2020年5月28日 薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録
日時
令和２年５月28日（木）16：30～
出席者
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出席委員（19名）五十音順
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- 浦野泰照
- 大隈和
- 亀田秀人
- ○川上純一
- 川崎ナナ
- 菊池嘉
- ◎清田浩
- 島田眞路
- 宗林さおり
- 田島優子
- 登美斉俊
- 長島公之
- 中野貴司
- 濱敏弘
- 半田誠
- 増井徹
- 南博信
- 山口拓洋
- 渡辺亨
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欠席委員（２名）
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- 大曲貴夫
- 山本善裕
（注）◎部会長 ○部会長代理
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行政機関出席者
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- 鎌田光明（医薬・生活衛生局長）
- 山本史（大臣官房審議官）
- 吉田易範（医薬品審査管理課長）
- 新井洋由（独立行政法人医薬品医療機器総合機構理事・審査センター長事務取扱・執行役員（新薬審査等部門担
- 当）事務取扱）
- 山田雅信（独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監） 他
議事
○医薬品審査管理課長 それではお待たせしました。ただいまから、薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会を開催させていただきます。本日はお忙しい中、御参集いただきまして誠にありがとうございます。本日ですが、まず医薬品部会につきましても、新型コロナウイルスの感染拡大防止の観点からWeb会議形式での審議とさせていただきます。本日のWeb会議におきます委員の出席についてです。山本委員、大曲委員から御欠席の御連絡を頂いております。また、島田委員と菊池委員は遅れて御参加と承っております。従いまして現在のところ、当部会員数21名のうち17名の委員がこの部会に御出席いただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。
部会を開始する前に、事務局から所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について報告いたします。薬事分科会規程第11条におきましては、『委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問などに就認した場合には、辞任しなければならない。』と規定されております。今回、全ての委員の皆様から薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告していただいておりますので報告いたします。委員の皆様には、会議開催の都度書面を御提出いただいており御負担をお掛けしておりますが、引き続き御理解、御協力を賜りますよう何とぞよろしくお願い申し上げます。
また、本日のWeb会議に対しまして、新型コロナウイルス感染拡大防止のため、説明者においてマスクを着用したまま説明させていただく場合がございますけれども、御了承いただければと思います。
それでは、清田部会長、以後の進行をお願いします。
○清田部会長 清田です。それでは、事務局から審議の進行方法の御説明をお願いします。
○事務局 事務局です。本日、Webでの審議のため、対面での進行と一部異なる部分がありますので、審議の進行方法について御説明をします。審議中に御意見、御質問をされたい委員におかれましては、まず御自身のお名前と発言したい旨の御発言を頂きますようお願いします。その後、部会長から順に発言者を御指名させていただきます。御発言いただく際には、マイクがミュートになっていないことを確認の上、また、御意見のある箇所を、資料番号ですとか資料のページ番号をおっしゃっていただいた上、御発言を頂ければと思います。なお、発言者が多くなりまして音声のみでの判別が難しいほど混雑した際には、一度皆様の発言を控えていただき、発言したい委員についてはメッセージに記入をいただくよう事務局又は部会長からお願いをさせていただく場合があります。その場合には、記入されたメッセージに応じて部会長より発言者を御指名させていただきます。
○清田部会長 これまでの御説明に御質問、御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは本日の審議に入ります。まず事務局から資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告をお願いします。
○事務局 それでは、本日の会議に係る資料の確認をいたします。本日、あらかじめお送りした資料のうち、資料１から資料18-７を用いますので、お手元に御用意をいただければと思います。そのほか、資料19として、審議品目の薬事分科会における取扱い等の案を、資料20として、各審議品目に係る専門協議の専門委員リスト、資料21として、競合品目・競合企業リスト、また、当日の配布資料として、添付文書における最適使用推進ガイドラインに関する情報提供についてを事前に電子メールにてお送りしております。なお、システムの動作不良などがありましたら、会議の途中でも結構ですので、事務局までお申し付けください。
続いて、本日のWeb開催における審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告します。資料は資料21を使って御説明します。１ページ、「イルミア皮下注100mgシリンジ」です。本品目は「既存治療で効果不十分な尋常性乾癬」を予定効能・効果としておりまして、同様の効能・効果を有する薬剤としてこちらの３品目を競合品目として選定しております。
２ページ、「フルティフォーム50エアゾール56吸入用他１規格」です。本品目は気管支喘息を予定効能・効果としておりまして、同様の効能・効果を有する薬剤としてこちらの３品目を競合品目として選定しております。
３ページ、「アテキュラ吸入用カプセル」です。本品目は気管支喘息を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
４ページ、「エナジア吸入用カプセル」です。本品目も気管支喘息を予定効能・効果としておりまして、こちらの３品目を競合品目として選定しております。
５ページ、「サークリサ点滴静注100mg他１規格」です。本品目は、再発又は難治性の多発性骨髄腫を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
６ページ、「タブレクタ錠150mg他１規格」です。本品目はＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんを予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
７ページ、「アダリムマブＢＳ皮下注40mmシリンジ0.8mm「ＦＫＢ」他２規格」です。本品目は、こちらに記載の関節リウマチですとか乾癬等の効能を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
８ページ、「カボテグラビル」です。本品目は、ＨＩＶ-１感染症を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
９ページ、「カボテグラビルナトリウム」です。本品目もＨＩＶ-１感染症を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
10ページ、「リルピビリン」です。本品目もＨＩＶ-１感染症を予定効能・効果としておりまして、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に記載の３品目を競合品目として選定しております。
11ページ、「Lenabasum」です。本品目は全身性強皮症を予定効能・効果としておりまして、同様の効能・効果を有する薬剤はありませんので、競合品目はなしとしております。
12ページ、「ベネトクラクス」です。本品目は、急性骨髄性白血病を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。ただいまの事務局からの御説明に特段の御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、本Web開催の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆様の御了解を頂いたものといたします。それでは、委員からの申出状況について御報告をお願いします。
○事務局 薬事分科会審議参加規程第11条に基づく各委員からの申出状況について御報告します。議題１「イルミア」です。退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員、島田委員、中野委員。議題２「フルティフォーム」です。退室委員、議決に参加しない委員ともにおりません。議題３「アテキュラ」です。退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員。議題４「エナジア」についても、退室委員なし、議決に参加しない委員が亀田委員。議題５「サークリサ」は、退室委員として山口委員、議決に参加しない委員として亀田委員、島田委員、中野委員、南委員。議題６「タブレクタ」は退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員、南委員。議題７「アダリムマブＢＳ」については、退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員、中野委員。議題８「カボテグラビル」については、退室委員として菊池委員、議決に参加しない委員として南委員。議題９「カボテグラビルナトリウム」についても、退室委員は菊池委員、議決に参加しない委員が南委員。議題10「リルピビリン」は、退室委員は菊池委員、議決に参加しない委員は亀田委員。議題11「Lenabasum」については、退室委員、議決に参加しない委員はともにおりません。議題12「ベネトクラクス」については退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員、清田委員、中野委員、南委員、以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。今の事務局からの説明に特段の御意見はありますでしょうか。よろしいでしょうか。よろしければ皆様に御確認いただいたものとします。 それでは審議事項の議題に移ります。議題１について、機構から概要の御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 機構です。議題１、資料１、イルミア皮下注100mgシリンジの製造販売承認の可否等について機構より御説明します。タブレットを御利用の場合にはタブレットの資料１のフォルダを開き審査報告書のファイルをお開きください。タブレットを御利用でない場合には紙媒体の審査報告書を御覧ください。なお、以後の審査報告書のページ数については、審査報告書の各ページに「○/64」と記載しているページを使用します。本剤の有効成分であるチルドラキズマブ(遺伝子組換え)は、インターロイキン-23ｐ19サブユニットに対するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、今般、乾癬に関する効能・効果で製造販売承認申請されました。なお、海外では、2018年３月に米国で、同年９月に欧州で乾癬に対する適応で承認されております。本申請の専門委員として、資料20に記載されております９名の委員を指名しました。
主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡潔に説明します。なお、審査報告書59ページ「10.その他」に有効性の評価方法の詳細を示しておりますので適宜御参照ください。 有効性について、中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者を対象とした国際共同第III相試験であるP010試験成績より説明します。審査報告書33ページ、付表37を御覧ください。本試験では、投与12週時における全身の皮膚症状をスコア化したPASIがベースラインから75％以上減少した患者の割合である「PASI75達成率」、及び医師による乾癬病変に対する全般的評価が「なし」又は「ほとんど症状なし」とされた患者の割合である「PGA (0/1)達成率」がco-primary endpointとされ、プラセボ群との差の行に示すとおり、いずれの評価項目についても、本剤各用量群とプラセボ群との対比較において統計学的に有意な差が認められ、プラセボ群に対する本剤100mg群及び200mg群の優越性が検証されております。また、日本人部分集団の解析結果は同ページの表38のとおりで、全体集団と同様の成績が得られております。以上より、機構は、乾癬の皮膚症状に対する有効性は示されていると判断しました。
用法・用量について、審査報告書40ページ及び41ページの表47及び表48を御覧ください。こちらの表に示すとおり、長期投与時を含めた本剤の有効性について、本剤100mg投与と本剤200mg投与に臨床的に意義のある差異は認められなかったことから、本剤の用法・用量は、「通常、成人にはチルドラキズマブ(遺伝子組換え)として１回100mgを初回、４週後、以降12週間隔で皮下投与する」と設定することが適切と判断しました。
安全性については審査報告書43ページの表51に本剤の臨床試験における安全性の概略を示しております。また、同ページの表52及び次ページの表53には、第III相試験において認められた有害事象を示しており、主な事象としては、鼻咽頭炎、そう痒症、上気道感染等が認められております。また、本剤の薬理作用等から懸念される有害事象について検討した結果を審査報告書45ページ以降に記載していますとおり、乾癬患者において、安全性上の重大な懸念は示されていないことから、乾癬に対する既承認の生物製剤と同様の安全対策を講じることで本剤の安全性は許容可能と考えております。
効能・効果については、臨床試験では、光線療法や全身療法の対象となる乾癬患者において、安全性及び皮膚症状に対する有効性が確認されていることから、本剤の効能・効果は「既存治療で効果不十分な尋常性乾癬」と設定することが適切と判断しました。
以上の審査を踏まえ、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断しました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。
また、渡辺委員より、審査報告書５ページにおいて、「既存治療で効果不十分な場合の既存治療とは光線療法を含む既存の全身療法(生物製剤を除く)と解釈されますが、具体例を示して教えてください」。また、「生物学的製剤を先行治療として使用不可な理由は何か」と御質問いただいております。御質問いただきありがとうございます。審査報告書５ページの記載については分かりにくい記載となりまして申し訳ございませんでした。生物製剤を除く全身療法で効果不十分な場合に生物製剤による治療が実施される旨の乾癬の治療体系を説明したものと御理解ください。また、本剤は、他の生物製剤と同じ臨床的位置付けの医薬品と考えており、他の生物製剤で効果不十分な患者に対する本剤の投与を制限するものではございません。また、この点につきまして、審査報告書42ページ表50を御覧ください。こちらの表の最下段に示すとおり、本邦からも参加した一定の疾患活動性を有する乾癬患者を対象としたＰ010試験において、約23％の被験者が生物製剤の前治療歴を有しておりましたが、生物製剤の前治療歴の有無による本剤の有効性における明確な差違は認められませんでした。以上が御質問に対する回答です。よろしく御審議のほどお願いします。
○清田部会長 ありがとうございました。渡辺先生、よろしいでしょうか。
○渡辺委員 御説明ありがとうございました。補足説明の内容は理解できました。この製剤がフロントで今後使われる可能性は今後、どのような状況になるのでしょうか。
○渡辺委員この薬剤をアップフロントで初回治療として使うという可能性も今後は出てくるわけでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。乾癬における生物製剤の使用については、日本皮膚科学会からガイダンスが発出されており、生物製剤を除く全身療法を実施した個々の患者の状態に応じて生物製剤を使用することとなっております。本剤は他の生物製剤と同じ位置付けとなっておりまして、そのような使われ方をされていくと考えております。
○渡辺委員 ありがとうございました。よく分かりました。
○清田部会長 それでは、ほかの委員から御質問、御意見ございますでしょうか。ございませんでしょうか。ございませんようでしたら、ありがとうございます。
○医薬品審査管理課長 菊池先生から。
○清田部会長 菊池先生、どうぞ。
○事務局 マイクが不調のようなので、事務局から御紹介いたします。菊池先生から100mgと200mgで臨床試験を行って100mgが適応となりましたが、その考察についてという所で御質問を頂いております。機構から回答は可能でしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。審査報告書40ページ及び41ページの表47、48を御覧ください。こちらでは、本剤100mgと200mgを長期間投与した場合も含めた有効性に関する表を示しております。有効性の評価項目は、試験間で多少のばらつきはありますが、全体的に100mgと200mgの臨床的な有効性に差異はないことから、本剤100mgが適切な用量と判断いたしました。以上です。
○清田部会長 菊池先生、よろしいでしょうか。
○菊池委員 はい。
○清田部会長 ありがとうございます。了解されました。ほかの委員からの御質問、御意見ございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、議決に入りたいと思います。亀田委員、島田委員、中野委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づいて議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。本議題について承認を可としてよろしいでしょうか。
〈異議なし〉
○清田部会長 ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。議題２に移る前に、ここと機構ともリモートでつながっているのです。ここに機構が控えているわけではありませんので、ちょっとタイムラグがあります。それを御理解いただきたいと思います。
それでは続いて、議題２に移ります。議題２について機構から概要の御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 議題２、資料２、医薬品フルティフォーム50エアゾール56吸入用及び同50エアゾール120吸入用の製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構より御説明いたします。タブレットを御利用の場合には、タブレットの資料２のフォルダを開き、審査報告書のファイルをお開きください。タブレットを御利用でない場合には、お手元の紙の資料２の審査報告書のタブをお開きください。なお、以下で審査報告書のページ数は、審査報告書のファイルの下部に「○/26」と通し番号で記載しているページ数を使用いたします。
本剤は、吸入ステロイド薬であるフルチカゾンプロピオン酸エステル及び長時間作用性β２刺激薬であるホルモテロールフマル酸塩水和物を有効成分とする加圧式定量噴霧式吸入剤です。本邦では、気管支喘息(吸入ステロイド剤及び長時間作用型吸入β２刺激剤の併用が必要な場合)の効能・効果に対し、成人に係る用法・用量で承認されており、今般新たに小児の用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認申請がなされました。本剤の小児に対する用法・用量は、2020年４月現在、欧州を含む34の国又は地域で承認されております。本申請の専門委員として、資料20に記載しております3名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡潔に御説明いたします。なお、審査報告書の22ページ、「10.その他」の項に、有効性の評価方法の詳細を示しておりますので、適宜御参照ください。
有効性につきまして、審査報告書７ページの表２を御覧ください。こちらは、小児気管支喘息患者を対象とし、対照薬として本邦において小児気管支喘息の適応を有するフルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロールキシナホ酸塩配合剤(以下、ＳＦＣと略します)を用いた国内第III相クロスオーバー試験である、Ａ301試験の成績をまとめたものです。この表の５行目に記載のとおり、主要評価項目である治験薬投与期の朝のピークフロー値(表中では「ｍＰＥＦ値」と表記しております)のベースラインからの変化量について、本剤群とＳＦＣ群との群間差の95％信頼区間の下限が、事前に規定された非劣性マージンである-15Ｌ/minを上回ったことから、ＳＦＣ群に対する本剤群の非劣性が示されております。
また、審査報告書の10ページ、表６を御覧ください。こちらは、小児気管支喘息患者を対象とした海外第III相試験であるＦＬＴ3506試験の成績をまとめたものです。この表の５行目に記載のとおり、主要評価項目である投与12週時の治験薬投与２時間後におけるＦＥＶ１のベースラインからの変化量について、表中では「ＦＰ群」と記載しておりますフルチカゾンプロピオン酸エステル吸入剤群との対比較において統計学的に有意な差が認められるとともに、同表７行目に記載のとおり、本剤群とＳＦＣ群との他の95％信頼区間の下限が事前に定義された非劣性マージンである-0.1Ｌを上回ったことから、ＳＦＣ群に対する本剤群の非劣性が示されております。以上の国内外の臨床試験成績等から、本剤はＳＦＣと同程度の有効性が期待できると判断いたしました。
次に安全性について御説明いたします。審査報告書18ページ、表19を御覧ください。こちらは、国内外の小児気管支喘息患者を対象とした長期投与試験及び成人気管支喘息患者を対象とした国内長期投与試験における有害事象の発現状況をまとめたものです。この表では、国内長期投与試験であるＡ302試験において、感染症に関する有害事象の発現頻度が高い傾向が認められておりますが、臨床試験を実施した季節や小児の社会生活における感染機会の多さに起因すると推察され、重症度等の観点からは特段の問題はないと考えております。また、小児気管支喘息患者における本剤の安全性プロファイルに成人気管支喘息患者と比較して新たな懸念は示唆されていないと判断しており、小児気管支喘息患者に対しても、成人気管支喘息患者と同様の安全対策を講じることが適切と考えております。
また、審査報告書23ページ、1.2項を御覧ください。製造販売後の検討事項に関し、本剤の臨床試験では５歳未満の小児気管支喘息患者における検討が行われていないことから、実施予定の使用成績調査において、５歳未満の小児気管支喘息患者を一定程度組み入れ、収集した情報を医療関係者等に対して適切かつ速やかに提供することとしております。
以上の審査を踏まえ、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本申請は新用量医薬品であることから、再審査期間を４年とすることが適当であると判断しております。薬事分科会では、報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。
○清田部会長 ありがとうございました。まず、中野先生から御質問があるようですので、チャットのほうは委員の先生方は見られているのでしょうか。
○中野委員 読みましょうか。お話しましょうか。
○清田部会長 お願いします。
○中野委員 はい、ではお話します。小児用量を拝見して、小児でも１回２吸入が最低用量となっています。お伺いしたいのは、１回１吸入という投与量の臨床試験が実施されたのか、されなかったのかということと、一部で実施されたけれども、有効性が示されなかったのか、どちらかお教えいただきたいと思います。
○清田部会長 お答えください。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。御質問の１回１吸入の検討については、臨床試験では実施されておりませんので、その有効性と安全性に関する情報についてもございません。
○中野委員 かしこまりました。了解いたしました。
○清田部会長 ほかに御質問、御意見のある先生はいらっしゃいますでしょうか。
○南委員 南ですが、１点よろしいでしょうか。
○清田部会長 はい。
○南委員 吸入のときに、スペーサーを用いると書いてあるのですが、このスペーサーは成人と同じものを使うのでしょうか。要するにデッドスペースの考慮は必要なくていいのでしょうか。
○清田部会長 お答えください。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。基本的にスペーサーは、成人と同じものを使用すると理解をしております。
○南委員 分かりました。５歳未満の方にもデータはないけれども、使用することを想定されているようですが、それは吸入が可能かどうか、現場の医師に任せるという理解ですか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。先生の御指摘のとおり、対象患者が適切に吸入できるかどうかを含めて、医師に御判断いただくことを考えております。
○南委員 分かりました。了解です。
○清田部会長 あとお二方から御質問がございます。まず、菊池委員からです。
○事務局 菊池委員の分は事務局から読み上げさせていただきます。審査報告書の７ページですが、スペーサーの関連で、スペーサーを用いて吸入投与とされたとありますが、全例そうだったのですか。５歳～15歳となっていますが、年齢分布は若年で必要ならその旨、スペーサーを使う旨、必要ではないかという御意見を頂いております。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。こちらのＡ301試験につきましては、全例でスペーサーを使用する規定になっており、全例でスペーサーを使用しております。一方で、次の８ページ目にあります国内長期投与試験Ａ302試験につきましては、スペーサーの要否は、治験担当医師が、患者の状況に応じて判断するという形になっております。投与成績も踏まえて臨床現場においても、スペーサーの要否は担当の医師に御判断いただきたいと考えております。
