2020年2月26日 薬事・食品衛生審議会 再生医療等製品・生物由来技術部会 議事録
日時
令和２年２月26日（水）10:00～
場所
イイノホール＆カンファレンスセンター Room B （４階）
出席者
出席委員（11名）五十音順
- 大橋十也
- ◎奥田晴宏
- 小野寺雅史
- ○楠岡英雄
- 佐藤陽治
- 杉山肇
- 竹内隆正
- 永井洋士
- 中岡竜介
- 長島公之
- 森尾友宏
他参考人２名
欠席委員（６名）五十音順
- 荒戸照世
- 大隅典子
- 小原恭子
- 立川愛
- 筒井俊之
- 野口貴公美
行政機関出席者
樽見英樹（医薬・生活衛生局長）
河野典厚（医療機器審査管理課長）
新井洋由（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長）
山田雅信（独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監）
鈴木章記（独立行政法人医薬品医療機器総合機構執行役員） 他
議事
○医療機器審査管理課長 定刻になりましたので、薬事・食品衛生審議会再生医療等製品・生物由来技術部会を開催いたします。先生方におかれましては、御多忙の中、御出席いただき誠にありがとうございます。
初めに、１月１日付けで事務局に異動がありましたので報告いたします。医薬担当の大臣官房審議官に着任した山本史ですが、所用のため遅れて出席する予定です。ＰＭＤＡの安全管理監に着任した山田雅信です。ＰＭＤＡの再生医療製品等審査部長に着任した本田二葉です。私は医療機器審査管理課長に着任した河野典厚です。どうぞよろしくお願いいたします。この他、医薬品審査管理課長に着任した吉田易範及び医薬安全対策課長に着任した中井清人は、本日は欠席です。
現時点で、再生医療等製品・生物由来技術部会の委員17名のうち、10名の委員に御出席いただいており、小野寺委員より遅れて到着されるという御連絡を頂いておりますので、薬事・食品衛生審議会令に基づく定足数を満たしていることを報告いたします。
本日の審議に先立ち、参考人としてお越しいただいている先生を紹介いたします。議題１について、国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター臨床研究支援部の研究員の清水玲子先生、議題２について、公益財団法人一新会の理事長の澤充先生にお越しいただいております。
議事に先立ちまして、事務局より、所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について、報告いたします。薬事分科会規程第11条においては、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定しております。今回、全ての委員の先生方から、薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいておりますので報告いたします。委員の先生方におかれましては、会議の都度、書面を御提出いただいており、御負担をお掛けしておりますが、引き続き御理解、御協力を賜りますよう、何とぞよろしくお願いいたします。
○事務局 続いて、本日の議題の公開、非公開の取扱いについて説明いたします。平成13年１月23日付けの薬事・食品衛生審議会の決議に基づき、本日予定している全ての議題は、再生医療等製品の承認審査等に関する議題であり、企業情報に関する内容などが含まれるため非公開といたします。それでは、頭撮りはここまでとさせていただきますので、記者の皆様は御退席ください。
それでは、以降の進行については、奥田部会長、よろしくお願いいたします。
○奥田部会長 それでは、最初に事務局から、配布資料の確認、審議事項に関与された委員とその利益相反に関する申出状況について報告をお願いします。
○事務局 まず、配布資料の確認をいたします。事前にお知らせしたとおり、本日はペーパーレスで会議を進めたく、お手元には、議事次第、座席表のみを紙でお配りしております。タブレットの操作について御不明な点等がある場合は、お近くの事務局員までお声掛けいただければと思います。
次に、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業について報告いたします。資料６「競合品目・競合企業リスト一覧」をお開きください。１ページの「ゾルゲンスマ点滴静注」ですが、脊髄性筋萎縮症を対象疾患としており、競合品目として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。２ページの「ネピック」ですが、角膜上皮幹細胞疲弊症を対象疾患としており、競合品目として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。３ページの「ＬＴＷ888」ですが、両アレル性ＲＰＥ65遺伝子変異による遺伝性網膜ジストロフィーを対象疾患としており、競合品目として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。４ページの「COMET01」ですが、角膜上皮幹細胞疲弊症を対象疾患としており、競合品目として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
○奥田部会長 ただいまの事務局の説明について、特段の御意見やコメントはございますか。特にないようでしたら、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、委員の皆様の御了承を得たものといたします。
それでは、委員からの申出状況についてお願いいたします。
○事務局 各委員からの申出状況については、次のとおりです。委員の皆様から寄付金・契約金等の受取状況をお伺いしたところ、議題１～４のいずれの議題についても、薬事分科会審議参加規定第12条「審議不参加の基準」に基づく、審議に参加できない委員はいらっしゃいませんでした。以上です。
○奥田部会長 ただいまの事務局の説明について、特段の御意見やコメントはございますか。よろしいでしょうか。それでは、皆様に御確認いただいたものといたします。本日は議題１～４が審議事項、議題５が報告事項となっております。
それでは、議題１「再生医療等製品「ゾルゲンスマ点滴静注」の製造販売承認の可否、条件及び期限の要否並びに再審査期間の指定の要否について」の審議に入ります。事務局から説明をお願いします。
○事務局 これから御審議いただく「ゾルゲンスマ点滴静注」は、ＡＶＸＳ-101の名称で平成30年３月27日に先駆け審査指定制度の対象品目に指定したものです。指定時の概要資料を追加資料１としてタブレットに格納しておりますので御参照ください。指定時の「予定される効能・効果又は性能」は脊髄性筋萎縮症、申請者はAveXis.Ｉｎｃ.でしたが、買収によりノバルティスファーマ株式会社が製造販売業者となり、今般、製造販売承認申請がなされたものです。
それでは、審査の概要について機構より説明いたします。また、現在、ゾルゲンスマのバイアルラベルのデザインを記した紙をお配りしているところです。こちらは会議後に回収させていただきますので、机上に置いたままお帰りいただきますようお願いいたします。それでは、改めまして機構より審査の概要について説明いたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題１、資料１、ゾルゲンスマ点滴静注の製造販売承認の可否等について、機構より説明いたします。タブレットのプライベートファイルの真ん中辺りに、資料１、説明用「ゾルゲンスマ点滴静注の承認の可否等について.ｐｄｆ」というファイルがありますので、お開きください。以降の説明に用いるページ番号については、各ページの最下部に緑色で文字が書かれております。例えば、冒頭の諮問書のページでは１/85と書かれておりますが、その緑色で記載しているページ番号を使用いたします。
まず、本品の対象疾患である脊髄性筋萎縮症(以下、ＳＭＡと略します)について、説明いたします。緑色のページ番号の７ページまでお進みください。中段の１．２「開発の経緯等」を御覧ください。ＳＭＡは、脊髄の前角細胞の喪失及び変性により、体幹及び四肢の近位部に優位に、進行性の筋力低下及び筋萎縮を来す疾患です。遺伝性の希少疾患であり、原因は５番染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子の両アレル性の機能欠損によって、主に脊髄運動ニューロンの生存に必要なＳＭＮタンパク質の産生が減少することです。
ＳＭＡの診断は、遺伝子検査及び臨床所見により行われますが、７ページの一番下にある表１に示すように０～Ⅳ型に分類されます。本品は、主にＳＭＡのうちⅠ型の患者に対して臨床開発がなされましたが、Ⅰ型ＳＭＡは、最も重症かつ高頻度の型であり、患者の90％以上は生後20か月目に死亡又は人工呼吸器による永続的な呼吸管理が必要な状態となり、生涯にわたり寝たきりで、動くことができない状態となります。
次に、同じく７ページの一番上の１．１「申請品目の概要」を御覧ください。本品は、ＳＭＡの原因遺伝子であるヒトＳＭＮ遺伝子を搭載した非増殖性遺伝子組換えアデノ随伴ウイルスを成分とする再生医療等製品です。静脈内に投与された本品が、患者の運動ニューロン又は筋細胞に感染することにより、本品に搭載された遺伝子発現構成体が細胞内にエピソームとしてとどまり、ＳＭＮタンパク質を発現することにより、ＳＭＡ患者の生命予後を改善することが期待されています。
今般、本品は、「乳児型脊髄性筋萎縮症」を「効能・効果又は性能」として承認申請されました。
なお、本品は、当部会における審議を経て、希少疾病用再生医療等製品に指定されております。また、本品は、先駆け審査指定制度の対象品目に指定されております。現時点において、本品は、米国でＳＭＡに係る効能・効果で承認されています。本品の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料１-２の４名の委員です。
以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、海外第Ⅰ相試験であるＣＬ-101試験が提出されました。
まず、有効性について説明いたします。緑色のページ番号の32ページまでお進みください。一番上に表がありますが、その次の本文の１行目以降を御覧ください。Ⅰ型ＳＭＡ患者を対象としたＣＬ-101試験において、主要な有効性評価項目とされた「出生から永続的な呼吸補助が必要となる又は死亡までの期間」については、15例全例が13.6か月齢に達した時点及び本品の投与後24か月のフォローアップを完了した時点で、永続的な呼吸補助を必要とせず全例生存しており、Ⅰ型ＳＭＡの自然経過データと比較して延長することが期待できる成績が得られました。
また、そのページの一番下に表18があります。運動マイルストーンの結果については、ＣＬ-101試験の対象患者ではⅠ型ＳＭＡ患者では達成し得ない、運動マイルストーンが得られております。以上の成績等から、本品の有効性が示されたと判断いたしました。
続いて、安全性については、緑色のページ番号の45ページまでお進みください。中段の「８．Ｒ．４安全性について」という項目以降です。本品の投与時に注意を要する有害事象として、肝毒性、心毒性、血小板減少症が認められております。
肝毒性については、重篤な経過をたどる可能性があり、特に注意が必要と考えておりますので、肝毒性の発現を抑制するために投与するプレドニゾロンの用法・用量、減量・中止する基準については、添付文書を用いて具体的に注意喚起する必要があると判断いたしました。
また、日本人における本品の投与経験は限られており、さらに、本品の長期の安全性及び有効性は不明であることから、製造販売後には、本品を投与した全例を対象とした調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。
さらに、本品目は、遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物多様性の確保に関する法律(以下、カルタヘナ法)に該当する品目であることから、カルタヘナ法の第一種使用規程に従った適切な対応がなされる体制下で本品を使用することについて、承認条件としております。
以上のような審査の結果、機構は、３ページの下から３行目以降に記載している効能・効果又は性能並びに用法及び用量又は使用方法で本品を承認することは可能と判断いたしました。本品は希少疾病用再生医療等製品に指定されていることから、再審査期間は10年とすることが適当であると判断いたしました。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○奥田部会長 参考人の清水先生から、追加の御説明をお願いいたします。
○清水参考人 国立精神・神経医療研究センターの清水と申します。ＳＭＡについては、特に体が動かないことがメインに語られております。もう１つ特徴的なこととしては、御本人たちは皆さん知的に正常であるということです。むしろ、よく診ている先生方に言わせると、普通の方よりも頭がいいのではないかとおっしゃる方もいらっしゃいます。
特にⅠ型に関しては、呼吸器を付けて手足が動かない状況の中、知的に正常な方が閉じ込められているような状況になるということは事実で、首がすわるなど、発達を多少でも促すことによって、学習の機会を得られたり、子供らしい生活を送る機会を得られるということにもなりますので、今、ゾルゲンスマ以外にもスピンラザが出来ておりますが、効果が出ない方もいらっしゃるという報告がされております。こういう新しい治療法が出るということは、患者にとっても大変待たれるところというふうに聞いております。
２歳までということで、来月や再来月に２歳になるという方は本当に待っているということですので、患者にとっても大変待たれている薬であることは事実かと思います。以上です。
○奥田部会長 ありがとうございました。
○事務局 次に、本日欠席の小原委員から事前に御意見を頂いておりますので、事務局より紹介と回答をさせていただきたいと思います。
マイプライベートファイルにお戻りください。追加資料２、小原先生からの御意見ということで、事前に頂戴した御意見を格納しております。ゾルゲンスマについて、４点の御意見を頂いておりますので、まず、紹介いたします。確認事項１、資料１、11ページ、２．Ｒ．１、製品の規格試験において、2019年３月にin vivo試験のデータ改ざんという問題が発覚している。その後、機構によってin vivo試験の信頼性が担保されていると判断されているが、その根拠がやや不明確である。部会における信頼性の再検討をお願いしたい。
