2021年３月12日 薬事・食品衛生審議会 指定薬物部会 議事録
日時
令和３年３月12日（金）14：00～
場所
新橋８Ｅ会議室（８階）
出席者
出席委員（10名）五十音順
- 合川勇三
- 青山久美
- ○池田和隆
- 遠藤容子
- 北中純一
- ◎関野祐子
- 田中理恵
- 出水庸介
- 舩田正彦
- 丸井一弘
他参考人１名
欠席委員（１名）
- 松本俊彦
行政機関出席者
田中徹（監視指導・麻薬対策課長）
江野英夫（監視指導・麻薬対策課監視指導室長）
橋本隆志（監視指導・麻薬対策課薬物取締調整官） 他
議事
○監視指導・麻薬対策課長 それでは、よろしいでしょうか。定刻となりましたので、ただいまから薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催させていただきます。
委員の皆様方におかれましては、御多用のところを御出席いただき、誠にありがとうございます。
まず、一つ御報告をさせていただきたいと思いますが、先般の薬事・食品衛生審議会委員の改選に伴いまして、本年１月25日に薬事・食品衛生審議会の総会が開催されました。
本部会につきましては、鈴木委員、成瀬委員、桐井委員が御退任されて、新たに合川委員、丸井委員をお迎えしていることを御報告申し上げさせていただきます。
引き続き、恐縮ですが、改選後の初めての部会ということでございますので、委員の皆様から簡単に自己紹介、所属と名前と何かあれば一言ということでお願いできればと思います。申し訳ございませんが、五十音順ということで、池田委員からお願いします。
○池田委員 東京都医学総合研究所の池田でございます。
前期に続きまして、委員を務めさせていただきますので、よろしくお願いいたします。日本学術会議のアディクション分科会の委員長や日本アルコール・アディクション医学会の理事等を務めております。薬理学が専門でございます。どうぞよろしくお願いいたします。
○合川委員 埼玉県立精神医療センターの合川と申します。
ふだんは薬物依存症の患者さんの診療を行っております。今年度からになりますが、よろしくお願いいたします。
○遠藤委員 日本中毒情報センターの遠藤と申します。
実際に急性中毒の患者さんが発生した際に、医療機関の先生方ですとか一般の方に対して、緊急の電話相談窓口において情報提供を行っております。どうぞよろしくお願いいたします。
○北中委員 兵庫医科大学の北中と申します。よろしくお願いいたします。
現在WHOのECDD委員を務めさせていただいております。よろしくお願いいたします。
○田中委員 国立医薬品食品衛生研究所生薬部の田中理恵と申します。
指定薬物に関しましては、機器分析などを主に行っております。よろしくお願いいたします。
○出水委員 国立衛研有機化学部の出水でございます。
専門は名前のとおり有機合成化学でございます。引き続きよろしくお願いいたします。
○舩田委員 国立精神・神経医療研究センターの舩田でございます。
私は薬理の専門でございまして、動物もしくは細胞を利用いたしまして、薬物の依存性、毒性の評価研究を進めております。よろしくお願いいたします。
○丸井委員 ライオンズクラブ国際協会330-A地区、東京の地区の薬物乱用防止委員会の副委員長をしております、丸井と申します。
ふだん、毎年東京都の小学校、中学校、200から300校を回って薬物乱用防止の授業を行っております。私自身も講師となり、年間30か所ぐらい授業を行っております。本年からこの委員会に入りました。よろしくお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 花尻先生もお願いできますか。
○花尻参考人 参考人として本日参加させていただいております、国立衛研の花尻と申します。どうぞよろしくお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 先生方、ありがとうございました。
私から簡単に事務局の紹介をさせていただきたいと思います。
大変恐縮ですが、本日、局長の鎌田と審議官の山本が所用で、山本は遅れてくるということでございますが、現時点では不在ということでございます。
改めまして、私、監視指導・麻薬対策課長の田中と申します。どうぞよろしくお願いします。
監視指導室長の江野でございます。
薬物取締調整官の橋本でございます。
事務局の課長補佐の竹内でございます。
担当の大嶺でございます。
担当主査の熊谷でございます。
それでは、改選後最初の指定薬物部会でございますので、特に御留意いただきたい事項などにつきまして御説明申し上げます。
○事務局 それでは、本部会への御参加に当たりまして、留意事項を３点ほど改めて御説明させていただきます。
第１に、守秘義務の関係でございます。国家公務員法第100条におきまして「職員は、職務上知ることのできた秘密を漏らしてはならない。その職を退いた後といえども同様とする」と規定されております。委員、臨時委員、専門委員は、非常勤の国家公務員となりますので、この規定の適用を受けるということでございます。職務上、知り得た秘密につきまして、漏らすことのないようお願いいたします。
第２に、薬事に関する企業等の関係でございます。関係資料としまして、机上に当日資料１「薬事分科会規程（抜粋）」を配付しております。資料の第11条を御覧いただければと存じます。第11条におきまして「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定されております。審議の中立性・公平性を確保する観点から規定されておりますので、これらに該当された場合につきまして、または任期中に該当することとなった場合につきましては、速やかに事務局まで御連絡いただきますようお願いいたします。
最後でございますが、第３に、薬事分科会の審議事項でございます。同じく先ほどの分科会規程第３条第14項を御覧ください。こちらの指定薬物部会の所掌につきまして「指定薬物部会は、法第２条第15項の規定による指定薬物の指定に関する事項を調査審議する」と規定されております。同じく第７条を御覧いただければと存じます。第７条におきまして、部会の決議につきまして「部会における決定事項のうち、比較的容易なものとして分科会があらかじめ定める事項に該当するものについては、分科会長の同意を得て、当該部会の議決をもって分科会の議決とする。ただし、当該部会において、特に慎重な審議を必要とする事項であるとの決定がなされた場合はこの限りではない」と規定されております。このただし書にありますように、「部会において特に慎重な審議を必要とする事項である」と決定された場合には、分科会において御審議をお願いすることとなります。委員の皆様におかれましては、この規定を御承知いただき、御審議いただきますようお願いいたします。
また、タブレット内に机上配付した当日配付資料で、抜粋していない全体版の分科会規程を参考として、当日資料２としまして、分科会における確認事項を格納しておりますので、御参考に御覧いただければと存じます。
御不明な点等がございましたら、事務局までお申しつけいただければと存じます。
以上でございます。
○監視指導・麻薬対策課長 続きまして、本部会の部会長でございますが、１月25日に開催されました薬事分科会で既に選出が行われておりまして、この指定薬物部会につきましては、関野祐子委員が部会長に選出されていますので、御報告を申し上げます。
最初に、部会長、一言御挨拶をお願いします。
○関野部会長 関野祐子です。よろしくお願いいたします。
現在、東京大学大学院薬学系研究科のヒト細胞創薬学寄付講座で特任教授をしております。
このたびは、大変重責な部会長を拝命いたしました。先生方にお世話になると思いますけれども、よろしくお願いします。
前職では国立医薬品食品衛生研究所の薬理部長をしておりまして、そのときからこの委員を務めておりますので、早10年となります。鈴木先生が前の部会長でしたけれども、本当に大きな功績のある先生の後を引き継いで部会長ということで、大変に緊張しております。しかし、10年間、この委員会に関わってきましたので、その経験が何らかの形で生かされるということと、基礎研究で実験も手がけておりますので、そのデータ等も生かしてこの大役を務めさせていただきたいと思っております。どうぞよろしくお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 どうもありがとうございました。
引き続き、薬事・食品衛生審議会令第７条第５項の規定に基づきまして、「部会に属する委員のうちから部会長があらかじめ指名する者が、その職務を代理する」ということとなっておりますので、部会長代理につきましては、部会長から御指名いただきたいと思います。
関野部会長、よろしくお願いします。
○関野部会長 それでは、精神医学について専門にしておられます、池田委員にお願いいたしたいと思いますが、いかがでしょうか。
それでは、池田委員にお願いしたいと思います。
どうぞ先生、席のほうにお移りください。よろしくお願いいたします。
○関野部会長 それでは、池田委員、一言御挨拶をよろしくお願いいたします。
○池田部会長代理 部会長代理を仰せつかりましたので、務めさせていただきたいと思います。どうぞよろしくお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 どうもありがとうございました。
本日の出欠でございますが、松本委員から欠席の御連絡をいただいており、青山委員におかれましては、ウェブにて御参加をされている状況でございます。
したがいまして、現在のところ、当部会の委員数11名のうち10名に御出席をいただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告申し上げます。
また、先ほど御挨拶をいただきましたが、本日は参考人として、国立医薬品食品衛生研究所の花尻瑠理先生をお招きしておりますので、どうぞ先生、よろしくお願いします。
引き続いて、部会を開始する前に、本部会の公開・非公開の取扱いについて御説明させていただきます。
審議会総会における議論の結果、会議を公開することによって、委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されたことから、非公開という取扱いとさせていただきます。
また、会議の議事録の公開につきましては、発言者氏名を公にすることで発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとしておりますので、あらかじめ御了承いただければと存じます。
さらに、本日はペーパーレスでの部会開催となりますので、部会資料はお手元のタブレットを操作して御覧ください。操作等で御不明な点がございましたら、適宜事務局にお伝えいただければと思います。
それでは、以降の議事進行は、関野部会長にお願いしたいと思います。
○関野部会長 それでは、資料確認の前に、事務局から報告があるとのことですので、報告をお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 早速で恐縮ですが、タブレットに入っていない机上に「『大麻等の薬物対策のあり方検討会』について」という１枚横のパワーポイントの資料はございますでしょうか。本部会の議題ではないのですが、関野部会長から御紹介をということで御示唆もありましたので、ごく簡単に御紹介させていただきたいと思います。
まず「設置趣旨」に記載のとおり、我が国では薬物行政について、戦後制定された薬物４法を基本として、取締りをはじめとした各種施策を実施した結果、薬物の生涯経験率ですね。これは欧米では30％から40％ということでございますが、日本は２％程度ということで、極めて低い状況になっておりまして、皆さんが御参加いただいているこの部会の成果ということもありましょうが、非常に高い成果を上げてきている状況でございます。
しかしながら、２つ目でございます。大麻事犯ですね。非常に増加傾向でして、特に若年層における大麻乱用、これが急増しておりまして、大麻事犯自体、６年連続で増加しているということなのですが、特に若年層の使用が増加しておりまして、全体に占める割合が30代以下がここ２年で半分を超えてきております。また、大麻ワックスなど人体への影響が高い様々な製品が流通をしてきております。
３つ目でございますが、一方で、医薬品につきましては、諸外国でも大麻を使用した医薬品が上市されたり、CND（国連麻薬委員会）でも、昨年末に大麻を医療用途に分類するということで規制のスケジュールの見直しが行われたりしているところですが、御案内のとおり、我が国の大麻取締法では、麻薬は医薬品として使えるわけですけれども、大麻については医薬品として使えないという法律構成になっておりますので、ここをどうしていくかが一つ課題になっております。
こうした状況を踏まえて、今後の薬物対策の在り方、これを検討するために検討会を設置したということです。
「検討項目」については、繰り返しになりますが、大麻規制の在り方を含めた薬物関連法制の在り方ですとか、再乱用防止対策をはじめとした薬物関連施策の在り方ということで御議論いただいておりまして、今年の１月に第１回会合を開催して、第２回会合まで実施をしているところでございます。
一番下にございます「構成員等」ということで、構成員は、医学・薬学・法学等の有識者で構成ということで、この部会の□□先生にも御参加をいただき御議論いただいているところでして、今年の６月を目途に一定の取りまとめを行いたいと考えております。
私からは以上でございます。
○関野部会長 ありがとうございました。
大麻等の薬物対策のあり方検討会の情報につきましては、適宜共有していただきたいと思いますし、□□委員が委員長を務められております日本学術会議のアディクション分科会のほうとの関連もありますので、情報の共有は非常に重要かと思います。□□委員も参加していただいているということですので、どうぞよろしくお願いいたします。
それでは、本日の部会の資料につきまして、確認をお願いいたします。
○事務局 本日の資料の確認をさせていただきます。タブレットを操作しながら、資料の確認をお願いいたします。
先生のタブレットの画面は「指定薬物部会」の「マル１部会資料」「マル２文献」「マル３参考資料」「☆当日資料」「委員名簿」「座席表」「議事次第」という画面になっておりますでしょうか。
まず「マル１部会資料」のフォルダをお開けください。「マル１部会資料」のフォルダの中には、資料１、資料２－１から資料２－４、資料３を格納しております。
続いて「マル２文献」のフォルダをお開けください。文献資料については、文献１から文献21を格納しておりますので、適宜参考に参照いただければと思います。
続きまして「マル３参考資料」のフォルダをお開けください。「マル３参考資料」のフォルダの中には参考資料１から参考資料３を格納しております。
また、先ほど事務局から説明いたしました「☆当日資料」の中には「薬事分科会規程」と「薬事分科会における確認事項」について格納しておりますので、後ほど御参考に参照いただければと思います。
説明は以上です。
資料や操作等について御不明な点がございましたら、事務局までお申しつけください。
○関野部会長 質問ですけれども、紙資料は全委員の方には郵送で送られているのですね。
○事務局 はい、事前にお送りしております。
○関野部会長 ありがとうございます。では、事前に御確認されているということですね。
○事務局 はい、事前にご確認いただいているという認識です。
○関野部会長 ありがとうございました。
本日の議題は「指定薬物の指定について」です。
それでは、審議に入りたいと思います。
審議物質について、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 資料１は、各物質の名称、通称名、構造式を記載しております。
資料２は、御審議いただく物質のほか、構造が類似する指定薬物や麻薬等について、一覧表にまとめたものです。
資料３については、国内外の基礎研究や動物実験の結果等について、中枢神経系への影響を中心に取りまとめたものです。
それでは、カンナビノイド系物質である審議物質１について御説明いたしますので、まず資料２－１を御覧ください。