○清田部会長 菊池先生、よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、次に宗林先生から御質問です。
○宗林委員 吸入剤の一般的な御質問で恐縮なのですが、例えば、これですと、56回の吸入用等、２タイプがあるようなのですが、それで使いきるまではお使いくださいということでしょうか。例えば、衛生面的にも口にくわえるので、とても気になるところなのですが、残った場合は次のときに使うことはあり得なくて捨ててくださいというようなものなのですよねという確認と、使いきるまで必ず使ってくださいということなのでしょうか。それをお聞きしたいと思います。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。56吸入、120吸入それぞれ通常に使用いたしますと、それぞれ２週間及び30日の使用になりますので、通常であれば使いきるような処方になることが多いとは想像いたしますけれども、処方の内容によっては、途中で使用が中断される可能性は否定できないかと考えております。ただ、その後、使用を途中で止めたものを再度使用するかという点につきましては、常識的には新たに処方された医薬品を使い始めるのではないかと考えております。
○清田部会長 宗林先生、いかがでしょう。
○宗林委員 ありがとうございました。必ず１回で捨ててくださいねということは、余り注意はしていらっしゃらないということですね。
○清田部会長 そのようですね。
○宗林委員 分かりました。承知しました。
○医薬品審査管理課長 機構から何かありますか。
○医薬品医療機器総合機構 特に追加の御説明はありませんが、その点も含めて現場で適切に対応されているのかと想像しております。
○清田部会長 よろしいでしょうか。
○宗林委員 結構です。ありがとうございました。
○清田部会長 ありがとうございます。ほかに御質問ございますでしょうか。よろしいですか。
○渡辺委員 渡辺ですが、今の点ですが、開封後の有効期限は設定されているのでしょうか。
○清田部会長 いかがでしょうか。お答えになれますか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。特に開封後の使用期限については、本剤については設定されておりませんけれども、基本的には２週間、30日という使いきりを想定されておるかと思いますので、先ほどの宗林先生の御質問の状況で古い製剤を再度使うことは余り想定していないものと理解をしております。
○清田部会長 よろしいですか。渡辺先生、よろしいでしょうか。聞こえていますか。
○渡辺委員 音声がよく聞こえなかったのですが、前半の所で理解できました。つまり、使いきることを前提に設定されているという御説明でしたので、了解いたしました。
○清田部会長 ありがとうございます。ほかに御質問ございますでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。
それでは、議決に入ります。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題３及び議題４に移ります。議題３及び議題４につきまして、機構から概要を御説明していただきます。よろしくお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題３、資料３、アテキュラ吸入用カプセル低用量他、及び議題４、資料４、エナジア吸入用カプセル中用量他の製造販売承認の可否等について、両品目は有効成分が一部共通すること等により並行して審査を行いましたことから、併せて機構より御説明させていただきます。
資料３と資料４の審査報告書について、頭紙の部分はそれぞれ異なる記載となっておりますが、その後ろの別紙の部分は共通の内容でありますので、以降、資料３のアテキュラ吸入用カプセルの審査報告書に基づき説明させていただきます。
タブレット御利用の場合には、タブレットの資料３のフォルダを開き、「審査報告書」のファイルをお開きください。タブレットを御利用でない場合には、紙媒体の審査報告書を御覧ください。なお、以降、審査報告書のページ数は、審査報告書の各ページに(○/68)と記載しているページを使用いたします。
まず、アテキュラ吸入用カプセルは、吸入ステロイド(以降、ＩＣＳ)であるモメタゾンフランカルボン酸エステル(以降、ＭＦ)と、長時間作用性β２刺激薬(以降、ＬＡＢＡ)であるインダカテロール酢酸塩(以降、ＩＡ)の２つの有効成分を配合した吸入用製剤です。また、エナジア吸入用カプセルは、アテキュラに含まれる２つの有効成分に、長時間作用性抗コリン薬(以降、ＬＡＭＡ)であるグリコピロニウム(以降、ＧＰ)を加えた、３つの有効成分を配合した吸入用製剤です。なお、ＭＦは気管支喘息の治療薬として、ＩＡと塩違いのインダカテロールマレイン酸塩とＧＰはＣＯＰＤ、慢性閉塞性肺疾患の治療として、長年臨床使用されているものです。
今般、両配合剤とも、気管支喘息に対する効能・効果で製造販売承認申請されております。
喘息治療において、ＩＣＳ、ＬＡＢＡ及びＬＡＭＡのそれぞれの吸入剤は、患者の症状等に応じて単剤で、若しくは単剤同士の併用や配合剤として、既に広く使用されておりますが、これらの２剤又は３剤を単一吸入器で投与可能とすることにより、服薬アドヒアランスや患者の利便性の向上に寄与することを目的として、両配合剤の開発が行われました。なお、海外では、現在、欧州にて承認申請中です。
本申請の専門委員としては、資料20に記載されております８名の委員を指名いたしました。
○医薬品医療機器総合機構 主な審査内容につきまして、臨床試験成績を中心に簡潔に御説明いたします。なお、有効性の評価方法の詳細につきましては、審査報告書60ページ「10その他」に示しておりますので、適宜、ご参照ください。
以降、有効成分名から、２剤配合剤であるアテキュラをＭＦ/ＩＡ、３剤配合剤であるエナジアをＭＦ/ＩＡ/ＧＰとさせていただきます。
まず、ＭＦ/ＩＡの有効性について御説明いたします。審査報告書32ページ表34を御覧ください。低用量ＩＣＳでコントロール不十分な喘息患者を対象とした、国際共同第III相試験の成績を示しております。ＭＦ/ＩＡ低用量群とＭＦ低用量群との対比較において、主要評価項目である投与12週後のトラフＦＥＶ１に、統計学的な有意差が認められ、ＭＦ低用量に対するＭＦ/ＩＡ低用量の治療の上乗せ効果が確認されております。また、同ページの表35のとおり、日本人部分集団についても、全体集団と同様の傾向が認められております。
次に、審査報告書34ページ表38を御覧ください。中～高用量のＩＣＳ又は低用量のＩＣＳ/ＬＡＢＡでコントロール不十分な喘息患者を対象とした、国際共同第III相試験の成績を示しております。左から２列目・３列目にお示ししているＭＦ/ＩＡ中用量とＭＦ中用量、４列目・５列目に示しているＭＦ/ＩＡ高用量とＭＦ高用量の各対比較において、主要評価項目である投与26週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの変化量に、それぞれ統計学的な有意差が認められ、ＭＦ中用量に対するＭＦ/ＩＡ中用量、ＭＦ高用量に対するＭＦ/ＩＡ高用量の上乗せ効果がそれぞれ確認されております。また、同ページの表39にお示ししていますとおり、日本人部分集団についても、全体集団と同様の傾向が認められております。
以上のことから、日本人喘息患者に対するＭＦ/ＩＡの有効性は示されていると判断いたしました。
続きまして、ＭＦ/ＩＡ/ＧＰの有効性について御説明いたします。審査報告書37ページ表42を御覧ください。こちらは、中～高用量のＩＣＳ/ＬＡＢＡでコントロール不十分な喘息患者を対象とした、国際共同第III相試験の成績を示しております。左から２列目・３列目にお示ししているＭＦ/ＩＡ/ＧＰ中用量とＭＦ/ＩＡ中用量、４列目・５列目に示しているＭＦ/ＩＡ/ＧＰ高用量とＭＦ/ＩＡ高用量の各対比較において、主要評価項目である投与26週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの変化量に、それぞれ統計学的な有意差が認められ、ＭＦ/ＩＡ中用量に対するＭＦ/ＩＡ/ＧＰ中用量、ＭＦ/ＩＡ高用量に対するＭＦ/ＩＡ/ＧＰ高用量の上乗せ効果がそれぞれ確認されております。また、同ページの表43にお示ししていますとおり、日本人部分集団についても、全体集団と同様の傾向が認められております。
以上のことから、日本人喘息患者に対するＭＦ/ＩＡ/ＧＰの有効性は示されていると判断いたしました。
続きまして、安全性について御説明いたします。ＭＦ/ＩＡの安全性について、臨床試験において認められた安全性の概要を審査報告書48ページ表56に、また日本人部分集団の安全性の概要を同ページ表57にお示ししております。また、ＭＦ/ＩＡ/ＧＰの安全性について、臨床試験で認められた安全性の概要を審査報告書53ページ表64に、また日本人部分集団の安全性の概要を同ページ表65にお示ししております。ＭＦ/ＩＡとＭＦ/ＩＡ/ＧＰの主な有害事象としては、いずれも、上咽頭炎、上気道感染、気管支炎等が認められております。臨床試験における有害事象の発現状況に加えまして、薬理作用等から懸念される有害事象についても検討いたしました結果、喘息患者におけるＭＦ/ＩＡ、ＭＦ/ＩＡ/ＧＰの安全性は許容可能であり、既承認のＩＣＳ、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡを含む吸入剤と同程度のリスクを有すると考えられることから、既承認のＩＣＳ、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡを含む吸入剤と同様の安全対策を講じることが適切と判断いたしました。
以上の審査を踏まえ、申請効能・効果及び申請用法・用量にて、アテキュラ吸入用カプセル及びエナジア吸入用カプセルを承認して差し支えないとの結論に達し、本部会にて御審議いただくことが適当と判断いたしました。これらはいずれも新有効成分含有医薬品及び新医療用配合剤であることから、再審査期間は８年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。
また、渡辺委員から御質問を頂いております。個々の薬剤に関してはそれなりに開発理由があると思いますが、同一企業が同一時期に発売を計画しているこれら適応の重なる２製剤について、気管支喘息におけるアテキュラ２剤配合剤と、エナジア３剤配合剤の使い分けはどのようになるのでしょうかという御質問を頂いておりますので、機構よりお答えいたします。
気管支喘息の治療戦略は国内外のガイドラインで同様であり、吸入ステロイドであるＩＣＳを基本として、個々の患者の喘息コントロール状況に応じてＬＡＢＡやＬＡＭＡ、テオフィリン徐放性製剤等の薬剤を追加する治療ステップが推奨されております。
ＩＣＳとＬＡＢＡの２剤配合剤であるアテキュラは、ＩＣＳのみでは喘息コントロールが不十分な喘息患者に、ＩＣＳ、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡの３剤配合剤であるエナジアは、ＩＣＳ及びＬＡＢＡの併用でも、喘息コントロールが不十分な患者に対して使用されることが基本となります。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 まず渡辺先生、よろしいでしょうか。
○渡辺委員 はい、よく分かりました。御説明を伺いまして、そのとおりだなということを十分納得いたしました。ありがとうございます。
○清田部会長 ありがとうございます。それでは、次、長島委員から御質問がございます。長島先生、繋がっていますか。
○長島委員 長島です。
○清田部会長 お願いします。
○長島委員 審査報告書31ページの７．２．１、国際共同第III相試験では対照群がツイストヘラーを使っているのに対し、ブリーズヘラーという違うデバイス、またはツイストヘラーを使っていますけれども、見た目や使い方が違うデバイスを使っても二重盲検性というのは確保されているのでしょうか。これは議題４でも同じ問題があります。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。Ｂ2303試験はダブルダミーを用いた試験となっており、各患者はツイストヘラーとブリーズヘラーの両方を吸入しております。どちらかにプラセボが入っている状況で実施しておりますので、二重盲検性が保たれていると考えております。以上でよろしいでしょうか。
○長島委員 はい、よく分かりました。
○清田部会長 次に、濱先生から御発言がございます。
○濱委員 濱ですが、よろしいでしょうか。
○清田部会長 どうぞ。
○濱委員 先ほどの渡辺先生の質問にもちょっと関係するのですが、結局、この２つの製剤は３成分が配合されている１つの製剤で５規格あると、薬剤師から見ると思います。使い分けがよく分からなくて、例えばエナジアの中用量の２成分がアテキュラの低用量に一致していたり、エナジアの高用量の２成分がアテキュラの中用量に一致しているといったようなことで、製剤名が異なることで、医療者だけでなく患者も薬の切替えのときに混乱や誤用が起きるようなリスクがあるのではないかと感じました。ちょっと事例が違うかもしれませんが、輸液剤のソリタですと、中の組成が少し違っても１号、２号、３号といった言い方で規格を区分する場合が今でもあるわけです。これら２つの製剤について、同一商品名で、５規格の製剤とするといったような名称の付け方は検討されなかったのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。これら２製剤で５規格あるのではなくて、２剤配合剤がアテキュラの商品名で３規格、また、３成分配合剤がエナジアの商品名で２規格ございます。３剤配合剤と２剤配合剤で、それぞれ別の商品名が付されております。
○濱委員 それは理解するのですが、商品名が違うと、症状により規格を変更するような場合、別の薬剤と思い同時に服用する間違いというかトラブルが起きそうな予感がします。同じ商品名で５規格あるほうが分かりやすかったのではないかということを、感じましたので発言させていただきました。
○清田部会長 機構のほうから何かございますか。
○医薬品医療機器総合機構 機構より少し補足させていただいて、よろしいでしょうか。
○濱委員 お願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 審査報告書の60～61ページの所に販売名に関して審査中に検討したことを記載しています。61ページの表76にお示ししたとおり、ＩＣＳ用量として低用量、中用量、高用量に該当するモメタゾンフランカルボン酸の含量が各製剤によって変わっておりますことから、販売名にモメタゾンの配合量を記載するよりは、今の販売名にあるとおり、中用量や高用量というような書き方をしたほうが、気管支喘息を診ている医療現場の方に分かりやすいのではないかと考えた次第です。外部の医学専門家からも、この品目については、今の販売名のような記載ぶりが分かりやすいだろうという意見を頂いているということも補足させていただきます。
○清田部会長 よろしいでしょうか。
○濱委員 一応、理解はしましたが、インダカテロール150μg、モメタゾンが160μg入っている製剤がアテキュラでは中用量と言われて、エナジアでは同じ量が入っていても、それを高用量ということに対するリスクは、どうしても付き纏うのではないかなということを感じました。薬剤師も服薬指導のときに間違えないように指導はしていきたいと思いますが、ちょっと分かりにくいかなということを感じましたので発言させていただきました。以上です。
○清田部会長 機構から何かありますか。
○医薬品医療機器総合機構 機構より補足させていただいて、よろしいでしょうか。
○清田部会長 どうぞ。
○医薬品医療機器総合機構 今、コメントいただきました、アテキュラとエナジアの中用量と高用量のＩＣＳ量の関係性につきましては、私どもも取り違え等のリスクが生じないように、添付文書で適切に情報提供させていただこうと考えておりまして、添付文書の組成・性状欄の下に、エナジアとアテキュラの中用量同士、高用量同士で、モメタゾンフランカルボン酸エステルの配合量はそれぞれ異なっているものの、薬効発現が期待される量としては同じであるということについて、情報提供させていただいております。
○濱委員 はい、了解いたしました。
○清田部会長 それでは、次、南先生、御質問があるようです。
○南委員 ありがとうございます。２点、伺わせてください。報告書の34ページの表38で５群があるのですが、これはＭＦという製剤は既に市販されて使用されているのでしょうか。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。ＭＦ、モメタゾンフランカルボン酸エステルの単剤につきましては、既に本邦でも承認されている製剤です。
○南委員 分かりました。この試験は、その次、37ページに出てくる表42の試験もそうなのですが、５群のランダム化比較試験という理解でよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構 はい、その理解で問題ございません。
○南委員 それで比較は、ＭＦ中用量に対してＭＦ/ＩＡを比較して、ＭＦ高用量に対してＭＦ/ＩＡを比較しているのですが、本来の目的ではないと思いますが、ＭＦ/ＩＡの中用量とＭＦ/ＩＡの高用量を比較してみますと、効果は一緒に
見えます。裏を返したら高用量群は要らないのではないか、中用量だけで十分ではないかという考察もできるのですが、その点はどう考えるでしょうか。同じことが表42にも言えそうなのですが。
○清田部会長 いかがでしょう。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。先生から御指摘いただきましたＢ2301試験の主要評価項目以外の呼吸機能、喘息症状、ＱＯＬに関する評価指標の結果を、審査報告書の44ページの表49にお示ししておりますけれども、朝のピークフローや夜のピークフロー、発作治療薬の平均使用回数などの評価項目ではＭＦ/ＩＡ高用量群でＭＦ/ＩＡ中用量群を上回る傾向が示唆されております。また、その下の表50は年間喘息増悪発現頻度をお示しした表になります。Ｂ2301試験でのＭＦ/ＩＡ中用量群とＭＦ/ＩＡ高用量群を比較いたしますと、差はほとんどないのですが、高用量群で中用量群に大きく劣るような傾向は示唆されていないと考えております。
○清田部会長 南先生、大丈夫ですか。聞こえましたか。
○南委員 何とか聞こえました。表49と表50のことだと思いますが、確かに表49を見るとＭＦ/ＩＡ中用量と高用量で数字的には高用量のほうが大きくなっていますけれども、本当に意味があるのかという気がします。プライマリーエンドポイントは１秒量だと思いますので、あまり高用量は要るように思えません。副作用はそんなに増えていないようですので、あっても悪くないかもしれませんが、実際、中用量で十分ではないかという気がしています。せっかく作ったものを売りたいという気持ちは分かりますが、いかがなものかという気もします。
○清田部会長 機構からどうでしょう。その件につきましては、メーカーに先生の御意見をお伝えするということで、よろしいでしょうか。
○南委員 販売のときに、しっかり情報提供していただくことは必要ではないかなと思います。
○清田部会長 ありがとうございます。
○医薬品医療機器総合機構 承知しました。その点につきましては企業に適切に情報提供するように伝えます。また、１点、補足ですけれども、この試験はＩＣＳの増量効果の確認を目的とした試験ではなく、ＬＡＢＡの上乗せ効果を見た試験ですので、ＩＣＳ増量時の有効性の確認というところをメインの目的にした試験ではないということは、ひとつ申し添えさせていただきたいと思います。
○南委員 表38の統計の検定の出し方を見ますと、恐らく中用量と高用量を比較するのが目的でないということは分かるのですが、せっかく５群でランダム化しているので、データを見ると高用量は要らないのではないかなという気がしていますが、売るときに是非、適切な売り方をしてもらうよう情報提供をお願いしてください。以上です。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございました。
○清田部会長 菊池先生から御意見があるようです。
○事務局 事務局から御紹介させていただきます。菊池先生から、医療安全の観点からカプセルの見た目について御意見を頂いております。こちらのほう、カプセルが16mmで５つ同じような形で識別性の観点から、医療安全上の観点からどうなのかという御意見を頂いているところですが、機構のほうから回答可能でしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。エナジア間とアテキュラ間のカプセルの色は同じなのですが、カプセルが入っているＰＴＰシートの外側の色を、アテキュラ、エナジアの中用量、高用量、低用量でそれぞれ色分けして分かりやすくしております。
○清田部会長 菊池先生、よろしいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 もう少し補足させていただきますと、アテキュラ低用量は青、アテキュラ中用量はオレンジ、アテキュラ高用量はピンクのＰＴＰです。また、エナジア中用量は緑、エナジア高用量は紺のＰＴＰとなっております。
○清田部会長 菊池先生、よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、ほかはよろしいでしょうか。議決に入りたいと思います。まず、議題３について議決いたします。亀田委員におかれましては利益相反に関するお申出に基づきまして、議決への参加は御遠慮いただくことにいたします。議題３につきまして承認を可として、よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、御異議がないようですので承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございました。
○清田部会長 次に、議題４につきまして議決に入ります。亀田委員におかれましては利益相反に関する申出に基づきまして議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。議題４につきまして承認を可として、よろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題５に移ります。山口委員におかれましては、議題５につきましては利益相反に関する申出に基づきまして、議題５の審議の間、会議から御退室して御待機いただくことにいたします。山口委員には御退室をお願いいたします。
(山口委員退室)
○清田部会長 それでは、議題５につきまして機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題５、資料５、医薬品サークリサ点滴静注100mg他の製造販売承認の可否等について、機構より説明させていただきます。タブレットを御覧になる際には、資料５のフォルダを開き、「審査報告書」のファイルをお開きください。
本剤の有効成分であるイサツキシマブ(遺伝子組換え)は、多発性骨髄腫、以下、ＭＭと略しますが、ＭＭ細胞の細胞膜上に発現するＣＤ38に結合し、抗体依存性細胞傷害活性を誘導すること等により、ＭＭに対して腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。
今般、本剤は、「再発又は難治性の多発性骨髄腫」を効能・効果として承認申請されました。令和２年３月時点において、本剤は再発又は難治性の多発性骨髄腫に係る効能・効果で、米国のみで承認されております。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料20にございますとおり９名の委員です。以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明いたします。
今般の承認申請では、主な臨床試験成績として国際共同第III相試験であるＥＦＣ14335試験が提出されました。
有効性については、審査報告書27ページの表25及び図１を御覧ください。再発又は難治性のＭＭ患者を対象としたＥＦＣ14335試験において、主要評価項目とされた無増悪生存期間について、対照群であるポマリドミドとデキサメタゾンとの併用投与に対する本剤の上乗せ投与の優越性が検証されたこと等から、本剤の有効性は示されたと判断いたしました。
安全性については、審査報告書34ページの上から３行目以降を御覧ください。本剤の使用時に特に注意すべき有害事象として、infusion reaction、骨髄抑制、感染症、心臓障害、二次性悪性腫瘍、腫瘍崩壊症候群及び溶血が認められております。これらの有害事象については、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師による観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断いたしました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には、本剤を使用した全例を対象とした使用成績調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。
以上のような審査の結果、機構は、「再発又は難治性の多発性骨髄腫」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。
本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。
なお、事前に渡辺委員から、同種同効薬のヒト化抗体であるダラザレックス点滴静注とキメラ抗体である本薬で、infusion reactionの発現頻度、重症度の違いはありますかという旨の御質問を頂きましたので、機構より回答させていただきます。
ダラザレックスと本薬について、患者の前治療歴数や、併用薬が同じ臨床試験は実施されていないこと等から、両薬剤のinfusion reactionの発現率等を厳密に比較することは難しいと考えております。なお、外部比較ではありますが、再発又は難治性のＭＭ患者を対象とした臨床試験における全グレードのinfusion reactionの発現率は、ダラザレックスでは約64％～77％、本薬では審査報告書36ページの表30にございますとおり72.4％でした。また、グレード３以上のinfusion reactionの発現率は、ダラザレックスでは約12％、本薬では11.8％であり、ダラザレックスと比べて本薬で明らかにinfusion reactionの発現率が高いという結果は認められていないと考えております。事前に頂いた御質問に対する回答は以上となります。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございます。渡辺先生、よろしいですか。