２、資料１の59ページなどでは、本製品ではウイルスベクターであるＡＡＶを1.1×10^14ベクターゲノム/kgという大量の投与がなされる安全性について、部会において十分な御検討をいただきたい。投与量は適切か、既にこの使用量を別の医薬品として検討された例はあるかなど、また、本製品は単回投与しか可能ではないが、もし単回で効果が見られなかった場合の対応についても確認をお願いしたい。
３、本製品は1.1×10^14ベクターゲノム/kgという大量の投与がなされる。資料２．３において製造工程が記載されているが、これによって需要に十分な製造量を供給可能なのか。また、臨床での使用に耐える製品の品質が確保されているのか、ＧＬＰグレードなど、部会においての御確認をお願いしたい。４、以上の点に関し、十分に部会で回答が得られた場合に承認。条件、期限、再審査の要否等については部会の決定に従う。このように事前に御意見を頂いております。
この１～３について、事務局より回答いたします。まず、１点目の信頼性の再検討についての御指摘です。データ改ざんが行われたのはin vivoの生物活性試験です。この試験は信頼性が担保できないことから、今回、評価対象としないこととしました。代わりに、in vitro生物活性としてＳＭＮタンパク質の発現量を見る試験と、in vivo生物活性としてＳＭＮΔ７マウスの生存期間の延長を見る試験、この２つの規格試験のデータを品質管理に用いることとし、この２つの試験については、問題の発覚後に機構からＧＣＰ実地調査を行い、信頼性が担保されていることを確認しています。
２点目の、大量のゲノムを投与するが安全性に問題はないかという御指摘についてです。主たる臨床試験であるＣＬ-101試験では、コホート１では3.7×10^13ベクター/kg、コホート２では1.1×10^14ベクター/kgの有効性及び安全性が検討されています。その結果、有効性の観点からは、コホート１と比較してコホート２で運動マイルストーンを達成できた患者が多く、コホート１よりもコホート２の用量が適切であると考えています。
また、安全性の観点からは、1.1×10^14ベクター/kgの投与量については、プレドニゾロンを用いることで肝毒性のコントロールが可能であること、1.1×10^14ベクター/kgを超える投与量では、本品の投与に際し特に注意を要する有害事象である肝毒性が発現するリスクが高まる可能性があることから、1.1×10^14ベクター/kgの用量が適切であると考えています。既に、この使用量を別の医薬品などとして検討された例はございません。また、もし単回で効果が得られなかった場合には、本品ではなくヌシネルセンの投与が検討されることとなります。
３点目の、供給が可能なのか、品質が担保されるのかという点についてです。製造販売承認に当たっては、需要に見合った生産体制を構築するよう企業には求めており、ノバルティス社からも対応できると伺っております。また、品質については、審査の中で確認するとともに、品質が確保できる体制となっていることをＧＣＴＰ調査により確認しております。事務局からは、以上です。
○奥田部会長 まず、小原委員の御質問と事務局の回答について、委員の先生方からコメントがあればお願いいたします。
○長島委員 審査報告書の８ページの一番下の、申請者による以下の対応で、審査、スケジュールが大幅に遅延することになったという所を読むと、申請企業及びその提出データに関して、重大な懸念があると言うか、信頼性が大いに損なわれていると考えざるを得ないと思っております。
先ほど清水参考人からお話があり、これは一刻も早い市販が望まれたにもかかわらず、１.～５.の対応によって極めて審査が遅れたということで、まず、その理由及びそれに対する対策、対応はどうだったのかということ。次に、最も重大なのは６.の出荷試験においてデータが故意に操作されていたということで、具体的にどういう操作がされていたのか、なぜそれがされたのか、そして、それに対してどのような対応がされて、ＰＭＤＡとしてどのような確認を行ったのか。それから、ここの申請企業が提出するデータは基本的に信頼できないと考えるべきですので、それを超えても大丈夫と判断した根拠は何なのか、ここを具体的に明確にしないといけないと思いますので、ここの回答をお願いいたします。
○奥田部会長 長島委員から、追加の対応の御質問です。
○医薬品医療機器総合機構 まず、海外の施設でどういうことがあったかということについてです。先ほど、事務局から説明があったとおり、出荷に用いる試験においてデータの操作があったということです。その理由として企業から伺っているのは、AveXis社には、製薬メーカーとしてルールを遵守するという考え方が一部欠けている管理職の方々がいらっしゃり、そういう方々の指示でデータの改ざんが行われていたと伺っております。ノバルティス社がAveXis社に入り、実際に改ざんに関与していた職員に関しては解雇等によりこの業務から全て外したということです。
実際に改ざんされていた出荷試験に関しては、我々としては全くデータとして信用できないものですから、それ以外に新たに２つの出荷試験を設定しています。それに対して、体制が十分に取れたという御連絡をノバルティス社から頂きましたので、我々としては、AveXis社に関して通常は１回しか行わないＧＣＰ調査を２回行い、その後の体制管理もきちんとできているということを、実際に製造元に行き確認させていただいたというところです。
○長島委員 データ改ざんは、具体的にはどういう内容でしたか。
○医薬品医療機器総合機構 具体的な内容については、審査報告書の緑色の番号の15、16ページに、この品質データの改ざんの経緯、その後に出されたデータに対する機構の再生医療製品等審査部の判断が記載されております。具体的には、開発の初期に実施された製品の力価、有効性を担保する試験の出荷試験でデータの操作が行われていたということが発覚しました。そちらについては本品の有効性を担保するための試験ですのでとても重要な試験ということで、我々もとても重要視して、このデータが信頼できるデータに置き換えられないと審査が継続できない旨を申請者にもきつくお伝えして、代わりのデータを求めたところです。
開発の初期に実施されたin vivoの力価試験は使えないので、それとは別途開発された、市販後に使われる試験として２試験が設定されていますが、１つは、in vitroでＳＭＮタンパク質の発現量を見る力価試験、もう１つは、in vivoで遺伝子組換え疾患モデルマウスに本品を投与した時の生存期間の延長を見る試験が設定されており、この２つは問題になった試験とは別途開発されて、別のＳＯＰに従って実施されていることが審査と、先ほど、こちらから申し上げた実地のGCP調査でも確認でき、原資料等の保管も適切になされ、データの信頼性が適切に担保されるということが確認されましたので、審査側としてはそれらのデータを基に審査を行い、それらのデータを合わせて考えれば品質管理は適切に行われていると考えられ、治験に用いられた治験製品の品質も適切に管理されていたと結論付けられるということで、今回、承認して差し支えないという判断をしたところです。
○長島委員 １.～５.に対する極めて不適切な申請企業の対応の原因、こういうことがあっては先駆けの意味がなくなってしまうと思われますが、今後、そういうことが再発しないための対策は何かお考えですか。
○医療機器審査管理課長 まず、先ほど長島委員から御発言がありました信頼性の点に関しては、私どもとしてもこの部会の前に申請企業を呼び出して大変遺憾であると。こういう事態が生じると製品の信頼性に及ぼす重大な事案であるということを申し入れたところです。本日の長島委員の御指摘も踏まえて、改めて、企業にはそういう意見が部会でもあったということ、再発防止策に努めるように私どもから指導したいと思っております。
それから、もう１つ、申請企業からの申請に際して不十分な対応がなされたのではないかというような指摘が審査報告書に書かれております。この点については、先駆け審査指定制度の趣旨からすると、事前の相談制度をきちんと活用する前提で、なるべく早く審査を進めて、早く患者の手元に良い薬を届けるということを非常に危うくする対応であったと考えており、改めて申請企業に私から注意したいと思っております。今後、更にＰＭＤＡを中心とした先駆け審査に関する調整役の活用なども含めて、より早く審査ができるように各企業を指導してまいりたいと考えております。
○奥田部会長 いかがでしょうか。
○長島委員 よろしいです。
○奥田部会長 佐藤委員から、何かございますか。
○佐藤委員 関連して、先駆け指定の取消しの議論はなされなかったのですか。
○医療機器審査管理課長 この点についても、事務局の中で議論いたしました。指定に当たって、製品の画期性、対象疾患の重篤性、効能・効果等に関する期待、世界に先駆けて日本で初めて開発する意思があるかどうかという、４つの要件を満たすものの中から先駆けに指定されるものが選ばれます。
特に４番目の世界に先駆けて開発する意思に関しては、承認申請時点において日本が他と同時申請、あるいは、日本が先駆けるという点で確認するという運用をしておりますので、この点について、現時点で４つの要件を満たしていないものがないという判断に至りましたので、先駆けの指定を取り消すという判断には至っておりません。
○小野寺委員 今の佐藤委員とかなり近い質問ですが、AveXis社は海外の企業で、ベンチャーと言うか、かなりアカデミックに近い存在かと思います。一方、ノバルティス社は大手の製薬企業で、非臨床を含めたデータの扱い方が違うと思います。問題は、今言われたように、先駆け申請で開発する時に海外企業を対象にすると、ＰＭＤＡの監査が入りにくいのではないかという懸念が生じます。日本の企業や日本のアカデミアであれば、国内の話になるのですが、海外のデータまで確認できるのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 今回、海外の企業がこういう問題を起こしたわけです。実際に機構の調査部門が、海外の製造所まで出向いて原資料を確認して調査を行っておりますので、海外の企業であっても対応は可能と考えております。
○奥田部会長 よろしいでしょうか。この件は非常に残念なことだと思っています。本来ならもっと早くこの場に上がってきて、患者さんに使えたかもしれないことが、こういったずさんなことで遅れてしまうというのは、非常に問題が多いと思っています。そのことはここでしっかりと受けとめて、小野寺委員の指摘もありますので、今後こういったことがないような形で制度の運用を図っていただきたいと思う次第です。他に追加でありますか。
この件も含めて、私から1点だけあります。むしろもう少し中の品質の方の議論になるのですが、評価をしないとした試験を除外した時に、治験薬と市販薬のコンパラビリティというのは保証できているのでしょうか。実は投与量にも関係してくるのです。これはＰＭＤＡの方、若しくはここの専門委員の方にお伺いした方がいいかもしれませんが、ここが非常に気になるところです。
○医薬品医療機器総合機構 その点は我々も気にしており、確認しました。改ざんがあったロットも含めて新たにデータを取り直したところ、問題はなく、市販製品との同等性が確認されていると考えております。
○奥田部会長 そうすると、治験薬についてもin vivoとin vitroという２つの試験で評価をしたということですね。
○医薬品医療機器総合機構 そのとおりです。
○奥田部会長 その結果を見て、コンパラビリティは保たれているという最終的な判断があったということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのとおりです。
○奥田部会長 分かりました。では、小原委員からの御質問から一度離れて、若しくは含めてでもいいですが、広く委員の先生方からコメントを頂きたいと思います。
○長島委員 今、指摘された点を分かりやすく、この報告書に書くべきだと思います。きちんとそこを考慮して、除外しても大丈夫だということを確認して審査したということを、はっきり明確に文章化して書くべきだと思いますので、是非お願いします。
○医薬品医療機器総合機構 分かりにくくて申し訳ありませんが、緑の16ページに記載しておりますが、もっと分かりやすく書くべきだという御指摘かと思います。
○長島委員 これは極めて重要です。後から問題視されることは間違いないので、ここは分かりやすく、はっきり書いた方がいいです。
○医薬品医療機器総合機構 分かりました。今後こういうことがあった場合に、書き方をもう少し明確化するということは検討させていただきます。
○佐藤委員 同じ緑の16ページに関係します。既に２例の日本人患者に問題のロットが投与されているということですが、その後の患者さんあるいは家族の方々への説明や同意というのは、どのようにされているのかというところがよく見えないのです。それがないと、この試験の妥当性が評価できないと思うのです。いかがな状況でしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 先生が今おっしゃっているのは、日本人で新たに投与された方で、この問題についてどのように説明と同意を得ているかということですか。
○佐藤委員 はい。ロットに問題があって、故意に改ざんされたデータで申請されているような品質のものが、日本人の患者に投与されてしまったということについて、患者若しくは御家族がどのように説明を受けて同意されているのかということについて教えてください。
○医薬品医療機器総合機構 その点に関しては今、明確な回答は持っておりませんので、ノバルティス社に確認をして、後日、回答させていただきたいと思っております。なお、実施中の臨床試験で用いられている治験製品に関しては改ざんされていたものではなく、最新の出荷試験に基づいて出荷されていますので、その点に関しては大きな問題はないと考えております。
○医療機器審査管理課長 大変重要な御指摘をありがとうございます。本件については既に報道ベースでも、こういった事実があるということは報道されていると理解しております。患者に対して新たに追加的なことがあったという事実関係をお伝えした方がいいかどうかというのは、治験を担当してくださる医師ともよく相談する必要があると思いますので、本日の御指摘を踏まえ、製薬企業を通じて治験担当医師と相談するように申し伝えるように考えたいと思います。品質そのものについては先ほどのＰＭＤＡからの指摘のとおり、幸い同等性が確認されていることだと考えております。