資料２－１は、カンナビノイド系の審議物質１ADB-BUTINACA及びこれに構造が類似する指定薬物について、カンナビノイド受容体に対する影響、中枢神経系への作用等をまとめております。
審議物質１は、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
資料２の説明は以上です。
続いて資料３の１ページを御覧ください。審議物質１の通称名ADB-BUTINACAですが、指定薬物であるADB-CHIMINACAと構造が類似する化合物です。
まず、２ページの（１）行動及び中枢・自律神経症状の観察についてです。マウスにADB-BUTINACAを15mgを添加したマーシュマローリーフ0.25ｇを燃焼させ、マウスを薬物に暴露させて、燃焼後、15、30、60分後の行動及び中枢・自律神経症状を観察しております。
ADB-BUTINACAを暴露したマウスは、コントロール群のマーシュマローリーフ暴露群と比較して、伏臥位姿勢、攻撃性の亢進、反復動作の亢進、洗顔運動の抑制、自発運動の抑制、筋緊張度の亢進、異常歩行、異常姿勢、瞳孔の散大、眼裂の縮小、皮膚の赤化などが確認されたとの報告を受けております。
続きまして、３ページから４ページの表１から３を御覧ください。ADB-BUTINACAに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を５ページに載せております。
ここで、５ページの写真と併せて、実際の動画も御確認いただきたいと思いますので、５ページの写真の上から順に、前のスクリーンの動画とともに御確認ください。
これは燃焼終了後約５分経過のマウスですが、ボックス内に煙が入り込み、全匹一斉に仕切り壁へ昇り降りを繰り返す、飛び跳ねる動物、伏臥位姿勢で仕切り壁に寄り掛かる動物、眼裂の縮小が確認されました。
これは燃焼終了後約23分経過の別のマウスですが、伏臥位姿勢で右後肢踵を上げた異常姿勢、静止状態、眼裂の拡大が確認されました。
続いて、資料３の６ページの（２）カタレプシーの試験の結果を御覧ください。こちらにつきましても、６ページの写真と併せて実際の動画も御確認いただきたいと思います。
これは燃焼終了後15分経過の結果ですが、５匹中３匹の陽性が確認されました。また、燃焼終了後30分と60分では５匹全てが陰性であったとの報告を受けております。
動画については以上です。
続いて、７ページの（３）を御覧ください。ヒトカンナビノイド受容体（CB1及びCB2受容体）に対するアゴニスト活性EC50を測定した結果を載せております。CB1受容体については、Ｓ体は1.36×10-9mol/L、Ｒ体は1.17×10-7mol/L、CB2受容体について、Ｓ体は3.45×10-10mol/L、Ｒ体は3.58×10-8mol/Lとの結果から、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性があることが報告されております。
今回、ADB-BUTINACAについて、行動・症状観察において、伏臥位姿勢、攻撃性の亢進、洗顔運動の抑制、自発運動の抑制、筋緊張度の亢進、異常歩行、異常姿勢、瞳孔の散大、眼裂の縮小といった異常な行動や症状が観察されており、ヒトカンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有していることが確認されていることから、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。
以上から、ADB-BUTINACAについては、中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
続いて、資料３の７ページの（４）海外での流通状況についてですが、2019年に米国、シンガポール、スウェーデン、スロベニア、ロシアにおいて流通が確認されております。
最後に（５）海外での規制状況についてですが、シンガポール、スウェーデン、ベラルーシで規制されていることが確認されております。
以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御意見を伺いたいと思います。
最初に、流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物につきまして、□□□□での検出例が１件ございました。2021年１月に黄色の粉末として検出されております。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御意見をお伺いしたいと思います。
□□委員、お願いします。
○□□委員 今の流通実態の調査の件で、流通している物質としての特性ですが、構造としてはラセミ体でしょうか。構造の特異性は確認されているのでしょうか。
○□□委員 そうなのですけれども、一応、こちらの分析ではそこまでは同定していなくて、標品で売っているものと併せて、同じということで同定しました。
○□□委員 分かりました。
○関野部会長 流通実態の中で、ネットなどで入手なのかとか、市場に出回っているのかということとか、そういう情報はあるのでしょうか。突然の質問で申し訳ないのですが。
○□□委員 取りあえず、日本国内に入ってきたものから検出されたということです。
○監視指導室長 今、調べさせていただきます。
○関野部会長 最近、ネットで個人でとかというのは分からないということで、どういうルートで国内に入ったか分かりますか。
○□□委員 どっちかは分からないです。
○関野部会長 分かりました。すみません。依頼されて分析して検出されたということですね。
○□□委員 はい。
○関野部会長 ありがとうございました。
今の質問は大丈夫です。
○事務局 今の御質問というのは、□□先生が御報告された黄色い粉に関しての流通の状況ということですか。
○関野部会長 そうですね。国内で見つかるものがどういう形で見つかってくるのか。□□□□に持ち込まれて分析されてこの物質だというのは分かるのですけれども。
○事務局 こちらの物質に関しては、□□で見つかったものを□□で分析いただいているということです。
○関野部会長 分かりました。水際でということですね。
○事務局 はい。
○関野部会長 ありがとうございました。
そのほか、どなたか委員の方から御審議をお願いいたします。
それでは、御意見がないようですので、審議をまとめさせていただきます。
ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
○関野部会長 それでは、決議いたしました。よろしくお願いいたします。
それでは、引き続き、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 続きまして、フェニデート系である審議物質２について御説明いたします。
まず、資料２－２をご覧ください。
資料２－２については、フェニデート系の審議物質２の4-Fluoroethylphenidate並びにこれらに構造が類似する麻薬、向精神薬及び指定薬物について、自発運動への影響、モノアミントランスポーター阻害、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめております。
審議物質２は、マイクロダイアリシス試験ではモノアミンを有意に増加させており、モノアミントラスポーターの阻害作用を有していることから、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
資料２の説明は以上です。
ここで、資料３を説明する前に、少し事前に補足させていただいた上で説明いたします。
まず、机上配付しております「4-Fluoroethylphenidateの立体異性体について」の両面印刷の資料を御覧ください。
4-Fluoroethylphenidateは、机上配付資料の１ページ目に示しているとおり、threo-4-Fluoroethylphenidateとerythro-4-Fluoroethylphenidateの立体異性体が存在しており、それぞれ２つの異性体、計４種の立体異性体があります。これを踏まえまして、今回の指定に関する試験方法について補足させていただきます。
後ほど詳しく資料３で説明しますが、マウスを用いた行動観察試験については、今回threo体とerythro体の混合物を用いて試験しております。その割合については、threo体とerythro体、４対１の割合であり、その根拠については、東京都が試買した検体、類似物質であるメチルフェニデートの基本的な合成方法のスキーム、指定薬物である4-Fluoroethylphenidateの論文の試験方法等により、threo体80％、erythro体20％の混合物であったことから、４対１としております。
また、マイクロダイアリシス試験については、混合物、threo体、erythro体、それぞれで行っておりますが、その結果、erythro体の作用がthreo体と比べて弱かったため、活性の有無を明確化するために、erythro体のみ個別でモノアミントランスポーター試験を行っております。
以上の補足説明を踏まえまして、資料３をタブレットの資料に沿って説明させていただきますが、これ以降、4-Fluoroethylphenidateと説明する場合には、erythro体とthreo体４対１の混合物であることを指しておりますので、その点は御留意ください。
それでは、タブレットの資料３の８ページを御覧ください。審議物質２の通称名4-Fluoroethylphenidateですが、麻薬であるエチルフェニデート、指定薬物である4-Fluoromethylphenidateに構造が類似する化合物です。
まず、（１）行動及び中枢・自律神経症状の観察についてです。９ページを御覧ください。マウスに4-Fluoroethylphenidateを２、20、100mg/kgを経口投与し、投与後30、60、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察しております。
２mg/kgの投与群では、立ち上がり動作の抑制、瞳孔の散大、排便の亢進が認められましたが、中枢神経症状の観察においては、観察期間中に影響が認められた項目は確認できなかったとの報告を受けております。
20mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、触反応の亢進、立ち上がり動作の抑制、自発運動の亢進、瞳孔の散大などが確認されたと報告を受けております。
100mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、筋緊張度の亢進、払いのけ動作の亢進、異常歩行、角膜反射の亢進、指間離開、瞳孔の散大、眼裂の拡大などが確認されたと報告を受けております。
続いて、10ページから11ページの表１から３を御覧ください。4-Fluoroethylphenidateに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における平均評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を12ページに載せております。
ここで、12ページの写真と併せまして実際の動画も御確認いただきたいと思います。12ページの写真から上から順に、前のスクリーンの動画とともに御確認ください。
これは、20mg/kg投与群の投与後約１分経過後のマウスですが、激しく忙しい行動、寄りかかり立ちが多く確認されました。
これは、投与後約23分経過後の別のマウスですが、ケージ蓋へ稀な跳び跳ねる異常行動、忙しい行動、搔痒感様作用が確認されました。
これは、100mg/kg投与群の投与後約１分経過後の別のマウスですが、反復動作、忙しい行動が確認されました。
これは、投与後約53分経過後の別のマウスですが、忙しい行動、眼裂の拡大、反復動作、腰高歩行が確認されました。
これは、約１時間52分経過後の別のマウスですが、忙しい行動、反復動作、眼裂の拡大、頭部を上下に小刻みに振る、異常行動が確認されました。
動画については以上です。Wi-Fiの関係で、動画が遅くて見にくくて申し訳ございません。
続きまして、13ページの（２）について御説明いたします。14ページのFig1の測定結果のグラフと併せて御覧いただければと思います。
自発運動における運動量の測定について、マウスに4-Fluoroethylphenidateを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しております。
4-Fluoroethylphenidate投与群、対照群として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、総運動量、大きい運動量、総移動距離は、投与後10分から70分では対照群と比べて増加し、20分及び40分から70分では対照群と比べて有意な増加が見られたとの報告を受けております。
立ち上がり回数については、投与後10分から70分では対照群と比べて増加し、60分及び70分では対照群と比べて有意な増加が見られたとの報告を受けております。
続きまして、15ページの（３－マル１erythro）を御覧ください。マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。
コントロール群の水投与群に対するerythro-4-Fluoroethylphenidate約24mg/kg経口投与群のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、16ページのFig2のグラフのとおり、マウス線条体内神経シナプス間隙のセロトニンに対して有意な増加が確認されたとの報告を受けております。
続きまして、17ページの（３－マル２threo）を御覧ください。こちらもマイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。
こちらもerythro体と同様にモノアミンの増加率の有意差を、ウェルチのｔ検定で求めたところ、18ページのFig3のグラフのとおり、マウス線条体内神経シナプス間隙のノルアドレナリン、ドパミン、セロトニンに対して有意な増加が確認されたとの報告を受けております。
続きまして、19ページの（４）を御覧ください。4-Fluoroethylphenidateとコカイン塩酸塩のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価についての報告を載せております。下の表１と20ページの図１も併せて御覧いただければと思います。
ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーターに対するIC50を算出したところ、ノルアドレナリントランスポーターについては、4-Fluoroethylphenidateが2.3×10-6Ｍで、コカイン塩酸塩のIC50の約0.41倍であり、ドパミントランスポーターについては、4-Fluoroethylphenidateが2.9×10-7Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約0.29倍であり、セロトニントランスポーターについては、4-Fluoroethylphenidateが1.0×10-4Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約17倍であったとの報告を受けております。
また、19ページの中段の（erythro-4-Fluoroethylphenidateの結果）を御覧ください。
最初の補足で説明しましたとおり、erythro体のみについてerythro-4-Fluoroethylphenidateとコカイン塩酸塩のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価についての報告を載せております。下の表２と21ページの図２も併せて御覧いただければと思います。