○渡辺委員 よろしくないのですが、一般論から言ってムマブはヒト抗体ですから、先行薬のほうが抗体という観点から言えば優れているわけです。そうすると、あえてキメラ抗体で後発薬というか、本剤がどういう意味があるかということなのです。もちろん、厳密に比較したinfusion reactionの頻度と比較してはいないにしても、より頻度が高いのではないかということが懸念されるわけです。だから全例報告にするという話ですが、発売後の対策を講じるということ以前に、このセカンドグレード的な薬剤を承認する意味があるかどうかというところが、ちょっと懸念されるということです。
○清田部会長 機構のほう、いかがでしょう。
○医薬品医療機器総合機構 機構より御説明させていただきます。先ほど御説明させていただきましたようにinfusion reactionという観点で言うと、本剤が対照群に対しての上乗せ、差分ですね、infusion reactionの発現率の差分が全グレードでは大体20％ぐらいになっています。一方、ダラツムマブについても併用薬は違うのですが、併用薬に対しての差分を見たところでも大体20％ぐらいというところですので、今回、確かにキメラ抗体ではあるのですが、それによってinfusion reactionが明らかに高いという傾向は認められていないということもあります。また、有効性の結果も得られているということで、今回は本剤を承認して差し支えないと判断しています。
加えまして、今回はポマリドミドとデキサメタゾンへの上乗せの投与ということになっています。ダラツムマブについては、このポマリドミドとダラツムマブに対しての上乗せを検討した臨床試験成績に基づいて、承認はまだなされていない状況もございますので、そういう観点でも本剤には一定の臨床的意義があると考えております。以上です。
○清田部会長 渡辺先生、いかがでしょう。
○渡辺委員 伺った御説明をよく咀嚼して、もう１回勉強し直してみます。それから発売後の状況などについて厳しい目を持ち続けたいと思います。ありがとうございました。
○清田部会長 ありがとうございます。それでは、南先生から御質問がございます。
○南委員 ありがとうございます。今の点は私も渡辺先生と同じ思いではあるのですが、この試験を開始したときには、まだダラツムマブがなかったということを考えると、この薬の開発ストラテジーは、こうせざるを得なかったのではないかということと、一般薬で通常、機構が回答する医薬品の選択肢が増えることはいいことだという理論が成立つのであれば、その１つかもしれないと考えます。
加えて、渡辺先生の質問とも関係するのですが、infusion reactionは恐らくキメラ抗体に対する抗原抗体反応ではなく、標的であるＣＤ38と本薬との抗原抗体反応によるものと考えるのが妥当ではないかと思います。そう考えると、同じぐらいの頻度で出てもいいのかなという気がします。一方で、infusion reactionは、半減期が長い薬です。しかも２週ごと、あるいは毎週投与するので、２投目、３投目はinfusion reactionの頻度はかなり減るのではないかと予測されます。ところが、２回目投与以降は少し投与速度は速くできるようになっていますけれども、延々とこの投与速度を続けるように制限をかけるのでしょうか。恐らく３回目あるいはそれ以降は、最初から高速で投与しても問題ないのではないかと理論的には想像します。現場ではこれが投与の弊害になってくるのですが、その点に関して開発途中で検討はなされなかったのでしょうか。少しでもデータがあるのであれば、私はこの投与時間の規定は３回目以降は自由にさせてあげてもいいのかなという気がしますが、いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。機構より御説明させていただきます。審査報告書の37ページの表32を御覧ください。表32に第III相試験で設定された投与速度の規定を記載しております。ご指摘のとおり、２回目以降の投与は初回投与よりも速くなっておりますが、第III相試験の中でこれよりも速い速度で投与した際の安全性等は確認されておりませんので、現時点においてはこの試験で実施された投与速度を添付文書等に記載して、この投与速度で投与していただきたいと考えております。
○南委員 ただ、この表31を見ますと、臨床的に問題になるようなグレード３以上の頻度はかなり減りますね。今までの抗体薬のほとんどにおいて、infusion reactionを心配し過ぎて投与時間の縛りが付いているのです。ところが、現場では、繰り返し投与に入った場合は投与時間を短くしても問題は起きていません。現場への負荷、患者さんへの負荷の観点から投与時間を短くしています。それで何も起きていないというのが現実なのです。ですので、もう少し書き方を考えて欲しい。こういう書き方をされますと、現場が製薬企業に問い合わせても、このとおりやってくれと答えるに決まっているのです。これは今後、開発の途中で市販後の現場のことも考えて、もっと投与時間を短縮するとか、簡単な試験でもいいので、データをとって、投与速度に関する制限を緩和するような配慮をしていただければと思います。
○医薬品医療機器総合機構 機構からお答えします。御指摘ありがとうございます。今回、新有効成分としての承認ということですので、まずは臨床試験で実施された投与速度に基づいていただきたいと思います。その上で、今後、投与速度が速くできるかどうかについて、そういった御要望が現場も含めてあるということですので、検討していただく。以上の点については申請企業のほうにお伝えさせていただきたいと思います。
○南委員 これは是非、我々が言っても企業は絶対やらないので当局のほうから強く言っていただきたいと思います。よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘、ありがとうございました。
○南委員 頼りにしています。
○濱委員 すみません、濱ですが、今の件で一言追加発言させていただいて、よろしいでしょうか。
○清田部会長 どうぞ。
○濱委員 がん治療のハイボリュームセンターである当院としても同じ要望があります。今、南委員がおっしゃったことは正にそのとおりと思っていますので、是非、お願いをしたいと思います。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ほかに御意見はございますか。
○渡辺委員 南先生の御質問というか指摘はもっともであって、要は機構なり厚労省側が、投与期間に関しては適宜増減とか、そこはフレキシブルにしていいよという概念を導入していない以上、企業に言っても変わらないと思います。だから、そこら辺は臨床的な経験に基づいて安全が確認されたならば適宜、短時間で投与も検討してよいとか、そういう概念を一般化させてほしいということだと思います。
○清田部会長 ありがとうございます。それでは、そろそろ議決に入りたいと思います。亀田委員、島田委員、中野委員、南委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題６に移りますが、御待機されている山口委員をお呼びいただきます。
(山口委員入室)
○清田部会長 それでは、議題６につきまして、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題６、資料６、医薬品タブレクタ錠150mg他の製造販売承認の可否等について機構より説明いたします。タブレットを御覧になる際には、資料６のフォルダを開き、審査報告書のファィルをお開きください。
本剤の有効成分であるカプマチニブ塩酸塩水和物は、間葉上皮転換因子、以下、ＭＥＴと略しますが、ＭＥＴのチロシンキナーゼに対する阻害作用を有する低分子化合物であり、ＭＥＴのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、ＭＥＴ遺伝子のエクソン14スキッピング変異を有する非小細胞肺癌に対して、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。
今般、本剤について、ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に係る承認申請が行われました。なお、本剤は平成31年４月の当部会における審議を経て、希少疾病用医薬品に指定されています。
また、令和２年５月時点において、本来は非小細胞肺癌に係る効能・効果にて、米国のみで承認されております。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料20にあるとおり９名の委員です。以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明いたします。
今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国際共同第II相試験であるA2201試験が提出されました。有効性については、審査報告書40ページの表26を御覧ください。
ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象としたA2201試験のコホート４及び５ｂにおいて、主要評価項目とされたRECISTver.1.1に基づく盲検下独立判定機関判定による奏効率は、コホート４及びコホート５ｂでそれぞれ40.6及び67.9％でした。当該成績に加えて、ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異が癌のドライバーであること等を考慮すると、ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の患者に対する本剤の一定の有効性が示されたと判断いたしました。
安全性については、審査報告書43ページ７．Ｒ．３を御覧ください。本剤投与時に、特に注意すべき有害事象として、肝機能障害、間質性肺疾患、腎機能障害、体液貯留(低アルブミン血症を含む)、急性膵炎及び光線過敏症が認められております。これらの有害事象については、がん化学療法に対して十分な知識と経験を持つ医師による観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断いたしました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には、本剤を使用した全例を対象とした使用成績調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。
以上のような審査の結果、機構は、ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。本剤は、新有効成分含有医薬品であり、希少疾病用医薬品に指定されていることから、再審査期間は10年とすることが適当であり、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。なお、委員の先生方から事前に頂いた御質問につきまして、機構より回答させていただきます。
川崎委員より、○○○○・○○○○○に対して設定されているリアルタイムリリース試験に関連して、これまでの他品目を含めたリアルタイムリリース試験の適用前例、本剤においてリアルタイムリリース試験で逸脱品が生じた場合の対応について、御質問を頂きましたので機構より回答させていただきます。
リアルタイムリリース試験が適用された品目について、具体的な数は把握できておりませんが、本剤と同様に○○○○及び○○○○○○○の代替としてリアルタイムリリース試験が実施されている品目は複数あります。また、当該品目において、品質管理に問題が生じたとの報告はこれまでに受けておりません。
次に、リアルタイムリリース試験で逸脱品が生じた場合の対応について回答いたします。本剤の管理において、リアルタイムリリース試験で不適合となったロットについては、別に定める確認試験及び製剤均一性試験に適合した場合に出荷されることはありません。承認申請書に規定されているとおり、別に定めるこれらの試験については、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○場合又は○○○○○○○○○○○○○○○○○○○場合にのみ実施されることとなっております。
続きまして、渡辺委員より、同効薬であるテプミトコ錠のコンパニオン診断システムとして承認されているArcher社のArcher ＭＥＴコンパニオン診断システムの使用が、本剤の投与可否を判定する上でも必要となるか。また、FoundationOneのような遺伝子パネル検査の結果に基づき、投与可否を判断することは可能かという点について御質問を頂きましたので回答させていただきます。
本剤のコンパニオン診断システムは、今月25日付けで承認されましたFoundationOne ＣＤＸがんゲノムプロファイルとなっております。したがいまして、Archer ＭＥＴコンパニオン診断システムの使用は本剤投与に当たっての要件とはなりません。事前に頂いた御質問に対する回答は以上になります。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 川崎先生、いかがですか。
○川崎委員 ＲＴＲＴの再試験について、審査報告書の書きぶりと、申請書の書きぶりが異なるのでお尋ねしたのですが、逸脱しても全てを再試験するわけではないということは適切だと思います。
○清田部会長 ありがとうございます。
○川崎委員 以上です。
○清田部会長 渡辺先生、いかがですか。
○渡辺委員 適切な対応だと思います。FoundationOneなどを基本とするというのは良い方向だと思います。ありがとうございます。
○清田部会長 長島先生、いかがですか。
○長島委員 今の診断検査行為に関連してですが、添付文書２ページの一番下の４、効能又は効果のところで見る限りにおいては、必要な検査はＭＥＴ遺伝子変異が確認できて承認された体外診断用医薬品又は医療機器であればいいと。それであれば特にどれでもいいというふうに読めます。先ほどお話にも出ましたが、類薬のテプミトコ錠にも同じように書いてあります。テプミトコ錠の添付文書の臨床成績のほうには、Archer ＭＥＴコンパニオン診断システムと書いてあって、こちらと本剤に関しては添付文書のところにFoundationOneと書いてあるということで、この検査に関して、なぜそれだけが書いてあるのか、なぜ他のものではないかというのは、この添付文書では分かりません。したがいまして、もしそれでなければいけないというきちんとした理由があるのであれば、それを書くべきですし、あるいはその要件さえ満たせば、その後で新しく出てくる診断薬なり、検査でもいいはずなので、これ以前に二度ほど問題を指摘しておりますが、ここはきちんと整理すべきだと思いますが、いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘いただいた点ですが、まず、臨床成績の項に１品目製品名が記載されているところに関して、こちらはこの医薬品と同時に医療現場に提供される性能の確保されたコンパニオン診断システムとしてどのようなものがあるか、現場に情報提供するという観点から記載させていただいております。
一方で、御指摘にありましたように、効能・効果関連注意のところに関しては、今般、承認されるタブレクタ錠に関してまだ後発のコンパニオンはありませんが、また今後後発のコンパニオンが開発されるということも想定いたしまして、製品名は特定せずに、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いるということのみを記載させていただいております。
これでなければいけないという理由を書くべきという御指摘がありましたが、今の時点では今回の主要な臨床試験の対象集団を同様に特定することのできるという性能が確認されている製品は、このFoundationOneのみになりますので、組入れ試験等の同等性が確認された製品としてFoundationOneの製品名を記載させていただいているところです。現在の注意喚起の仕方、情報提供の仕方で医療現場のほうで何か混乱が生じるということがありましたら、機構のほうでコンパニオン診断薬のワーキングというものがありますので、そのワーキングの中で検討させていただきたいと思っております。
○長島委員 今の点、コンパニオン診断薬のワーキングでしっかり検討してほしいというのは以前にもお願いしておりますので、まずそこをしっかりやってほしいということです。また、今後、先ほどの要件を満たす診断検査が出てくれば、それがまた出るたびに添付文書を変えるのかというと、そういうことをするのではなくて、それに該当するもので、例えば資材等に書けばいいので、添付文書の中にわざわざ１つの製品名で書くというのはいかがかと。これも前に２回問題提起しておりますので、これについてもきちんと議論して整理してほしいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。後発のコンパニオンが今後承認されたときに、医薬品の添付文書の中で手当てをするというところは機構としても現時点では考えておりません。そのような製品が出たときにも、使用可能となるように関連注意のところでは製品を特定しておりません。ただ、今の御指摘を踏まえて、今後検討は引き続きさせていただきたいと思います。どうぞ、よろしくお願いいたします。
○長島委員 その今後検討するというのは、前に２回聞いていますから、なので今回言っていますので、次こそは必ずやっていただきたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 はい、了解致しました。今回の現状の注意喚起というか、情報提供の仕方により医療現場で何か困っていらっしゃる点がありましたら、今、教えていただけますと、今後の検討に役に立つのですが、教えていただくことは可能でしょうか。
○長島委員 まず、添付文書に特定の製品名を書くというのが、そもそもいかがなものかということです。また、この書き方としても、そこに書いてある理由が、添付文書を見ている中でよく分からない書き方になっているというので、これは前も指摘しております。
○清田部会長 はい、重々伺っておりますので、多分、こういうことが二度とないような対応をしてくださると信じております。
○長島委員 よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 承知いたしました。ありがとうございます。
○南委員 すみません、急いでいるところ、実はたくさんあるのですが、Ｆ１のゲノム医療ではラストラインで実施することになっているのですが、コンパニオンとして実施する場合は早い段階、ファーストラインでなければならないのですが、その場合のコスト、保険償還はどういう扱いになっているのですか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。FoundationOneを標準的治療終了前にコンパニオンとして使用する場合には、そのコンパニオンとしての保険償還が行われることになっていると理解しています。ですので、FoundationOneの検査費用を全てカバーするものが最初のコンパニオン診断としての使用時点では返ってこないということになっております。
○南委員 ただ、他にもＦ１をコンパニオンとして使っている分子医療標的薬があると思いますが、ラストラインになる前にファーストラインで適用を検討することになりますが、そのときにＦ１で50万円以上のコストがかかります。これを負担してもらわないと、病院の持ち出しになってしまいます。今回の場合もＦ１と縛られると、病院の持ち出しになるわけですよね。つまり、現場は検査ができなくなってしまいます。
○医薬品医療機器総合機構 現状、そのような問題があるということは、機構としても認識しております。おそらく、そういったところは現場の意見も踏まえて、また開発の方向性も変わっていくのではないかと思いますが、現時点ではそのような状況、御指摘いただいたような課題があると思っております。
○南委員 実質的にはＦ１は使えないので、使えなければこの薬が使えないということになるのです。意味ない薬ということになるので、そうであれば、こんなものを承認してもしようがないのではないですか。
少し口調がきつくなりますが、もっと言えば、この薬は本当に承認する必要がありますか。ということになります。
○医薬品医療機器総合機構 すみません。少し補足させていただきます。本剤の開発状況に限ったお話になるのですが、このタブレクタ錠に関しては、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○で、そういったところに本件については対応される予定です。
○南委員 せっかくＦ１があるので、Ｆ１が早い段階で使えるような状況に持ってくる方が早いと思うのです。このことはもう１年以上も前から言っているのですが、長島先生の３回目どころではないのですが、是非、よろしくお願いします。すぐには解決できないことは分かっていますので、この話はここまでにします。
食事の影響ですが、高脂肪食でＡＵＣが46%上がるという記載がありました。日本人では600mgでＤＬＴが見られております。海外では製剤が違うかもしれませんが、200mgからＤＬＴが見られております。600mgでＤＬＴが見られて、それ以上の用量の安全性を見ていなくて、400mgを使って46％ＡＵＣが上がったとしたら問題にならないのでしょうか。大丈夫でしょうか。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。審査報告書の57ページを御覧ください。57ページの上から４行目、本薬の錠剤600mg食後投与時の曝露量の変動については、忍容可能な安全性プロファイルが示された国内第I相試験における本薬の曝露量の範囲内であったということ、国内第I相試験等の結果に基づくと本薬の曝露量と安全性に関しては、関連が認められなかったことから、機構としては、食事状況は設定しないことは適切であると判断をしております。
○南委員 これを読んだ上で600mgで３例しか投与されていなくて、１例ＤＬＴが出ているのです。大丈夫ですか。海外では、450mgで６分の１、250mgで４分の１、200mgで４分の１出ています。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 頂いた御質問、御指摘に関しては、確認した上で、改めて南先生に御報告させて頂きたいと思います。
○南委員 ＡＵＣで50％近い増大と言いますと、増量試験では２段階増量に相当しますので、やはり慎重に考える必要があると考えています。
それから、以前にもこのようなお薬でお願いしたのですが、是非、ウォーターフォールプロットとスイマーズプロットを出していただきたいと思います。単群の試験で承認するわけですから、リーズナブルなレスポンスが続いているという理解ができませんそこで、伺いますが、奏功期間はどのぐらいだったのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。A2201試験の副次評価項目の１つとされておりました奏効期間の中央値ですが、化学療法歴のない患者を対象としたコホート５では、11.14か月、化学療法歴のある患者を対象としたコホート４ｂでは9.72か月という結果が得られております。
○南委員 分かりました。そのくらいあれば、承認していいと思います。是非、その辺の情報、これは奏功割合だけではなくて、奏功に至らないまでも腫瘍縮小の歩合だとか、あるいはどのくらいまで縮小しているかという情報、それがどの位続いたかという情報が非常に重要ですので、是非、ウォーターフォールプロットとスイマーズプロット、奏功期間の値は出していただくようにお願いします。それから、ＩＬＤが4.5％と決して低くないのですが、日本人は一般的にはＩＬＤの頻度は高いですが、いかがでしたか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。A2201試験では、外国人患者におけるＩＬＤの発現率4.2％に対し、日本人患者におけるＩＬＤの発現率は6.7％で、日本人患者のほうがＩＬＤの発現率が高くなっておりました。
また、審査報告書の48ページの表33を御覧ください。重篤又は死亡に至ったＩＬＤを発現した日本人患者が２例認められており、当該患者の詳細等について確認しておりますが、現時点では日本人特有の懸念は認められていないと考えております。しかしながら、臨床試験におけるＩＬＤの発現状況を考慮し、添付文書では警告欄等でＩＬＤについて注意喚起をする予定です。
○南委員 是非、お願いします。これはやはり分母が圧倒的に外人のほうが多いはずなので、重篤又は死亡に至ったＩＬＤ（本薬との因果関係あり）を発現した患者が、外国人で３名、日本人で２名ということは、日本人のＩＬＤによる重症化率がかなり高いのではないかということを危惧します。
もう一点、急性膵炎という表現でまとまっていたのですが、急性膵炎が12.3％という表が51ページにあったと思います。これは本当に急性膵炎であれば、かなり心配しないといけない数字だと思うのですが、急性膵炎の中で単にアミラーゼなり、リパーゼが上がっただけの検査値異常を含んでいるかどうか。実際に症状があった、画像所見があったという膵炎がこの12％に認められているのでしょうか。もし、そうだったとすると、これも注意喚起する必要はあるかと思いますが。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。審査報告書の51ページを御覧ください。急性膵炎につきましては、高アミラーゼ血症、高リパーゼ血症、尿中リパーゼ増加等の検査値異常も合わせて集計されております。同じページの表39を御覧ください。本薬との因果関係が否定されなかった重篤な急性膵炎を発現した患者の詳細等について確認しておりますが、先生が御指摘されているような画像上、急性膵炎が疑われた症例はおりません。
○南委員 分かりました。でしたら、結構だと思います。すみません、長くなりました、以上です。
○清田部会長 ほかに御意見はありませんか。よろしいですか。それでは議決に入ります。米田委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告させていただきます。続きまして、議題７及び報告事項２に移ります。議題７及び報告事項２について、機構から概要を御説明いただきます。よろしくお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構です。審議事項の議題７と報告事項の議題２について説明いたします。タブレットで御覧いただく場合は、タブレットの資料７になります。
まず、審議事項の議題７、医薬品アダリムマブＢＳ皮下注40mgシリンジ0.8mL「ＦＫＢ」他の生物由来製品及び特定生物由来製品指定の要否、ならびに毒薬又は劇薬の指定の要否について説明いたします。