○楠岡部会長代理 今のに関連して、この事実に関しては患者にＩＣし、再同意を取るかどうかということは別として、その説明をするかどうか等に関しては担当したＩＲＢには報告されて、そこで何らかの結論は得られているのでしょうか。その点はいかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 ＩＲＢに関しては情報を有していないのですが、担当医師までは、こういった改ざんがあったという連絡は行っているということは認識しております。しかし、その後に患者自身や御家族、ＩＲＢの連絡体制については把握しておりませんので、そちらに関しても確認をして、改めて回答させていただきたいと思います。
○楠岡部会長代理 そこは担当医師だけの判断ではなく、やはりＩＲＢ等での判断を受けた方がいいと思います。もちろんＩＲＢがその必要はないとか、説明だけで再同意を取る必要はないという結論になれば、それでいいかと思うのですけれども、そのためのＩＲＢなので、担当医師だけの判断で決めるというのは、やはり不十分ではないかと思います。
○小野寺委員 佐藤委員の質問に関連するのですが、16ページの「なお、ＣＬ304試験において、２例の日本人患者に問題のロット」と書かれています。この「問題のロット」というのがどういう意味なのか教えてもらえますか。つまり同等性が確認されている新たに製造工程が違うロットを使用したのか、それとも問題があるロットを使用したのか。ここが多分一番の問題点になってくると思うのです。この「問題のロット」という意味合いを説明していただきたいのです。
○医薬品医療機器総合機構 「問題のロット」と書かせていただいたのは、先ほどから御説明しているデータの改ざんがあった、力価試験を基に出荷判定をされた治験製品が投与されたということです。問題の発覚後に、そのロットについては新しい規格試験で試験をやり直し、その試験で適合することが確認されましたので、結果的に投与されたロットの力価は担保されているということが判明いたしました。あとは日本人患者の経過を見ているところ、安全性及び有効性の観点で問題のある所見が認められていないということから、機構としても手続上、規格試験でのデータ操作という大変重大な問題ですけれども、患者へのリスクという意味では低いと考えています。
○小野寺委員 では、もう１回確認します。AveXis社が製造して、データを捏造した形で出荷判定したロットを使用した。その後付けという言い方は変ですけれども、違う試験でそのロットを確認したところ、一応、規格的にはクリアしていたという考え方でよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのとおりです。
○奥田部会長 この点で他にありますか。
○中岡委員 寝た子を起こすような感じの質問になって申し訳ないのですけれども、今の話だと、最初に設定した力価試験というのが適切ではなかった可能性はないですか。その前にＣＬ102、ＣＬ302、ＣＬ303と3つ行われていますけれども、その時は前の試験で力価判定をしたわけですよね。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのとおりです。
○中岡委員 それでＣＬ304の力価はその判定試験では下回っていたということですか。改ざんというのは、そういうことではないですか。
○医薬品医療機器総合機構 原資料が確認できないので、実際にそのデータが外れていたかどうかは分からないのですけれども、出荷時点では適合したものが出荷されていました。ただ、そのデータが改ざんされていたので、そのデータは使えないということになります。先ほどおっしゃった304試験以外の、302試験も含むその他の試験で使用された治験製品についても、試験をまたやり直して全て規格に適合することが確認されましたので、臨床試験で使用された治験製品については、一応品質上問題はなかったと考えることができるのではないかということです。
○中岡委員 分かりました。事後に他のものも全部確認はされているということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのとおりです。
○奥田部会長 この問題についてはよろしいでしょうか。本当は臨床試験の製品の評価があって、最終的に出荷する製品の規格が立つので、その後付けの論理は成り立たないのですけれども、さりとて今のこの状況は、現在得られているそのデータをどこまで解釈するかということなので、恐らくそういったＰＭＤＡの判断があるのだろうと思います。これは私自身のコメントです。もし、この件について、更にということがなければこれから離れて、委員の先生方からコメントを伺いたいと思います。
○永井委員 この薬は、アメリカではワンショット２億何千万もすると聞いています。非常に高価な薬であるにもかかわらず、安全性・有効性のデータは、まだ限られているわけです。有効性については、確かに死亡はなくなったにしても、運動機能のデータはよく分かっていません。そうした中で、再審査期間15年はいいにしても、10年経ってようやくデータが出てくるのです。このような高い薬を使う時に、全くないにせよ10年間、有効性・安全性に関するデータが非常に限られる時期が続くのはどうかと思います。また、数が少ないからこそきちんとデータを取らないと、雑音ばかりのデータになってしまう恐れもあります。
そうしたことを考えますと、全例調査と言うよりも、この薬が投与されなかった方、あるいは別のヌシネルセンを投与した方も含めてレジストリー化すれば、それらをコントロールとして、無治療あるいはヌシネルセンに比べてどうかという安全性・有効性のデータも取れるわけです。
さらに、レジストリー以外、例えば、単群の市販後の臨床試験としてデザインすれば、ＳＡＥが迅速に回るので有効性・安全性、特に安全性のデータがタイムリーに回るというメリットもあり、お決まりの如く単に全例調査をやるだけでいいのかという点に疑問があります。
○医薬品医療機器総合機構 おっしゃるところは、正に我々も気にしているところです。今回の製造販売後調査は、委員からご指摘いただきました箇所に対する対応がなされる調査となっております。少し具体的に説明させていただきますと、今回は日本だけでやるのではなく、グローバルを含めた大規模なレジストリーの調査計画になっております。日本からは予定では50例ですけれども、全世界では全例で500例です。そのうち400例が本品を投与された患者で、100例が本品を投与されなかった患者のデータが収集され、その２群を比較することで、先生がおっしゃった本品の有害事象や有効性の差分が出るような調査計画となっております。
また、中間解析を再審査期間まで全く見ないのではなく、有害事象に関してはＰＭＤＡに毎年、サマリーという形で報告されることになっておりますし、所々で市販後の情報も含めて適宜、何らかの重大なことが起きれば、必ずＰＭＤＡの方に報告がくるようになっておりますので、その辺りのデータを見ながら。ですから１０年間、ぼんやり待つわけではありませんので、その点は説明として加えさせていただきます。
○永井委員 調査となりますと、有害事象報告の迅速性という点では、やはり臨床試験には勝てないということはあるかと思います。
○医薬品医療機器総合機構 今回、特に日本人が入るＣＬ304試験と306試験というのがあります。これは今後も継続して、いわゆる製造販売後臨床試験に切り替えていきますので、今やっている臨床試験の情報に関しては、引き続きタイムリーに情報が入ってくると考えております。
○長島委員 今のに関連してですけれども、やはりこれは適切な施設で適切な医師が、適切な患者に投与していただくということが極めて重要かと思います。その点で見ると、報告書の81ページの添付文書の最初の警告の所に、「関連学会の定める適正使用指針を遵守し」と書いてありますが、この指針はもう既に作成されているのでしょうか。
○事務局 マイプライベートファイルに戻って、議題１、「資料一式」というフォルダがあります。こちらをクリックいただけますか。この中に資料１-７、「適正使用指針(案)」がありますので、こちらをお開きいただければと思います。ゾルゲンスマ点滴静注の適正使用指針(案)については、現在、日本小児神経学会に作成をお願いしている状況で、今、正に詳細を詰めていただいているという状況です。本日は現時点までの案という形で、この部会に資料としてお示ししております。
内容ですけれども、前段は臨床試験の成績等、審査報告書と重なる情報なので、15ページから御覧いただければと思います。「４．本品を使用する上で必要な医療機関及び医師の要件」ということで、15ページから16ページにかけての要件が現在検討されております。具体的なところを紹介させていただきますと、「治療の責任医師・主治医に関する要件」の１．として、まず責任医師は小児神経学会認定の小児神経専門医であり、乳児の脊髄性筋萎縮症の診断実績を有する等、Table４-１にお示ししている５つの項目全てを満たしている人がいります。かつ、主治医としてはTable４-１のＣ、Ｄ、Ｅを満たす先生がいる所で治療を行うというのが、現在の案になっております。
○長島委員 この施設の要件を満たす所は、現在どれぐらい想定されるのですか。将来的には患者や家族の利便性を考えると、できれば１県に１つぐらいの施設が望ましいかと思いますが、その辺りの将来性についてはどうお考えでしょうか。
○事務局 将来的には製造販売業者で、○○○○○○○○、拠点となるような医療機関を設定する方向で検討していると伺っております。そのうち、仮に承認して差し支えないという御結論を頂きましたら、１年目に関してはおよそ○○○○○○○施設を整備したいと考えていると伺っております。
○長島委員 もう１つ別の質問です。先ほど２億を超える金額というお話がありました。アメリカでは２億を超える価格が付いているとお聞きしていますが、本剤以外の遺伝子治療用製品というものに、欧米ではどれぐらいの価格が付いているのですか。その観点から日本でどうなるか、今後中医協等で検討されると思いますが、少なくともかなり超高額になると思われます。超高額になる合理的な理由、妥当性があるとお考えですか。その点をお願いします。
○事務局 遺伝子治療用製品で、特にアデノ随伴ウイルスを用いた同様の作用メカニズムを有する製品を網羅的に調べているわけではありませんけれども、幾つか欧米で承認されているものがあり、いずれも１億円弱から１億円超えという価格になっていると認識しております。そういった面で他の遺伝子治療製品と比較して、このゾルゲンスマが殊更高い状況には、必ずしもないという状況にあるかと思いますけれども、いずれにしても先生に御指摘いただいたように、価格の妥当性については、中医協の方で今後慎重な検討がなされるものと認識しております。
○長島委員 薬価については、ここで議論することではないことは十分承知ですけれども、臨床上、これだけ超高額になると、やはりそこは考えないと使えないというほどの高額になるかと思います。というのは、御本人は高額療養費が使えますが、特に中小規模の保険者で億単位のものが一度に出てしまうと、その保険者の運営自体が極めて危機的になるのです。今後は先ほどお話があった他のものでも、億単位のものが出てくる可能性があるということであれば、そこのところをどのように負担を考えていくかということは、是非中医協を含めて、そこで今からしっかり検討をお願いしたいと思います。もし、その意見をそちらにつなぐことができれば、お願いしたいと思います。
○医療機器審査管理課長 御指摘、ありがとうございます。先生が御指摘のとおり、保険者に対する影響を及ぼし得る可能性があるのではないかということです。その辺については保険局ともお話を伺っておりますけれども、やはり保険局としてはその辺についても検討する必要があるという認識であると伺っております。本日の御意見については、改めて保険局の方にも伝えたいと思っています。
○長島委員 もう１点、全く別の話をします。投与のタイミングについて教えていただきたいのです。この薬品は、既に感染してしまった神経変性等を回復させる効果はなく、それ以降の進行を止めるということでよろしいのですか。もしそうであれば、できるだけ早期に不可逆性にならないうちに投与するのが望ましいかと思います。その辺りは早ければ早いほど効果があるなど、成績がいいというようなデータはありますか。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘のとおり、やはり早ければ早いほど効果は高いと思っております。実際にデータがあるかというところですが、ヒトに関しては先ほどのＣＬ101試験の結果で見ると、大規模な試験ではありませんが、やはり年齢が小さなお子さんの方が、効果が期待できるだろうという結果が得られております。また、ヒト以外の動物のデータに関しても、生後早期に投与することで生存期間の延長等が示されておりますので、御指摘のとおり、なるべく早期の投与が望まれると考えております。
○長島委員 清水先生に教えていただきたいのですが、日本においては早期発見のシステムは、既にできているのでしょうか。
○清水参考人 患者レジストリーというもの自体が今、東京女子医大を中心に作られているということは存じ上げております。これからスクリーニングといったものも、どう立ち上げていくかという議論が、精神神経センターや女子医大などを中心に話が始まっていると聞いております。
○長島委員 せっかくいい薬ができたら、是非スクリーニング等で早期投与ができるような体制も、お願いできればと思います。
もう１つは、最後の２歳未満というところです。これは２歳未満しか治験をしてないということでしょうか。理想的には先ほど清水先生からお話があったように、２歳を超えても投与できるようになるべきかと思います。しかし、そうするためには市販後、また何か新たな治験をしなければいけないということになりますか。
○医薬品医療機器総合機構 臨床試験は２歳ではなくて、更に幼い患者が入っております。実際に今回、上限を２歳に区切った理由としては、先ほど委員がおっしゃったように、本品に関してはなるべく症状が発現していない早い段階で投与をする必要があると思っておりますので、上限を設定する必要があるだろうと考えました。２歳を上限にした理由については、先に承認された米国が２歳までということで承認しており、その承認後のデータを確認したところ、２歳までであれば有効性が期待できるデータが存在しましたので、本邦でもそれに合わせて２歳までとしております。