ノルアドレナリン、ドパミントランスポーターに対するIC50を算出したところ、ノルアドレナリントランスポーターに対するIC50は求めることができず、ドパミントランスポーターについては、erythro-4-Fluoroethylphenidateが4.3×10-5Ｍで、コカイン塩酸塩のIC50の約46倍であることが確認されたと報告を受けております。
なお、セロトニントランスポーターに対する試験は実施していないとの報告を受けております。
今回、4-Fluoroethylphenidateは、行動・症状観察において、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、自発運動の亢進、瞳孔の散大、異常歩行、指間離開といった異常な行動や症状が確認されていること、erythro体、threo体、混合物で活性作用の強弱の差はあるものの、マイクロダイアリシス試験においてモノアミンの有意な上昇が認められていること、モノアミントランスポーター試験において阻害作用が認められていることから、過去に指定した指定薬物と同等またはそれ以上の中枢神経系の作用を有すると考えております。
また、補足説明させていただいた立体構造については、erythro体、threo体における強弱の差はあるものの、立体構造にかかわらず中枢神経系への作用が認められていることから、今回の指定においては立体構造を区別せずに指定したいと考えております。詳細は先ほどお示ししました机上配付の２ページ目を御確認ください。
以上のことから、4-Fluoroethylphenidateは、中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
続きまして、22ページの（５）海外での流通状況ですが、2016年にオーストリア、スウェーデン、デンマーク、フランスほか４か国において、2017年にカナダ、スイス、フィンランドほか２か国において、2018年にドイツ、フランス、ポーランドほか２か国において、2019年にオランダ、スウェーデン、スロベニア、ブラジルほか２か国において流通が確認されております。
（６）海外での規制状況について、イギリス、スウェーデン、フランスで規制されていることが確認されております。
（７）死亡については、2016年にスコットランドにおいて、当該物質における死亡事例が確認されており、それに関する死亡事例の調査報告が確認されております。
最後に（８）の東京都における試買調査報告において、国内流通が４例確認されており、国内での乱用実態が疑われる事例が報告されております。
以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御意見を伺いたいと思います。
最初に、流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物につきまして、□□□□で検出事例があります。まず2016年３月に１件、2020年３月に２件、2020年４月に１件、いずれも白色の粉末として検出されております。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
これは実際に東京都でこのように買われている実態があるということでしょうか。（８）の東京都の調査報告です。
○事務局 はい。
○関野部会長 そうすると、水際で止められたというよりは、市場に出回っている可能性があると。
○事務局 そういうことです。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御意見をいただきたいと思います。どうでしょうか。
○□□委員 今回は平面で指定するということで、決定事項には全く関係ないのですけれども、今回の机上配付資料の４つの構造式が書いてある上段のほうなのですが、これはR,R体とS,S体が逆になっていますので、修正いただければと思います。
○事務局 大変失礼いたしました。ありがとうございます。修正いたします。
○□□委員 もう一つ、私が把握していなくて申し訳ないのですけれども、この通称名の「4Fluoroethylphenidate」の「４」の後に「－」がないのは意味があるのでしょうか。
○事務局 特にないので、「－」を入れて修正しておきます。ありがとうございます。
○□□委員 ありがとうございます。
○関野部会長 ありがとうございました。
そのほか、御意見はありませんでしょうか。
○□□委員 資料２－２の一番上のところが審議物質だと思うのですけれども、そこのドパミンとノルアドレナリンの2.3×10-6と2.9×10-7のところが逆ではないかと思うのです。
○関野部会長 皆さん、タブレットのほうで資料を御確認していただけますでしょうか。まず一回閉じて、元に戻らないといけないですね。資料２－２の濃度のところですね。
○□□委員 IC50のところが入れ替わっているのではないかと思ったのです。
○関野部会長 今のと照らし合わせてみないと分からないですね。
○□□委員 そうですね。資料３と資料２－２を一緒に見ていただけると。
○事務局 大変失礼いたしました。確認して修正しておきます。ありがとうございます。
○□□委員 お願いします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、もう一度資料３に戻ってということでよろしいでしょうか。
それでは、そのほか、御意見はありますでしょうか。
では、御意見がないようですので、審議をまとめさせていただきます。
ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
○関野部会長 それでは、決議させていただきました。ありがとうございました。
それでは、引き続き、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 続きまして、トリプタミンanalogである審議物質３について御説明いたします。
タブレットの資料２－３を御覧ください。
資料２－３は、トリプタミンanalogの審議物質３の4-AcO-EPT並びにこれらに構造が類似する麻薬、指定薬物について、自発運動への影響、モノアミントランスポーター阻害、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめております。
審議物質３は、モノアミントランスポーターに対する阻害作用を有しており、マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの有意な増加等が確認されていることから、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
資料２の説明は以上です。
続きまして、タブレットの資料３について御説明いたしますので、資料３の23ページを御覧ください。
審議物質３の通称名4-AcO-EPTですが、指定薬物である5-MeO-2-TMTと構造が類似する化合物です。
続きまして、（１）の行動及び中枢・自律神経症状の観察についてです。24ページを御覧ください。マウスに4-AcO-EPTを２、20、100mg/kgを経口投与し、投与後30、60、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察しております。
２mg/kgの投与群では、瞳孔の散大が確認され、行動観察、中枢神経症状の観察においては、観察期間中に影響が見られた項目はなかったとの報告を受けております。
20mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、角膜反射の亢進、懸垂力の低下、瞳孔の散大などが確認されたと報告を受けております。
100mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、伏臥位姿勢、震え、異常姿勢、眼裂の縮小などが確認されたと報告を受けております。
続きまして、25ページから26ページの表１から３を御覧ください。4-AcO-EPTに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を27ページに載せております。
ここで、27ページの写真と併せまして、実際の動画も御確認いただきたいと思いますので、27ページの写真の上から順に、前のスクリーンの動画とともに御確認ください。
これは、100mg/kg投与群の投与後約８分経過後のマウスですが、伏臥位姿勢、耳介を大きく広げ、少し震えが確認されました。
これは、投与後約11分経過後の別のマウスですが、静止状態で左前肢を小さく上げ下げする、幻覚様作用（不随意運動）が一時的に確認されました。
これは、投与後約16分経過後のマウスですが、伏臥位姿勢、しゃっくり様の症状、立ち上がりが少ない、耳介を大きく拡げる症状が確認されました。
動画は以上です。
続いて、28ページの（２）について御説明いたします。Fig1の測定結果のグラフと併せて御覧いただければと思います。
自発運動における運動量の測定について、マウスに4-AcO-EPTを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しております。
4-AcO-EPT投与群、対照群として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離は、測定期間中有意な差は見られなかったとの報告を受けております。
続いて、29ページの（３）を御覧ください。マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。30ページのFig2も併せて御覧いただければと思います。
コントロール群の水投与群に対する4-AcO-EPT 32mg/kg経口投与群のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、30ページのFig2のグラフのとおり、ノルアドレナリン、セロトニンについて有意に増加することが確認されたとの報告を受けております。
続いて、31ページの（４）には、4-AcO-EPTとコカイン塩酸塩のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価についての報告を載せております。下の表と32ページの図も併せて御覧いただければと思います。
ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーターに対するIC50を算出したところ、ノルアドレナリントランスポーター、ドパミントランスポーターについては求めることができず、セロトニントランスポーターについては、4-AcO-EPTが6.7×10-5Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約26倍であることが確認されたとの報告を受けております。
33ページの（６）には、首振り反応試験における首振り回数の経時変化と累積首振り回数の報告を載せております。34ページのFig3も併せて御覧いただければと思います。
首振り回数の経時変化は、1.1mg/kg投与群は、投与後10分で首振り回数が増加したが、その後、減少傾向が認められ、11.0mg/kg投与群は、投与後５分で首振り回数が増加し、５分から15分で減少が認められ、27.5mg/kg投与群は、投与後５分で首振り回数が増加し、５分から15分で減少が認められ、15分から30分までコントロール群とほぼ同様の経時変化であったと報告を受けております。
また、累積首振り回数は、11.0mg/kg投与群と27.5mg/kg投与群は、全ての時間においてコントロール群と比較して有意に累積首振り回数の増加が認められたと報告を受けております。
以上から、4-AcO-EPTについては、行動・症状観察において、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、懸垂力の低下、瞳孔の散大、震え、異常姿勢、眼裂の縮小といった異常な行動や症状が観察されていること、マイクロダイアリシス試験においてモノアミンの有意な上昇が見られたこと、首振り反応試験について首振り回数の変化が見られていること、累積首振り回数において有意な増加が確認されたことより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。
以上から、4-AcO-EPTについては、中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
続いて、35ページの（７）海外での流通についてですが、2018年にロシアにおいて流通が確認されております。
最後に（８）海外での規制状況についてですが、ドイツで規制されていることが確認されております。
以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御意見を伺いたいと思います。
最初に、流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物につきまして、2020年５月に白色粉末として１件検出事例がございます。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御意見を伺いたいと思います。いかがでしょうか。
○□□委員 すみません。また非常に細かくて恐縮なのですけれども、資料３－３の物質名のところで「1H－インドール」と後半のところにあるのですけれども、その「Ｈ」をイタリックに修正いただけるとありがたいです。資料１のほうはイタリックになっていますので、よろしくお願いします。
○事務局 御指摘ありがとうございます。修正します。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、そのほか、お願いいたします。
○□□委員 首振りの観察について教えていただけますか。自発運動量の測定のデータは経口投与ということでございますけれども、首振りは腹腔内投与を検討されておられますが、発現の程度、発現の時間の経時的変化、何か違いがあるかどうかということについて。といいますのは、自発運動のほうでは首振りを、私はどういう測定をされているのか理解できていないのですけれども、首振りが自動計測で入っているのかどうかが気になりましたので、教えていただければと思います。よろしくお願いします。
○関野部会長 これは試験をしてくれたところが別々になっているのですね。行動解析の自動的な解析と首振りは特別違っているところでやっているのですか。多分試験の機関が違うのではないかと想像していますけれども、そのほか、この腹腔内投与と経口投与の経時的な違いについて、委員の先生の中で御意見がございましたら教えていただけたらと思いますが、まず、試験機関の情報がありましたらお願いいたします。
○事務局 □□□でやっていただいておりますが、首振りの試験の腹腔内投与については、試験計画上、腹腔内になっており、自発試験とか、症状観察等においては、乱用の実態に応じて経口であったり、腹腔であったりというのを選んで試験をしていると聞いております。
○関野部会長 吸入暴露の場合と経口というのは流通というか、実際に人がどういう形で取るかということを反映した試験をしていると。
○事務局 そうです。首振りに関しては試験計画自体が腹腔でやるとなっていると聞いておりますので、ずれが生じております。
○関野部会長 試験機関は同じだけれども、試験方法によって決められてしまっているという理解でよろしいですか。
○事務局 はい。
○関野部会長 作用時間の違いなどがあるかもしれないので、どなたか委員の中でこういうところの情報を御存じの方はいますでしょうか。経皮と経口と多少動態が変わるかどうかということだと思いますが、特に問題にならないということであれば、今の御回答でよろしいでしょうか。
○□□委員 ありがとうございました。
○関野部会長 ありがとうございました。
今まで問題になったのは、投与が実態と異なるということで、吸引暴露の場合に腹腔内投与や皮下注では正式な正しい評価ができないのではないかという意見があって、行動観察の中で特に煙で暴露させるという試験系が取り入れられて何年かたっているかと思います。その前はもうちょっとばらばらだったと記憶しております。