資料７の別紙(３)、毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ、別紙(４)、生物由来製品又は特定生物由来製品の指定資料のまとめを適宜御覧ください。
本剤は、ヒト型抗ヒトＴＮＦαモノクローナル抗体であるアダリムマブ(遺伝子組換え)［アダリムマブ後続1］を有効成分とする製剤であり、ヒュミラを先行バイオ医薬品とするバイオ後続品として協和キリン富士フイルムバイオロジクス株式会社より製造販売承認申請がなされました。
先行バイオ医薬品のヒュミラは、原体・製剤ともに劇薬に指定されていることから、ヒュミラと同等／同質である本剤についても原体・製剤ともに劇薬とすることが適当と考えております。また、チャイニーズハムスター由来の細胞を用いて製造されることから、生物由来製品とすることが適当と考えております。
審議事項の議題７、本剤の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否並びに毒薬又は劇薬の指定の要否につきまして御審議のほどよろしくお願いいたします。
同一品目に係る報告事項の議題２についてもあわせて御説明いたします。機構における審査の結果、本剤とヒュミラの同等性／同質性が確認されたことから、本剤をヒュミラのバイオ後続品として承認して差し支えないと判断いたしました。なお、事前に川崎委員より３点質問を頂いております。
１点目、添付文書について、先行バイオ医薬品は「貯法：遮光、凍結を避け２～８℃で保存。使用期限：製造後２年（最終使用年月をラベル、外箱に表示）」、本剤は「貯法：２～８℃で保存、有効期間：36か月」になっています。「遮光、凍結を避け、２～８℃で保存」と統一する必要はありませんか。また、使用期限又は有効期間が２年と３年と異なるので、使用期限と有効期間と異なる用語を使用するとユーザーが混乱する可能性はありませんか、との御質問です。
こちらにつきまして、現在公表されているヒュミラの添付文書は旧記載要領で、本剤の添付文書は新記載要領で作成されていることによるものです。先行バイオ薬品の添付文書については、先月４月の部会で報告されたとおり、今後、本剤と同様の記載に変更される予定であることから、特段の問題は生じないと考えます。
２点目、有効成分濃度について、本剤の有効成分の濃度は先行品の２分１になっています。新しいバイオ後続品の指針では、濃度の変更を認めているので問題ないと思いますが、周知の必要はありませんかとの御質問です。
本剤はいずれの効能・効果、用法・用量においても打切りで使用される製剤であり、先行バイオ医薬品と濃度が異なることによる支障はなく、特段の対応は不要と考えます。
３点目、審査報告書について、報告書のページ番号８ページ、２．Ｒ．１項本体と先行バイオ医薬品の比較について、品質特性に差異が認められたが、有効性及び安全性に影響を及ぼさないという説明の中に、「本剤にのみ確認されたジシアリル糖鎖…（後略）」という記載があります。本剤はＣＨＯ細胞由来でシアル酸はα2, 3結合していますが、ヒト血清中のIgGのシアル酸はα2, 6結合です。シアル酸α2, 6結合のIgGに抗炎症作用があるそうですが、α2, 3シアル酸結合IgGの作用については明らかになっていないようです。またα2, 3シアル酸結合は、IgGの安定性を低下させる場合があることが報告されています。先行バイオ医薬品やヒトで一般的でないグリコフォームについては、免疫原性はもちろんですが、多方面から議論して申請者の説明が受入れ可能かどうか判断していただきたかったと思います、との御意見を頂いております。
審査においては、当該糖鎖構造は本剤においてマイナーなポピュレーションであることや、その他の安定性、免疫原性を含む品質、非臨床及び臨床での評価において、本剤と先行バイオ医薬品が高い類似性を有すると判断したことから、当該糖鎖構造について御指摘いただいた点の確認は行っておりませんでした。今後の審査における留意事項とさせていただきたいと存じます。機構からの説明は以上になります。
○清田部会長 ありがとうございました。川崎先生、よろしいですか。
○川崎委員 １つ目と２つ目に関しては承知いたしました。３つ目に関しては、今後もバイオ後続品の申請は続くと思いますので、糖鎖を含む品質の差異については、様々な角度から考察していただきたいと思いました。
またその一方で、今回のように審査の経過などを審査報告書に詳しく書いていただくことは、バイオ後続品を開発している会社にとって有用なことと思いますので、引き続き記載いただけたらと思います。以上です。
○医薬品医療機器総合機構 承知いたしました。ありがとうございます。
○清田部会長 ありがとうございました。ほかの委員からの御質問、御意見はありますか。よろしいですか。ありがとうございました。それでは議決に入ります。亀田委員、中野委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。本議題について、生物由来製品に指定し、原体及び製剤のいずれも劇薬に指定することとしてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、生物由来製品を指定し、原体及び製剤をいずれも劇薬に指定することを可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題８に移ります。議題８について、菊池委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議題８、９、10の審議の間、会議から御退室いただき、御待機いただくことにします。菊池委員は御退室をお願いします。
(菊池委員退室)
○清田部会長 議題８、９及び10について、当該品目をまとめて御説明することでよろしいですか。そうしましたら、議題８、９及び10について、事務局より御説明をお願いします。
○事務局 議題８から10のカボテグラビル、カボテグラビルナトリウム、リルピビリンについては、併用療法ということで一緒に使うお薬になりますので、まとめて御説明させていただければと思います。
資料８、議題８のカボテグラビルの２つ目の事前評価報告書をお開きください。こちらの名称はカボテグラビルになっておりますが、評価結果については、議題９、議題10についても同様の記載をさせていただいております。希少疾病用医薬品の指定の審議ですので、希少疾病用医薬品の３つの要件に従って御説明をさせていただきます。
まず最初の対象患者数ですが、こちらはＨＩＶの感染症を対象としておりまして、患者数５万人未満というところで基準を満たしているものと考えております。
続きまして、２点目の要件の医療上の必要性ですが、ＨＩＶバックボーンとキードラッグを組み合わせる併用のレジメンが一般的ですが、アドヒアランスの問題や長期投与に伴う副作用の発現等の課題が未だあります。
カボテグラビルですが、リルピビリンと一緒に併用して使用いたしまして、こちらのほうは投与間隔が筋注で既存の経口よりも長い製剤となっておりまして、アドヒアランスの改善等の有用性が期待できると考えております。以上、医療上の必要性は高いと考えております。
最後３点目、開発の可能性ですが、こちらは第III相の試験を実施されておりまして、本剤の開発の可能性は高いと考えております。したがいまして、希少疾病用医薬品の指定３要件を満たしているものと考えておりますので、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方の御質問、御意見を頂けますか。御質問も御意見もないようですので、一つ一つの議題について議決を取らせていただきます。南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議題８及び９の議決への参加を御遠慮いただくことといたします。
議題８につきまして、指定を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として、薬事分科会に報告とさせていただきます。
議題９について指定を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告させていただきます。
続きまして、議題10の議決に移ります。亀田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議題10の議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。議題10について指定を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告させていただきます。
続きまして、議題11に移ります。御待機されている菊池委員をお呼びいただきます。
(菊池委員入室)
○清田部会長 菊池先生がお戻りになりましたので、議題11について事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 引き続きまして、議題11についても希少疾病用医薬品の指定の審議です。議題11でLenabasumについて、２つ目の資料の事前評価報告書をお開きください。こちらは申請者科研製薬株式会社で、予定される効能・効果が全身性強皮症となっております。こちら希少疾病用医薬品の３要件のうち、まず１つ目の対象患者数ですが、全身性強皮症が指定難病に指定されておりますので、５万人未満という基準を満たしているものと考えております。
続きまして、２つ目の要件の医療上の必要性についてですが、現在、治療薬としては副腎皮質ステロイドやシクロホスファミド等がありますが、これら副作用等のリスクや長期投与が困難であることから、有効性の高い治療方法について、一定の医療上の必要性があると考えております。
最後に、開発の可能性ですが、現在、国際共同の第III相試験が進行中で、こちらも開発の可能性があるというところで、希少疾病用医薬品の３要件を満たしていると考えておりますので、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から御質問がありましたら承りたいと思います。いかがですか。ないようですので、本議題の議決に入りたいと思います。本議題につきまして、指定を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。続きまして、議題12に移ります。議題12について、事務局から概要を説明していただきます。よろしいですか。
○事務局 議題12、資料12、ベネトクラクスを希少疾病用医薬品として指定することの可否について、事務局より御説明いたします。タブレットでは資料12のフォルダに格納しています「希少疾病用医薬品該当性事前評価報告書」のファイルをお開きください。紙資料は事前評価報告書のタブをお開きいただければと思います。申請者はアッヴィ合同会社、予定される効能・効果は「急性骨髄性白血病」になります。
指定の３要件について御説明いたします。まず、対象患者数は厚生労働省における患者調査において、急性骨髄性白血病の患者は約7,000名と報告されており、指定基準を満たしているものと考えております。
次に医療上の必要性についてです。未治療の急性骨髄性白血病患者に対して、強力な化学療法の適応となる患者に対しては、シタラビンとアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤との併用化学療法等の実施が推奨されておりますが、当該治療を実施した場合でも多くの場合再発します。また強力な化学療法の適応とならない患者に対する標準的な治療が確立していません。したがって新たな治療薬が望まれており、本剤の医療上の必要性は高いと考えております。
２ページを御覧ください。最後に、開発の可能性について御説明いたします。強力な化学療法の適応とならない未治療の急性骨髄性白血病患者を対象とした第III相試験において、アザシチジンに本剤を上乗せ投与することにより、全生存期間の延長が認められており、本剤の開発の可能性は高いと考えております。したがいまして、希少疾病用医薬品の指定の3要件を満たしているものと考えております。よろしく御審議のほどお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございます。委員の先生方からの御質問、御意見はございますか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは議決に入りたいと思います。亀田委員、中野委員、南委員におかれましては利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただきます。また、私につきましても同様の取扱いでございます。本議題につきまして、指定を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、報告事項に移ります。事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 報告事項議題１、医薬品ボシュリフ錠100mgの製造販売承認事項一部変更承認についてです。資料は資料13になります。本剤はＢｃｒ-ＡｂｌのＡｂｌチロシンキナーゼに対する阻害作用を有するボスチニブ水和物を有効成分とする抗悪性腫瘍剤で、現在は前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病を効能・効果として承認がされております。今般、ファイザー株式会社から、未治療の慢性骨髄性白血病に関する効能・効果及び用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。機構による審査の結果、本品目を承認して差し支えないと判断がされております。
続きまして、先ほど報告事項議題２の御報告をしておりますので、議題３の医療用医薬品の承認条件について御説明させていただきます。資料15になります。今回こちら医薬品ドウベイト配合錠の承認条件に関わる御報告となります。本剤は令和２年１月にＨＩＶ感染症の効能・効果で承認がされており、その際にこちらに記載がされています承認条件が付されておりました。
この度、ヴィーブヘルスケア株式会社から医薬品の使用条件の設定に関する考察及び対応に関する報告書が提出され、機構において評価がされましたので御報告をいたします。承認条件の経緯ですが、承認条件としましては、日本人を対象とした薬物動態試験を実施し、その進捗を報告することということで条件を付けさせていただいておりましたが、企業から試験の結果が提出されました。外国人と日本人のＰＫデータ、特にパラメーターが違いはなく、類似しており、民族差が認められなかったというところで、現時点で追加の対応が必要となる問題は生じてないことを確認しております。以上を踏まえまして、承認条件が満たされたものと判断させていただいております。
○事務局 続いて、議題４条件付き早期承認制度の適用品目の指定について事務局より御説明いたします。資料16をお願いいたします。医薬品の条件付き早期承認制度の取扱いにつきましては、資料の通し番号の２ページに示しております。条件付き早期承認制度適用品目の指定については、薬事・食品衛生審議会の担当部会に報告し、了承を得ることとしております。
今回の対象品目は、販売名がアカルックス250mg、一般名がセツキシマブ サロタロカンナトリウム(遺伝子組換え)、申請者は楽天メディカルジャパン株式会社です。再発頭頸部がんに係る効能・効果で承認申請がなされております。
当該薬剤の条付き早期承認制度の該当性につきまして、事前に取りまとめられました機構の報告書に基づき御説明いたします。本申請では主な臨床試験成績として、白金系抗悪性腫瘍剤による化学療法歴のある手術又は放射線治療の適応とならない再発の頭頸部扁平上皮がん患者を対象とした海外I/IIａ相試験(101試験)と国内第I相試験(102試験)が提出されております。
資料の７ページを御覧ください。まずマル１適応疾患の重篤性については、101試験及び102試験の対象は、「１)生命に重大な影響がある疾患(致死的な疾患)」に該当すると判断されております。
次にマル２、医療上の有用性についてです。現在、二次治療後に増悪した再発頭頸部がん患者に対して、全生存期間の延長等が検証された既承認の治療薬はなく、新たな治療薬の開発が望まれており、101試験及び102試験の対象が手術又は放射線治療の適応にならない患者であったことを考慮すると、当該患者は、１)既存の治療法、予防法又は診断法がないことに該当すると判断されています。
次にマル３検証的臨床試験等の状況についてです。資料の８ページを御覧ください。抗悪性腫瘍剤を含む２つ以上の治療歴のある遠隔転移を有しない頭頸部扁平上皮がん患者を対象とした国際共同第III相試験(301試験)が2018年12月より開始されておりますが、当該試験の主要評価項目の１つとされた全生存期間について解析を実施する事前に規定されたイベント数には、試験開始から○か月後に到達することが予定されており、検証的臨床試験の実施には相当の期間を要すると判断されております。
最後に、マル４有効性及び安全性です。本剤は波長690nmの赤色光をＩＲ700が吸収することで誘導された光化学反応により、ＥＧＦＲを発現する腫瘍細胞が破壊され、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられており、新たな特徴を有する治療法です。101試験の第IIａ相部分における奏効率の結果等を踏まえると、対象患者に対する本剤の有効性は期待できると判断されております。安全性につきましては、現時点で得られている情報を踏まえると、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師によって、慎重な患者選択が行われ、有害事象に対する厳重な観察や管理、本剤の休薬・投与中止等の適切な対応がなされるのであれば、忍容可能と判断されております。
以上を踏まえ、当該薬剤は９ページに示す５点の内容を承認条件として、条件付き早期承認品目に該当すると判断しました。なお、当該薬剤の承認の可否及び承認条件等につきましては、今後機構での審査を経た後に改めて本部会で御審議いただく予定です。よろしくお願いいたします。
○南委員 すみません、南ですが、よろしいでしょうか。この系統の薬は初めてだと思うのですが、安全性の所で、現疾患の進行以外の死亡が30例中３例で10％に見られていると書いてあるのですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ですか。
○事務局 申し訳ありません、ちょっとこちらで手持ちの資料がございませんので、後程回答させていただきたいと思いますが、よろしいでしょうか。
○南委員 構いません。○○○○○○○○○○治療になると思われますので、慎重に考えていく必要があるかと感じています。お願いします。
○清田部会長 ありがとうございます。それでは続けてお願いします。
○事務局 続きまして、議題５優先審査指定品目の審査結果について御説明いたします。資料はまず17-１をお開きください。販売名はテセントリク点滴静注1200mgとアバスチン静注用100mg/４mL、他１規格。一般名はそれぞれ、アテゾリズマブ(遺伝子組換え)及びベバシズマブ(遺伝子組換え)、申請者はいずれも中外製薬株式会社です。切除不能ながん細胞がんに係る効能・効果で承認申請がなされております。
優先審査の該当性につきまして、通し番号の７ページを御覧ください。(１)適応疾患の重篤性につきまして、適応疾患は生命に重大な影響がある疾患(致死的な疾患)に該当すると判断されています。
次に、２医療上の有用性についてです。全身化学療法歴のない切除不能な肝がん細胞患者を対象に、アテゾリズマブ(遺伝子組換え)とベバシズマブ(遺伝子組換え)の併用投与の有効性及び安全性を既存薬であるソラフェニブと比較する第III相試験が実施され、主要評価項目とされた全生存期間について、対照群と比較してアテゾリズマブとベバシズマブとの併用投与群で有意に延長しました。安全性については、現時点で得られている情報を踏まえると忍容可能と考えられることから、本剤は有効性、安全性、肉体的・精神的な患者負担の観点から、医療上の有用性が既存の治療法、予防法若しくは診断法より優れていることに該当すると判断されております。以上を踏まえ、優先審査品目に該当すると判断いたしました。
続いて、資料17-２のファイルをお開きください。販売名はビラフトビカプセル50mg他１規格及びメクトビ錠15mg。一般名はそれぞれエンコラフェニブ及びビニメチニブ、申請者は小野薬品工業株式会社です。ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発の結腸・直腸がんに係る効能・効果で承認申請がなされております。
優先審査の該当性について、通し番号の７ページを御覧ください。(１)適応疾患の重篤性について、適応疾患は生命に重大な影響がある疾患(致死的な疾患)に該当すると判断されています。
次に、(２)医療上の有用性についてです。一次治療又は二次治療後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異Ｖ600Ｅ変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がん患者を対象に、既存治療を対照群とした第III相試験が実施され、主要評価項目とされた全生存期間及び奏効率について、対照群と比較してエンコラフェニブ、ビニメチニブ及びセツキシマブの併用投与群で有意に延長及び奏効率の上昇が認められました。
安全性については、現時点で得られている情報を踏まえると、忍容可能と考えられることから、本剤は有効性、安全性、肉体的・精神的な患者負担の観点から、医療上の有用性が既存の治療法、予防法若しくは診断法より優れていることに該当すると判断されています。以上を踏まえ、優先審査品目に該当すると判断いたしました。
○清田部会長 議題６をお願いします。
○事務局 報告事項、最後に議題６医療用医薬品の再審査結果について御報告いたします。資料18-１から18-７になります。まず、資料番合18-１ですが、有効成分名テガフール・ウラシル、販売名がユーエフティ配合カプセルＴ100、同Ｅ配合顆粒Ｔ100、Ｔ150及びＴ200になります。資料18-２が有効成分名ホリナートカルシウム、販売名がロイコボリン錠25mg及びユーゼル錠25mg。資料18-３が有効成分名ネパフェナク、販売名がネバナック懸濁性点眼液0.1％。資料18-４、有効成分名レボセチリジン塩酸塩、販売名がザイザル錠５mg及びザイザルシロップ0.05％。資料18-５が有効成分名チオトロピウ臭化物水和物、販売名がスピリーバ205μgレスピマット60吸入及び同1.25μgレスピマット60吸入。
資料18-６が有効成分名フェキソフェナジン塩酸塩/塩酸プソイドエフェドリン、販売名がディレグラ配合錠。資料18-７、有効成分名ニロチニブ塩酸塩水和物、販売名がタシグナカプセル50mg、150mg、200mgになります。
これらの品目ですが、製造販売後の使用成績調査、特定使用成績調査及び製造販売後の臨床試験に基づきまして、再審査申請が行われまして、審査の結果、医薬品医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第２項第３号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち効能・効果、用法・用量等の承認条件について変更の必要がないカテゴリー１と判定をさせていただいております。以上でございます。
○清田部会長 委員の先生方からの御質問はございますか。よろしいでしょうか。確認いただいてよろしいですね。
○事務局 南先生の質問に機構からございます。
○清田部会長 先に。
○医薬品医療機器総合機構 機構でございます。先ほど南委員から資料16につきまして御質問頂きました件について回答させていただいてもよろしいでしょうか。
○清田部会長 どうぞ。
○医薬品医療機器総合機構 御説明させていただきます。101試験の第IIａ相パートにおきまして、死亡に至った患者が３例認められていることを御指摘頂きました。こちらにつきましては腫瘍出血、動脈出血及び肺炎各１例ずつになっておりまして、いずれも本薬との因果関係は否定されております。
○南委員 説明は理解しました。ただ、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ということも考えられますので、今後評価する際には慎重にお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。審査を行う際には頂いた御指摘を踏まえて検討させていただきたいと思います。
○清田部会長 それでは、今までの報告事項について確認したものとしてよろしいでしょうか。はい、ありがとうございます。報告事項につきましては御確認頂いたものといたします。
それから、当日資料の説明をいたします。
○事務局 よろしくお願いいたします。その他議題としています当日配布資料についてです。以前の本部会におきまして、最適使用推進ガイドラインが作成されている品目につきましては、添付文書においてその旨が分かるようにすべきとの御指摘を頂いておりました。今回御指摘への対応方針がまとまりましたので御報告させていただきます。
最適使用推進ガイドラインを作成している品目につきましては、添付文書の冒頭の販売名の右又は下に「最適使用推進ガイドライン対象」と記載し、判別できるようにしたいと考えております。一部の効能・効果に対してのみ最適使用推進ガイドラインを作成している場合は、冒頭では「一部最適使用推進ガイドライン対象」と記載した上で、効能又は効果のほうにおいて、最適使用推進ガイドラインを作成している効能・効果が分かるようにしたいと考えております。
資料の２ページに参考として対応例をお示しておりますが、冒頭の記載につきましては、右に記載するか下に記載するか等の自由度がございますので、こちらは対応した場合のイメージとして御理解いただければと思います。この対応につきましては既に最適使用推進ガイドラインを作成している品目では、添付文書改定を行う機会等に対応していただき、添付文書改定の機会がない品目についても、予め定めた時期までに対応を頂くこととしたいと考えております。御報告は以上になります。
○清田部会長 南先生。
○南委員 色は赤字のままになるのでしょうか。赤字だと目立っていいと思うのですが、黒字になると何か目立たないような気がしてちょっとお伺いしたいと思いました。
○事務局 現時点では赤字は警告等限定して使用しているので、黒字になる予定です。
○南委員 分かりました。
○事務局 あと、その他議題として最後に冒頭、長島先生からも御指摘頂いておりましたレムデシビルの状況について御報告させていただきます。レムデシビルにつきましては前回部会後に直後に承認をさせていただきまして、その後、患者さんへの投与が開始されているところです。現時点で厚生労働省又は機構のほうに投与したことによって重篤な副作用等何か発生したということは報告がされていない状況です。また前回承認の審議を頂いた際にＮＩＨの試験等中間報告として報告をさせていただいていたところですが、その中間報告については、論文化がされまして、先週に世の中にオープンになっているところです。ただ、まだ最終報告がこちらにきておりませんので、最終報告がきましたらまた本部会で御報告させていただければと思います。
