか。
○医薬品医療機器総合機構　御指摘ありがとうございます。頂いた御指摘を踏まえまして、この記載が双方の患者を正確に表現できるような記載とするように、少し申請者と調整させていただきます。
○森部会長　ありがとうございます。そのほか先生方から御発言、御意見ございましたらいかがでしょうか。宮川委員、お願いします。
○宮川委員　しつこくて本当に申し訳ありません。とにかくメーカーの資材に関しては、しっかりと目を通していただいて、適切なものが現場に届くようにしていただければ幸いかと思います。よろしくお願いいたします。
○森部会長　はい。それでは、そのほかの御意見がないようでございましたらば、議決に入ってよろしいでしょうか。なお、川上委員、武田委員、長谷川委員、宮川委員におかれましては利益相反に関するお申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことになっております。
　それでは、本議題につきまして承認を可としてよろしいでしょうか。特に御異議ございませんようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告させていただきます。そのほか事務局から御報告はございますか。
○事務局　次回の部会は、11月５日(金)午後２時から開催させていただく予定です。よろしくお願いいたします。
○森部会長　それでは、本日はこれで終了させていただきます。月曜日に続きまして、大変熱心な御討議を頂き、誠にありがとうございました。心より御礼申し上げます。