もしも投与法で問題があるとか疑問がある場合には、そういうものが立て続きましたら、またこちらから試験法の検討などを依頼するということもあるのかもしれないですけれども、今の段階ではよろしいでしょうか。
ありがとうございます。
○事務局 かしこまりました。ありがとうございます。
○関野部会長 お願いします。
○□□委員 資料２－３のモノアミントランスポーターの阻害のところは、「EC50」と書いてあるところは「IC50」だと思うのと、「5-HT2A」と書いてあるところが「5HT」でしょうか。
○事務局 御指摘ありがとうございます。修正いたします。
○□□委員 それから、この物質は症状から見ると、セロトニン受容体の２に作用しているように思うのですけれども、トランスポーターのほうのデータだけ示されています。これで指定するのでもいいとは思うのですが、以前も似たような物質のときに、セロトニン受容体の２番に作用していそうな症状が出ているときでもトランスポーターだけ見ていることがあったので、今後もし調べていただけるのであれば、セロトニン受容体の２番も見ていただけるといいのかなと思いました。
○事務局 かしこまりました。御意見ありがとうございます。検討させていただきます。
○関野部会長 それでは、結合実験が加えられたらということになりますでしょうか。中枢神経系への作用の蓋然性というところでは、もし十分であればここの審議としてはいいのですけれども、結合実験等があったほうがよろしいということであれば。
○□□委員 そうですね。主要な標的として、恐らくモノアミントランスポーターではなくて受容体のほうではないかと思われるので、もしそういったところを調査するのであれば、受容体も解析に入れ込んでいただけたほうがより良いのかなと思いました。
○関野部会長 カンナビノイド受容体は大体結合を求めているという傾向にありまして、ほかのところはトランスポーターの阻害作用が多いと思いますが、もしも組み込むことが可能であれば結合の定数なども求められると、できたらいいなという希望でよろしいでしょうか。
○□□委員 そうですね。その薬の主要な作用点が解析できていたほうがよろしいかと思います。この後も出てくると思うのですけれども、NMDA受容体に主に作用する物質に関しましても、NMDA受容体への解析がなされていないので、そういったところは主要なほうがなされていたほうが望ましいと思いました。今のもので指定できないというわけではないと思うのですけれども、より主な作用点が別にあるように思いました。
○関野部会長 薬理学の我々としてもそれは興味としては非常に高いものがありまして、構造から大体分けていますけれども、症状から見て受容体の作動薬に分類されるのか、拮抗薬に分類されるのかというのもあるとは思うので、結合を見ただけでは作用薬か拮抗薬か分からない部分もあるのですけれども、より中枢神経に対する作用点という意味では危険性の高さはそういうところから想像ができたりもするかと思うので、余裕があればということで、予算的な問題があるのではないかと思うのですが。
○事務局 御意見ありがとうございます。今後の検討課題とさせていただければと思います。
○関野部会長 行動の特徴からそういう受容体の作用薬であることが想像できるのであれば、薬理学的な知見からそういうコメントを追加できるといいかもしれないのですけれども、ただ、必ず全部の物質でそろうとは限らないと思いますが、どうでしょうか。いつも興奮性になるのか、抑制性になるのかというのは議論が出てしまうところはありますけれども。
○事務局 この場ですぐお答えはできないので、今後検討させていただければと思います。ありがとうございます。
○関野部会長 また今後このようなコメントや質問がありましたら発言していただいて、すぐに何か追加する、試験になるということはほとんどないと思いますけれども、御意見が多ければそういう情報も必要だということで、データとして蓄積されていくものなので、もし余裕などがあればデータとしてどんどんライブラリー化していくことは重要かと思いますので、コメントありがとうございました。
そのほか、御意見はありますでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、御意見がないようですので、審議をまとめさせていただきます。
ただいま御審議いただきました物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
○関野部会長 では、決議させていただきました。ありがとうございました。
それでは、引き続き、説明をお願いいたします。
○事務局 続きまして、フェンサイクリジン系物質である審議物質４について御説明いたします。
資料２－４を御覧ください。
資料２－４は、フェンサイクリジン系の審議物質４の3F-PCP並びにそれらに構造が類似する麻薬、指定薬物について、自発運動への影響、モノアミントランスポーターの阻害作用等をまとめております。
審議物質４は、モノアミントランスポーターに対する阻害作用、マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの増加を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
資料２の説明は以上です。
続きまして、資料３について御説明いたします。
資料３の36ページを御覧ください。審議物質４の通称名 3F-PCPですが、指定薬物である3-HO-PCPと構造が類似する化合物です。
続いて、（１）の行動及び中枢・自律神経症状の観察についてです。37ページを御覧ください。マウスに3F-PCPを２、20、100mg/kgを経口投与し、投与後30、60、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察しております。
２mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制が確認され、中枢神経症状観察及び自律神経症状観察においては、観察期間中に影響が見られた項目はなかったとの報告を受けております。
20mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、外界反応の亢進、懸垂力の低下、排尿及び排便の抑制が確認されたとの報告を受けております。
100mg/kgの投与群では、反復動作の亢進、洗顔運動の抑制、自発運動の亢進、払いのけ動作の抑制、異常姿勢、挙尾反応、瞳孔の散大、眼裂の拡大などが確認されたとの報告を受けております。
続いて、38ページから39ページの表１から３を御覧ください。3F-PCPに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を40ページに載せております。
ここで、40ページの写真と併せまして、実際の動画も御確認いただきたいと思いますので、40ページの写真の上から順に、前のスクリーンの動画とともに御確認ください。
これは、20mg/kg投与群の投与後約４分経過後のマウスですが、スニッフィング、搔痒感様作用、やや挙尾反応、忙しい行動が確認されました。
これは、投与後約15分経過後の別のマウスですが、挙尾反応、忙しい行動、眼裂の拡大が確認されました。
これは、100mg/kg投与群の投与後約４分経過後のマウスですが、頭部を左右に振る異常行動、挙尾反応、激しい旋回歩行、眼裂の拡大が確認されました。
これは、投与後約19分経過後の別のマウスですが、挙尾反応、伏臥位歩行、静止時に時折両後肢踵が床敷きより上がった異常姿勢、眼裂の拡大が確認されました。
これは、投与後約１時間経過後の別のマウスですが、頭部を左右に振る異常行動、挙尾反応、躰を左右に揺らしながらの異常歩行、眼裂の拡大が確認されました。
動画は以上です。
続いて、42ページの（２）について御説明いたします。Fig1の測定結果のグラフと併せて御覧いただければと思います。
自発運動における運動量の測定について、マウスに3F-PCPを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しております。
3F-PCP投与群、対照として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、総運動量、大きい運動量、総移動距離は、投与後10から100分では対照群と比べて増加傾向にあったが、有意な差は見られなかったとの報告を受けております。
立ち上がり回数は、測定期間中有意な差は見られなかったとの報告を受けております。
続きまして、43ページの（３）を御覧ください。マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。44ページのFig2も併せて御覧いただければと思います。
コントロール群の水投与群に対する3F-PCP 24mg/kg経口投与群のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、44ページのFig2のグラフのとおり、ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニンのいずれも有意に増加することが確認されたとの報告を受けております。
続きまして、45ページの（４）には、3F-PCPとコカイン塩酸塩のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価についての報告を載せております。下の表と46ページの図も併せて御覧いただければと思います。
ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーターに対するIC50を算出したところ、ノルアドレナリントランスポーターについては、3F-PCPが5.4×10-6Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約0.84倍であり、ドパミントランスポーターについては、3F-PCPが3.5×10-6Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約2.2倍であり、セロトニントランスポーターについては、3F-PCPが2.4×10-5Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約4.3倍であることが確認されたとの報告を受けております。
以上のことから、3F-PCPについては、行動・症状観察において、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、懸垂力の低下、異常姿勢、挙尾反応、瞳孔の散大、眼裂の拡大といった異常な行動や症状が確認されていること、マイクロダイアリシス試験においてモノアミンの有意な上昇が見られたこと、モノアミントランスポーターの阻害作用が確認されたことより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。
以上のことから、3F-PCPは中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
続いて、47ページの（５）海外での流通状況ですが、2020年にスロベニアにおいて流通が確認されており、その他、ロシアにおいても検出が確認されております。
最後に、47ページの（６）海外での規制についてですが、カナダで規制されていることが確認されております。
以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御意見を伺いたいと思います。
最初に、流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物につきまして、□□□□での検出例はございませんでした。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御意見をいただきたいと思います。いかがでしょうか。
お願いいたします。
○□□委員 先ほど言ったところなのですが、これはNMDA受容体に強く作用することが、恐らく構造などから考えられると思います。ここに並べていただいたものも御覧いただけると、資料２－４のところなのですけれども、既に指定されている類似の構造の薬物は10-8オーダーぐらいでNMDA受容体に作用しておりまして、トランスポーターは10-6程度ですから、100倍ぐらい違っているということで、メインはNMDA受容体が作用点になりますから、そこが調べてあったほうがより良いとは思いました。
○関野部会長 この資料を御覧いただきますと、特に先ほど御指摘の点が非常に明確になっているかと思いますけれども、途中まではまだこれは調べていなかったと思います。また御指摘があって調べてきたのだと思うので、事務局から何かコメントはありますか。
せっかくですから、このように調べてきたならば継続するか、先ほどのようなセロトニン受容体のトリプタミン系ですか、セロトニン受容体の結合活性を調べていくというのをルーチンに入れられるのかどうか今後検討していただきたいということになるかと思いますけれども、そのような御意見でよろしいでしょうか。
○事務局 事務局からでございます。
今回、御指摘いただいた点でございますが、本件につきまして受容体の評価を行っておりまして、具体的には本日お配りしております文献18を御覧いただければと思います。
○関野部会長 一回フォルダを「マル２文献」まで行くのですね。文献18番です。
○事務局 ページ数が振っていなくて大変恐縮でございますが、17ページ目から18ページ目にかけてTable1、Table2というものがあるかと思います。Table1のほうがNMDAのアゴニストサイトということで、Table2のほうがフェンサイクリジンサイトの評価という形になっております。ほかにもグリシンサイト、ポリアミンサイトの４つのサイトで測定を行っているということでございます。
御指摘については、このような表でよろしかったでしょうか。
○□□委員 そうですね。調べていただいてあったのですね。フェンサイクリジンへの作用が6.19×10-6だから、それほど強い作用ではなかったということですね。ほかのものが10-7、10-8のオーダーになっているのに対してということで、今回はモノアミントランスポーターのほうの作用を重視して規制するということで承知いたしました。
○事務局 資料３にこの結果も載せて、資料を修正させていただければと思います。
○関野部会長 それでは、資料の修正等をお願いいたします。
そのほかに御意見はございますでしょうか。
それでは、ありがとうございました。
御意見がないようですので、審議をまとめさせていただきます。
ただいま御審議いただきました物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
○関野部会長 それでは、決議いたしました。ありがとうございました。
それでは、事務局から今後の手続について説明をお願いいたします。
○事務局 今後のスケジュール等について御説明いたします。
本件の結果につきましては、次回開催の薬事分科会で報告させていただく予定です。
本日の結果を受けまして、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定となっております。
また、本日御審議いただいた物質に関する、いわゆる正規用途につきましては、今のところ、確認されておりません。
いずれにしましても、可能な限り適正使用に支障を来さないように対応いたします。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、本日幾つか資料に修正がありましたが、これはメール等で差し替えということでよろしいでしょうか。
○事務局 差し替え版をメールでお送りさせていただきます。
○関野部会長 ありがとうございます。よろしくお願いいたします。
それでは、以上で本日の議題は全て終了いたしました。