それ以外の試験としまして、企業主導でやられている中等度の治験がありますのでそちらの結果が出てきましたらまた本部会に御報告させていただきたいと思います。よろしくお願いいたします。
○長島委員 長島です、よろしいですか。特例承認という形でやりましたので、途中経過がその後どうなったかというのは極めて重要なものです。
それから、臨床試験等で何か問題があるというような結果が出ればこれは直ちに対応も考えなければいけませんので、適宜情報提供をお願いしたいと思います。
○事務局 御指摘ありがとうございます、承知いたしました。
○清田部会長 では、連絡事項をお願いします。
○事務局 最後に、次回の部会は７月17日金曜日午後４時から開催させていただく予定ですが、状況に応じて部会の開催方法等について、追ってまた御連絡御相談させていただきます。引き続きよろしくお願いいたします。
○清田部会長 本日はこれで終了とさせていただきます。お疲れさまでした。ありがとうございました。
（ 了 ）
部会を開始する前に、事務局から所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について報告いたします。薬事分科会規程第11条におきましては、『委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問などに就認した場合には、辞任しなければならない。』と規定されております。今回、全ての委員の皆様から薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告していただいておりますので報告いたします。委員の皆様には、会議開催の都度書面を御提出いただいており御負担をお掛けしておりますが、引き続き御理解、御協力を賜りますよう何とぞよろしくお願い申し上げます。
また、本日のWeb会議に対しまして、新型コロナウイルス感染拡大防止のため、説明者においてマスクを着用したまま説明させていただく場合がございますけれども、御了承いただければと思います。
それでは、清田部会長、以後の進行をお願いします。
○清田部会長 清田です。それでは、事務局から審議の進行方法の御説明をお願いします。
○事務局 事務局です。本日、Webでの審議のため、対面での進行と一部異なる部分がありますので、審議の進行方法について御説明をします。審議中に御意見、御質問をされたい委員におかれましては、まず御自身のお名前と発言したい旨の御発言を頂きますようお願いします。その後、部会長から順に発言者を御指名させていただきます。御発言いただく際には、マイクがミュートになっていないことを確認の上、また、御意見のある箇所を、資料番号ですとか資料のページ番号をおっしゃっていただいた上、御発言を頂ければと思います。なお、発言者が多くなりまして音声のみでの判別が難しいほど混雑した際には、一度皆様の発言を控えていただき、発言したい委員についてはメッセージに記入をいただくよう事務局又は部会長からお願いをさせていただく場合があります。その場合には、記入されたメッセージに応じて部会長より発言者を御指名させていただきます。
○清田部会長 これまでの御説明に御質問、御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは本日の審議に入ります。まず事務局から資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告をお願いします。
○事務局 それでは、本日の会議に係る資料の確認をいたします。本日、あらかじめお送りした資料のうち、資料１から資料18-７を用いますので、お手元に御用意をいただければと思います。そのほか、資料19として、審議品目の薬事分科会における取扱い等の案を、資料20として、各審議品目に係る専門協議の専門委員リスト、資料21として、競合品目・競合企業リスト、また、当日の配布資料として、添付文書における最適使用推進ガイドラインに関する情報提供についてを事前に電子メールにてお送りしております。なお、システムの動作不良などがありましたら、会議の途中でも結構ですので、事務局までお申し付けください。
続いて、本日のWeb開催における審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告します。資料は資料21を使って御説明します。１ページ、「イルミア皮下注100mgシリンジ」です。本品目は「既存治療で効果不十分な尋常性乾癬」を予定効能・効果としておりまして、同様の効能・効果を有する薬剤としてこちらの３品目を競合品目として選定しております。
２ページ、「フルティフォーム50エアゾール56吸入用他１規格」です。本品目は気管支喘息を予定効能・効果としておりまして、同様の効能・効果を有する薬剤としてこちらの３品目を競合品目として選定しております。
３ページ、「アテキュラ吸入用カプセル」です。本品目は気管支喘息を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
４ページ、「エナジア吸入用カプセル」です。本品目も気管支喘息を予定効能・効果としておりまして、こちらの３品目を競合品目として選定しております。
５ページ、「サークリサ点滴静注100mg他１規格」です。本品目は、再発又は難治性の多発性骨髄腫を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
６ページ、「タブレクタ錠150mg他１規格」です。本品目はＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんを予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
７ページ、「アダリムマブＢＳ皮下注40mmシリンジ0.8mm「ＦＫＢ」他２規格」です。本品目は、こちらに記載の関節リウマチですとか乾癬等の効能を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
８ページ、「カボテグラビル」です。本品目は、ＨＩＶ-１感染症を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
９ページ、「カボテグラビルナトリウム」です。本品目もＨＩＶ-１感染症を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。
10ページ、「リルピビリン」です。本品目もＨＩＶ-１感染症を予定効能・効果としておりまして、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に記載の３品目を競合品目として選定しております。
11ページ、「Lenabasum」です。本品目は全身性強皮症を予定効能・効果としておりまして、同様の効能・効果を有する薬剤はありませんので、競合品目はなしとしております。
12ページ、「ベネトクラクス」です。本品目は、急性骨髄性白血病を予定効能・効果としておりまして、こちらに記載の３品目を競合品目として選定しております。以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。ただいまの事務局からの御説明に特段の御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、本Web開催の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆様の御了解を頂いたものといたします。それでは、委員からの申出状況について御報告をお願いします。
○事務局 薬事分科会審議参加規程第11条に基づく各委員からの申出状況について御報告します。議題１「イルミア」です。退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員、島田委員、中野委員。議題２「フルティフォーム」です。退室委員、議決に参加しない委員ともにおりません。議題３「アテキュラ」です。退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員。議題４「エナジア」についても、退室委員なし、議決に参加しない委員が亀田委員。議題５「サークリサ」は、退室委員として山口委員、議決に参加しない委員として亀田委員、島田委員、中野委員、南委員。議題６「タブレクタ」は退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員、南委員。議題７「アダリムマブＢＳ」については、退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員、中野委員。議題８「カボテグラビル」については、退室委員として菊池委員、議決に参加しない委員として南委員。議題９「カボテグラビルナトリウム」についても、退室委員は菊池委員、議決に参加しない委員が南委員。議題10「リルピビリン」は、退室委員は菊池委員、議決に参加しない委員は亀田委員。議題11「Lenabasum」については、退室委員、議決に参加しない委員はともにおりません。議題12「ベネトクラクス」については退室委員なし、議決に参加しない委員として亀田委員、清田委員、中野委員、南委員、以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。今の事務局からの説明に特段の御意見はありますでしょうか。よろしいでしょうか。よろしければ皆様に御確認いただいたものとします。 それでは審議事項の議題に移ります。議題１について、機構から概要の御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 機構です。議題１、資料１、イルミア皮下注100mgシリンジの製造販売承認の可否等について機構より御説明します。タブレットを御利用の場合にはタブレットの資料１のフォルダを開き審査報告書のファイルをお開きください。タブレットを御利用でない場合には紙媒体の審査報告書を御覧ください。なお、以後の審査報告書のページ数については、審査報告書の各ページに「○/64」と記載しているページを使用します。本剤の有効成分であるチルドラキズマブ(遺伝子組換え)は、インターロイキン-23ｐ19サブユニットに対するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、今般、乾癬に関する効能・効果で製造販売承認申請されました。なお、海外では、2018年３月に米国で、同年９月に欧州で乾癬に対する適応で承認されております。本申請の専門委員として、資料20に記載されております９名の委員を指名しました。
主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡潔に説明します。なお、審査報告書59ページ「10.その他」に有効性の評価方法の詳細を示しておりますので適宜御参照ください。 有効性について、中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者を対象とした国際共同第III相試験であるP010試験成績より説明します。審査報告書33ページ、付表37を御覧ください。本試験では、投与12週時における全身の皮膚症状をスコア化したPASIがベースラインから75％以上減少した患者の割合である「PASI75達成率」、及び医師による乾癬病変に対する全般的評価が「なし」又は「ほとんど症状なし」とされた患者の割合である「PGA (0/1)達成率」がco-primary endpointとされ、プラセボ群との差の行に示すとおり、いずれの評価項目についても、本剤各用量群とプラセボ群との対比較において統計学的に有意な差が認められ、プラセボ群に対する本剤100mg群及び200mg群の優越性が検証されております。また、日本人部分集団の解析結果は同ページの表38のとおりで、全体集団と同様の成績が得られております。以上より、機構は、乾癬の皮膚症状に対する有効性は示されていると判断しました。
用法・用量について、審査報告書40ページ及び41ページの表47及び表48を御覧ください。こちらの表に示すとおり、長期投与時を含めた本剤の有効性について、本剤100mg投与と本剤200mg投与に臨床的に意義のある差異は認められなかったことから、本剤の用法・用量は、「通常、成人にはチルドラキズマブ(遺伝子組換え)として１回100mgを初回、４週後、以降12週間隔で皮下投与する」と設定することが適切と判断しました。
安全性については審査報告書43ページの表51に本剤の臨床試験における安全性の概略を示しております。また、同ページの表52及び次ページの表53には、第III相試験において認められた有害事象を示しており、主な事象としては、鼻咽頭炎、そう痒症、上気道感染等が認められております。また、本剤の薬理作用等から懸念される有害事象について検討した結果を審査報告書45ページ以降に記載していますとおり、乾癬患者において、安全性上の重大な懸念は示されていないことから、乾癬に対する既承認の生物製剤と同様の安全対策を講じることで本剤の安全性は許容可能と考えております。
効能・効果については、臨床試験では、光線療法や全身療法の対象となる乾癬患者において、安全性及び皮膚症状に対する有効性が確認されていることから、本剤の効能・効果は「既存治療で効果不十分な尋常性乾癬」と設定することが適切と判断しました。
以上の審査を踏まえ、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断しました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。
また、渡辺委員より、審査報告書５ページにおいて、「既存治療で効果不十分な場合の既存治療とは光線療法を含む既存の全身療法(生物製剤を除く)と解釈されますが、具体例を示して教えてください」。また、「生物学的製剤を先行治療として使用不可な理由は何か」と御質問いただいております。御質問いただきありがとうございます。審査報告書５ページの記載については分かりにくい記載となりまして申し訳ございませんでした。生物製剤を除く全身療法で効果不十分な場合に生物製剤による治療が実施される旨の乾癬の治療体系を説明したものと御理解ください。また、本剤は、他の生物製剤と同じ臨床的位置付けの医薬品と考えており、他の生物製剤で効果不十分な患者に対する本剤の投与を制限するものではございません。また、この点につきまして、審査報告書42ページ表50を御覧ください。こちらの表の最下段に示すとおり、本邦からも参加した一定の疾患活動性を有する乾癬患者を対象としたＰ010試験において、約23％の被験者が生物製剤の前治療歴を有しておりましたが、生物製剤の前治療歴の有無による本剤の有効性における明確な差違は認められませんでした。以上が御質問に対する回答です。よろしく御審議のほどお願いします。
○清田部会長 ありがとうございました。渡辺先生、よろしいでしょうか。
○渡辺委員 御説明ありがとうございました。補足説明の内容は理解できました。この製剤がフロントで今後使われる可能性は今後、どのような状況になるのでしょうか。
○渡辺委員この薬剤をアップフロントで初回治療として使うという可能性も今後は出てくるわけでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。乾癬における生物製剤の使用については、日本皮膚科学会からガイダンスが発出されており、生物製剤を除く全身療法を実施した個々の患者の状態に応じて生物製剤を使用することとなっております。本剤は他の生物製剤と同じ位置付けとなっておりまして、そのような使われ方をされていくと考えております。
○渡辺委員 ありがとうございました。よく分かりました。
○清田部会長 それでは、ほかの委員から御質問、御意見ございますでしょうか。ございませんでしょうか。ございませんようでしたら、ありがとうございます。
○医薬品審査管理課長 菊池先生から。
○清田部会長 菊池先生、どうぞ。
○事務局 マイクが不調のようなので、事務局から御紹介いたします。菊池先生から100mgと200mgで臨床試験を行って100mgが適応となりましたが、その考察についてという所で御質問を頂いております。機構から回答は可能でしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。審査報告書40ページ及び41ページの表47、48を御覧ください。こちらでは、本剤100mgと200mgを長期間投与した場合も含めた有効性に関する表を示しております。有効性の評価項目は、試験間で多少のばらつきはありますが、全体的に100mgと200mgの臨床的な有効性に差異はないことから、本剤100mgが適切な用量と判断いたしました。以上です。
○清田部会長 菊池先生、よろしいでしょうか。
○菊池委員 はい。
○清田部会長 ありがとうございます。了解されました。ほかの委員からの御質問、御意見ございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、議決に入りたいと思います。亀田委員、島田委員、中野委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づいて議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。本議題について承認を可としてよろしいでしょうか。
〈異議なし〉
○清田部会長 ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。議題２に移る前に、ここと機構ともリモートでつながっているのです。ここに機構が控えているわけではありませんので、ちょっとタイムラグがあります。それを御理解いただきたいと思います。
それでは続いて、議題２に移ります。議題２について機構から概要の御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 議題２、資料２、医薬品フルティフォーム50エアゾール56吸入用及び同50エアゾール120吸入用の製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構より御説明いたします。タブレットを御利用の場合には、タブレットの資料２のフォルダを開き、審査報告書のファイルをお開きください。タブレットを御利用でない場合には、お手元の紙の資料２の審査報告書のタブをお開きください。なお、以下で審査報告書のページ数は、審査報告書のファイルの下部に「○/26」と通し番号で記載しているページ数を使用いたします。
本剤は、吸入ステロイド薬であるフルチカゾンプロピオン酸エステル及び長時間作用性β２刺激薬であるホルモテロールフマル酸塩水和物を有効成分とする加圧式定量噴霧式吸入剤です。本邦では、気管支喘息(吸入ステロイド剤及び長時間作用型吸入β２刺激剤の併用が必要な場合)の効能・効果に対し、成人に係る用法・用量で承認されており、今般新たに小児の用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認申請がなされました。本剤の小児に対する用法・用量は、2020年４月現在、欧州を含む34の国又は地域で承認されております。本申請の専門委員として、資料20に記載しております3名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡潔に御説明いたします。なお、審査報告書の22ページ、「10.その他」の項に、有効性の評価方法の詳細を示しておりますので、適宜御参照ください。
有効性につきまして、審査報告書７ページの表２を御覧ください。こちらは、小児気管支喘息患者を対象とし、対照薬として本邦において小児気管支喘息の適応を有するフルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロールキシナホ酸塩配合剤(以下、ＳＦＣと略します)を用いた国内第III相クロスオーバー試験である、Ａ301試験の成績をまとめたものです。この表の５行目に記載のとおり、主要評価項目である治験薬投与期の朝のピークフロー値(表中では「ｍＰＥＦ値」と表記しております)のベースラインからの変化量について、本剤群とＳＦＣ群との群間差の95％信頼区間の下限が、事前に規定された非劣性マージンである-15Ｌ/minを上回ったことから、ＳＦＣ群に対する本剤群の非劣性が示されております。
また、審査報告書の10ページ、表６を御覧ください。こちらは、小児気管支喘息患者を対象とした海外第III相試験であるＦＬＴ3506試験の成績をまとめたものです。この表の５行目に記載のとおり、主要評価項目である投与12週時の治験薬投与２時間後におけるＦＥＶ１のベースラインからの変化量について、表中では「ＦＰ群」と記載しておりますフルチカゾンプロピオン酸エステル吸入剤群との対比較において統計学的に有意な差が認められるとともに、同表７行目に記載のとおり、本剤群とＳＦＣ群との他の95％信頼区間の下限が事前に定義された非劣性マージンである-0.1Ｌを上回ったことから、ＳＦＣ群に対する本剤群の非劣性が示されております。以上の国内外の臨床試験成績等から、本剤はＳＦＣと同程度の有効性が期待できると判断いたしました。
次に安全性について御説明いたします。審査報告書18ページ、表19を御覧ください。こちらは、国内外の小児気管支喘息患者を対象とした長期投与試験及び成人気管支喘息患者を対象とした国内長期投与試験における有害事象の発現状況をまとめたものです。この表では、国内長期投与試験であるＡ302試験において、感染症に関する有害事象の発現頻度が高い傾向が認められておりますが、臨床試験を実施した季節や小児の社会生活における感染機会の多さに起因すると推察され、重症度等の観点からは特段の問題はないと考えております。また、小児気管支喘息患者における本剤の安全性プロファイルに成人気管支喘息患者と比較して新たな懸念は示唆されていないと判断しており、小児気管支喘息患者に対しても、成人気管支喘息患者と同様の安全対策を講じることが適切と考えております。
また、審査報告書23ページ、1.2項を御覧ください。製造販売後の検討事項に関し、本剤の臨床試験では５歳未満の小児気管支喘息患者における検討が行われていないことから、実施予定の使用成績調査において、５歳未満の小児気管支喘息患者を一定程度組み入れ、収集した情報を医療関係者等に対して適切かつ速やかに提供することとしております。
以上の審査を踏まえ、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本申請は新用量医薬品であることから、再審査期間を４年とすることが適当であると判断しております。薬事分科会では、報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。
○清田部会長 ありがとうございました。まず、中野先生から御質問があるようですので、チャットのほうは委員の先生方は見られているのでしょうか。
○中野委員 読みましょうか。お話しましょうか。
○清田部会長 お願いします。
○中野委員 はい、ではお話します。小児用量を拝見して、小児でも１回２吸入が最低用量となっています。お伺いしたいのは、１回１吸入という投与量の臨床試験が実施されたのか、されなかったのかということと、一部で実施されたけれども、有効性が示されなかったのか、どちらかお教えいただきたいと思います。
○清田部会長 お答えください。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。御質問の１回１吸入の検討については、臨床試験では実施されておりませんので、その有効性と安全性に関する情報についてもございません。
○中野委員 かしこまりました。了解いたしました。
○清田部会長 ほかに御質問、御意見のある先生はいらっしゃいますでしょうか。
○南委員 南ですが、１点よろしいでしょうか。
○清田部会長 はい。
○南委員 吸入のときに、スペーサーを用いると書いてあるのですが、このスペーサーは成人と同じものを使うのでしょうか。要するにデッドスペースの考慮は必要なくていいのでしょうか。
○清田部会長 お答えください。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。基本的にスペーサーは、成人と同じものを使用すると理解をしております。
○南委員 分かりました。５歳未満の方にもデータはないけれども、使用することを想定されているようですが、それは吸入が可能かどうか、現場の医師に任せるという理解ですか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。先生の御指摘のとおり、対象患者が適切に吸入できるかどうかを含めて、医師に御判断いただくことを考えております。
○南委員 分かりました。了解です。
○清田部会長 あとお二方から御質問がございます。まず、菊池委員からです。
○事務局 菊池委員の分は事務局から読み上げさせていただきます。審査報告書の７ページですが、スペーサーの関連で、スペーサーを用いて吸入投与とされたとありますが、全例そうだったのですか。５歳～15歳となっていますが、年齢分布は若年で必要ならその旨、スペーサーを使う旨、必要ではないかという御意見を頂いております。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。こちらのＡ301試験につきましては、全例でスペーサーを使用する規定になっており、全例でスペーサーを使用しております。一方で、次の８ページ目にあります国内長期投与試験Ａ302試験につきましては、スペーサーの要否は、治験担当医師が、患者の状況に応じて判断するという形になっております。投与成績も踏まえて臨床現場においても、スペーサーの要否は担当の医師に御判断いただきたいと考えております。
○清田部会長 菊池先生、よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、次に宗林先生から御質問です。
○宗林委員 吸入剤の一般的な御質問で恐縮なのですが、例えば、これですと、56回の吸入用等、２タイプがあるようなのですが、それで使いきるまではお使いくださいということでしょうか。例えば、衛生面的にも口にくわえるので、とても気になるところなのですが、残った場合は次のときに使うことはあり得なくて捨ててくださいというようなものなのですよねという確認と、使いきるまで必ず使ってくださいということなのでしょうか。それをお聞きしたいと思います。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。56吸入、120吸入それぞれ通常に使用いたしますと、それぞれ２週間及び30日の使用になりますので、通常であれば使いきるような処方になることが多いとは想像いたしますけれども、処方の内容によっては、途中で使用が中断される可能性は否定できないかと考えております。ただ、その後、使用を途中で止めたものを再度使用するかという点につきましては、常識的には新たに処方された医薬品を使い始めるのではないかと考えております。