さらに２歳以上の投与ということになりますと、静脈内投与では、なかなかニューロン内に遺伝子導入ができないという問題があります。そこで大きなお子さんに関しては、申請者らは投与方法を変えた、実際には髄注のような試験も計画されております。ですので、そういったデータを見て投与方法、投与量の適切性を見て、再度審査をすることになると考えております。
○森尾委員 少し関連したことですが、適用が「臨床所見は発現していないが、遺伝子変異性による脊髄筋萎縮性の発症が予測されるものを含む」と書いてありますので、これは３型、４型も含むＳＭＮ２のコピー数にかかわらずと考えてよろしいのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 可能性としてはなきにしもあらずですが、３型、４型になりますと、そもそも診断が、若年の段階ではほぼされないと想定されておりますので、本品が投与される可能性は低いと考えております。
○森尾委員 おっしゃるとおりです。ですので米国では、新生児スクリーニングが行われていると思います。20州以上で行われているのですけれども、その中で３型、４型を２歳未満で投与した方がいいという議論になっているのかどうか。もし将来的に日本に導入された場合には、早期発見の時に、軽症の方にも使われるというメリットがあるのかどうかという議論になってくると思うのです。その情報がありましたら、教えていただけたらと思います。
○医薬品医療機器総合機構 現状の３型、４型に関してはデータがありませんので、今、正確に推奨できるだけのデータはないということになります。先々、先ほどのようなスクリーニングが始まった時のことは想定しておりませんでしたが、そういった議論は我々だけではなく、恐らく指針を使われる学会も含めて、検討していく必要があるのではないかと考えております。
○永井委員 適正使用指針についてです。これはこの薬単独の適正使用指針ですが、これはアンチセンス核酸との併用なり、本剤で十分な効果が得られない場合、アンチセンス核酸を次に加えていいのかどうか。その辺を適正使用指針でも盛り込んだ方がいいのではないかという気がします。ここはＰＭＤＡへの要望ではないのかもしれませんけれども。
○事務局 資料１-７の「適正使用指針(案)」の18ページ、５．４の「治療変更に際しての注意事項」に、先生から御指摘のあったヌシネルセンを使うことについての記載があります。５．４．１の方で、先に他剤、ヌシネルセンが投与されている患者に、後にゾルゲンスマが投与される場合については、「脊髄性筋萎縮症に対する多剤投与によって生じた副作用が、臨床的に問題ない状態まで回復していることを確認し、本品投与後は脊髄性筋萎縮に対する他剤投与を中止すること」という形で、有効性・安全性は確認されていないことが前段にありつつ、そのような形で記載がなされております。
一方、５．４．２のゾルゲンスマ投与後にヌシネルセンを投与する場合の考え方についても、同様に、有効性・安全性は確認されていないというようになっておりますけれども、こちらは本品投与後の他剤、ヌシネルセン等の投与を推奨しないという形で、学会の方では御検討いただいているという状況です。
○長島委員 スピンラザ髄注等の費用対効果の比較を考えますと、スピンラザの薬価が932万円で初回、２週後、４週後、９週後、以降４か月に１回になると年間最初は数千万円で、その後は６か月に１回にしても2,000万円近くということで、それを長年使われることを考え、患者の負担も考えると、ある意味費用の面でも少なくて済むし、当然患者や家族の幸福という意味も非常に大きいということを、少し分かりやすく、マスコミ向けにも御説明いただきたいのです。余り超高額というところだけに集中しないで、冷静に温かい目で見ていただけるような上手な説明を、是非お願いできればと思います。患者総数としても15～20人ということで、日本全体の医療費に対してはそんなに大きな影響はなく、極めて患者の幸福につながるということを、是非、上手に説明していただければとお願い申し上げます。
○医薬・生活衛生局長 先ほど保険局にも課長が申し上げたとおり、価格については改めてこの議論を伝えたいと思います。その際、今の点についてもお伝えして考えてもらうということを、一緒になって考えたいと思います。
○奥田部会長 皆さんが期待している薬でしたら、私はいい使い方ができればいいと思っております。この件について、他に何か追加で御質問はありますか。
○小野寺委員 質問と言うよりコメントが何点かあります。１つは、これは日本で最初のＡＡＶでの大量静脈注射なので、当然、生殖細胞への影響という懸念が生じます。一応、報告書の中では、マウスレベルではないと書かれていますが、今後の経過観察が必要であるということが１点です。また、今回の場合はＸ連鎖性ではないので、女性にも患者さんがおり、ＡＡＶを投与すると生殖細胞での検査ができないということは是非気をつけて欲しいと思います。これはここで論議すると言うよりも周知していただいて、患者への説明をしっかりしていただきたいということを、まずお願いします。
もう１点は、これはカルタヘナ法に関連する治療なので法律の話にもなります。適正使用指針の中にもカルタヘナ法に関しては記載されていますが、使用に関しては神経専門医は当然のことですけれども、カルタヘナ法対応がしっかりできる所、すなわち排泄物に関して、きちんと対応できるような医療機関であることが必須で、是非、そこも開発企業に徹底的に周知していただきたいと思います。この２点ですね。生殖の問題とカルタヘナ問題を、是非周知していただければと思います。これは意見です。よろしくお願いします。
○奥田部会長 どうもありがとうございます。非常に重要なポイントだと思います。
○楠岡部会長代理 この薬に関しては、２歳というのが１つのポイントになっている中で、適正使用指針では２歳以上は禁忌という扱いに対して、添付文書では２歳未満というのが使用上の注意になっています。適正使用指針の縛りがどの程度あるかということもあるとは思うのですけれども、添付文書上でも使用上の注意という形になると、そこにギャップがあります。
それから患者側の心理からすると、２歳に極めて近い、あるいは２歳を若干超えていて、症状としてはそれほど強くなくても、将来のことを考えてタンパク量を増やす見込みがあれば、それが症状改善とはいかなくても、進行を抑えることにつながるということで期待がすごく大きい中で、２歳というところの説明が十分にできないと、患者にとってはなぜかという疑問がやはり残ってしまいます。先ほどの御説明では、２歳以上になると静脈内投与ではなかなか有効性が期待できないので、もしするとしたら別の投与法等を考えなければいけない、それは臨床試験の結果を見ないと分からないということですけれども、その辺の情報が患者を担当される医師の方に十分伝わるようにしていただいて、患者にしっかり説明してあげないと、患者にとってはすごく不満が残ってしまいます。これは多分、学会等の取組にもなるかと思いますけれども、是非、その辺の配慮をしていただきたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 承知いたしました。情報提供の方策については、改めて企業とも検討していきたいと思います。
○奥田部会長 他にゾルゲンスマについて、御意見はありますか。
○佐藤委員 くどいようですけれども、先ほどのＣＬ304の２例の患者のところです。「こういう物を投与します」との説明により同意を得ているのに、投与する物の有効性指標に改ざんがあったということになります。結果オーライならば説明と違う品質の物が投与されたことを患者に黙っていてもいいのかということについて、やはりＩＲＢに確認していただきたいと思います。審査報告書に改ざんのことが書かれていますので、それを知らされなかったことを後に知れば、治験に参加された方あるいはその家族の方々は、非常に不安になると思うのです。ですから絶対にＩＲＢへの確認は外せないところだと思います。御検討をよろしくお願いします。
○奥田部会長 冒頭の長島委員等の御発言とも絡むところだと思いますので、そこは十分な配慮をよろしくお願いします。他によろしいでしょうか。
それでは、先生方の御意見はほぼ出尽くしたように思いますので、議決に入りたいと思います。再生医療等製品「ゾルゲンスマ点滴静注」について、本部会として承認を可としてよろしいでしょうか。また、条件及び期限付承認とはせず、10年の再審査の指定の対象としてよろしいでしょうか。
御異論がないようですので、そのように議決いたします。この件については分科会にて報告を行うこととします。議題１を終了いたします。清水先生、どうもありがとうございました。
－清水参考人退室－
○奥田部会長 議題２「再生医療等製品「ネピック」の製造販売承認の可否、条件及び期限の要否並びに再審査期間の指定の要否について」の審議を開始します。事務局から説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題２、資料番号２、ネピックの製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。タブレットの資料番号２「ネピックの承認の可否等について．ｐｄｆ」のファイルをお開きください。
先ほどの議題と同様に、以後の審査報告書のページ数は審査報告書のファイルの最下部中央に緑の文字で記載されているページ番号を使用いたします。審査報告書７ページの「１．１申請品目の概要」を御覧ください。ネピック(以下「本品」)は、患者自身より採取した角膜輪部組織から分離した角膜上皮細胞をシート状に培養して製造した角膜上皮細胞シートです。
次に、審査報告書７ページ中段の「１．２開発の経緯等」の項を御覧ください。角膜上皮幹細胞疲弊症、以下「ＬＳＣＤ」と略しますが、ＬＳＣＤは、角膜と結膜の境界にある角膜輪部に存在している角膜上皮幹細胞が先天的又は後天的に減少又は消失し、周囲の結膜上皮が角膜上に侵入し角膜表面を覆うことで角膜混濁、視力低下等に至る疾患群です。本品は、ＬＳＣＤ患者の眼表面に移植することにより、角膜上皮細胞が生着・上皮化し、角膜上皮を再建することを目的として使用される製品です。今般、「角膜上皮幹細胞疲弊症」を「効能・効果又は性能」として承認申請されました。
なお、本品は、当部会における審議を経て、希少疾病用再生医療等製品に指定されています。現時点において、本品は、いずれの国及び地域においても承認・販売はされておりません。本品目の専門協議に御参加いただきました専門委員は、資料２-２にありますとおり、５名の委員となっております。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を御説明いたします。今般の承認申請では、臨床試験成績として、ＬＳＣＤ患者を対象とした国内臨床試験であるＥＹＥ-01Ｍ試験、及びＥＹＥ-01Ｍ試験を完了した患者に対して長期観察を行った国内臨床試験であるＥＹＥ-01Ｍ-ＦＵ試験の２試験の成績が提出されました。
まず、有効性について御説明いたします。審査報告書22ページ、上段～中段を御覧いただければと思います。ＥＹＥ-01Ｍ試験では、図３に示す重症度分類に従い、StageⅡＢ又はStageⅢと判定されたＬＳＣＤ患者が対象とされました。本品を移植したところ、審査報告書25ページの上から３行目に記載のとおり、主要評価項目とされた「本品移植後52週目における角膜上皮再建成功率」は10例中の６例、60％でした。長期観察試験であるＥＹＥ-01Ｍ-ＦＵ試験においては、ＥＹＥ-01Ｍ試験で角膜上皮再建の成功が認められた６例全例で移植後104週目においても角膜上皮再建の成功が認められました。
以上の成績等を踏まえ、ＬＳＣＤに対する一定の有効性が示されたと判断いたしました。
続いて、安全性について御説明いたします。審査報告書37ページ、下から８行目以降を御覧ください。本品使用時に特に注意を要する有害事象は、審査報告書40ページ下段の７．Ｒ．３．２項に記載のとおり、組織採取に伴い発現した事象である「眼痛及び眼の異物感」、並びに「眼圧上昇、高眼圧症及び緑内障」「角膜上皮欠損及び点状角膜炎」及び「角膜血管新生」であり、添付文書等を用いて医療現場に情報提供する必要があると判断しました。
また、本品の使用経験は極めて限られていることから、製造販売後には全症例を対象とした調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。
以上のような審査の結果、機構は、冒頭に戻っていただいて審査報告書４ページの上段～中段に記載した「効能、効果又は性能」並びに「用法及び用量又は使用方法」で、本品を承認することは可能と判断いたしました。本品は、希少疾病用再生医療等製品に指定されていることから、再審査期間は10年とすることが適当であると判断いたしました。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○奥田部会長 ありがとうございました。それでは、澤先生から追加で御意見があればと思います。
○澤参考人 紹介賜りました、澤でございます。まずこの製品ですけれども、先ほど御説明があり、先生方は御存知だと思いますけれども、まず基本的なことを申し上げます。16ページに角膜の組織図の一部、光顕レベルが出ています。このスケールは少し違うと思いますけれども、左の図の一番上の部分の核が写っている、ヘマトキシエオジン染色による細胞の核が写っているのが角膜上皮です。その下が実質というものであって、垂直に切ってあるわけですが、角膜の厚さは0.52ミリです。大体万人共通です。ここが透明でないと結局見えないわけですけれども、この角膜、（黒目と称する所）は透明ですが、それに沿って存在する部分を輪部と言います。
この輪部ステムセルのＳＣ、ＬＳＣＤということの輪部なのですけれども、ここの輪部の幹細胞が角膜上皮細胞になるとともに結膜が角膜側に入らないような役割もしています。角膜上皮細胞は、組織図で写っている上の部分は、外胚葉由来です。もっと厚く写っているピンク色っぽいものは、外胚葉と中胚葉が一緒になった組織ということで、わずか0.52ミリの厚さの中で細胞の起源（オリジン）が異なるという性質があります。
上皮細胞は、更に分けると基底細胞とその上の３層ぐらいの細胞に分かれていて、基底細胞は非常に再生分裂に富んでおり、約一週間で眼表面に移動して、アポトーシスで脱落していきます。その基底細胞がなくなりますと、輪部の所にあるステムセルが補って活発な上皮の組織を補填していきます。ステムセルがなくなった状態になりますと、角膜が濁ってくるという状況になります。したがって、本品は角膜の上皮細胞を補うものであって、角膜の上皮細胞から下の実質を補填するものではないということがまず基本的なところです。