令和２年度の部会は本日で終了しました。
事務局から、来年度の予定について御連絡をお願いいたします。
○事務局 来年度の部会日程につきましては、正式に決まり次第、御連絡いたします。
以上です。
○関野部会長 それでは、以上をもちまして、令和２年度第４回指定薬物部会を閉会いたします。ありがとうございました。
委員の皆様方におかれましては、御多用のところを御出席いただき、誠にありがとうございます。
まず、一つ御報告をさせていただきたいと思いますが、先般の薬事・食品衛生審議会委員の改選に伴いまして、本年１月25日に薬事・食品衛生審議会の総会が開催されました。
本部会につきましては、鈴木委員、成瀬委員、桐井委員が御退任されて、新たに合川委員、丸井委員をお迎えしていることを御報告申し上げさせていただきます。
引き続き、恐縮ですが、改選後の初めての部会ということでございますので、委員の皆様から簡単に自己紹介、所属と名前と何かあれば一言ということでお願いできればと思います。申し訳ございませんが、五十音順ということで、池田委員からお願いします。
○池田委員 東京都医学総合研究所の池田でございます。
前期に続きまして、委員を務めさせていただきますので、よろしくお願いいたします。日本学術会議のアディクション分科会の委員長や日本アルコール・アディクション医学会の理事等を務めております。薬理学が専門でございます。どうぞよろしくお願いいたします。
○合川委員 埼玉県立精神医療センターの合川と申します。
ふだんは薬物依存症の患者さんの診療を行っております。今年度からになりますが、よろしくお願いいたします。
○遠藤委員 日本中毒情報センターの遠藤と申します。
実際に急性中毒の患者さんが発生した際に、医療機関の先生方ですとか一般の方に対して、緊急の電話相談窓口において情報提供を行っております。どうぞよろしくお願いいたします。
○北中委員 兵庫医科大学の北中と申します。よろしくお願いいたします。
現在WHOのECDD委員を務めさせていただいております。よろしくお願いいたします。
○田中委員 国立医薬品食品衛生研究所生薬部の田中理恵と申します。
指定薬物に関しましては、機器分析などを主に行っております。よろしくお願いいたします。
○出水委員 国立衛研有機化学部の出水でございます。
専門は名前のとおり有機合成化学でございます。引き続きよろしくお願いいたします。
○舩田委員 国立精神・神経医療研究センターの舩田でございます。
私は薬理の専門でございまして、動物もしくは細胞を利用いたしまして、薬物の依存性、毒性の評価研究を進めております。よろしくお願いいたします。
○丸井委員 ライオンズクラブ国際協会330-A地区、東京の地区の薬物乱用防止委員会の副委員長をしております、丸井と申します。
ふだん、毎年東京都の小学校、中学校、200から300校を回って薬物乱用防止の授業を行っております。私自身も講師となり、年間30か所ぐらい授業を行っております。本年からこの委員会に入りました。よろしくお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 花尻先生もお願いできますか。
○花尻参考人 参考人として本日参加させていただいております、国立衛研の花尻と申します。どうぞよろしくお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 先生方、ありがとうございました。
私から簡単に事務局の紹介をさせていただきたいと思います。
大変恐縮ですが、本日、局長の鎌田と審議官の山本が所用で、山本は遅れてくるということでございますが、現時点では不在ということでございます。
改めまして、私、監視指導・麻薬対策課長の田中と申します。どうぞよろしくお願いします。
監視指導室長の江野でございます。
薬物取締調整官の橋本でございます。
事務局の課長補佐の竹内でございます。
担当の大嶺でございます。
担当主査の熊谷でございます。
それでは、改選後最初の指定薬物部会でございますので、特に御留意いただきたい事項などにつきまして御説明申し上げます。
○事務局 それでは、本部会への御参加に当たりまして、留意事項を３点ほど改めて御説明させていただきます。
第１に、守秘義務の関係でございます。国家公務員法第100条におきまして「職員は、職務上知ることのできた秘密を漏らしてはならない。その職を退いた後といえども同様とする」と規定されております。委員、臨時委員、専門委員は、非常勤の国家公務員となりますので、この規定の適用を受けるということでございます。職務上、知り得た秘密につきまして、漏らすことのないようお願いいたします。
第２に、薬事に関する企業等の関係でございます。関係資料としまして、机上に当日資料１「薬事分科会規程（抜粋）」を配付しております。資料の第11条を御覧いただければと存じます。第11条におきまして「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定されております。審議の中立性・公平性を確保する観点から規定されておりますので、これらに該当された場合につきまして、または任期中に該当することとなった場合につきましては、速やかに事務局まで御連絡いただきますようお願いいたします。
最後でございますが、第３に、薬事分科会の審議事項でございます。同じく先ほどの分科会規程第３条第14項を御覧ください。こちらの指定薬物部会の所掌につきまして「指定薬物部会は、法第２条第15項の規定による指定薬物の指定に関する事項を調査審議する」と規定されております。同じく第７条を御覧いただければと存じます。第７条におきまして、部会の決議につきまして「部会における決定事項のうち、比較的容易なものとして分科会があらかじめ定める事項に該当するものについては、分科会長の同意を得て、当該部会の議決をもって分科会の議決とする。ただし、当該部会において、特に慎重な審議を必要とする事項であるとの決定がなされた場合はこの限りではない」と規定されております。このただし書にありますように、「部会において特に慎重な審議を必要とする事項である」と決定された場合には、分科会において御審議をお願いすることとなります。委員の皆様におかれましては、この規定を御承知いただき、御審議いただきますようお願いいたします。
また、タブレット内に机上配付した当日配付資料で、抜粋していない全体版の分科会規程を参考として、当日資料２としまして、分科会における確認事項を格納しておりますので、御参考に御覧いただければと存じます。
御不明な点等がございましたら、事務局までお申しつけいただければと存じます。
以上でございます。
○監視指導・麻薬対策課長 続きまして、本部会の部会長でございますが、１月25日に開催されました薬事分科会で既に選出が行われておりまして、この指定薬物部会につきましては、関野祐子委員が部会長に選出されていますので、御報告を申し上げます。
最初に、部会長、一言御挨拶をお願いします。
○関野部会長 関野祐子です。よろしくお願いいたします。
現在、東京大学大学院薬学系研究科のヒト細胞創薬学寄付講座で特任教授をしております。
このたびは、大変重責な部会長を拝命いたしました。先生方にお世話になると思いますけれども、よろしくお願いします。
前職では国立医薬品食品衛生研究所の薬理部長をしておりまして、そのときからこの委員を務めておりますので、早10年となります。鈴木先生が前の部会長でしたけれども、本当に大きな功績のある先生の後を引き継いで部会長ということで、大変に緊張しております。しかし、10年間、この委員会に関わってきましたので、その経験が何らかの形で生かされるということと、基礎研究で実験も手がけておりますので、そのデータ等も生かしてこの大役を務めさせていただきたいと思っております。どうぞよろしくお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 どうもありがとうございました。
引き続き、薬事・食品衛生審議会令第７条第５項の規定に基づきまして、「部会に属する委員のうちから部会長があらかじめ指名する者が、その職務を代理する」ということとなっておりますので、部会長代理につきましては、部会長から御指名いただきたいと思います。
関野部会長、よろしくお願いします。
○関野部会長 それでは、精神医学について専門にしておられます、池田委員にお願いいたしたいと思いますが、いかがでしょうか。
それでは、池田委員にお願いしたいと思います。
どうぞ先生、席のほうにお移りください。よろしくお願いいたします。
○関野部会長 それでは、池田委員、一言御挨拶をよろしくお願いいたします。
○池田部会長代理 部会長代理を仰せつかりましたので、務めさせていただきたいと思います。どうぞよろしくお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 どうもありがとうございました。
本日の出欠でございますが、松本委員から欠席の御連絡をいただいており、青山委員におかれましては、ウェブにて御参加をされている状況でございます。
したがいまして、現在のところ、当部会の委員数11名のうち10名に御出席をいただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告申し上げます。
また、先ほど御挨拶をいただきましたが、本日は参考人として、国立医薬品食品衛生研究所の花尻瑠理先生をお招きしておりますので、どうぞ先生、よろしくお願いします。
引き続いて、部会を開始する前に、本部会の公開・非公開の取扱いについて御説明させていただきます。
審議会総会における議論の結果、会議を公開することによって、委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されたことから、非公開という取扱いとさせていただきます。
また、会議の議事録の公開につきましては、発言者氏名を公にすることで発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとしておりますので、あらかじめ御了承いただければと存じます。
さらに、本日はペーパーレスでの部会開催となりますので、部会資料はお手元のタブレットを操作して御覧ください。操作等で御不明な点がございましたら、適宜事務局にお伝えいただければと思います。
それでは、以降の議事進行は、関野部会長にお願いしたいと思います。
○関野部会長 それでは、資料確認の前に、事務局から報告があるとのことですので、報告をお願いいたします。
○監視指導・麻薬対策課長 早速で恐縮ですが、タブレットに入っていない机上に「『大麻等の薬物対策のあり方検討会』について」という１枚横のパワーポイントの資料はございますでしょうか。本部会の議題ではないのですが、関野部会長から御紹介をということで御示唆もありましたので、ごく簡単に御紹介させていただきたいと思います。
まず「設置趣旨」に記載のとおり、我が国では薬物行政について、戦後制定された薬物４法を基本として、取締りをはじめとした各種施策を実施した結果、薬物の生涯経験率ですね。これは欧米では30％から40％ということでございますが、日本は２％程度ということで、極めて低い状況になっておりまして、皆さんが御参加いただいているこの部会の成果ということもありましょうが、非常に高い成果を上げてきている状況でございます。
しかしながら、２つ目でございます。大麻事犯ですね。非常に増加傾向でして、特に若年層における大麻乱用、これが急増しておりまして、大麻事犯自体、６年連続で増加しているということなのですが、特に若年層の使用が増加しておりまして、全体に占める割合が30代以下がここ２年で半分を超えてきております。また、大麻ワックスなど人体への影響が高い様々な製品が流通をしてきております。
３つ目でございますが、一方で、医薬品につきましては、諸外国でも大麻を使用した医薬品が上市されたり、CND（国連麻薬委員会）でも、昨年末に大麻を医療用途に分類するということで規制のスケジュールの見直しが行われたりしているところですが、御案内のとおり、我が国の大麻取締法では、麻薬は医薬品として使えるわけですけれども、大麻については医薬品として使えないという法律構成になっておりますので、ここをどうしていくかが一つ課題になっております。
こうした状況を踏まえて、今後の薬物対策の在り方、これを検討するために検討会を設置したということです。
「検討項目」については、繰り返しになりますが、大麻規制の在り方を含めた薬物関連法制の在り方ですとか、再乱用防止対策をはじめとした薬物関連施策の在り方ということで御議論いただいておりまして、今年の１月に第１回会合を開催して、第２回会合まで実施をしているところでございます。
一番下にございます「構成員等」ということで、構成員は、医学・薬学・法学等の有識者で構成ということで、この部会の□□先生にも御参加をいただき御議論いただいているところでして、今年の６月を目途に一定の取りまとめを行いたいと考えております。
私からは以上でございます。
○関野部会長 ありがとうございました。
大麻等の薬物対策のあり方検討会の情報につきましては、適宜共有していただきたいと思いますし、□□委員が委員長を務められております日本学術会議のアディクション分科会のほうとの関連もありますので、情報の共有は非常に重要かと思います。□□委員も参加していただいているということですので、どうぞよろしくお願いいたします。
それでは、本日の部会の資料につきまして、確認をお願いいたします。
○事務局 本日の資料の確認をさせていただきます。タブレットを操作しながら、資料の確認をお願いいたします。
先生のタブレットの画面は「指定薬物部会」の「マル１部会資料」「マル２文献」「マル３参考資料」「☆当日資料」「委員名簿」「座席表」「議事次第」という画面になっておりますでしょうか。
まず「マル１部会資料」のフォルダをお開けください。「マル１部会資料」のフォルダの中には、資料１、資料２－１から資料２－４、資料３を格納しております。
続いて「マル２文献」のフォルダをお開けください。文献資料については、文献１から文献21を格納しておりますので、適宜参考に参照いただければと思います。
続きまして「マル３参考資料」のフォルダをお開けください。「マル３参考資料」のフォルダの中には参考資料１から参考資料３を格納しております。
また、先ほど事務局から説明いたしました「☆当日資料」の中には「薬事分科会規程」と「薬事分科会における確認事項」について格納しておりますので、後ほど御参考に参照いただければと思います。
説明は以上です。
資料や操作等について御不明な点がございましたら、事務局までお申しつけください。
○関野部会長 質問ですけれども、紙資料は全委員の方には郵送で送られているのですね。
○事務局 はい、事前にお送りしております。
○関野部会長 ありがとうございます。では、事前に御確認されているということですね。
○事務局 はい、事前にご確認いただいているという認識です。
○関野部会長 ありがとうございました。
本日の議題は「指定薬物の指定について」です。
それでは、審議に入りたいと思います。
審議物質について、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 資料１は、各物質の名称、通称名、構造式を記載しております。
資料２は、御審議いただく物質のほか、構造が類似する指定薬物や麻薬等について、一覧表にまとめたものです。
資料３については、国内外の基礎研究や動物実験の結果等について、中枢神経系への影響を中心に取りまとめたものです。
それでは、カンナビノイド系物質である審議物質１について御説明いたしますので、まず資料２－１を御覧ください。
資料２－１は、カンナビノイド系の審議物質１ADB-BUTINACA及びこれに構造が類似する指定薬物について、カンナビノイド受容体に対する影響、中枢神経系への作用等をまとめております。
審議物質１は、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
資料２の説明は以上です。
続いて資料３の１ページを御覧ください。審議物質１の通称名ADB-BUTINACAですが、指定薬物であるADB-CHIMINACAと構造が類似する化合物です。