○清田部会長 宗林先生、いかがでしょう。
○宗林委員 ありがとうございました。必ず１回で捨ててくださいねということは、余り注意はしていらっしゃらないということですね。
○清田部会長 そのようですね。
○宗林委員 分かりました。承知しました。
○医薬品審査管理課長 機構から何かありますか。
○医薬品医療機器総合機構 特に追加の御説明はありませんが、その点も含めて現場で適切に対応されているのかと想像しております。
○清田部会長 よろしいでしょうか。
○宗林委員 結構です。ありがとうございました。
○清田部会長 ありがとうございます。ほかに御質問ございますでしょうか。よろしいですか。
○渡辺委員 渡辺ですが、今の点ですが、開封後の有効期限は設定されているのでしょうか。
○清田部会長 いかがでしょうか。お答えになれますか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。特に開封後の使用期限については、本剤については設定されておりませんけれども、基本的には２週間、30日という使いきりを想定されておるかと思いますので、先ほどの宗林先生の御質問の状況で古い製剤を再度使うことは余り想定していないものと理解をしております。
○清田部会長 よろしいですか。渡辺先生、よろしいでしょうか。聞こえていますか。
○渡辺委員 音声がよく聞こえなかったのですが、前半の所で理解できました。つまり、使いきることを前提に設定されているという御説明でしたので、了解いたしました。
○清田部会長 ありがとうございます。ほかに御質問ございますでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。
それでは、議決に入ります。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題３及び議題４に移ります。議題３及び議題４につきまして、機構から概要を御説明していただきます。よろしくお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題３、資料３、アテキュラ吸入用カプセル低用量他、及び議題４、資料４、エナジア吸入用カプセル中用量他の製造販売承認の可否等について、両品目は有効成分が一部共通すること等により並行して審査を行いましたことから、併せて機構より御説明させていただきます。
資料３と資料４の審査報告書について、頭紙の部分はそれぞれ異なる記載となっておりますが、その後ろの別紙の部分は共通の内容でありますので、以降、資料３のアテキュラ吸入用カプセルの審査報告書に基づき説明させていただきます。
タブレット御利用の場合には、タブレットの資料３のフォルダを開き、「審査報告書」のファイルをお開きください。タブレットを御利用でない場合には、紙媒体の審査報告書を御覧ください。なお、以降、審査報告書のページ数は、審査報告書の各ページに(○/68)と記載しているページを使用いたします。
まず、アテキュラ吸入用カプセルは、吸入ステロイド(以降、ＩＣＳ)であるモメタゾンフランカルボン酸エステル(以降、ＭＦ)と、長時間作用性β２刺激薬(以降、ＬＡＢＡ)であるインダカテロール酢酸塩(以降、ＩＡ)の２つの有効成分を配合した吸入用製剤です。また、エナジア吸入用カプセルは、アテキュラに含まれる２つの有効成分に、長時間作用性抗コリン薬(以降、ＬＡＭＡ)であるグリコピロニウム(以降、ＧＰ)を加えた、３つの有効成分を配合した吸入用製剤です。なお、ＭＦは気管支喘息の治療薬として、ＩＡと塩違いのインダカテロールマレイン酸塩とＧＰはＣＯＰＤ、慢性閉塞性肺疾患の治療として、長年臨床使用されているものです。
今般、両配合剤とも、気管支喘息に対する効能・効果で製造販売承認申請されております。
喘息治療において、ＩＣＳ、ＬＡＢＡ及びＬＡＭＡのそれぞれの吸入剤は、患者の症状等に応じて単剤で、若しくは単剤同士の併用や配合剤として、既に広く使用されておりますが、これらの２剤又は３剤を単一吸入器で投与可能とすることにより、服薬アドヒアランスや患者の利便性の向上に寄与することを目的として、両配合剤の開発が行われました。なお、海外では、現在、欧州にて承認申請中です。
本申請の専門委員としては、資料20に記載されております８名の委員を指名いたしました。
○医薬品医療機器総合機構 主な審査内容につきまして、臨床試験成績を中心に簡潔に御説明いたします。なお、有効性の評価方法の詳細につきましては、審査報告書60ページ「10その他」に示しておりますので、適宜、ご参照ください。
以降、有効成分名から、２剤配合剤であるアテキュラをＭＦ/ＩＡ、３剤配合剤であるエナジアをＭＦ/ＩＡ/ＧＰとさせていただきます。
まず、ＭＦ/ＩＡの有効性について御説明いたします。審査報告書32ページ表34を御覧ください。低用量ＩＣＳでコントロール不十分な喘息患者を対象とした、国際共同第III相試験の成績を示しております。ＭＦ/ＩＡ低用量群とＭＦ低用量群との対比較において、主要評価項目である投与12週後のトラフＦＥＶ１に、統計学的な有意差が認められ、ＭＦ低用量に対するＭＦ/ＩＡ低用量の治療の上乗せ効果が確認されております。また、同ページの表35のとおり、日本人部分集団についても、全体集団と同様の傾向が認められております。
次に、審査報告書34ページ表38を御覧ください。中～高用量のＩＣＳ又は低用量のＩＣＳ/ＬＡＢＡでコントロール不十分な喘息患者を対象とした、国際共同第III相試験の成績を示しております。左から２列目・３列目にお示ししているＭＦ/ＩＡ中用量とＭＦ中用量、４列目・５列目に示しているＭＦ/ＩＡ高用量とＭＦ高用量の各対比較において、主要評価項目である投与26週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの変化量に、それぞれ統計学的な有意差が認められ、ＭＦ中用量に対するＭＦ/ＩＡ中用量、ＭＦ高用量に対するＭＦ/ＩＡ高用量の上乗せ効果がそれぞれ確認されております。また、同ページの表39にお示ししていますとおり、日本人部分集団についても、全体集団と同様の傾向が認められております。
以上のことから、日本人喘息患者に対するＭＦ/ＩＡの有効性は示されていると判断いたしました。
続きまして、ＭＦ/ＩＡ/ＧＰの有効性について御説明いたします。審査報告書37ページ表42を御覧ください。こちらは、中～高用量のＩＣＳ/ＬＡＢＡでコントロール不十分な喘息患者を対象とした、国際共同第III相試験の成績を示しております。左から２列目・３列目にお示ししているＭＦ/ＩＡ/ＧＰ中用量とＭＦ/ＩＡ中用量、４列目・５列目に示しているＭＦ/ＩＡ/ＧＰ高用量とＭＦ/ＩＡ高用量の各対比較において、主要評価項目である投与26週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの変化量に、それぞれ統計学的な有意差が認められ、ＭＦ/ＩＡ中用量に対するＭＦ/ＩＡ/ＧＰ中用量、ＭＦ/ＩＡ高用量に対するＭＦ/ＩＡ/ＧＰ高用量の上乗せ効果がそれぞれ確認されております。また、同ページの表43にお示ししていますとおり、日本人部分集団についても、全体集団と同様の傾向が認められております。
以上のことから、日本人喘息患者に対するＭＦ/ＩＡ/ＧＰの有効性は示されていると判断いたしました。
続きまして、安全性について御説明いたします。ＭＦ/ＩＡの安全性について、臨床試験において認められた安全性の概要を審査報告書48ページ表56に、また日本人部分集団の安全性の概要を同ページ表57にお示ししております。また、ＭＦ/ＩＡ/ＧＰの安全性について、臨床試験で認められた安全性の概要を審査報告書53ページ表64に、また日本人部分集団の安全性の概要を同ページ表65にお示ししております。ＭＦ/ＩＡとＭＦ/ＩＡ/ＧＰの主な有害事象としては、いずれも、上咽頭炎、上気道感染、気管支炎等が認められております。臨床試験における有害事象の発現状況に加えまして、薬理作用等から懸念される有害事象についても検討いたしました結果、喘息患者におけるＭＦ/ＩＡ、ＭＦ/ＩＡ/ＧＰの安全性は許容可能であり、既承認のＩＣＳ、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡを含む吸入剤と同程度のリスクを有すると考えられることから、既承認のＩＣＳ、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡを含む吸入剤と同様の安全対策を講じることが適切と判断いたしました。
以上の審査を踏まえ、申請効能・効果及び申請用法・用量にて、アテキュラ吸入用カプセル及びエナジア吸入用カプセルを承認して差し支えないとの結論に達し、本部会にて御審議いただくことが適当と判断いたしました。これらはいずれも新有効成分含有医薬品及び新医療用配合剤であることから、再審査期間は８年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないと判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。
また、渡辺委員から御質問を頂いております。個々の薬剤に関してはそれなりに開発理由があると思いますが、同一企業が同一時期に発売を計画しているこれら適応の重なる２製剤について、気管支喘息におけるアテキュラ２剤配合剤と、エナジア３剤配合剤の使い分けはどのようになるのでしょうかという御質問を頂いておりますので、機構よりお答えいたします。
気管支喘息の治療戦略は国内外のガイドラインで同様であり、吸入ステロイドであるＩＣＳを基本として、個々の患者の喘息コントロール状況に応じてＬＡＢＡやＬＡＭＡ、テオフィリン徐放性製剤等の薬剤を追加する治療ステップが推奨されております。
ＩＣＳとＬＡＢＡの２剤配合剤であるアテキュラは、ＩＣＳのみでは喘息コントロールが不十分な喘息患者に、ＩＣＳ、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡの３剤配合剤であるエナジアは、ＩＣＳ及びＬＡＢＡの併用でも、喘息コントロールが不十分な患者に対して使用されることが基本となります。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 まず渡辺先生、よろしいでしょうか。
○渡辺委員 はい、よく分かりました。御説明を伺いまして、そのとおりだなということを十分納得いたしました。ありがとうございます。
○清田部会長 ありがとうございます。それでは、次、長島委員から御質問がございます。長島先生、繋がっていますか。
○長島委員 長島です。
○清田部会長 お願いします。
○長島委員 審査報告書31ページの７．２．１、国際共同第III相試験では対照群がツイストヘラーを使っているのに対し、ブリーズヘラーという違うデバイス、またはツイストヘラーを使っていますけれども、見た目や使い方が違うデバイスを使っても二重盲検性というのは確保されているのでしょうか。これは議題４でも同じ問題があります。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。Ｂ2303試験はダブルダミーを用いた試験となっており、各患者はツイストヘラーとブリーズヘラーの両方を吸入しております。どちらかにプラセボが入っている状況で実施しておりますので、二重盲検性が保たれていると考えております。以上でよろしいでしょうか。
○長島委員 はい、よく分かりました。
○清田部会長 次に、濱先生から御発言がございます。
○濱委員 濱ですが、よろしいでしょうか。
○清田部会長 どうぞ。
○濱委員 先ほどの渡辺先生の質問にもちょっと関係するのですが、結局、この２つの製剤は３成分が配合されている１つの製剤で５規格あると、薬剤師から見ると思います。使い分けがよく分からなくて、例えばエナジアの中用量の２成分がアテキュラの低用量に一致していたり、エナジアの高用量の２成分がアテキュラの中用量に一致しているといったようなことで、製剤名が異なることで、医療者だけでなく患者も薬の切替えのときに混乱や誤用が起きるようなリスクがあるのではないかと感じました。ちょっと事例が違うかもしれませんが、輸液剤のソリタですと、中の組成が少し違っても１号、２号、３号といった言い方で規格を区分する場合が今でもあるわけです。これら２つの製剤について、同一商品名で、５規格の製剤とするといったような名称の付け方は検討されなかったのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。これら２製剤で５規格あるのではなくて、２剤配合剤がアテキュラの商品名で３規格、また、３成分配合剤がエナジアの商品名で２規格ございます。３剤配合剤と２剤配合剤で、それぞれ別の商品名が付されております。
○濱委員 それは理解するのですが、商品名が違うと、症状により規格を変更するような場合、別の薬剤と思い同時に服用する間違いというかトラブルが起きそうな予感がします。同じ商品名で５規格あるほうが分かりやすかったのではないかということを、感じましたので発言させていただきました。
○清田部会長 機構のほうから何かございますか。
○医薬品医療機器総合機構 機構より少し補足させていただいて、よろしいでしょうか。
○濱委員 お願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 審査報告書の60～61ページの所に販売名に関して審査中に検討したことを記載しています。61ページの表76にお示ししたとおり、ＩＣＳ用量として低用量、中用量、高用量に該当するモメタゾンフランカルボン酸の含量が各製剤によって変わっておりますことから、販売名にモメタゾンの配合量を記載するよりは、今の販売名にあるとおり、中用量や高用量というような書き方をしたほうが、気管支喘息を診ている医療現場の方に分かりやすいのではないかと考えた次第です。外部の医学専門家からも、この品目については、今の販売名のような記載ぶりが分かりやすいだろうという意見を頂いているということも補足させていただきます。
○清田部会長 よろしいでしょうか。
○濱委員 一応、理解はしましたが、インダカテロール150μg、モメタゾンが160μg入っている製剤がアテキュラでは中用量と言われて、エナジアでは同じ量が入っていても、それを高用量ということに対するリスクは、どうしても付き纏うのではないかなということを感じました。薬剤師も服薬指導のときに間違えないように指導はしていきたいと思いますが、ちょっと分かりにくいかなということを感じましたので発言させていただきました。以上です。
○清田部会長 機構から何かありますか。
○医薬品医療機器総合機構 機構より補足させていただいて、よろしいでしょうか。
○清田部会長 どうぞ。
○医薬品医療機器総合機構 今、コメントいただきました、アテキュラとエナジアの中用量と高用量のＩＣＳ量の関係性につきましては、私どもも取り違え等のリスクが生じないように、添付文書で適切に情報提供させていただこうと考えておりまして、添付文書の組成・性状欄の下に、エナジアとアテキュラの中用量同士、高用量同士で、モメタゾンフランカルボン酸エステルの配合量はそれぞれ異なっているものの、薬効発現が期待される量としては同じであるということについて、情報提供させていただいております。
○濱委員 はい、了解いたしました。
○清田部会長 それでは、次、南先生、御質問があるようです。
○南委員 ありがとうございます。２点、伺わせてください。報告書の34ページの表38で５群があるのですが、これはＭＦという製剤は既に市販されて使用されているのでしょうか。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。ＭＦ、モメタゾンフランカルボン酸エステルの単剤につきましては、既に本邦でも承認されている製剤です。
○南委員 分かりました。この試験は、その次、37ページに出てくる表42の試験もそうなのですが、５群のランダム化比較試験という理解でよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構 はい、その理解で問題ございません。
○南委員 それで比較は、ＭＦ中用量に対してＭＦ/ＩＡを比較して、ＭＦ高用量に対してＭＦ/ＩＡを比較しているのですが、本来の目的ではないと思いますが、ＭＦ/ＩＡの中用量とＭＦ/ＩＡの高用量を比較してみますと、効果は一緒に
見えます。裏を返したら高用量群は要らないのではないか、中用量だけで十分ではないかという考察もできるのですが、その点はどう考えるでしょうか。同じことが表42にも言えそうなのですが。
○清田部会長 いかがでしょう。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。先生から御指摘いただきましたＢ2301試験の主要評価項目以外の呼吸機能、喘息症状、ＱＯＬに関する評価指標の結果を、審査報告書の44ページの表49にお示ししておりますけれども、朝のピークフローや夜のピークフロー、発作治療薬の平均使用回数などの評価項目ではＭＦ/ＩＡ高用量群でＭＦ/ＩＡ中用量群を上回る傾向が示唆されております。また、その下の表50は年間喘息増悪発現頻度をお示しした表になります。Ｂ2301試験でのＭＦ/ＩＡ中用量群とＭＦ/ＩＡ高用量群を比較いたしますと、差はほとんどないのですが、高用量群で中用量群に大きく劣るような傾向は示唆されていないと考えております。
○清田部会長 南先生、大丈夫ですか。聞こえましたか。
○南委員 何とか聞こえました。表49と表50のことだと思いますが、確かに表49を見るとＭＦ/ＩＡ中用量と高用量で数字的には高用量のほうが大きくなっていますけれども、本当に意味があるのかという気がします。プライマリーエンドポイントは１秒量だと思いますので、あまり高用量は要るように思えません。副作用はそんなに増えていないようですので、あっても悪くないかもしれませんが、実際、中用量で十分ではないかという気がしています。せっかく作ったものを売りたいという気持ちは分かりますが、いかがなものかという気もします。
○清田部会長 機構からどうでしょう。その件につきましては、メーカーに先生の御意見をお伝えするということで、よろしいでしょうか。
○南委員 販売のときに、しっかり情報提供していただくことは必要ではないかなと思います。
○清田部会長 ありがとうございます。
○医薬品医療機器総合機構 承知しました。その点につきましては企業に適切に情報提供するように伝えます。また、１点、補足ですけれども、この試験はＩＣＳの増量効果の確認を目的とした試験ではなく、ＬＡＢＡの上乗せ効果を見た試験ですので、ＩＣＳ増量時の有効性の確認というところをメインの目的にした試験ではないということは、ひとつ申し添えさせていただきたいと思います。
○南委員 表38の統計の検定の出し方を見ますと、恐らく中用量と高用量を比較するのが目的でないということは分かるのですが、せっかく５群でランダム化しているので、データを見ると高用量は要らないのではないかなという気がしていますが、売るときに是非、適切な売り方をしてもらうよう情報提供をお願いしてください。以上です。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございました。
○清田部会長 菊池先生から御意見があるようです。
○事務局 事務局から御紹介させていただきます。菊池先生から、医療安全の観点からカプセルの見た目について御意見を頂いております。こちらのほう、カプセルが16mmで５つ同じような形で識別性の観点から、医療安全上の観点からどうなのかという御意見を頂いているところですが、機構のほうから回答可能でしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。エナジア間とアテキュラ間のカプセルの色は同じなのですが、カプセルが入っているＰＴＰシートの外側の色を、アテキュラ、エナジアの中用量、高用量、低用量でそれぞれ色分けして分かりやすくしております。
○清田部会長 菊池先生、よろしいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 もう少し補足させていただきますと、アテキュラ低用量は青、アテキュラ中用量はオレンジ、アテキュラ高用量はピンクのＰＴＰです。また、エナジア中用量は緑、エナジア高用量は紺のＰＴＰとなっております。
○清田部会長 菊池先生、よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、ほかはよろしいでしょうか。議決に入りたいと思います。まず、議題３について議決いたします。亀田委員におかれましては利益相反に関するお申出に基づきまして、議決への参加は御遠慮いただくことにいたします。議題３につきまして承認を可として、よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、御異議がないようですので承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
○医薬品医療機器総合機構 ありがとうございました。
○清田部会長 次に、議題４につきまして議決に入ります。亀田委員におかれましては利益相反に関する申出に基づきまして議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。議題４につきまして承認を可として、よろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題５に移ります。山口委員におかれましては、議題５につきましては利益相反に関する申出に基づきまして、議題５の審議の間、会議から御退室して御待機いただくことにいたします。山口委員には御退室をお願いいたします。
(山口委員退室)
○清田部会長 それでは、議題５につきまして機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題５、資料５、医薬品サークリサ点滴静注100mg他の製造販売承認の可否等について、機構より説明させていただきます。タブレットを御覧になる際には、資料５のフォルダを開き、「審査報告書」のファイルをお開きください。
本剤の有効成分であるイサツキシマブ(遺伝子組換え)は、多発性骨髄腫、以下、ＭＭと略しますが、ＭＭ細胞の細胞膜上に発現するＣＤ38に結合し、抗体依存性細胞傷害活性を誘導すること等により、ＭＭに対して腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。
今般、本剤は、「再発又は難治性の多発性骨髄腫」を効能・効果として承認申請されました。令和２年３月時点において、本剤は再発又は難治性の多発性骨髄腫に係る効能・効果で、米国のみで承認されております。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料20にございますとおり９名の委員です。以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明いたします。
今般の承認申請では、主な臨床試験成績として国際共同第III相試験であるＥＦＣ14335試験が提出されました。
有効性については、審査報告書27ページの表25及び図１を御覧ください。再発又は難治性のＭＭ患者を対象としたＥＦＣ14335試験において、主要評価項目とされた無増悪生存期間について、対照群であるポマリドミドとデキサメタゾンとの併用投与に対する本剤の上乗せ投与の優越性が検証されたこと等から、本剤の有効性は示されたと判断いたしました。
安全性については、審査報告書34ページの上から３行目以降を御覧ください。本剤の使用時に特に注意すべき有害事象として、infusion reaction、骨髄抑制、感染症、心臓障害、二次性悪性腫瘍、腫瘍崩壊症候群及び溶血が認められております。これらの有害事象については、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師による観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断いたしました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には、本剤を使用した全例を対象とした使用成績調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。
以上のような審査の結果、機構は、「再発又は難治性の多発性骨髄腫」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。
本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。
なお、事前に渡辺委員から、同種同効薬のヒト化抗体であるダラザレックス点滴静注とキメラ抗体である本薬で、infusion reactionの発現頻度、重症度の違いはありますかという旨の御質問を頂きましたので、機構より回答させていただきます。
ダラザレックスと本薬について、患者の前治療歴数や、併用薬が同じ臨床試験は実施されていないこと等から、両薬剤のinfusion reactionの発現率等を厳密に比較することは難しいと考えております。なお、外部比較ではありますが、再発又は難治性のＭＭ患者を対象とした臨床試験における全グレードのinfusion reactionの発現率は、ダラザレックスでは約64％～77％、本薬では審査報告書36ページの表30にございますとおり72.4％でした。また、グレード３以上のinfusion reactionの発現率は、ダラザレックスでは約12％、本薬では11.8％であり、ダラザレックスと比べて本薬で明らかにinfusion reactionの発現率が高いという結果は認められていないと考えております。事前に頂いた御質問に対する回答は以上となります。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございます。渡辺先生、よろしいですか。
○渡辺委員 よろしくないのですが、一般論から言ってムマブはヒト抗体ですから、先行薬のほうが抗体という観点から言えば優れているわけです。そうすると、あえてキメラ抗体で後発薬というか、本剤がどういう意味があるかということなのです。もちろん、厳密に比較したinfusion reactionの頻度と比較してはいないにしても、より頻度が高いのではないかということが懸念されるわけです。だから全例報告にするという話ですが、発売後の対策を講じるということ以前に、このセカンドグレード的な薬剤を承認する意味があるかどうかというところが、ちょっと懸念されるということです。
○清田部会長 機構のほう、いかがでしょう。
○医薬品医療機器総合機構 機構より御説明させていただきます。先ほど御説明させていただきましたようにinfusion reactionという観点で言うと、本剤が対照群に対しての上乗せ、差分ですね、infusion reactionの発現率の差分が全グレードでは大体20％ぐらいになっています。一方、ダラツムマブについても併用薬は違うのですが、併用薬に対しての差分を見たところでも大体20％ぐらいというところですので、今回、確かにキメラ抗体ではあるのですが、それによってinfusion reactionが明らかに高いという傾向は認められていないということもあります。また、有効性の結果も得られているということで、今回は本剤を承認して差し支えないと判断しています。