それから今申し上げましたように、基底細胞というのは約一週間で入れ替わります。したがって、小原委員が書いておられますような安全性に関しては、まず角膜上皮細胞は細胞分裂した基底細胞がアポトーシスにより入れ替わってしまいますので、もともとがん細胞というか「がん」は発生しません。ですから本品はがん化する問題はまずないということです。それからこれは自己再生、自己の組織の僚眼から主に採取するものですから、もともとこういうステムセルは抗原性が強いのですけれども、抗原性を持たないというところで、非常に安全性も高いと言えます。
緑内障が生じたという副作用が書いてありますけれども、この緑内障が通常の角膜移植の時に使われるステロイド誘発性緑内障であるのかどうかは、不明だと私は思います。
この疾患そのものは、私の把握している限りでは国内眼によるでの角膜移植は大体1,200眼ぐらい年間行われております。一方で私自身の経験数は1,500例ぐらいです。その中でこの手術が適用になったのは20～30例だろうと思います。そのぐらい少ない症例です。また、逆に言えば、上皮細胞を再生させるという方法が、僚眼が大丈夫であれば僚眼のステムセルを移植することも可能ですが、かなり広い範囲で僚眼のステムセルを採取し、罹患眼に移植しないといけないということがありますので、僚眼からわずかな細胞数のステムセルを取って、それを培養して罹患眼の方へ移植できるということであれば、非常にいいと、私としては臨床の立場から言えます。そのような効能を持っている製品であることを、御説明させていただきたいと思います。
それからこのステムセルが欠損、枯渇してしまうという疾患は、今回の治験の中で幾つかなされておりますけれども、実は臨床の立場から言いますと原因不明のもの、それから今回の対象から外れている、非常に軽いスティーブンス・ジョンソン症候群なども実際はあります。ですからその適用に関しては、私自身は移植医の立場から言いますと、余り禁忌というものを設けていただかない方が、臨床医としては助かると思っています。
角膜が濁るということは要するにそのまま視力低下、視覚障害につながりますので、我々眼科医としては可能な方法があれば、できる限りその透明性を回復させたいという思いが常にあります。以上です。
○奥田部会長 澤先生、どうもありがとうございました。
○事務局 次に、本日欠席の小原委員から事前に御意見を頂いておりますので、事務局より御紹介いたします。先ほど御覧いただいた追加資料に記載がありますので、適宜御覧ください。小原委員から３点御意見を頂いております。
１点目は、部会において本製品の用法や安全性について再度十分な御審議をお願いしたい。２点目、以上の審議を踏まえて本製品をＬＳＣＤ患者に治療の選択肢の１つとして提供することは可能と考える。３点目、以上の点に関し十分に部会で回答が得られた場合に承認。条件、期限、再審査の要否等については、部会の決定に従うと御意見を頂いています。事務局より紹介いたします。
○奥田部会長 小原先生から用法、安全性について十分な御審議を頂きたいということで、今、澤先生からコメントを頂いたところですが、先生方からまずこの点も含めて御意見、コメントをお伺いできればと思います。
○佐藤委員 これはもしかすると複数回製造することになるかもしれないという可能性と、そうした時、患者様本人から複数回健常な眼の手術をしなければならないかもしれないという、この辺のリスクはどのようにお考えでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 お答えいたします。まず複数回の移植が市販後に有り得るかという点につきましては、その点は有り得ると考えています。実績ベースですと、治験においては１回のみの移植で、それ以降の再移植は実施しておりません。再採取することの可能性やリスクに関しては、まず本品の製造工程においては途中段階で細胞を凍結するというステップがあります。細胞の出来高については製造してみないと分からないというところはあるのですけれども、途中段階での凍結細胞が確保できた場合には再度移植が必要となった時に、その細胞を使って製造するということが可能になりますので、その点は再採取を回避できるということになります。
一方、再製造に用いる途中段階での中間細胞が使えないということであれば、臨床において再採取をすることのリスクを鑑みて、本品治療をするか否かは慎重に検討されると考えています。
○奥田部会長 佐藤委員、よろしいでしょうか。
○佐藤委員 はい。
○奥田部会長 他によろしいでしょうか。
○小野寺委員 すみません、１点教えてほしいのですけれども、今回マウスのフィーダーを使いますね。これは一応マスターセルバンクやその辺の品質は確認されているとは思いますが、ヒトの投与に関してマウス細胞の混入程度とか人の影響というのはどの程度調べられているのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 お答えいたします。まず規格及び試験方法の中にフィーダーの細胞の残存率というものが設定されていて、この規格に適合したもののみに本品が出荷され移植されることになります。治験製品のロット分析の結果においても、全ての製造実績において工程内管理試験及び規格及び試験方法について適合していることを確認しておりますので、一定以下の残存量に制御されたものが使用され、安全性についても特段の問題は認めておりません。
○小野寺委員 基本的に規格値ですから、必ずしもはっきり値ではなく、○○以下や未満レベルかと思います。この場合、やはりヒト以外の細胞が混入されていると考えるものなのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 規格値自体は○％以下ですね。ただ実績値があります。実測値ベースですと○○○％から○％程度という実測値が出ています。
○小野寺委員 今回の場合、治療部位は眼ですから免疫反応が弱い部位と思いますので、あまり問題はないでしょうけど、そういう観点からフォローアップはどのように考えているのでしょうか。やはり、異種の細胞を入れるわけですから重要かと思います。また、眼の場合、○％以下という規格値の決定というのはどのように決められたのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 これまでに○○○○ですとか○○○○○○○○○○○○○○○○に基づいて、その数値が設定され、その妥当性は審査の中で確認されているということです。具体的にマウスフィーダーに由来するリスク等を含め全ての有害事象を拾った上で特段問題はないということは確認しているのですけれども、現状承認条件にも３Ｔ３Ｊ２の使用に係る点についてはフォローアップというか、その点を注視しながらサンプル、使用した者に対する情報の保管等は義務付けられていますので、今後も市販後にはそういった点も注視されています。
○小野寺委員 過去にこのフィーダーを使われた医薬品というのは存在しているのですか。
○医薬品医療機器総合機構 はい、この承認申請を行っている、ジャパン・ティッシュ・エンジニアリングが製造販売承認を取得しているジェイスです。自家培養表皮になりますけれども、そのフィーダーと同じ管理がされたものを使っています。
○澤参考人 １つよろしいですか。参考人なので余り言ってはいけないのですけれども、こういう上皮細胞や何かのコンタミネーションがあるかないか、ヒトで見る場合には女性の細胞を男性に移植し、細胞のＸ、Ｙ染色体を見ればいいということになりますし、マウスのを見たいということであれば、ＤＮＡなどそういったところをチェックすれば分かると思います。それから眼の表面でも必ず免疫反応はありますけれども、実際に我々角膜の専門医は細隙灯顕微鏡でおかしな細胞があるというのは、大体５ミクロンのサイズのものであれば全部細隙灯顕微鏡で観察することができます。この移植手術そのものは角膜専門医でないと私は無理だと思いますので、そういう意味では異常な細胞が出た場合にそれを見極めることは臨床上可能だと思います。
○奥田部会長 澤先生、どうもありがとうございます。他に先生方から御意見、御質問よろしいでしょうか。それでは特段御意見が尽きているようでしたら、議決に入りたいと思います。再生医療等製品「ネピック」について、承認を「可」としてよろしいでしょうか。また条件及び期限付き承認に該当せず、10年間の再審査の指定の対象としてよろしいでしょうか。先生方から特段の御意見を頂いていないと思いますので、そのように議決いたします。それでは分科会で報告を行うことといたします。これで議題２を終了いたします。
澤先生、どうもありがとうございました。
○佐藤委員 １点だけよろしいでしょうか。今の審査２件に共通するのですけれども、審査報告書の審査結果の２行目に「ベネフィットを踏まえると安全性は許容可能と判断する」と書いてあるのですね。安全性はいつでも許容可能だと思うのです。「リスクは許容可能」ではないかと思うのですけれども、この辺の表現は適切なのでしょうか。
○奥田部会長 安全性とリスクという言葉の。
○佐藤委員 「ベネフィットを踏まえると、リスクは許容可能だ」というのは分かるのですけれども、安全性はどんな安全性でも多分許容できると思います。「安全性のレベル」と言い換えるなど、御検討いただけたらと思います。
○奥田部会長 分かりました。恐らく長い話になりそうなので、今の言葉のハザード、リスク、ベネフィットなどという言葉を少し整理して分かりやすくしてください。どうもありがとうございます。
－澤参考人退室－
○奥田部会長 それでは、次に議題３「ＬＴＷ888を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について」の審議を開始いたします。事務局から説明をお願いします。
○事務局 議題３、資料番号３、ＬＴＷ888を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について、事務局より御説明いたします。マイプライベートファイルの資料３の「ＬＴＷ888を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について」のファイルを御覧ください。この資料の、１ページ目の諮問書の次のページからＰＭＤＡの事前評価報告書がありますので、こちらに基づいて説明させていただきます。
本品の名称は「ＬＴＷ888」、予定される効能・効果又は性能は「両アレル性ＲＰＥ65遺伝子変異による遺伝性網膜ジストロフィー」、申請者はノバルティスファーマ株式会社です。
遺伝性網膜ジストロフィー、以下「ＩＲＤ」と呼ばせていただきますが、これは網膜障害を引き起こす遺伝子疾患の総称です。ＩＲＤの原因遺伝子としては、ＲＰＥ65遺伝子を含む250以上の遺伝子が同定されております。今回問題となっている、ＲＰＥ65遺伝子に両アレル性の変異が認められると、レチノイドサイクルに異常が引き起こされ、主に周辺視野及び暗所での視野に関わる桿体の機能障害が発現し、ひいては失明に至る可能性があります。
本品は、ＲＰＥ65遺伝子を導入したアデノ随伴ウイルスであり、網膜下に投与することで網膜色素上皮に正常なＲＰＥ65タンパク質を発現させ、レチノイドサイクルを回復させることが想定されています。
希少疾病用再生医療等製品の指定要件への該当性について、順に御説明いたします。
まず、「対象者数について」ですが、ＩＲＤのうち、網膜色素変性症の患者が約２万4,000人弱とされており、そのうちの１％強が両アレル性ＲＰＥ65変異と報告があることから対象患者は250人ほどと推定されます。また、網膜色素変性症以外のＩＲＤ患者につきましては、ＩＲＤ全体の23％を占めるという報告から、約１万3,000人と推計されます。そのうち両アレル性ＲＰＥ65変異の割合は不明ですが、仮に全員がこの変異を有するとしても、網膜色素変性症の患者数と合わせて指定基準である５万人以下を満たしていると考えております。
次に、２ポツ目の「医療上の必要性について」、御説明いたします。ＲＰＥ65遺伝子の両アレル性遺伝子変異によるＩＲＤの治療法については、「網膜色素変性症における一時的な視野・暗順応の改善」を効能又は効果とするヘレニエンが存在しますが、この効果は限定的であるため、本疾患に対する治療法は確立しておらず、新たな治療法の開発が望まれています。本品はこれまでにない機序による疾患治療ができることが期待されることから、本品の医療上の必要性は高いと考えております。
最後に、３ポツ目の「開発の可能性について」、御説明いたします。本品は、海外で実施された臨床試験成績に基づき、欧米では既に承認されております。本邦では、視機能障害を有する両アレル性ＲＰＥ65遺伝子変異によるＩＲＤの日本人患者を対象とした第三相試験を実施中です。以上から、本品の開発の可能性は高いと考えております。したがって、希少疾病用再生医療等製品の指定の３要件を満たしていると判断しております。
また、審議に先立ち、本日欠席の小原委員から事前に意見を頂いていますので、こちらも御紹介させていただきます。小原委員からは、「既に米国において本品の安全性、有効性が認められて承認されており、希少疾病用再生医療等製品として指定することに特段の問題はないと考える」と、御意見を頂いております。以上を踏まえて、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○奥田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から、御質問、御意見等はありますか。対象患者数は、これは実際、５万人いたということは分かるのですが、大体どれぐらいの対象患者数なのかは、大体１万～２万人ぐらいの間と想定されていると理解してよろしいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構から御説明申し上げます。報告書にも記載しています。計算値になってしまいますが、先生のおっしゃるように、大体１万～２万人の間、計算値だと１万3,000人程度です。
○奥田部会長 黄斑といっても、比較的患者さんの多い疾患ということですね。
○医薬品医療機器総合機構 少し補足ですが。今回、示させていただいた値は、本来、ＲＰＥ65遺伝子変異のある患者の割合が明確に分かっていれば、もっと正確な数値が出せるのですが、そこがないものですから、最大量で見積もっております。実際にはそこまで多くないと伺っておりますので、実際には、患者数はもっと少ないものと考えております。