まず、２ページの（１）行動及び中枢・自律神経症状の観察についてです。マウスにADB-BUTINACAを15mgを添加したマーシュマローリーフ0.25ｇを燃焼させ、マウスを薬物に暴露させて、燃焼後、15、30、60分後の行動及び中枢・自律神経症状を観察しております。
ADB-BUTINACAを暴露したマウスは、コントロール群のマーシュマローリーフ暴露群と比較して、伏臥位姿勢、攻撃性の亢進、反復動作の亢進、洗顔運動の抑制、自発運動の抑制、筋緊張度の亢進、異常歩行、異常姿勢、瞳孔の散大、眼裂の縮小、皮膚の赤化などが確認されたとの報告を受けております。
続きまして、３ページから４ページの表１から３を御覧ください。ADB-BUTINACAに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を５ページに載せております。
ここで、５ページの写真と併せて、実際の動画も御確認いただきたいと思いますので、５ページの写真の上から順に、前のスクリーンの動画とともに御確認ください。
これは燃焼終了後約５分経過のマウスですが、ボックス内に煙が入り込み、全匹一斉に仕切り壁へ昇り降りを繰り返す、飛び跳ねる動物、伏臥位姿勢で仕切り壁に寄り掛かる動物、眼裂の縮小が確認されました。
これは燃焼終了後約23分経過の別のマウスですが、伏臥位姿勢で右後肢踵を上げた異常姿勢、静止状態、眼裂の拡大が確認されました。
続いて、資料３の６ページの（２）カタレプシーの試験の結果を御覧ください。こちらにつきましても、６ページの写真と併せて実際の動画も御確認いただきたいと思います。
これは燃焼終了後15分経過の結果ですが、５匹中３匹の陽性が確認されました。また、燃焼終了後30分と60分では５匹全てが陰性であったとの報告を受けております。
動画については以上です。
続いて、７ページの（３）を御覧ください。ヒトカンナビノイド受容体（CB1及びCB2受容体）に対するアゴニスト活性EC50を測定した結果を載せております。CB1受容体については、Ｓ体は1.36×10-9mol/L、Ｒ体は1.17×10-7mol/L、CB2受容体について、Ｓ体は3.45×10-10mol/L、Ｒ体は3.58×10-8mol/Lとの結果から、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性があることが報告されております。
今回、ADB-BUTINACAについて、行動・症状観察において、伏臥位姿勢、攻撃性の亢進、洗顔運動の抑制、自発運動の抑制、筋緊張度の亢進、異常歩行、異常姿勢、瞳孔の散大、眼裂の縮小といった異常な行動や症状が観察されており、ヒトカンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有していることが確認されていることから、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。
以上から、ADB-BUTINACAについては、中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
続いて、資料３の７ページの（４）海外での流通状況についてですが、2019年に米国、シンガポール、スウェーデン、スロベニア、ロシアにおいて流通が確認されております。
最後に（５）海外での規制状況についてですが、シンガポール、スウェーデン、ベラルーシで規制されていることが確認されております。
以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御意見を伺いたいと思います。
最初に、流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物につきまして、□□□□での検出例が１件ございました。2021年１月に黄色の粉末として検出されております。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御意見をお伺いしたいと思います。
□□委員、お願いします。
○□□委員 今の流通実態の調査の件で、流通している物質としての特性ですが、構造としてはラセミ体でしょうか。構造の特異性は確認されているのでしょうか。
○□□委員 そうなのですけれども、一応、こちらの分析ではそこまでは同定していなくて、標品で売っているものと併せて、同じということで同定しました。
○□□委員 分かりました。
○関野部会長 流通実態の中で、ネットなどで入手なのかとか、市場に出回っているのかということとか、そういう情報はあるのでしょうか。突然の質問で申し訳ないのですが。
○□□委員 取りあえず、日本国内に入ってきたものから検出されたということです。
○監視指導室長 今、調べさせていただきます。
○関野部会長 最近、ネットで個人でとかというのは分からないということで、どういうルートで国内に入ったか分かりますか。
○□□委員 どっちかは分からないです。
○関野部会長 分かりました。すみません。依頼されて分析して検出されたということですね。
○□□委員 はい。
○関野部会長 ありがとうございました。
今の質問は大丈夫です。
○事務局 今の御質問というのは、□□先生が御報告された黄色い粉に関しての流通の状況ということですか。
○関野部会長 そうですね。国内で見つかるものがどういう形で見つかってくるのか。□□□□に持ち込まれて分析されてこの物質だというのは分かるのですけれども。
○事務局 こちらの物質に関しては、□□で見つかったものを□□で分析いただいているということです。
○関野部会長 分かりました。水際でということですね。
○事務局 はい。
○関野部会長 ありがとうございました。
そのほか、どなたか委員の方から御審議をお願いいたします。
それでは、御意見がないようですので、審議をまとめさせていただきます。
ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
○関野部会長 それでは、決議いたしました。よろしくお願いいたします。
それでは、引き続き、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 続きまして、フェニデート系である審議物質２について御説明いたします。
まず、資料２－２をご覧ください。
資料２－２については、フェニデート系の審議物質２の4-Fluoroethylphenidate並びにこれらに構造が類似する麻薬、向精神薬及び指定薬物について、自発運動への影響、モノアミントランスポーター阻害、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめております。
審議物質２は、マイクロダイアリシス試験ではモノアミンを有意に増加させており、モノアミントラスポーターの阻害作用を有していることから、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
資料２の説明は以上です。
ここで、資料３を説明する前に、少し事前に補足させていただいた上で説明いたします。
まず、机上配付しております「4-Fluoroethylphenidateの立体異性体について」の両面印刷の資料を御覧ください。
4-Fluoroethylphenidateは、机上配付資料の１ページ目に示しているとおり、threo-4-Fluoroethylphenidateとerythro-4-Fluoroethylphenidateの立体異性体が存在しており、それぞれ２つの異性体、計４種の立体異性体があります。これを踏まえまして、今回の指定に関する試験方法について補足させていただきます。
後ほど詳しく資料３で説明しますが、マウスを用いた行動観察試験については、今回threo体とerythro体の混合物を用いて試験しております。その割合については、threo体とerythro体、４対１の割合であり、その根拠については、東京都が試買した検体、類似物質であるメチルフェニデートの基本的な合成方法のスキーム、指定薬物である4-Fluoroethylphenidateの論文の試験方法等により、threo体80％、erythro体20％の混合物であったことから、４対１としております。
また、マイクロダイアリシス試験については、混合物、threo体、erythro体、それぞれで行っておりますが、その結果、erythro体の作用がthreo体と比べて弱かったため、活性の有無を明確化するために、erythro体のみ個別でモノアミントランスポーター試験を行っております。
以上の補足説明を踏まえまして、資料３をタブレットの資料に沿って説明させていただきますが、これ以降、4-Fluoroethylphenidateと説明する場合には、erythro体とthreo体４対１の混合物であることを指しておりますので、その点は御留意ください。
それでは、タブレットの資料３の８ページを御覧ください。審議物質２の通称名4-Fluoroethylphenidateですが、麻薬であるエチルフェニデート、指定薬物である4-Fluoromethylphenidateに構造が類似する化合物です。
まず、（１）行動及び中枢・自律神経症状の観察についてです。９ページを御覧ください。マウスに4-Fluoroethylphenidateを２、20、100mg/kgを経口投与し、投与後30、60、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察しております。
２mg/kgの投与群では、立ち上がり動作の抑制、瞳孔の散大、排便の亢進が認められましたが、中枢神経症状の観察においては、観察期間中に影響が認められた項目は確認できなかったとの報告を受けております。
20mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、触反応の亢進、立ち上がり動作の抑制、自発運動の亢進、瞳孔の散大などが確認されたと報告を受けております。
100mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、筋緊張度の亢進、払いのけ動作の亢進、異常歩行、角膜反射の亢進、指間離開、瞳孔の散大、眼裂の拡大などが確認されたと報告を受けております。
続いて、10ページから11ページの表１から３を御覧ください。4-Fluoroethylphenidateに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における平均評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を12ページに載せております。
ここで、12ページの写真と併せまして実際の動画も御確認いただきたいと思います。12ページの写真から上から順に、前のスクリーンの動画とともに御確認ください。
これは、20mg/kg投与群の投与後約１分経過後のマウスですが、激しく忙しい行動、寄りかかり立ちが多く確認されました。
これは、投与後約23分経過後の別のマウスですが、ケージ蓋へ稀な跳び跳ねる異常行動、忙しい行動、搔痒感様作用が確認されました。
これは、100mg/kg投与群の投与後約１分経過後の別のマウスですが、反復動作、忙しい行動が確認されました。
これは、投与後約53分経過後の別のマウスですが、忙しい行動、眼裂の拡大、反復動作、腰高歩行が確認されました。
これは、約１時間52分経過後の別のマウスですが、忙しい行動、反復動作、眼裂の拡大、頭部を上下に小刻みに振る、異常行動が確認されました。
動画については以上です。Wi-Fiの関係で、動画が遅くて見にくくて申し訳ございません。
続きまして、13ページの（２）について御説明いたします。14ページのFig1の測定結果のグラフと併せて御覧いただければと思います。
自発運動における運動量の測定について、マウスに4-Fluoroethylphenidateを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しております。
4-Fluoroethylphenidate投与群、対照群として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、総運動量、大きい運動量、総移動距離は、投与後10分から70分では対照群と比べて増加し、20分及び40分から70分では対照群と比べて有意な増加が見られたとの報告を受けております。
立ち上がり回数については、投与後10分から70分では対照群と比べて増加し、60分及び70分では対照群と比べて有意な増加が見られたとの報告を受けております。
続きまして、15ページの（３－マル１erythro）を御覧ください。マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。
コントロール群の水投与群に対するerythro-4-Fluoroethylphenidate約24mg/kg経口投与群のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、16ページのFig2のグラフのとおり、マウス線条体内神経シナプス間隙のセロトニンに対して有意な増加が確認されたとの報告を受けております。
続きまして、17ページの（３－マル２threo）を御覧ください。こちらもマイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。
こちらもerythro体と同様にモノアミンの増加率の有意差を、ウェルチのｔ検定で求めたところ、18ページのFig3のグラフのとおり、マウス線条体内神経シナプス間隙のノルアドレナリン、ドパミン、セロトニンに対して有意な増加が確認されたとの報告を受けております。
続きまして、19ページの（４）を御覧ください。4-Fluoroethylphenidateとコカイン塩酸塩のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価についての報告を載せております。下の表１と20ページの図１も併せて御覧いただければと思います。
ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーターに対するIC50を算出したところ、ノルアドレナリントランスポーターについては、4-Fluoroethylphenidateが2.3×10-6Ｍで、コカイン塩酸塩のIC50の約0.41倍であり、ドパミントランスポーターについては、4-Fluoroethylphenidateが2.9×10-7Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約0.29倍であり、セロトニントランスポーターについては、4-Fluoroethylphenidateが1.0×10-4Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約17倍であったとの報告を受けております。
また、19ページの中段の（erythro-4-Fluoroethylphenidateの結果）を御覧ください。
最初の補足で説明しましたとおり、erythro体のみについてerythro-4-Fluoroethylphenidateとコカイン塩酸塩のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価についての報告を載せております。下の表２と21ページの図２も併せて御覧いただければと思います。
ノルアドレナリン、ドパミントランスポーターに対するIC50を算出したところ、ノルアドレナリントランスポーターに対するIC50は求めることができず、ドパミントランスポーターについては、erythro-4-Fluoroethylphenidateが4.3×10-5Ｍで、コカイン塩酸塩のIC50の約46倍であることが確認されたと報告を受けております。
なお、セロトニントランスポーターに対する試験は実施していないとの報告を受けております。