加えまして、今回はポマリドミドとデキサメタゾンへの上乗せの投与ということになっています。ダラツムマブについては、このポマリドミドとダラツムマブに対しての上乗せを検討した臨床試験成績に基づいて、承認はまだなされていない状況もございますので、そういう観点でも本剤には一定の臨床的意義があると考えております。以上です。
○清田部会長 渡辺先生、いかがでしょう。
○渡辺委員 伺った御説明をよく咀嚼して、もう１回勉強し直してみます。それから発売後の状況などについて厳しい目を持ち続けたいと思います。ありがとうございました。
○清田部会長 ありがとうございます。それでは、南先生から御質問がございます。
○南委員 ありがとうございます。今の点は私も渡辺先生と同じ思いではあるのですが、この試験を開始したときには、まだダラツムマブがなかったということを考えると、この薬の開発ストラテジーは、こうせざるを得なかったのではないかということと、一般薬で通常、機構が回答する医薬品の選択肢が増えることはいいことだという理論が成立つのであれば、その１つかもしれないと考えます。
加えて、渡辺先生の質問とも関係するのですが、infusion reactionは恐らくキメラ抗体に対する抗原抗体反応ではなく、標的であるＣＤ38と本薬との抗原抗体反応によるものと考えるのが妥当ではないかと思います。そう考えると、同じぐらいの頻度で出てもいいのかなという気がします。一方で、infusion reactionは、半減期が長い薬です。しかも２週ごと、あるいは毎週投与するので、２投目、３投目はinfusion reactionの頻度はかなり減るのではないかと予測されます。ところが、２回目投与以降は少し投与速度は速くできるようになっていますけれども、延々とこの投与速度を続けるように制限をかけるのでしょうか。恐らく３回目あるいはそれ以降は、最初から高速で投与しても問題ないのではないかと理論的には想像します。現場ではこれが投与の弊害になってくるのですが、その点に関して開発途中で検討はなされなかったのでしょうか。少しでもデータがあるのであれば、私はこの投与時間の規定は３回目以降は自由にさせてあげてもいいのかなという気がしますが、いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。機構より御説明させていただきます。審査報告書の37ページの表32を御覧ください。表32に第III相試験で設定された投与速度の規定を記載しております。ご指摘のとおり、２回目以降の投与は初回投与よりも速くなっておりますが、第III相試験の中でこれよりも速い速度で投与した際の安全性等は確認されておりませんので、現時点においてはこの試験で実施された投与速度を添付文書等に記載して、この投与速度で投与していただきたいと考えております。
○南委員 ただ、この表31を見ますと、臨床的に問題になるようなグレード３以上の頻度はかなり減りますね。今までの抗体薬のほとんどにおいて、infusion reactionを心配し過ぎて投与時間の縛りが付いているのです。ところが、現場では、繰り返し投与に入った場合は投与時間を短くしても問題は起きていません。現場への負荷、患者さんへの負荷の観点から投与時間を短くしています。それで何も起きていないというのが現実なのです。ですので、もう少し書き方を考えて欲しい。こういう書き方をされますと、現場が製薬企業に問い合わせても、このとおりやってくれと答えるに決まっているのです。これは今後、開発の途中で市販後の現場のことも考えて、もっと投与時間を短縮するとか、簡単な試験でもいいので、データをとって、投与速度に関する制限を緩和するような配慮をしていただければと思います。
○医薬品医療機器総合機構 機構からお答えします。御指摘ありがとうございます。今回、新有効成分としての承認ということですので、まずは臨床試験で実施された投与速度に基づいていただきたいと思います。その上で、今後、投与速度が速くできるかどうかについて、そういった御要望が現場も含めてあるということですので、検討していただく。以上の点については申請企業のほうにお伝えさせていただきたいと思います。
○南委員 これは是非、我々が言っても企業は絶対やらないので当局のほうから強く言っていただきたいと思います。よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘、ありがとうございました。
○南委員 頼りにしています。
○濱委員 すみません、濱ですが、今の件で一言追加発言させていただいて、よろしいでしょうか。
○清田部会長 どうぞ。
○濱委員 がん治療のハイボリュームセンターである当院としても同じ要望があります。今、南委員がおっしゃったことは正にそのとおりと思っていますので、是非、お願いをしたいと思います。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ほかに御意見はございますか。
○渡辺委員 南先生の御質問というか指摘はもっともであって、要は機構なり厚労省側が、投与期間に関しては適宜増減とか、そこはフレキシブルにしていいよという概念を導入していない以上、企業に言っても変わらないと思います。だから、そこら辺は臨床的な経験に基づいて安全が確認されたならば適宜、短時間で投与も検討してよいとか、そういう概念を一般化させてほしいということだと思います。
○清田部会長 ありがとうございます。それでは、そろそろ議決に入りたいと思います。亀田委員、島田委員、中野委員、南委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題６に移りますが、御待機されている山口委員をお呼びいただきます。
(山口委員入室)
○清田部会長 それでは、議題６につきまして、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題６、資料６、医薬品タブレクタ錠150mg他の製造販売承認の可否等について機構より説明いたします。タブレットを御覧になる際には、資料６のフォルダを開き、審査報告書のファィルをお開きください。
本剤の有効成分であるカプマチニブ塩酸塩水和物は、間葉上皮転換因子、以下、ＭＥＴと略しますが、ＭＥＴのチロシンキナーゼに対する阻害作用を有する低分子化合物であり、ＭＥＴのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、ＭＥＴ遺伝子のエクソン14スキッピング変異を有する非小細胞肺癌に対して、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。
今般、本剤について、ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に係る承認申請が行われました。なお、本剤は平成31年４月の当部会における審議を経て、希少疾病用医薬品に指定されています。
また、令和２年５月時点において、本来は非小細胞肺癌に係る効能・効果にて、米国のみで承認されております。本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料20にあるとおり９名の委員です。以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明いたします。
今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国際共同第II相試験であるA2201試験が提出されました。有効性については、審査報告書40ページの表26を御覧ください。
ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象としたA2201試験のコホート４及び５ｂにおいて、主要評価項目とされたRECISTver.1.1に基づく盲検下独立判定機関判定による奏効率は、コホート４及びコホート５ｂでそれぞれ40.6及び67.9％でした。当該成績に加えて、ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異が癌のドライバーであること等を考慮すると、ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の患者に対する本剤の一定の有効性が示されたと判断いたしました。
安全性については、審査報告書43ページ７．Ｒ．３を御覧ください。本剤投与時に、特に注意すべき有害事象として、肝機能障害、間質性肺疾患、腎機能障害、体液貯留(低アルブミン血症を含む)、急性膵炎及び光線過敏症が認められております。これらの有害事象については、がん化学療法に対して十分な知識と経験を持つ医師による観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断いたしました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には、本剤を使用した全例を対象とした使用成績調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。
以上のような審査の結果、機構は、ＭＥＴ遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。本剤は、新有効成分含有医薬品であり、希少疾病用医薬品に指定されていることから、再審査期間は10年とすることが適当であり、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。なお、委員の先生方から事前に頂いた御質問につきまして、機構より回答させていただきます。
川崎委員より、○○○○・○○○○○に対して設定されているリアルタイムリリース試験に関連して、これまでの他品目を含めたリアルタイムリリース試験の適用前例、本剤においてリアルタイムリリース試験で逸脱品が生じた場合の対応について、御質問を頂きましたので機構より回答させていただきます。
リアルタイムリリース試験が適用された品目について、具体的な数は把握できておりませんが、本剤と同様に○○○○及び○○○○○○○の代替としてリアルタイムリリース試験が実施されている品目は複数あります。また、当該品目において、品質管理に問題が生じたとの報告はこれまでに受けておりません。
次に、リアルタイムリリース試験で逸脱品が生じた場合の対応について回答いたします。本剤の管理において、リアルタイムリリース試験で不適合となったロットについては、別に定める確認試験及び製剤均一性試験に適合した場合に出荷されることはありません。承認申請書に規定されているとおり、別に定めるこれらの試験については、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○場合又は○○○○○○○○○○○○○○○○○○○場合にのみ実施されることとなっております。
続きまして、渡辺委員より、同効薬であるテプミトコ錠のコンパニオン診断システムとして承認されているArcher社のArcher ＭＥＴコンパニオン診断システムの使用が、本剤の投与可否を判定する上でも必要となるか。また、FoundationOneのような遺伝子パネル検査の結果に基づき、投与可否を判断することは可能かという点について御質問を頂きましたので回答させていただきます。
本剤のコンパニオン診断システムは、今月25日付けで承認されましたFoundationOne ＣＤＸがんゲノムプロファイルとなっております。したがいまして、Archer ＭＥＴコンパニオン診断システムの使用は本剤投与に当たっての要件とはなりません。事前に頂いた御質問に対する回答は以上になります。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 川崎先生、いかがですか。
○川崎委員 ＲＴＲＴの再試験について、審査報告書の書きぶりと、申請書の書きぶりが異なるのでお尋ねしたのですが、逸脱しても全てを再試験するわけではないということは適切だと思います。
○清田部会長 ありがとうございます。
○川崎委員 以上です。
○清田部会長 渡辺先生、いかがですか。
○渡辺委員 適切な対応だと思います。FoundationOneなどを基本とするというのは良い方向だと思います。ありがとうございます。
○清田部会長 長島先生、いかがですか。
○長島委員 今の診断検査行為に関連してですが、添付文書２ページの一番下の４、効能又は効果のところで見る限りにおいては、必要な検査はＭＥＴ遺伝子変異が確認できて承認された体外診断用医薬品又は医療機器であればいいと。それであれば特にどれでもいいというふうに読めます。先ほどお話にも出ましたが、類薬のテプミトコ錠にも同じように書いてあります。テプミトコ錠の添付文書の臨床成績のほうには、Archer ＭＥＴコンパニオン診断システムと書いてあって、こちらと本剤に関しては添付文書のところにFoundationOneと書いてあるということで、この検査に関して、なぜそれだけが書いてあるのか、なぜ他のものではないかというのは、この添付文書では分かりません。したがいまして、もしそれでなければいけないというきちんとした理由があるのであれば、それを書くべきですし、あるいはその要件さえ満たせば、その後で新しく出てくる診断薬なり、検査でもいいはずなので、これ以前に二度ほど問題を指摘しておりますが、ここはきちんと整理すべきだと思いますが、いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘いただいた点ですが、まず、臨床成績の項に１品目製品名が記載されているところに関して、こちらはこの医薬品と同時に医療現場に提供される性能の確保されたコンパニオン診断システムとしてどのようなものがあるか、現場に情報提供するという観点から記載させていただいております。
一方で、御指摘にありましたように、効能・効果関連注意のところに関しては、今般、承認されるタブレクタ錠に関してまだ後発のコンパニオンはありませんが、また今後後発のコンパニオンが開発されるということも想定いたしまして、製品名は特定せずに、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いるということのみを記載させていただいております。
これでなければいけないという理由を書くべきという御指摘がありましたが、今の時点では今回の主要な臨床試験の対象集団を同様に特定することのできるという性能が確認されている製品は、このFoundationOneのみになりますので、組入れ試験等の同等性が確認された製品としてFoundationOneの製品名を記載させていただいているところです。現在の注意喚起の仕方、情報提供の仕方で医療現場のほうで何か混乱が生じるということがありましたら、機構のほうでコンパニオン診断薬のワーキングというものがありますので、そのワーキングの中で検討させていただきたいと思っております。
○長島委員 今の点、コンパニオン診断薬のワーキングでしっかり検討してほしいというのは以前にもお願いしておりますので、まずそこをしっかりやってほしいということです。また、今後、先ほどの要件を満たす診断検査が出てくれば、それがまた出るたびに添付文書を変えるのかというと、そういうことをするのではなくて、それに該当するもので、例えば資材等に書けばいいので、添付文書の中にわざわざ１つの製品名で書くというのはいかがかと。これも前に２回問題提起しておりますので、これについてもきちんと議論して整理してほしいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。後発のコンパニオンが今後承認されたときに、医薬品の添付文書の中で手当てをするというところは機構としても現時点では考えておりません。そのような製品が出たときにも、使用可能となるように関連注意のところでは製品を特定しておりません。ただ、今の御指摘を踏まえて、今後検討は引き続きさせていただきたいと思います。どうぞ、よろしくお願いいたします。
○長島委員 その今後検討するというのは、前に２回聞いていますから、なので今回言っていますので、次こそは必ずやっていただきたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 はい、了解致しました。今回の現状の注意喚起というか、情報提供の仕方により医療現場で何か困っていらっしゃる点がありましたら、今、教えていただけますと、今後の検討に役に立つのですが、教えていただくことは可能でしょうか。
○長島委員 まず、添付文書に特定の製品名を書くというのが、そもそもいかがなものかということです。また、この書き方としても、そこに書いてある理由が、添付文書を見ている中でよく分からない書き方になっているというので、これは前も指摘しております。
○清田部会長 はい、重々伺っておりますので、多分、こういうことが二度とないような対応をしてくださると信じております。
○長島委員 よろしくお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 承知いたしました。ありがとうございます。
○南委員 すみません、急いでいるところ、実はたくさんあるのですが、Ｆ１のゲノム医療ではラストラインで実施することになっているのですが、コンパニオンとして実施する場合は早い段階、ファーストラインでなければならないのですが、その場合のコスト、保険償還はどういう扱いになっているのですか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。FoundationOneを標準的治療終了前にコンパニオンとして使用する場合には、そのコンパニオンとしての保険償還が行われることになっていると理解しています。ですので、FoundationOneの検査費用を全てカバーするものが最初のコンパニオン診断としての使用時点では返ってこないということになっております。
○南委員 ただ、他にもＦ１をコンパニオンとして使っている分子医療標的薬があると思いますが、ラストラインになる前にファーストラインで適用を検討することになりますが、そのときにＦ１で50万円以上のコストがかかります。これを負担してもらわないと、病院の持ち出しになってしまいます。今回の場合もＦ１と縛られると、病院の持ち出しになるわけですよね。つまり、現場は検査ができなくなってしまいます。
○医薬品医療機器総合機構 現状、そのような問題があるということは、機構としても認識しております。おそらく、そういったところは現場の意見も踏まえて、また開発の方向性も変わっていくのではないかと思いますが、現時点ではそのような状況、御指摘いただいたような課題があると思っております。
○南委員 実質的にはＦ１は使えないので、使えなければこの薬が使えないということになるのです。意味ない薬ということになるので、そうであれば、こんなものを承認してもしようがないのではないですか。
少し口調がきつくなりますが、もっと言えば、この薬は本当に承認する必要がありますか。ということになります。
○医薬品医療機器総合機構 すみません。少し補足させていただきます。本剤の開発状況に限ったお話になるのですが、このタブレクタ錠に関しては、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○で、そういったところに本件については対応される予定です。
○南委員 せっかくＦ１があるので、Ｆ１が早い段階で使えるような状況に持ってくる方が早いと思うのです。このことはもう１年以上も前から言っているのですが、長島先生の３回目どころではないのですが、是非、よろしくお願いします。すぐには解決できないことは分かっていますので、この話はここまでにします。
食事の影響ですが、高脂肪食でＡＵＣが46%上がるという記載がありました。日本人では600mgでＤＬＴが見られております。海外では製剤が違うかもしれませんが、200mgからＤＬＴが見られております。600mgでＤＬＴが見られて、それ以上の用量の安全性を見ていなくて、400mgを使って46％ＡＵＣが上がったとしたら問題にならないのでしょうか。大丈夫でしょうか。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。審査報告書の57ページを御覧ください。57ページの上から４行目、本薬の錠剤600mg食後投与時の曝露量の変動については、忍容可能な安全性プロファイルが示された国内第I相試験における本薬の曝露量の範囲内であったということ、国内第I相試験等の結果に基づくと本薬の曝露量と安全性に関しては、関連が認められなかったことから、機構としては、食事状況は設定しないことは適切であると判断をしております。
○南委員 これを読んだ上で600mgで３例しか投与されていなくて、１例ＤＬＴが出ているのです。大丈夫ですか。海外では、450mgで６分の１、250mgで４分の１、200mgで４分の１出ています。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 頂いた御質問、御指摘に関しては、確認した上で、改めて南先生に御報告させて頂きたいと思います。
○南委員 ＡＵＣで50％近い増大と言いますと、増量試験では２段階増量に相当しますので、やはり慎重に考える必要があると考えています。
それから、以前にもこのようなお薬でお願いしたのですが、是非、ウォーターフォールプロットとスイマーズプロットを出していただきたいと思います。単群の試験で承認するわけですから、リーズナブルなレスポンスが続いているという理解ができませんそこで、伺いますが、奏功期間はどのぐらいだったのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。A2201試験の副次評価項目の１つとされておりました奏効期間の中央値ですが、化学療法歴のない患者を対象としたコホート５では、11.14か月、化学療法歴のある患者を対象としたコホート４ｂでは9.72か月という結果が得られております。
○南委員 分かりました。そのくらいあれば、承認していいと思います。是非、その辺の情報、これは奏功割合だけではなくて、奏功に至らないまでも腫瘍縮小の歩合だとか、あるいはどのくらいまで縮小しているかという情報、それがどの位続いたかという情報が非常に重要ですので、是非、ウォーターフォールプロットとスイマーズプロット、奏功期間の値は出していただくようにお願いします。それから、ＩＬＤが4.5％と決して低くないのですが、日本人は一般的にはＩＬＤの頻度は高いですが、いかがでしたか。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。A2201試験では、外国人患者におけるＩＬＤの発現率4.2％に対し、日本人患者におけるＩＬＤの発現率は6.7％で、日本人患者のほうがＩＬＤの発現率が高くなっておりました。
また、審査報告書の48ページの表33を御覧ください。重篤又は死亡に至ったＩＬＤを発現した日本人患者が２例認められており、当該患者の詳細等について確認しておりますが、現時点では日本人特有の懸念は認められていないと考えております。しかしながら、臨床試験におけるＩＬＤの発現状況を考慮し、添付文書では警告欄等でＩＬＤについて注意喚起をする予定です。
○南委員 是非、お願いします。これはやはり分母が圧倒的に外人のほうが多いはずなので、重篤又は死亡に至ったＩＬＤ（本薬との因果関係あり）を発現した患者が、外国人で３名、日本人で２名ということは、日本人のＩＬＤによる重症化率がかなり高いのではないかということを危惧します。
もう一点、急性膵炎という表現でまとまっていたのですが、急性膵炎が12.3％という表が51ページにあったと思います。これは本当に急性膵炎であれば、かなり心配しないといけない数字だと思うのですが、急性膵炎の中で単にアミラーゼなり、リパーゼが上がっただけの検査値異常を含んでいるかどうか。実際に症状があった、画像所見があったという膵炎がこの12％に認められているのでしょうか。もし、そうだったとすると、これも注意喚起する必要はあるかと思いますが。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。審査報告書の51ページを御覧ください。急性膵炎につきましては、高アミラーゼ血症、高リパーゼ血症、尿中リパーゼ増加等の検査値異常も合わせて集計されております。同じページの表39を御覧ください。本薬との因果関係が否定されなかった重篤な急性膵炎を発現した患者の詳細等について確認しておりますが、先生が御指摘されているような画像上、急性膵炎が疑われた症例はおりません。
○南委員 分かりました。でしたら、結構だと思います。すみません、長くなりました、以上です。
○清田部会長 ほかに御意見はありませんか。よろしいですか。それでは議決に入ります。米田委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告させていただきます。続きまして、議題７及び報告事項２に移ります。議題７及び報告事項２について、機構から概要を御説明いただきます。よろしくお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構です。審議事項の議題７と報告事項の議題２について説明いたします。タブレットで御覧いただく場合は、タブレットの資料７になります。
まず、審議事項の議題７、医薬品アダリムマブＢＳ皮下注40mgシリンジ0.8mL「ＦＫＢ」他の生物由来製品及び特定生物由来製品指定の要否、ならびに毒薬又は劇薬の指定の要否について説明いたします。
資料７の別紙(３)、毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ、別紙(４)、生物由来製品又は特定生物由来製品の指定資料のまとめを適宜御覧ください。
本剤は、ヒト型抗ヒトＴＮＦαモノクローナル抗体であるアダリムマブ(遺伝子組換え)［アダリムマブ後続1］を有効成分とする製剤であり、ヒュミラを先行バイオ医薬品とするバイオ後続品として協和キリン富士フイルムバイオロジクス株式会社より製造販売承認申請がなされました。
先行バイオ医薬品のヒュミラは、原体・製剤ともに劇薬に指定されていることから、ヒュミラと同等／同質である本剤についても原体・製剤ともに劇薬とすることが適当と考えております。また、チャイニーズハムスター由来の細胞を用いて製造されることから、生物由来製品とすることが適当と考えております。
審議事項の議題７、本剤の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否並びに毒薬又は劇薬の指定の要否につきまして御審議のほどよろしくお願いいたします。
同一品目に係る報告事項の議題２についてもあわせて御説明いたします。機構における審査の結果、本剤とヒュミラの同等性／同質性が確認されたことから、本剤をヒュミラのバイオ後続品として承認して差し支えないと判断いたしました。なお、事前に川崎委員より３点質問を頂いております。