○奥田部会長 分かりました。ありがとうございます。他に御意見、御質問はありますか。特段ないようであれば議決に入りたいと思います。ＬＴＷ888について、本部会として、希少疾病用再生医療等製品に指定することとしてよろしいでしょうか。
－異議なし－
○奥田部会長 それでは、そのように議決させていただきます。この結果については、次の薬事分科会において報告することといたします。これで議題３を終了いたします。
続きまして、議題４、「COMET01を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について」の審議を開始します。事務局から説明をお願いします。
○事務局 事務局より議題４、資料番号４のCOMET01を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について、御説明いたします。マイプライベートファイルの資料４をお開きください。また、これも先ほどと同様、諮問書の次のページにＰＭＤＡからの事前評価報告書がありますので、こちらを基に御説明いたします。
本品の名称は「COMET01」、予定される効能・効果又は性能は「角膜上皮幹細胞疲弊症」、申請者は株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリングです。
角膜上皮幹細胞疲弊症(ＬＳＣＤ)は、先ほど御審議いただいたネピックと同様に、角膜と結膜の境界にある角膜輪部に存在している角膜上皮幹細胞が消失することによって、結膜上皮が角膜内に侵入して、角膜混濁、視野低下に至る疾病群です。
本品は、患者の口腔粘膜の組織を原料として製造される自己口腔粘膜上皮細胞シートです。本品の移植によって幹細胞を含む口腔粘膜上皮細胞を供給し、患者の角膜領域が透明な口腔粘膜上皮で被覆されることにより、角膜上皮と同様の機能の獲得に貢献すると考えられています。
希少疾病用再生医療等製品の指定要件の該当性について、順に御説明いたします。まず、「対象者数について」ですが、角膜移植を必要とする患者数のうち、ＬＳＣＤと推定される患者数の割合から、ＬＳＣＤの患者数がおよそ2,000人と推定されています。以上より、本邦における患者数は５万人以下であって、希少疾病用再生医療等製品の指定基準の条件を満たしていると考えられます。
次に、２ポツ目の「医療上の必要性について」ですが、ＬＳＣＤに対する根本的な治療は、角膜上皮幹細胞を供給して角膜上皮を再建することであり、既存治療法としては自己あるいは同種角膜輪部移植がありますが、侵襲性や拒絶反応の問題から、ＬＳＣＤに対する新たな治療の開発が望まれています。本品は既存治療法と比較して、角膜輪部組織の採取が不要、かつ、自己由来のために拒絶反応の問題が少ないという点が期待されており、医療上の必要性が高いと考えております。
最後に、３ポツ目の「開発の可能性について」、御説明いたします。本品は、角膜全体が結膜組織と被覆されている患者を対象に、有効性及び安全性を検討することを目的とした非遮蔽非対照多施設共同医師主導治験が実施されております。その結果、有効性については、主要評価項目として設定した移植後52週目の角膜上皮再建成功率が○○％であること、安全性については、組織採取との因果関係が否定できない有害事象が発生した症例はなく、本品の移植との因果関係が否定できない有害事象が○例発生しておりますが、いずれも非重篤であることから、本品の開発の可能性が高いと考えております。
また、本議題に関しても、欠席された小原委員から事前に御意見を頂いておりますので、御紹介いたします。「部会においては、本製品の有効性・安全性が十分確認できれば、希少疾病用再生医療等製品として指定することに特段の問題はないと考える」と、意見を頂いております。以上を踏まえまして、御審議のほどをよろしくお願いいたします。
○奥田部会長 ありがとうございます。委員の先生方から、御意見、御質問を承りたいと思います。
○中岡委員 これは、先ほど審査した、ネピックと対象患者は一緒という理解でいいですか。
○医薬品医療機器総合機構 角膜上皮幹細胞疲弊症という点においては共通しております。
○中岡委員 その中で、角膜から組織を取れない患者さんに対して、代わりに口腔粘膜を使うということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい。本品は、患者さん自身から角膜の輪部を取ってくる必要はありませんので、広範囲に及ぶような障害で、角膜輪部が取れないような場合であっても、口腔粘膜から取ってくるという点で優位性が出ています。
○中岡委員 うまくいけば、こちらの方がネピックよりいいのではないかというイメージがすごくあるのです。
○医薬品医療機器総合機構 ネピックについては、自己の角膜輪部そのものを使うことができるので、組織の同一性という点におきましては、ネピックを使いたいという考え方もあります。今後、例えば承認審査をされて、使い分け等についても議論はされていくと考えております。
○中岡委員 選択肢が増えるのも多分いいことだとは思うので。
○奥田部会長 うまく成功すれば、それで使い分けということの議論があるのだろうと思います。他に御意見、よろしいでしょうか。それでは、議決に入りたいと思います。COMET01については、本部会として、希少疾病用再生医療等製品に指定することとしてよろしいでしょうか。
－異議なし－
○奥田部会長 御異議がないので、そのように議決させていただきます。この審議結果については次の薬事分科会に報告することとします。議題４はこれで終了します。
次に、議題５「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律第４条に基づく遺伝子組換え生物等の第一種使用規程の承認及び同第13条に基づく遺伝子組換え生物等の第二種使用等の拡散防止措置の確認を行った品目について」に入ります。事務局から説明をお願いします。
○事務局 議題５について、事務局から御報告いたします。マイプライベートファイルの資料５をお開きください。カルタヘナ法では、ウイルスを含む遺伝子組換え生物を、治験等を目的として、特段の拡散防止措置を執らない開放系で使用する場合には、カルタヘナ法に基づいて承認された第一種使用規程を遵守する必要があります。また、医薬品や遺伝子治療用製品を製造するために遺伝子組換え生物等を用いる場合には、カルタヘナ法に基づく一定の拡散防止措置を執った閉鎖系で使用する必要があります。
まずは、第一種使用規程の承認を行った品目について、御報告いたします。１ページ目の一覧を御覧ください。前回の部会での報告以降で、令和元年11月から令和２年１月までに、第一種使用規程の承認を行った品目は、こちらの４品目です。ＰＭＤＡでの評価、学識経験者からの意見を踏まえ、本申請における第一種使用規程に従って本遺伝子組換え生物等の使用等を行う限り、生物多様性に影響が生じるおそれはないものと判断したものです。
続きまして、第二種使用等の拡散防止措置の確認を行った品目について、御報告いたします。２ページ目の一覧を御覧ください。こちらも、令和元年11月から令和２年１月までに、第二種使用等の拡散防止措置の確認を行った品目は、こちらの14品目となります。こちらにつきましても、ＰＭＤＡでの評価、学識経験者からの意見を踏まえ、いずれの遺伝子組換え生物等についても、執られる拡散防止措置は適切であると判断したものです。以上、御報告いたします。
○奥田部会長 ありがとうございます。委員の先生から御質問、御意見があれば、よろしくお願いいたします。それでは、御意見がないようでしたら、これで議題４を終了いたします。本日の議題は以上ですが、事務局から、「医薬品等におけるゲノム編集技術の利用により得られた生物の取扱いについて」、委員の先生方に報告することがあると伺っております。よろしくお願いいたします。
○事務局 マイプライベートファイルの資料６、ゲノム編集通知についてのファイルをお開きください。資料６で、医薬品等におけるゲノム編集技術の利用により得られた生物の取扱いについて、御説明させていただきます。カルタヘナ法では、外来核酸を有する生物を遺伝子組換え生物と定義しています。ゲノム編集技術を利用した生物であって、外来核酸が残存していないものが作られるようになっており、この取扱いについて、環境省の中央環境審議会で議論がなされておりました。その結果、ゲノム編集技術を利用した生物であって外来核酸が残存していないものは、カルタヘナ法に規定される遺伝子組換え生物に該当しないものの、その取扱いに関して一定の対応を求める旨の通知が環境省より発出されました。
２ページ目以降、資料６-２にお示しする環境省の通知では次の３点が示されています。１つ目として、開放系で使用する場合は主務官庁への情報提供を行うこと。２点目として、閉鎖系で使用する場合は適切な拡散防止措置を執って使用すること。３点目として、以上について、具体的な手続の方法は主務官庁が定めること。
この環境省の通知を受けて、医薬品、医薬部外品、化粧品、医療機器及び再生医療等製品における具体的な手続の方法を厚生労働省医薬・生活衛生局から示す方法があり、８ページ目以降に示す資料６-３のとおり、通知案を作成しております。
医薬・生活衛生局の通知する事項は主に４点あります。１つ目として、カルタヘナ法への該当性判断に当たっては、ＰＭＤＡの「カルタヘナ法関係事項相談」を活用すること。２点目として、カルタヘナ法非該当(環境省通知の対象)であって、開放系で使用する場合は、様式に従って医薬品審査管理課又は医療機器審査管理課に情報提供をすること。３点目として、カルタヘナ法非該当(環境省通知の対象)であって、閉鎖系で使用する場合は、適切な拡散防止措置を執ること。４点目として、使用開始後、生物多様性への影響が生じた場合には報告すること。以上の４点をお示しする通知を作成しています。
本部会で御報告した後、最終的な文言の調整を行い、年度内に通知を発出する予定です。事務局からは以上です。
○奥田部会長 ありがとうございます。委員の先生方から、この件に関して御意見、御質問があれば、よろしくお願いします。
○佐藤委員 残存していないものは該当しないということですが、厚生労働省として、残存していないことの定義や試験法についての標準化など、そういったことは検討されているけど、それはもう済んでいて、どこかに書いてあるのか、その辺について教えてください。
○事務局 事務局よりお答えします。現時点で、これを調べればよしというようなところまでお示しするには至っていません。まだ新しい技術ですので、今後、色々な知見が出てくるかと思います。他省庁での事例も収集しながら、適宜検討してお示しできるようにしていきたいと思います。
○佐藤委員 分かりました。
○奥田部会長 ありがとうございます。他に、何か確認することはありますか。なければ、これで報告を終了したいと思います。本日の議題は以上ですが、事務局から連絡事項はありますか。
○医療機器審査管理課長 先生方、本日も長時間にわたって御議論いただきまして、誠にありがとうございます。次回の部会につきましては、調整の上、事務局から改めて御連絡しますので、よろしくお願いいたします。連絡事項は以上でございます。
○奥田部会長 それでは、長時間ありがとうございました。これをもちまして、本日の再生医療等製品・生物由来技術部会を閉会します。どうも御苦労さまでした。
（ 了 ）
初めに、１月１日付けで事務局に異動がありましたので報告いたします。医薬担当の大臣官房審議官に着任した山本史ですが、所用のため遅れて出席する予定です。ＰＭＤＡの安全管理監に着任した山田雅信です。ＰＭＤＡの再生医療製品等審査部長に着任した本田二葉です。私は医療機器審査管理課長に着任した河野典厚です。どうぞよろしくお願いいたします。この他、医薬品審査管理課長に着任した吉田易範及び医薬安全対策課長に着任した中井清人は、本日は欠席です。
現時点で、再生医療等製品・生物由来技術部会の委員17名のうち、10名の委員に御出席いただいており、小野寺委員より遅れて到着されるという御連絡を頂いておりますので、薬事・食品衛生審議会令に基づく定足数を満たしていることを報告いたします。
本日の審議に先立ち、参考人としてお越しいただいている先生を紹介いたします。議題１について、国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター臨床研究支援部の研究員の清水玲子先生、議題２について、公益財団法人一新会の理事長の澤充先生にお越しいただいております。
議事に先立ちまして、事務局より、所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について、報告いたします。薬事分科会規程第11条においては、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定しております。今回、全ての委員の先生方から、薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいておりますので報告いたします。委員の先生方におかれましては、会議の都度、書面を御提出いただいており、御負担をお掛けしておりますが、引き続き御理解、御協力を賜りますよう、何とぞよろしくお願いいたします。
○事務局 続いて、本日の議題の公開、非公開の取扱いについて説明いたします。平成13年１月23日付けの薬事・食品衛生審議会の決議に基づき、本日予定している全ての議題は、再生医療等製品の承認審査等に関する議題であり、企業情報に関する内容などが含まれるため非公開といたします。それでは、頭撮りはここまでとさせていただきますので、記者の皆様は御退席ください。
それでは、以降の進行については、奥田部会長、よろしくお願いいたします。
○奥田部会長 それでは、最初に事務局から、配布資料の確認、審議事項に関与された委員とその利益相反に関する申出状況について報告をお願いします。
○事務局 まず、配布資料の確認をいたします。事前にお知らせしたとおり、本日はペーパーレスで会議を進めたく、お手元には、議事次第、座席表のみを紙でお配りしております。タブレットの操作について御不明な点等がある場合は、お近くの事務局員までお声掛けいただければと思います。