今回、4-Fluoroethylphenidateは、行動・症状観察において、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、自発運動の亢進、瞳孔の散大、異常歩行、指間離開といった異常な行動や症状が確認されていること、erythro体、threo体、混合物で活性作用の強弱の差はあるものの、マイクロダイアリシス試験においてモノアミンの有意な上昇が認められていること、モノアミントランスポーター試験において阻害作用が認められていることから、過去に指定した指定薬物と同等またはそれ以上の中枢神経系の作用を有すると考えております。
また、補足説明させていただいた立体構造については、erythro体、threo体における強弱の差はあるものの、立体構造にかかわらず中枢神経系への作用が認められていることから、今回の指定においては立体構造を区別せずに指定したいと考えております。詳細は先ほどお示ししました机上配付の２ページ目を御確認ください。
以上のことから、4-Fluoroethylphenidateは、中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
続きまして、22ページの（５）海外での流通状況ですが、2016年にオーストリア、スウェーデン、デンマーク、フランスほか４か国において、2017年にカナダ、スイス、フィンランドほか２か国において、2018年にドイツ、フランス、ポーランドほか２か国において、2019年にオランダ、スウェーデン、スロベニア、ブラジルほか２か国において流通が確認されております。
（６）海外での規制状況について、イギリス、スウェーデン、フランスで規制されていることが確認されております。
（７）死亡については、2016年にスコットランドにおいて、当該物質における死亡事例が確認されており、それに関する死亡事例の調査報告が確認されております。
最後に（８）の東京都における試買調査報告において、国内流通が４例確認されており、国内での乱用実態が疑われる事例が報告されております。
以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御意見を伺いたいと思います。
最初に、流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物につきまして、□□□□で検出事例があります。まず2016年３月に１件、2020年３月に２件、2020年４月に１件、いずれも白色の粉末として検出されております。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
これは実際に東京都でこのように買われている実態があるということでしょうか。（８）の東京都の調査報告です。
○事務局 はい。
○関野部会長 そうすると、水際で止められたというよりは、市場に出回っている可能性があると。
○事務局 そういうことです。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御意見をいただきたいと思います。どうでしょうか。
○□□委員 今回は平面で指定するということで、決定事項には全く関係ないのですけれども、今回の机上配付資料の４つの構造式が書いてある上段のほうなのですが、これはR,R体とS,S体が逆になっていますので、修正いただければと思います。
○事務局 大変失礼いたしました。ありがとうございます。修正いたします。
○□□委員 もう一つ、私が把握していなくて申し訳ないのですけれども、この通称名の「4Fluoroethylphenidate」の「４」の後に「－」がないのは意味があるのでしょうか。
○事務局 特にないので、「－」を入れて修正しておきます。ありがとうございます。
○□□委員 ありがとうございます。
○関野部会長 ありがとうございました。
そのほか、御意見はありませんでしょうか。
○□□委員 資料２－２の一番上のところが審議物質だと思うのですけれども、そこのドパミンとノルアドレナリンの2.3×10-6と2.9×10-7のところが逆ではないかと思うのです。
○関野部会長 皆さん、タブレットのほうで資料を御確認していただけますでしょうか。まず一回閉じて、元に戻らないといけないですね。資料２－２の濃度のところですね。
○□□委員 IC50のところが入れ替わっているのではないかと思ったのです。
○関野部会長 今のと照らし合わせてみないと分からないですね。
○□□委員 そうですね。資料３と資料２－２を一緒に見ていただけると。
○事務局 大変失礼いたしました。確認して修正しておきます。ありがとうございます。
○□□委員 お願いします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、もう一度資料３に戻ってということでよろしいでしょうか。
それでは、そのほか、御意見はありますでしょうか。
では、御意見がないようですので、審議をまとめさせていただきます。
ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
○関野部会長 それでは、決議させていただきました。ありがとうございました。
それでは、引き続き、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 続きまして、トリプタミンanalogである審議物質３について御説明いたします。
タブレットの資料２－３を御覧ください。
資料２－３は、トリプタミンanalogの審議物質３の4-AcO-EPT並びにこれらに構造が類似する麻薬、指定薬物について、自発運動への影響、モノアミントランスポーター阻害、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめております。
審議物質３は、モノアミントランスポーターに対する阻害作用を有しており、マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの有意な増加等が確認されていることから、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
資料２の説明は以上です。
続きまして、タブレットの資料３について御説明いたしますので、資料３の23ページを御覧ください。
審議物質３の通称名4-AcO-EPTですが、指定薬物である5-MeO-2-TMTと構造が類似する化合物です。
続きまして、（１）の行動及び中枢・自律神経症状の観察についてです。24ページを御覧ください。マウスに4-AcO-EPTを２、20、100mg/kgを経口投与し、投与後30、60、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察しております。
２mg/kgの投与群では、瞳孔の散大が確認され、行動観察、中枢神経症状の観察においては、観察期間中に影響が見られた項目はなかったとの報告を受けております。
20mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、角膜反射の亢進、懸垂力の低下、瞳孔の散大などが確認されたと報告を受けております。
100mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、伏臥位姿勢、震え、異常姿勢、眼裂の縮小などが確認されたと報告を受けております。
続きまして、25ページから26ページの表１から３を御覧ください。4-AcO-EPTに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を27ページに載せております。
ここで、27ページの写真と併せまして、実際の動画も御確認いただきたいと思いますので、27ページの写真の上から順に、前のスクリーンの動画とともに御確認ください。
これは、100mg/kg投与群の投与後約８分経過後のマウスですが、伏臥位姿勢、耳介を大きく広げ、少し震えが確認されました。
これは、投与後約11分経過後の別のマウスですが、静止状態で左前肢を小さく上げ下げする、幻覚様作用（不随意運動）が一時的に確認されました。
これは、投与後約16分経過後のマウスですが、伏臥位姿勢、しゃっくり様の症状、立ち上がりが少ない、耳介を大きく拡げる症状が確認されました。
動画は以上です。
続いて、28ページの（２）について御説明いたします。Fig1の測定結果のグラフと併せて御覧いただければと思います。
自発運動における運動量の測定について、マウスに4-AcO-EPTを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しております。
4-AcO-EPT投与群、対照群として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離は、測定期間中有意な差は見られなかったとの報告を受けております。
続いて、29ページの（３）を御覧ください。マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。30ページのFig2も併せて御覧いただければと思います。
コントロール群の水投与群に対する4-AcO-EPT 32mg/kg経口投与群のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、30ページのFig2のグラフのとおり、ノルアドレナリン、セロトニンについて有意に増加することが確認されたとの報告を受けております。
続いて、31ページの（４）には、4-AcO-EPTとコカイン塩酸塩のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価についての報告を載せております。下の表と32ページの図も併せて御覧いただければと思います。
ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーターに対するIC50を算出したところ、ノルアドレナリントランスポーター、ドパミントランスポーターについては求めることができず、セロトニントランスポーターについては、4-AcO-EPTが6.7×10-5Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約26倍であることが確認されたとの報告を受けております。
33ページの（６）には、首振り反応試験における首振り回数の経時変化と累積首振り回数の報告を載せております。34ページのFig3も併せて御覧いただければと思います。
首振り回数の経時変化は、1.1mg/kg投与群は、投与後10分で首振り回数が増加したが、その後、減少傾向が認められ、11.0mg/kg投与群は、投与後５分で首振り回数が増加し、５分から15分で減少が認められ、27.5mg/kg投与群は、投与後５分で首振り回数が増加し、５分から15分で減少が認められ、15分から30分までコントロール群とほぼ同様の経時変化であったと報告を受けております。
また、累積首振り回数は、11.0mg/kg投与群と27.5mg/kg投与群は、全ての時間においてコントロール群と比較して有意に累積首振り回数の増加が認められたと報告を受けております。
以上から、4-AcO-EPTについては、行動・症状観察において、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、懸垂力の低下、瞳孔の散大、震え、異常姿勢、眼裂の縮小といった異常な行動や症状が観察されていること、マイクロダイアリシス試験においてモノアミンの有意な上昇が見られたこと、首振り反応試験について首振り回数の変化が見られていること、累積首振り回数において有意な増加が確認されたことより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。
以上から、4-AcO-EPTについては、中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
続いて、35ページの（７）海外での流通についてですが、2018年にロシアにおいて流通が確認されております。
最後に（８）海外での規制状況についてですが、ドイツで規制されていることが確認されております。
以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御意見を伺いたいと思います。
最初に、流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物につきまして、2020年５月に白色粉末として１件検出事例がございます。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御意見を伺いたいと思います。いかがでしょうか。
○□□委員 すみません。また非常に細かくて恐縮なのですけれども、資料３－３の物質名のところで「1H－インドール」と後半のところにあるのですけれども、その「Ｈ」をイタリックに修正いただけるとありがたいです。資料１のほうはイタリックになっていますので、よろしくお願いします。
○事務局 御指摘ありがとうございます。修正します。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、そのほか、お願いいたします。
○□□委員 首振りの観察について教えていただけますか。自発運動量の測定のデータは経口投与ということでございますけれども、首振りは腹腔内投与を検討されておられますが、発現の程度、発現の時間の経時的変化、何か違いがあるかどうかということについて。といいますのは、自発運動のほうでは首振りを、私はどういう測定をされているのか理解できていないのですけれども、首振りが自動計測で入っているのかどうかが気になりましたので、教えていただければと思います。よろしくお願いします。
○関野部会長 これは試験をしてくれたところが別々になっているのですね。行動解析の自動的な解析と首振りは特別違っているところでやっているのですか。多分試験の機関が違うのではないかと想像していますけれども、そのほか、この腹腔内投与と経口投与の経時的な違いについて、委員の先生の中で御意見がございましたら教えていただけたらと思いますが、まず、試験機関の情報がありましたらお願いいたします。
○事務局 □□□でやっていただいておりますが、首振りの試験の腹腔内投与については、試験計画上、腹腔内になっており、自発試験とか、症状観察等においては、乱用の実態に応じて経口であったり、腹腔であったりというのを選んで試験をしていると聞いております。
○関野部会長 吸入暴露の場合と経口というのは流通というか、実際に人がどういう形で取るかということを反映した試験をしていると。
○事務局 そうです。首振りに関しては試験計画自体が腹腔でやるとなっていると聞いておりますので、ずれが生じております。
○関野部会長 試験機関は同じだけれども、試験方法によって決められてしまっているという理解でよろしいですか。
○事務局 はい。
○関野部会長 作用時間の違いなどがあるかもしれないので、どなたか委員の中でこういうところの情報を御存じの方はいますでしょうか。経皮と経口と多少動態が変わるかどうかということだと思いますが、特に問題にならないということであれば、今の御回答でよろしいでしょうか。
○□□委員 ありがとうございました。
○関野部会長 ありがとうございました。
今まで問題になったのは、投与が実態と異なるということで、吸引暴露の場合に腹腔内投与や皮下注では正式な正しい評価ができないのではないかという意見があって、行動観察の中で特に煙で暴露させるという試験系が取り入れられて何年かたっているかと思います。その前はもうちょっとばらばらだったと記憶しております。
もしも投与法で問題があるとか疑問がある場合には、そういうものが立て続きましたら、またこちらから試験法の検討などを依頼するということもあるのかもしれないですけれども、今の段階ではよろしいでしょうか。
ありがとうございます。
○事務局 かしこまりました。ありがとうございます。
○関野部会長 お願いします。