１点目、添付文書について、先行バイオ医薬品は「貯法：遮光、凍結を避け２～８℃で保存。使用期限：製造後２年（最終使用年月をラベル、外箱に表示）」、本剤は「貯法：２～８℃で保存、有効期間：36か月」になっています。「遮光、凍結を避け、２～８℃で保存」と統一する必要はありませんか。また、使用期限又は有効期間が２年と３年と異なるので、使用期限と有効期間と異なる用語を使用するとユーザーが混乱する可能性はありませんか、との御質問です。
こちらにつきまして、現在公表されているヒュミラの添付文書は旧記載要領で、本剤の添付文書は新記載要領で作成されていることによるものです。先行バイオ薬品の添付文書については、先月４月の部会で報告されたとおり、今後、本剤と同様の記載に変更される予定であることから、特段の問題は生じないと考えます。
２点目、有効成分濃度について、本剤の有効成分の濃度は先行品の２分１になっています。新しいバイオ後続品の指針では、濃度の変更を認めているので問題ないと思いますが、周知の必要はありませんかとの御質問です。
本剤はいずれの効能・効果、用法・用量においても打切りで使用される製剤であり、先行バイオ医薬品と濃度が異なることによる支障はなく、特段の対応は不要と考えます。
３点目、審査報告書について、報告書のページ番号８ページ、２．Ｒ．１項本体と先行バイオ医薬品の比較について、品質特性に差異が認められたが、有効性及び安全性に影響を及ぼさないという説明の中に、「本剤にのみ確認されたジシアリル糖鎖…（後略）」という記載があります。本剤はＣＨＯ細胞由来でシアル酸はα2, 3結合していますが、ヒト血清中のIgGのシアル酸はα2, 6結合です。シアル酸α2, 6結合のIgGに抗炎症作用があるそうですが、α2, 3シアル酸結合IgGの作用については明らかになっていないようです。またα2, 3シアル酸結合は、IgGの安定性を低下させる場合があることが報告されています。先行バイオ医薬品やヒトで一般的でないグリコフォームについては、免疫原性はもちろんですが、多方面から議論して申請者の説明が受入れ可能かどうか判断していただきたかったと思います、との御意見を頂いております。
審査においては、当該糖鎖構造は本剤においてマイナーなポピュレーションであることや、その他の安定性、免疫原性を含む品質、非臨床及び臨床での評価において、本剤と先行バイオ医薬品が高い類似性を有すると判断したことから、当該糖鎖構造について御指摘いただいた点の確認は行っておりませんでした。今後の審査における留意事項とさせていただきたいと存じます。機構からの説明は以上になります。
○清田部会長 ありがとうございました。川崎先生、よろしいですか。
○川崎委員 １つ目と２つ目に関しては承知いたしました。３つ目に関しては、今後もバイオ後続品の申請は続くと思いますので、糖鎖を含む品質の差異については、様々な角度から考察していただきたいと思いました。
またその一方で、今回のように審査の経過などを審査報告書に詳しく書いていただくことは、バイオ後続品を開発している会社にとって有用なことと思いますので、引き続き記載いただけたらと思います。以上です。
○医薬品医療機器総合機構 承知いたしました。ありがとうございます。
○清田部会長 ありがとうございました。ほかの委員からの御質問、御意見はありますか。よろしいですか。ありがとうございました。それでは議決に入ります。亀田委員、中野委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。本議題について、生物由来製品に指定し、原体及び製剤のいずれも劇薬に指定することとしてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、生物由来製品を指定し、原体及び製剤をいずれも劇薬に指定することを可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題８に移ります。議題８について、菊池委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議題８、９、10の審議の間、会議から御退室いただき、御待機いただくことにします。菊池委員は御退室をお願いします。
(菊池委員退室)
○清田部会長 議題８、９及び10について、当該品目をまとめて御説明することでよろしいですか。そうしましたら、議題８、９及び10について、事務局より御説明をお願いします。
○事務局 議題８から10のカボテグラビル、カボテグラビルナトリウム、リルピビリンについては、併用療法ということで一緒に使うお薬になりますので、まとめて御説明させていただければと思います。
資料８、議題８のカボテグラビルの２つ目の事前評価報告書をお開きください。こちらの名称はカボテグラビルになっておりますが、評価結果については、議題９、議題10についても同様の記載をさせていただいております。希少疾病用医薬品の指定の審議ですので、希少疾病用医薬品の３つの要件に従って御説明をさせていただきます。
まず最初の対象患者数ですが、こちらはＨＩＶの感染症を対象としておりまして、患者数５万人未満というところで基準を満たしているものと考えております。
続きまして、２点目の要件の医療上の必要性ですが、ＨＩＶバックボーンとキードラッグを組み合わせる併用のレジメンが一般的ですが、アドヒアランスの問題や長期投与に伴う副作用の発現等の課題が未だあります。
カボテグラビルですが、リルピビリンと一緒に併用して使用いたしまして、こちらのほうは投与間隔が筋注で既存の経口よりも長い製剤となっておりまして、アドヒアランスの改善等の有用性が期待できると考えております。以上、医療上の必要性は高いと考えております。
最後３点目、開発の可能性ですが、こちらは第III相の試験を実施されておりまして、本剤の開発の可能性は高いと考えております。したがいまして、希少疾病用医薬品の指定３要件を満たしているものと考えておりますので、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方の御質問、御意見を頂けますか。御質問も御意見もないようですので、一つ一つの議題について議決を取らせていただきます。南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議題８及び９の議決への参加を御遠慮いただくことといたします。
議題８につきまして、指定を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として、薬事分科会に報告とさせていただきます。
議題９について指定を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告させていただきます。
続きまして、議題10の議決に移ります。亀田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議題10の議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。議題10について指定を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告させていただきます。
続きまして、議題11に移ります。御待機されている菊池委員をお呼びいただきます。
(菊池委員入室)
○清田部会長 菊池先生がお戻りになりましたので、議題11について事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 引き続きまして、議題11についても希少疾病用医薬品の指定の審議です。議題11でLenabasumについて、２つ目の資料の事前評価報告書をお開きください。こちらは申請者科研製薬株式会社で、予定される効能・効果が全身性強皮症となっております。こちら希少疾病用医薬品の３要件のうち、まず１つ目の対象患者数ですが、全身性強皮症が指定難病に指定されておりますので、５万人未満という基準を満たしているものと考えております。
続きまして、２つ目の要件の医療上の必要性についてですが、現在、治療薬としては副腎皮質ステロイドやシクロホスファミド等がありますが、これら副作用等のリスクや長期投与が困難であることから、有効性の高い治療方法について、一定の医療上の必要性があると考えております。
最後に、開発の可能性ですが、現在、国際共同の第III相試験が進行中で、こちらも開発の可能性があるというところで、希少疾病用医薬品の３要件を満たしていると考えておりますので、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から御質問がありましたら承りたいと思います。いかがですか。ないようですので、本議題の議決に入りたいと思います。本議題につきまして、指定を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。続きまして、議題12に移ります。議題12について、事務局から概要を説明していただきます。よろしいですか。
○事務局 議題12、資料12、ベネトクラクスを希少疾病用医薬品として指定することの可否について、事務局より御説明いたします。タブレットでは資料12のフォルダに格納しています「希少疾病用医薬品該当性事前評価報告書」のファイルをお開きください。紙資料は事前評価報告書のタブをお開きいただければと思います。申請者はアッヴィ合同会社、予定される効能・効果は「急性骨髄性白血病」になります。
指定の３要件について御説明いたします。まず、対象患者数は厚生労働省における患者調査において、急性骨髄性白血病の患者は約7,000名と報告されており、指定基準を満たしているものと考えております。
次に医療上の必要性についてです。未治療の急性骨髄性白血病患者に対して、強力な化学療法の適応となる患者に対しては、シタラビンとアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤との併用化学療法等の実施が推奨されておりますが、当該治療を実施した場合でも多くの場合再発します。また強力な化学療法の適応とならない患者に対する標準的な治療が確立していません。したがって新たな治療薬が望まれており、本剤の医療上の必要性は高いと考えております。
２ページを御覧ください。最後に、開発の可能性について御説明いたします。強力な化学療法の適応とならない未治療の急性骨髄性白血病患者を対象とした第III相試験において、アザシチジンに本剤を上乗せ投与することにより、全生存期間の延長が認められており、本剤の開発の可能性は高いと考えております。したがいまして、希少疾病用医薬品の指定の3要件を満たしているものと考えております。よろしく御審議のほどお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございます。委員の先生方からの御質問、御意見はございますか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは議決に入りたいと思います。亀田委員、中野委員、南委員におかれましては利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただきます。また、私につきましても同様の取扱いでございます。本議題につきまして、指定を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、報告事項に移ります。事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 報告事項議題１、医薬品ボシュリフ錠100mgの製造販売承認事項一部変更承認についてです。資料は資料13になります。本剤はＢｃｒ-ＡｂｌのＡｂｌチロシンキナーゼに対する阻害作用を有するボスチニブ水和物を有効成分とする抗悪性腫瘍剤で、現在は前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病を効能・効果として承認がされております。今般、ファイザー株式会社から、未治療の慢性骨髄性白血病に関する効能・効果及び用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。機構による審査の結果、本品目を承認して差し支えないと判断がされております。
続きまして、先ほど報告事項議題２の御報告をしておりますので、議題３の医療用医薬品の承認条件について御説明させていただきます。資料15になります。今回こちら医薬品ドウベイト配合錠の承認条件に関わる御報告となります。本剤は令和２年１月にＨＩＶ感染症の効能・効果で承認がされており、その際にこちらに記載がされています承認条件が付されておりました。
この度、ヴィーブヘルスケア株式会社から医薬品の使用条件の設定に関する考察及び対応に関する報告書が提出され、機構において評価がされましたので御報告をいたします。承認条件の経緯ですが、承認条件としましては、日本人を対象とした薬物動態試験を実施し、その進捗を報告することということで条件を付けさせていただいておりましたが、企業から試験の結果が提出されました。外国人と日本人のＰＫデータ、特にパラメーターが違いはなく、類似しており、民族差が認められなかったというところで、現時点で追加の対応が必要となる問題は生じてないことを確認しております。以上を踏まえまして、承認条件が満たされたものと判断させていただいております。
○事務局 続いて、議題４条件付き早期承認制度の適用品目の指定について事務局より御説明いたします。資料16をお願いいたします。医薬品の条件付き早期承認制度の取扱いにつきましては、資料の通し番号の２ページに示しております。条件付き早期承認制度適用品目の指定については、薬事・食品衛生審議会の担当部会に報告し、了承を得ることとしております。
今回の対象品目は、販売名がアカルックス250mg、一般名がセツキシマブ サロタロカンナトリウム(遺伝子組換え)、申請者は楽天メディカルジャパン株式会社です。再発頭頸部がんに係る効能・効果で承認申請がなされております。
当該薬剤の条付き早期承認制度の該当性につきまして、事前に取りまとめられました機構の報告書に基づき御説明いたします。本申請では主な臨床試験成績として、白金系抗悪性腫瘍剤による化学療法歴のある手術又は放射線治療の適応とならない再発の頭頸部扁平上皮がん患者を対象とした海外I/IIａ相試験(101試験)と国内第I相試験(102試験)が提出されております。
資料の７ページを御覧ください。まずマル１適応疾患の重篤性については、101試験及び102試験の対象は、「１)生命に重大な影響がある疾患(致死的な疾患)」に該当すると判断されております。
次にマル２、医療上の有用性についてです。現在、二次治療後に増悪した再発頭頸部がん患者に対して、全生存期間の延長等が検証された既承認の治療薬はなく、新たな治療薬の開発が望まれており、101試験及び102試験の対象が手術又は放射線治療の適応にならない患者であったことを考慮すると、当該患者は、１)既存の治療法、予防法又は診断法がないことに該当すると判断されています。
次にマル３検証的臨床試験等の状況についてです。資料の８ページを御覧ください。抗悪性腫瘍剤を含む２つ以上の治療歴のある遠隔転移を有しない頭頸部扁平上皮がん患者を対象とした国際共同第III相試験(301試験)が2018年12月より開始されておりますが、当該試験の主要評価項目の１つとされた全生存期間について解析を実施する事前に規定されたイベント数には、試験開始から○か月後に到達することが予定されており、検証的臨床試験の実施には相当の期間を要すると判断されております。
最後に、マル４有効性及び安全性です。本剤は波長690nmの赤色光をＩＲ700が吸収することで誘導された光化学反応により、ＥＧＦＲを発現する腫瘍細胞が破壊され、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられており、新たな特徴を有する治療法です。101試験の第IIａ相部分における奏効率の結果等を踏まえると、対象患者に対する本剤の有効性は期待できると判断されております。安全性につきましては、現時点で得られている情報を踏まえると、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師によって、慎重な患者選択が行われ、有害事象に対する厳重な観察や管理、本剤の休薬・投与中止等の適切な対応がなされるのであれば、忍容可能と判断されております。
以上を踏まえ、当該薬剤は９ページに示す５点の内容を承認条件として、条件付き早期承認品目に該当すると判断しました。なお、当該薬剤の承認の可否及び承認条件等につきましては、今後機構での審査を経た後に改めて本部会で御審議いただく予定です。よろしくお願いいたします。
○南委員 すみません、南ですが、よろしいでしょうか。この系統の薬は初めてだと思うのですが、安全性の所で、現疾患の進行以外の死亡が30例中３例で10％に見られていると書いてあるのですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ですか。
○事務局 申し訳ありません、ちょっとこちらで手持ちの資料がございませんので、後程回答させていただきたいと思いますが、よろしいでしょうか。
○南委員 構いません。○○○○○○○○○○治療になると思われますので、慎重に考えていく必要があるかと感じています。お願いします。
○清田部会長 ありがとうございます。それでは続けてお願いします。
○事務局 続きまして、議題５優先審査指定品目の審査結果について御説明いたします。資料はまず17-１をお開きください。販売名はテセントリク点滴静注1200mgとアバスチン静注用100mg/４mL、他１規格。一般名はそれぞれ、アテゾリズマブ(遺伝子組換え)及びベバシズマブ(遺伝子組換え)、申請者はいずれも中外製薬株式会社です。切除不能ながん細胞がんに係る効能・効果で承認申請がなされております。
優先審査の該当性につきまして、通し番号の７ページを御覧ください。(１)適応疾患の重篤性につきまして、適応疾患は生命に重大な影響がある疾患(致死的な疾患)に該当すると判断されています。
次に、２医療上の有用性についてです。全身化学療法歴のない切除不能な肝がん細胞患者を対象に、アテゾリズマブ(遺伝子組換え)とベバシズマブ(遺伝子組換え)の併用投与の有効性及び安全性を既存薬であるソラフェニブと比較する第III相試験が実施され、主要評価項目とされた全生存期間について、対照群と比較してアテゾリズマブとベバシズマブとの併用投与群で有意に延長しました。安全性については、現時点で得られている情報を踏まえると忍容可能と考えられることから、本剤は有効性、安全性、肉体的・精神的な患者負担の観点から、医療上の有用性が既存の治療法、予防法若しくは診断法より優れていることに該当すると判断されております。以上を踏まえ、優先審査品目に該当すると判断いたしました。
続いて、資料17-２のファイルをお開きください。販売名はビラフトビカプセル50mg他１規格及びメクトビ錠15mg。一般名はそれぞれエンコラフェニブ及びビニメチニブ、申請者は小野薬品工業株式会社です。ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発の結腸・直腸がんに係る効能・効果で承認申請がなされております。
優先審査の該当性について、通し番号の７ページを御覧ください。(１)適応疾患の重篤性について、適応疾患は生命に重大な影響がある疾患(致死的な疾患)に該当すると判断されています。
次に、(２)医療上の有用性についてです。一次治療又は二次治療後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異Ｖ600Ｅ変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がん患者を対象に、既存治療を対照群とした第III相試験が実施され、主要評価項目とされた全生存期間及び奏効率について、対照群と比較してエンコラフェニブ、ビニメチニブ及びセツキシマブの併用投与群で有意に延長及び奏効率の上昇が認められました。
安全性については、現時点で得られている情報を踏まえると、忍容可能と考えられることから、本剤は有効性、安全性、肉体的・精神的な患者負担の観点から、医療上の有用性が既存の治療法、予防法若しくは診断法より優れていることに該当すると判断されています。以上を踏まえ、優先審査品目に該当すると判断いたしました。
○清田部会長 議題６をお願いします。
○事務局 報告事項、最後に議題６医療用医薬品の再審査結果について御報告いたします。資料18-１から18-７になります。まず、資料番合18-１ですが、有効成分名テガフール・ウラシル、販売名がユーエフティ配合カプセルＴ100、同Ｅ配合顆粒Ｔ100、Ｔ150及びＴ200になります。資料18-２が有効成分名ホリナートカルシウム、販売名がロイコボリン錠25mg及びユーゼル錠25mg。資料18-３が有効成分名ネパフェナク、販売名がネバナック懸濁性点眼液0.1％。資料18-４、有効成分名レボセチリジン塩酸塩、販売名がザイザル錠５mg及びザイザルシロップ0.05％。資料18-５が有効成分名チオトロピウ臭化物水和物、販売名がスピリーバ205μgレスピマット60吸入及び同1.25μgレスピマット60吸入。
資料18-６が有効成分名フェキソフェナジン塩酸塩/塩酸プソイドエフェドリン、販売名がディレグラ配合錠。資料18-７、有効成分名ニロチニブ塩酸塩水和物、販売名がタシグナカプセル50mg、150mg、200mgになります。
これらの品目ですが、製造販売後の使用成績調査、特定使用成績調査及び製造販売後の臨床試験に基づきまして、再審査申請が行われまして、審査の結果、医薬品医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第２項第３号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち効能・効果、用法・用量等の承認条件について変更の必要がないカテゴリー１と判定をさせていただいております。以上でございます。
○清田部会長 委員の先生方からの御質問はございますか。よろしいでしょうか。確認いただいてよろしいですね。
○事務局 南先生の質問に機構からございます。
○清田部会長 先に。
○医薬品医療機器総合機構 機構でございます。先ほど南委員から資料16につきまして御質問頂きました件について回答させていただいてもよろしいでしょうか。
○清田部会長 どうぞ。
○医薬品医療機器総合機構 御説明させていただきます。101試験の第IIａ相パートにおきまして、死亡に至った患者が３例認められていることを御指摘頂きました。こちらにつきましては腫瘍出血、動脈出血及び肺炎各１例ずつになっておりまして、いずれも本薬との因果関係は否定されております。
○南委員 説明は理解しました。ただ、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ということも考えられますので、今後評価する際には慎重にお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘ありがとうございます。審査を行う際には頂いた御指摘を踏まえて検討させていただきたいと思います。
○清田部会長 それでは、今までの報告事項について確認したものとしてよろしいでしょうか。はい、ありがとうございます。報告事項につきましては御確認頂いたものといたします。
それから、当日資料の説明をいたします。
○事務局 よろしくお願いいたします。その他議題としています当日配布資料についてです。以前の本部会におきまして、最適使用推進ガイドラインが作成されている品目につきましては、添付文書においてその旨が分かるようにすべきとの御指摘を頂いておりました。今回御指摘への対応方針がまとまりましたので御報告させていただきます。
最適使用推進ガイドラインを作成している品目につきましては、添付文書の冒頭の販売名の右又は下に「最適使用推進ガイドライン対象」と記載し、判別できるようにしたいと考えております。一部の効能・効果に対してのみ最適使用推進ガイドラインを作成している場合は、冒頭では「一部最適使用推進ガイドライン対象」と記載した上で、効能又は効果のほうにおいて、最適使用推進ガイドラインを作成している効能・効果が分かるようにしたいと考えております。
資料の２ページに参考として対応例をお示しておりますが、冒頭の記載につきましては、右に記載するか下に記載するか等の自由度がございますので、こちらは対応した場合のイメージとして御理解いただければと思います。この対応につきましては既に最適使用推進ガイドラインを作成している品目では、添付文書改定を行う機会等に対応していただき、添付文書改定の機会がない品目についても、予め定めた時期までに対応を頂くこととしたいと考えております。御報告は以上になります。
○清田部会長 南先生。
○南委員 色は赤字のままになるのでしょうか。赤字だと目立っていいと思うのですが、黒字になると何か目立たないような気がしてちょっとお伺いしたいと思いました。
○事務局 現時点では赤字は警告等限定して使用しているので、黒字になる予定です。
○南委員 分かりました。
○事務局 あと、その他議題として最後に冒頭、長島先生からも御指摘頂いておりましたレムデシビルの状況について御報告させていただきます。レムデシビルにつきましては前回部会後に直後に承認をさせていただきまして、その後、患者さんへの投与が開始されているところです。現時点で厚生労働省又は機構のほうに投与したことによって重篤な副作用等何か発生したということは報告がされていない状況です。また前回承認の審議を頂いた際にＮＩＨの試験等中間報告として報告をさせていただいていたところですが、その中間報告については、論文化がされまして、先週に世の中にオープンになっているところです。ただ、まだ最終報告がこちらにきておりませんので、最終報告がきましたらまた本部会で御報告させていただければと思います。
それ以外の試験としまして、企業主導でやられている中等度の治験がありますのでそちらの結果が出てきましたらまた本部会に御報告させていただきたいと思います。よろしくお願いいたします。
○長島委員 長島です、よろしいですか。特例承認という形でやりましたので、途中経過がその後どうなったかというのは極めて重要なものです。
それから、臨床試験等で何か問題があるというような結果が出ればこれは直ちに対応も考えなければいけませんので、適宜情報提供をお願いしたいと思います。
○事務局 御指摘ありがとうございます、承知いたしました。
○清田部会長 では、連絡事項をお願いします。
○事務局 最後に、次回の部会は７月17日金曜日午後４時から開催させていただく予定ですが、状況に応じて部会の開催方法等について、追ってまた御連絡御相談させていただきます。引き続きよろしくお願いいたします。
○清田部会長 本日はこれで終了とさせていただきます。お疲れさまでした。ありがとうございました。
（ 了 ）
- 備考
- 本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。
照会先
医薬・生活衛生局
医薬品審査管理課 課長補佐 荒木(内線2746)