次に、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業について報告いたします。資料６「競合品目・競合企業リスト一覧」をお開きください。１ページの「ゾルゲンスマ点滴静注」ですが、脊髄性筋萎縮症を対象疾患としており、競合品目として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。２ページの「ネピック」ですが、角膜上皮幹細胞疲弊症を対象疾患としており、競合品目として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。３ページの「ＬＴＷ888」ですが、両アレル性ＲＰＥ65遺伝子変異による遺伝性網膜ジストロフィーを対象疾患としており、競合品目として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。４ページの「COMET01」ですが、角膜上皮幹細胞疲弊症を対象疾患としており、競合品目として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
○奥田部会長 ただいまの事務局の説明について、特段の御意見やコメントはございますか。特にないようでしたら、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、委員の皆様の御了承を得たものといたします。
それでは、委員からの申出状況についてお願いいたします。
○事務局 各委員からの申出状況については、次のとおりです。委員の皆様から寄付金・契約金等の受取状況をお伺いしたところ、議題１～４のいずれの議題についても、薬事分科会審議参加規定第12条「審議不参加の基準」に基づく、審議に参加できない委員はいらっしゃいませんでした。以上です。
○奥田部会長 ただいまの事務局の説明について、特段の御意見やコメントはございますか。よろしいでしょうか。それでは、皆様に御確認いただいたものといたします。本日は議題１～４が審議事項、議題５が報告事項となっております。
それでは、議題１「再生医療等製品「ゾルゲンスマ点滴静注」の製造販売承認の可否、条件及び期限の要否並びに再審査期間の指定の要否について」の審議に入ります。事務局から説明をお願いします。
○事務局 これから御審議いただく「ゾルゲンスマ点滴静注」は、ＡＶＸＳ-101の名称で平成30年３月27日に先駆け審査指定制度の対象品目に指定したものです。指定時の概要資料を追加資料１としてタブレットに格納しておりますので御参照ください。指定時の「予定される効能・効果又は性能」は脊髄性筋萎縮症、申請者はAveXis.Ｉｎｃ.でしたが、買収によりノバルティスファーマ株式会社が製造販売業者となり、今般、製造販売承認申請がなされたものです。
それでは、審査の概要について機構より説明いたします。また、現在、ゾルゲンスマのバイアルラベルのデザインを記した紙をお配りしているところです。こちらは会議後に回収させていただきますので、机上に置いたままお帰りいただきますようお願いいたします。それでは、改めまして機構より審査の概要について説明いたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題１、資料１、ゾルゲンスマ点滴静注の製造販売承認の可否等について、機構より説明いたします。タブレットのプライベートファイルの真ん中辺りに、資料１、説明用「ゾルゲンスマ点滴静注の承認の可否等について.ｐｄｆ」というファイルがありますので、お開きください。以降の説明に用いるページ番号については、各ページの最下部に緑色で文字が書かれております。例えば、冒頭の諮問書のページでは１/85と書かれておりますが、その緑色で記載しているページ番号を使用いたします。
まず、本品の対象疾患である脊髄性筋萎縮症(以下、ＳＭＡと略します)について、説明いたします。緑色のページ番号の７ページまでお進みください。中段の１．２「開発の経緯等」を御覧ください。ＳＭＡは、脊髄の前角細胞の喪失及び変性により、体幹及び四肢の近位部に優位に、進行性の筋力低下及び筋萎縮を来す疾患です。遺伝性の希少疾患であり、原因は５番染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子の両アレル性の機能欠損によって、主に脊髄運動ニューロンの生存に必要なＳＭＮタンパク質の産生が減少することです。
ＳＭＡの診断は、遺伝子検査及び臨床所見により行われますが、７ページの一番下にある表１に示すように０～Ⅳ型に分類されます。本品は、主にＳＭＡのうちⅠ型の患者に対して臨床開発がなされましたが、Ⅰ型ＳＭＡは、最も重症かつ高頻度の型であり、患者の90％以上は生後20か月目に死亡又は人工呼吸器による永続的な呼吸管理が必要な状態となり、生涯にわたり寝たきりで、動くことができない状態となります。
次に、同じく７ページの一番上の１．１「申請品目の概要」を御覧ください。本品は、ＳＭＡの原因遺伝子であるヒトＳＭＮ遺伝子を搭載した非増殖性遺伝子組換えアデノ随伴ウイルスを成分とする再生医療等製品です。静脈内に投与された本品が、患者の運動ニューロン又は筋細胞に感染することにより、本品に搭載された遺伝子発現構成体が細胞内にエピソームとしてとどまり、ＳＭＮタンパク質を発現することにより、ＳＭＡ患者の生命予後を改善することが期待されています。
今般、本品は、「乳児型脊髄性筋萎縮症」を「効能・効果又は性能」として承認申請されました。
なお、本品は、当部会における審議を経て、希少疾病用再生医療等製品に指定されております。また、本品は、先駆け審査指定制度の対象品目に指定されております。現時点において、本品は、米国でＳＭＡに係る効能・効果で承認されています。本品の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料１-２の４名の委員です。
以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、海外第Ⅰ相試験であるＣＬ-101試験が提出されました。
まず、有効性について説明いたします。緑色のページ番号の32ページまでお進みください。一番上に表がありますが、その次の本文の１行目以降を御覧ください。Ⅰ型ＳＭＡ患者を対象としたＣＬ-101試験において、主要な有効性評価項目とされた「出生から永続的な呼吸補助が必要となる又は死亡までの期間」については、15例全例が13.6か月齢に達した時点及び本品の投与後24か月のフォローアップを完了した時点で、永続的な呼吸補助を必要とせず全例生存しており、Ⅰ型ＳＭＡの自然経過データと比較して延長することが期待できる成績が得られました。
また、そのページの一番下に表18があります。運動マイルストーンの結果については、ＣＬ-101試験の対象患者ではⅠ型ＳＭＡ患者では達成し得ない、運動マイルストーンが得られております。以上の成績等から、本品の有効性が示されたと判断いたしました。
続いて、安全性については、緑色のページ番号の45ページまでお進みください。中段の「８．Ｒ．４安全性について」という項目以降です。本品の投与時に注意を要する有害事象として、肝毒性、心毒性、血小板減少症が認められております。
肝毒性については、重篤な経過をたどる可能性があり、特に注意が必要と考えておりますので、肝毒性の発現を抑制するために投与するプレドニゾロンの用法・用量、減量・中止する基準については、添付文書を用いて具体的に注意喚起する必要があると判断いたしました。
また、日本人における本品の投与経験は限られており、さらに、本品の長期の安全性及び有効性は不明であることから、製造販売後には、本品を投与した全例を対象とした調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。
さらに、本品目は、遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物多様性の確保に関する法律(以下、カルタヘナ法)に該当する品目であることから、カルタヘナ法の第一種使用規程に従った適切な対応がなされる体制下で本品を使用することについて、承認条件としております。
以上のような審査の結果、機構は、３ページの下から３行目以降に記載している効能・効果又は性能並びに用法及び用量又は使用方法で本品を承認することは可能と判断いたしました。本品は希少疾病用再生医療等製品に指定されていることから、再審査期間は10年とすることが適当であると判断いたしました。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○奥田部会長 参考人の清水先生から、追加の御説明をお願いいたします。
○清水参考人 国立精神・神経医療研究センターの清水と申します。ＳＭＡについては、特に体が動かないことがメインに語られております。もう１つ特徴的なこととしては、御本人たちは皆さん知的に正常であるということです。むしろ、よく診ている先生方に言わせると、普通の方よりも頭がいいのではないかとおっしゃる方もいらっしゃいます。
特にⅠ型に関しては、呼吸器を付けて手足が動かない状況の中、知的に正常な方が閉じ込められているような状況になるということは事実で、首がすわるなど、発達を多少でも促すことによって、学習の機会を得られたり、子供らしい生活を送る機会を得られるということにもなりますので、今、ゾルゲンスマ以外にもスピンラザが出来ておりますが、効果が出ない方もいらっしゃるという報告がされております。こういう新しい治療法が出るということは、患者にとっても大変待たれるところというふうに聞いております。
２歳までということで、来月や再来月に２歳になるという方は本当に待っているということですので、患者にとっても大変待たれている薬であることは事実かと思います。以上です。
○奥田部会長 ありがとうございました。
○事務局 次に、本日欠席の小原委員から事前に御意見を頂いておりますので、事務局より紹介と回答をさせていただきたいと思います。
マイプライベートファイルにお戻りください。追加資料２、小原先生からの御意見ということで、事前に頂戴した御意見を格納しております。ゾルゲンスマについて、４点の御意見を頂いておりますので、まず、紹介いたします。確認事項１、資料１、11ページ、２．Ｒ．１、製品の規格試験において、2019年３月にin vivo試験のデータ改ざんという問題が発覚している。その後、機構によってin vivo試験の信頼性が担保されていると判断されているが、その根拠がやや不明確である。部会における信頼性の再検討をお願いしたい。
２、資料１の59ページなどでは、本製品ではウイルスベクターであるＡＡＶを1.1×10^14ベクターゲノム/kgという大量の投与がなされる安全性について、部会において十分な御検討をいただきたい。投与量は適切か、既にこの使用量を別の医薬品として検討された例はあるかなど、また、本製品は単回投与しか可能ではないが、もし単回で効果が見られなかった場合の対応についても確認をお願いしたい。
３、本製品は1.1×10^14ベクターゲノム/kgという大量の投与がなされる。資料２．３において製造工程が記載されているが、これによって需要に十分な製造量を供給可能なのか。また、臨床での使用に耐える製品の品質が確保されているのか、ＧＬＰグレードなど、部会においての御確認をお願いしたい。４、以上の点に関し、十分に部会で回答が得られた場合に承認。条件、期限、再審査の要否等については部会の決定に従う。このように事前に御意見を頂いております。
この１～３について、事務局より回答いたします。まず、１点目の信頼性の再検討についての御指摘です。データ改ざんが行われたのはin vivoの生物活性試験です。この試験は信頼性が担保できないことから、今回、評価対象としないこととしました。代わりに、in vitro生物活性としてＳＭＮタンパク質の発現量を見る試験と、in vivo生物活性としてＳＭＮΔ７マウスの生存期間の延長を見る試験、この２つの規格試験のデータを品質管理に用いることとし、この２つの試験については、問題の発覚後に機構からＧＣＰ実地調査を行い、信頼性が担保されていることを確認しています。
２点目の、大量のゲノムを投与するが安全性に問題はないかという御指摘についてです。主たる臨床試験であるＣＬ-101試験では、コホート１では3.7×10^13ベクター/kg、コホート２では1.1×10^14ベクター/kgの有効性及び安全性が検討されています。その結果、有効性の観点からは、コホート１と比較してコホート２で運動マイルストーンを達成できた患者が多く、コホート１よりもコホート２の用量が適切であると考えています。
また、安全性の観点からは、1.1×10^14ベクター/kgの投与量については、プレドニゾロンを用いることで肝毒性のコントロールが可能であること、1.1×10^14ベクター/kgを超える投与量では、本品の投与に際し特に注意を要する有害事象である肝毒性が発現するリスクが高まる可能性があることから、1.1×10^14ベクター/kgの用量が適切であると考えています。既に、この使用量を別の医薬品などとして検討された例はございません。また、もし単回で効果が得られなかった場合には、本品ではなくヌシネルセンの投与が検討されることとなります。
３点目の、供給が可能なのか、品質が担保されるのかという点についてです。製造販売承認に当たっては、需要に見合った生産体制を構築するよう企業には求めており、ノバルティス社からも対応できると伺っております。また、品質については、審査の中で確認するとともに、品質が確保できる体制となっていることをＧＣＴＰ調査により確認しております。事務局からは、以上です。
○奥田部会長 まず、小原委員の御質問と事務局の回答について、委員の先生方からコメントがあればお願いいたします。
○長島委員 審査報告書の８ページの一番下の、申請者による以下の対応で、審査、スケジュールが大幅に遅延することになったという所を読むと、申請企業及びその提出データに関して、重大な懸念があると言うか、信頼性が大いに損なわれていると考えざるを得ないと思っております。
先ほど清水参考人からお話があり、これは一刻も早い市販が望まれたにもかかわらず、１.～５.の対応によって極めて審査が遅れたということで、まず、その理由及びそれに対する対策、対応はどうだったのかということ。次に、最も重大なのは６.の出荷試験においてデータが故意に操作されていたということで、具体的にどういう操作がされていたのか、なぜそれがされたのか、そして、それに対してどのような対応がされて、ＰＭＤＡとしてどのような確認を行ったのか。それから、ここの申請企業が提出するデータは基本的に信頼できないと考えるべきですので、それを超えても大丈夫と判断した根拠は何なのか、ここを具体的に明確にしないといけないと思いますので、ここの回答をお願いいたします。
○奥田部会長 長島委員から、追加の対応の御質問です。