○□□委員 資料２－３のモノアミントランスポーターの阻害のところは、「EC50」と書いてあるところは「IC50」だと思うのと、「5-HT2A」と書いてあるところが「5HT」でしょうか。
○事務局 御指摘ありがとうございます。修正いたします。
○□□委員 それから、この物質は症状から見ると、セロトニン受容体の２に作用しているように思うのですけれども、トランスポーターのほうのデータだけ示されています。これで指定するのでもいいとは思うのですが、以前も似たような物質のときに、セロトニン受容体の２番に作用していそうな症状が出ているときでもトランスポーターだけ見ていることがあったので、今後もし調べていただけるのであれば、セロトニン受容体の２番も見ていただけるといいのかなと思いました。
○事務局 かしこまりました。御意見ありがとうございます。検討させていただきます。
○関野部会長 それでは、結合実験が加えられたらということになりますでしょうか。中枢神経系への作用の蓋然性というところでは、もし十分であればここの審議としてはいいのですけれども、結合実験等があったほうがよろしいということであれば。
○□□委員 そうですね。主要な標的として、恐らくモノアミントランスポーターではなくて受容体のほうではないかと思われるので、もしそういったところを調査するのであれば、受容体も解析に入れ込んでいただけたほうがより良いのかなと思いました。
○関野部会長 カンナビノイド受容体は大体結合を求めているという傾向にありまして、ほかのところはトランスポーターの阻害作用が多いと思いますが、もしも組み込むことが可能であれば結合の定数なども求められると、できたらいいなという希望でよろしいでしょうか。
○□□委員 そうですね。その薬の主要な作用点が解析できていたほうがよろしいかと思います。この後も出てくると思うのですけれども、NMDA受容体に主に作用する物質に関しましても、NMDA受容体への解析がなされていないので、そういったところは主要なほうがなされていたほうが望ましいと思いました。今のもので指定できないというわけではないと思うのですけれども、より主な作用点が別にあるように思いました。
○関野部会長 薬理学の我々としてもそれは興味としては非常に高いものがありまして、構造から大体分けていますけれども、症状から見て受容体の作動薬に分類されるのか、拮抗薬に分類されるのかというのもあるとは思うので、結合を見ただけでは作用薬か拮抗薬か分からない部分もあるのですけれども、より中枢神経に対する作用点という意味では危険性の高さはそういうところから想像ができたりもするかと思うので、余裕があればということで、予算的な問題があるのではないかと思うのですが。
○事務局 御意見ありがとうございます。今後の検討課題とさせていただければと思います。
○関野部会長 行動の特徴からそういう受容体の作用薬であることが想像できるのであれば、薬理学的な知見からそういうコメントを追加できるといいかもしれないのですけれども、ただ、必ず全部の物質でそろうとは限らないと思いますが、どうでしょうか。いつも興奮性になるのか、抑制性になるのかというのは議論が出てしまうところはありますけれども。
○事務局 この場ですぐお答えはできないので、今後検討させていただければと思います。ありがとうございます。
○関野部会長 また今後このようなコメントや質問がありましたら発言していただいて、すぐに何か追加する、試験になるということはほとんどないと思いますけれども、御意見が多ければそういう情報も必要だということで、データとして蓄積されていくものなので、もし余裕などがあればデータとしてどんどんライブラリー化していくことは重要かと思いますので、コメントありがとうございました。
そのほか、御意見はありますでしょうか。よろしいでしょうか。
それでは、御意見がないようですので、審議をまとめさせていただきます。
ただいま御審議いただきました物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
○関野部会長 では、決議させていただきました。ありがとうございました。
それでは、引き続き、説明をお願いいたします。
○事務局 続きまして、フェンサイクリジン系物質である審議物質４について御説明いたします。
資料２－４を御覧ください。
資料２－４は、フェンサイクリジン系の審議物質４の3F-PCP並びにそれらに構造が類似する麻薬、指定薬物について、自発運動への影響、モノアミントランスポーターの阻害作用等をまとめております。
審議物質４は、モノアミントランスポーターに対する阻害作用、マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの増加を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
資料２の説明は以上です。
続きまして、資料３について御説明いたします。
資料３の36ページを御覧ください。審議物質４の通称名 3F-PCPですが、指定薬物である3-HO-PCPと構造が類似する化合物です。
続いて、（１）の行動及び中枢・自律神経症状の観察についてです。37ページを御覧ください。マウスに3F-PCPを２、20、100mg/kgを経口投与し、投与後30、60、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察しております。
２mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制が確認され、中枢神経症状観察及び自律神経症状観察においては、観察期間中に影響が見られた項目はなかったとの報告を受けております。
20mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、外界反応の亢進、懸垂力の低下、排尿及び排便の抑制が確認されたとの報告を受けております。
100mg/kgの投与群では、反復動作の亢進、洗顔運動の抑制、自発運動の亢進、払いのけ動作の抑制、異常姿勢、挙尾反応、瞳孔の散大、眼裂の拡大などが確認されたとの報告を受けております。
続いて、38ページから39ページの表１から３を御覧ください。3F-PCPに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を40ページに載せております。
ここで、40ページの写真と併せまして、実際の動画も御確認いただきたいと思いますので、40ページの写真の上から順に、前のスクリーンの動画とともに御確認ください。
これは、20mg/kg投与群の投与後約４分経過後のマウスですが、スニッフィング、搔痒感様作用、やや挙尾反応、忙しい行動が確認されました。
これは、投与後約15分経過後の別のマウスですが、挙尾反応、忙しい行動、眼裂の拡大が確認されました。
これは、100mg/kg投与群の投与後約４分経過後のマウスですが、頭部を左右に振る異常行動、挙尾反応、激しい旋回歩行、眼裂の拡大が確認されました。
これは、投与後約19分経過後の別のマウスですが、挙尾反応、伏臥位歩行、静止時に時折両後肢踵が床敷きより上がった異常姿勢、眼裂の拡大が確認されました。
これは、投与後約１時間経過後の別のマウスですが、頭部を左右に振る異常行動、挙尾反応、躰を左右に揺らしながらの異常歩行、眼裂の拡大が確認されました。
動画は以上です。
続いて、42ページの（２）について御説明いたします。Fig1の測定結果のグラフと併せて御覧いただければと思います。
自発運動における運動量の測定について、マウスに3F-PCPを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しております。
3F-PCP投与群、対照として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、総運動量、大きい運動量、総移動距離は、投与後10から100分では対照群と比べて増加傾向にあったが、有意な差は見られなかったとの報告を受けております。
立ち上がり回数は、測定期間中有意な差は見られなかったとの報告を受けております。
続きまして、43ページの（３）を御覧ください。マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。44ページのFig2も併せて御覧いただければと思います。
コントロール群の水投与群に対する3F-PCP 24mg/kg経口投与群のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、44ページのFig2のグラフのとおり、ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニンのいずれも有意に増加することが確認されたとの報告を受けております。
続きまして、45ページの（４）には、3F-PCPとコカイン塩酸塩のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価についての報告を載せております。下の表と46ページの図も併せて御覧いただければと思います。
ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーターに対するIC50を算出したところ、ノルアドレナリントランスポーターについては、3F-PCPが5.4×10-6Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約0.84倍であり、ドパミントランスポーターについては、3F-PCPが3.5×10-6Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約2.2倍であり、セロトニントランスポーターについては、3F-PCPが2.4×10-5Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約4.3倍であることが確認されたとの報告を受けております。
以上のことから、3F-PCPについては、行動・症状観察において、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の抑制、懸垂力の低下、異常姿勢、挙尾反応、瞳孔の散大、眼裂の拡大といった異常な行動や症状が確認されていること、マイクロダイアリシス試験においてモノアミンの有意な上昇が見られたこと、モノアミントランスポーターの阻害作用が確認されたことより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。
以上のことから、3F-PCPは中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えております。
続いて、47ページの（５）海外での流通状況ですが、2020年にスロベニアにおいて流通が確認されており、その他、ロシアにおいても検出が確認されております。
最後に、47ページの（６）海外での規制についてですが、カナダで規制されていることが確認されております。
以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方から御意見を伺いたいと思います。
最初に、流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物につきまして、□□□□での検出例はございませんでした。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、委員の先生方に御意見をいただきたいと思います。いかがでしょうか。
お願いいたします。
○□□委員 先ほど言ったところなのですが、これはNMDA受容体に強く作用することが、恐らく構造などから考えられると思います。ここに並べていただいたものも御覧いただけると、資料２－４のところなのですけれども、既に指定されている類似の構造の薬物は10-8オーダーぐらいでNMDA受容体に作用しておりまして、トランスポーターは10-6程度ですから、100倍ぐらい違っているということで、メインはNMDA受容体が作用点になりますから、そこが調べてあったほうがより良いとは思いました。
○関野部会長 この資料を御覧いただきますと、特に先ほど御指摘の点が非常に明確になっているかと思いますけれども、途中まではまだこれは調べていなかったと思います。また御指摘があって調べてきたのだと思うので、事務局から何かコメントはありますか。
せっかくですから、このように調べてきたならば継続するか、先ほどのようなセロトニン受容体のトリプタミン系ですか、セロトニン受容体の結合活性を調べていくというのをルーチンに入れられるのかどうか今後検討していただきたいということになるかと思いますけれども、そのような御意見でよろしいでしょうか。
○事務局 事務局からでございます。
今回、御指摘いただいた点でございますが、本件につきまして受容体の評価を行っておりまして、具体的には本日お配りしております文献18を御覧いただければと思います。
○関野部会長 一回フォルダを「マル２文献」まで行くのですね。文献18番です。
○事務局 ページ数が振っていなくて大変恐縮でございますが、17ページ目から18ページ目にかけてTable1、Table2というものがあるかと思います。Table1のほうがNMDAのアゴニストサイトということで、Table2のほうがフェンサイクリジンサイトの評価という形になっております。ほかにもグリシンサイト、ポリアミンサイトの４つのサイトで測定を行っているということでございます。
御指摘については、このような表でよろしかったでしょうか。
○□□委員 そうですね。調べていただいてあったのですね。フェンサイクリジンへの作用が6.19×10-6だから、それほど強い作用ではなかったということですね。ほかのものが10-7、10-8のオーダーになっているのに対してということで、今回はモノアミントランスポーターのほうの作用を重視して規制するということで承知いたしました。
○事務局 資料３にこの結果も載せて、資料を修正させていただければと思います。
○関野部会長 それでは、資料の修正等をお願いいたします。
そのほかに御意見はございますでしょうか。
それでは、ありがとうございました。
御意見がないようですので、審議をまとめさせていただきます。
ただいま御審議いただきました物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
○関野部会長 それでは、決議いたしました。ありがとうございました。
それでは、事務局から今後の手続について説明をお願いいたします。
○事務局 今後のスケジュール等について御説明いたします。
本件の結果につきましては、次回開催の薬事分科会で報告させていただく予定です。
本日の結果を受けまして、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定となっております。
また、本日御審議いただいた物質に関する、いわゆる正規用途につきましては、今のところ、確認されておりません。
いずれにしましても、可能な限り適正使用に支障を来さないように対応いたします。
以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。
それでは、本日幾つか資料に修正がありましたが、これはメール等で差し替えということでよろしいでしょうか。
○事務局 差し替え版をメールでお送りさせていただきます。
○関野部会長 ありがとうございます。よろしくお願いいたします。
それでは、以上で本日の議題は全て終了いたしました。
令和２年度の部会は本日で終了しました。
事務局から、来年度の予定について御連絡をお願いいたします。
○事務局 来年度の部会日程につきましては、正式に決まり次第、御連絡いたします。
以上です。
○関野部会長 それでは、以上をもちまして、令和２年度第４回指定薬物部会を閉会いたします。ありがとうございました。
（了）
- 備考
- 本部会は、公開することにより、委員の自由な発言が制限され公正かつ中立な審議に著しい支障をおよぼすおそれがあるため、非公開で開催された。
照会先
医薬・生活衛生局
監視指導・麻薬対策課 課長補佐 竹内（2779）