○医薬品医療機器総合機構 まず、海外の施設でどういうことがあったかということについてです。先ほど、事務局から説明があったとおり、出荷に用いる試験においてデータの操作があったということです。その理由として企業から伺っているのは、AveXis社には、製薬メーカーとしてルールを遵守するという考え方が一部欠けている管理職の方々がいらっしゃり、そういう方々の指示でデータの改ざんが行われていたと伺っております。ノバルティス社がAveXis社に入り、実際に改ざんに関与していた職員に関しては解雇等によりこの業務から全て外したということです。
実際に改ざんされていた出荷試験に関しては、我々としては全くデータとして信用できないものですから、それ以外に新たに２つの出荷試験を設定しています。それに対して、体制が十分に取れたという御連絡をノバルティス社から頂きましたので、我々としては、AveXis社に関して通常は１回しか行わないＧＣＰ調査を２回行い、その後の体制管理もきちんとできているということを、実際に製造元に行き確認させていただいたというところです。
○長島委員 データ改ざんは、具体的にはどういう内容でしたか。
○医薬品医療機器総合機構 具体的な内容については、審査報告書の緑色の番号の15、16ページに、この品質データの改ざんの経緯、その後に出されたデータに対する機構の再生医療製品等審査部の判断が記載されております。具体的には、開発の初期に実施された製品の力価、有効性を担保する試験の出荷試験でデータの操作が行われていたということが発覚しました。そちらについては本品の有効性を担保するための試験ですのでとても重要な試験ということで、我々もとても重要視して、このデータが信頼できるデータに置き換えられないと審査が継続できない旨を申請者にもきつくお伝えして、代わりのデータを求めたところです。
開発の初期に実施されたin vivoの力価試験は使えないので、それとは別途開発された、市販後に使われる試験として２試験が設定されていますが、１つは、in vitroでＳＭＮタンパク質の発現量を見る力価試験、もう１つは、in vivoで遺伝子組換え疾患モデルマウスに本品を投与した時の生存期間の延長を見る試験が設定されており、この２つは問題になった試験とは別途開発されて、別のＳＯＰに従って実施されていることが審査と、先ほど、こちらから申し上げた実地のGCP調査でも確認でき、原資料等の保管も適切になされ、データの信頼性が適切に担保されるということが確認されましたので、審査側としてはそれらのデータを基に審査を行い、それらのデータを合わせて考えれば品質管理は適切に行われていると考えられ、治験に用いられた治験製品の品質も適切に管理されていたと結論付けられるということで、今回、承認して差し支えないという判断をしたところです。
○長島委員 １.～５.に対する極めて不適切な申請企業の対応の原因、こういうことがあっては先駆けの意味がなくなってしまうと思われますが、今後、そういうことが再発しないための対策は何かお考えですか。
○医療機器審査管理課長 まず、先ほど長島委員から御発言がありました信頼性の点に関しては、私どもとしてもこの部会の前に申請企業を呼び出して大変遺憾であると。こういう事態が生じると製品の信頼性に及ぼす重大な事案であるということを申し入れたところです。本日の長島委員の御指摘も踏まえて、改めて、企業にはそういう意見が部会でもあったということ、再発防止策に努めるように私どもから指導したいと思っております。
それから、もう１つ、申請企業からの申請に際して不十分な対応がなされたのではないかというような指摘が審査報告書に書かれております。この点については、先駆け審査指定制度の趣旨からすると、事前の相談制度をきちんと活用する前提で、なるべく早く審査を進めて、早く患者の手元に良い薬を届けるということを非常に危うくする対応であったと考えており、改めて申請企業に私から注意したいと思っております。今後、更にＰＭＤＡを中心とした先駆け審査に関する調整役の活用なども含めて、より早く審査ができるように各企業を指導してまいりたいと考えております。
○奥田部会長 いかがでしょうか。
○長島委員 よろしいです。
○奥田部会長 佐藤委員から、何かございますか。
○佐藤委員 関連して、先駆け指定の取消しの議論はなされなかったのですか。
○医療機器審査管理課長 この点についても、事務局の中で議論いたしました。指定に当たって、製品の画期性、対象疾患の重篤性、効能・効果等に関する期待、世界に先駆けて日本で初めて開発する意思があるかどうかという、４つの要件を満たすものの中から先駆けに指定されるものが選ばれます。
特に４番目の世界に先駆けて開発する意思に関しては、承認申請時点において日本が他と同時申請、あるいは、日本が先駆けるという点で確認するという運用をしておりますので、この点について、現時点で４つの要件を満たしていないものがないという判断に至りましたので、先駆けの指定を取り消すという判断には至っておりません。
○小野寺委員 今の佐藤委員とかなり近い質問ですが、AveXis社は海外の企業で、ベンチャーと言うか、かなりアカデミックに近い存在かと思います。一方、ノバルティス社は大手の製薬企業で、非臨床を含めたデータの扱い方が違うと思います。問題は、今言われたように、先駆け申請で開発する時に海外企業を対象にすると、ＰＭＤＡの監査が入りにくいのではないかという懸念が生じます。日本の企業や日本のアカデミアであれば、国内の話になるのですが、海外のデータまで確認できるのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 今回、海外の企業がこういう問題を起こしたわけです。実際に機構の調査部門が、海外の製造所まで出向いて原資料を確認して調査を行っておりますので、海外の企業であっても対応は可能と考えております。
○奥田部会長 よろしいでしょうか。この件は非常に残念なことだと思っています。本来ならもっと早くこの場に上がってきて、患者さんに使えたかもしれないことが、こういったずさんなことで遅れてしまうというのは、非常に問題が多いと思っています。そのことはここでしっかりと受けとめて、小野寺委員の指摘もありますので、今後こういったことがないような形で制度の運用を図っていただきたいと思う次第です。他に追加でありますか。
この件も含めて、私から1点だけあります。むしろもう少し中の品質の方の議論になるのですが、評価をしないとした試験を除外した時に、治験薬と市販薬のコンパラビリティというのは保証できているのでしょうか。実は投与量にも関係してくるのです。これはＰＭＤＡの方、若しくはここの専門委員の方にお伺いした方がいいかもしれませんが、ここが非常に気になるところです。
○医薬品医療機器総合機構 その点は我々も気にしており、確認しました。改ざんがあったロットも含めて新たにデータを取り直したところ、問題はなく、市販製品との同等性が確認されていると考えております。
○奥田部会長 そうすると、治験薬についてもin vivoとin vitroという２つの試験で評価をしたということですね。
○医薬品医療機器総合機構 そのとおりです。
○奥田部会長 その結果を見て、コンパラビリティは保たれているという最終的な判断があったということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのとおりです。
○奥田部会長 分かりました。では、小原委員からの御質問から一度離れて、若しくは含めてでもいいですが、広く委員の先生方からコメントを頂きたいと思います。
○長島委員 今、指摘された点を分かりやすく、この報告書に書くべきだと思います。きちんとそこを考慮して、除外しても大丈夫だということを確認して審査したということを、はっきり明確に文章化して書くべきだと思いますので、是非お願いします。
○医薬品医療機器総合機構 分かりにくくて申し訳ありませんが、緑の16ページに記載しておりますが、もっと分かりやすく書くべきだという御指摘かと思います。
○長島委員 これは極めて重要です。後から問題視されることは間違いないので、ここは分かりやすく、はっきり書いた方がいいです。
○医薬品医療機器総合機構 分かりました。今後こういうことがあった場合に、書き方をもう少し明確化するということは検討させていただきます。
○佐藤委員 同じ緑の16ページに関係します。既に２例の日本人患者に問題のロットが投与されているということですが、その後の患者さんあるいは家族の方々への説明や同意というのは、どのようにされているのかというところがよく見えないのです。それがないと、この試験の妥当性が評価できないと思うのです。いかがな状況でしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 先生が今おっしゃっているのは、日本人で新たに投与された方で、この問題についてどのように説明と同意を得ているかということですか。
○佐藤委員 はい。ロットに問題があって、故意に改ざんされたデータで申請されているような品質のものが、日本人の患者に投与されてしまったということについて、患者若しくは御家族がどのように説明を受けて同意されているのかということについて教えてください。
○医薬品医療機器総合機構 その点に関しては今、明確な回答は持っておりませんので、ノバルティス社に確認をして、後日、回答させていただきたいと思っております。なお、実施中の臨床試験で用いられている治験製品に関しては改ざんされていたものではなく、最新の出荷試験に基づいて出荷されていますので、その点に関しては大きな問題はないと考えております。
○医療機器審査管理課長 大変重要な御指摘をありがとうございます。本件については既に報道ベースでも、こういった事実があるということは報道されていると理解しております。患者に対して新たに追加的なことがあったという事実関係をお伝えした方がいいかどうかというのは、治験を担当してくださる医師ともよく相談する必要があると思いますので、本日の御指摘を踏まえ、製薬企業を通じて治験担当医師と相談するように申し伝えるように考えたいと思います。品質そのものについては先ほどのＰＭＤＡからの指摘のとおり、幸い同等性が確認されていることだと考えております。
○楠岡部会長代理 今のに関連して、この事実に関しては患者にＩＣし、再同意を取るかどうかということは別として、その説明をするかどうか等に関しては担当したＩＲＢには報告されて、そこで何らかの結論は得られているのでしょうか。その点はいかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 ＩＲＢに関しては情報を有していないのですが、担当医師までは、こういった改ざんがあったという連絡は行っているということは認識しております。しかし、その後に患者自身や御家族、ＩＲＢの連絡体制については把握しておりませんので、そちらに関しても確認をして、改めて回答させていただきたいと思います。
○楠岡部会長代理 そこは担当医師だけの判断ではなく、やはりＩＲＢ等での判断を受けた方がいいと思います。もちろんＩＲＢがその必要はないとか、説明だけで再同意を取る必要はないという結論になれば、それでいいかと思うのですけれども、そのためのＩＲＢなので、担当医師だけの判断で決めるというのは、やはり不十分ではないかと思います。
○小野寺委員 佐藤委員の質問に関連するのですが、16ページの「なお、ＣＬ304試験において、２例の日本人患者に問題のロット」と書かれています。この「問題のロット」というのがどういう意味なのか教えてもらえますか。つまり同等性が確認されている新たに製造工程が違うロットを使用したのか、それとも問題があるロットを使用したのか。ここが多分一番の問題点になってくると思うのです。この「問題のロット」という意味合いを説明していただきたいのです。
○医薬品医療機器総合機構 「問題のロット」と書かせていただいたのは、先ほどから御説明しているデータの改ざんがあった、力価試験を基に出荷判定をされた治験製品が投与されたということです。問題の発覚後に、そのロットについては新しい規格試験で試験をやり直し、その試験で適合することが確認されましたので、結果的に投与されたロットの力価は担保されているということが判明いたしました。あとは日本人患者の経過を見ているところ、安全性及び有効性の観点で問題のある所見が認められていないということから、機構としても手続上、規格試験でのデータ操作という大変重大な問題ですけれども、患者へのリスクという意味では低いと考えています。
○小野寺委員 では、もう１回確認します。AveXis社が製造して、データを捏造した形で出荷判定したロットを使用した。その後付けという言い方は変ですけれども、違う試験でそのロットを確認したところ、一応、規格的にはクリアしていたという考え方でよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのとおりです。
○奥田部会長 この点で他にありますか。
○中岡委員 寝た子を起こすような感じの質問になって申し訳ないのですけれども、今の話だと、最初に設定した力価試験というのが適切ではなかった可能性はないですか。その前にＣＬ102、ＣＬ302、ＣＬ303と3つ行われていますけれども、その時は前の試験で力価判定をしたわけですよね。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのとおりです。
○中岡委員 それでＣＬ304の力価はその判定試験では下回っていたということですか。改ざんというのは、そういうことではないですか。
○医薬品医療機器総合機構 原資料が確認できないので、実際にそのデータが外れていたかどうかは分からないのですけれども、出荷時点では適合したものが出荷されていました。ただ、そのデータが改ざんされていたので、そのデータは使えないということになります。先ほどおっしゃった304試験以外の、302試験も含むその他の試験で使用された治験製品についても、試験をまたやり直して全て規格に適合することが確認されましたので、臨床試験で使用された治験製品については、一応品質上問題はなかったと考えることができるのではないかということです。
○中岡委員 分かりました。事後に他のものも全部確認はされているということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい、そのとおりです。
○奥田部会長 この問題についてはよろしいでしょうか。本当は臨床試験の製品の評価があって、最終的に出荷する製品の規格が立つので、その後付けの論理は成り立たないのですけれども、さりとて今のこの状況は、現在得られているそのデータをどこまで解釈するかということなので、恐らくそういったＰＭＤＡの判断があるのだろうと思います。これは私自身のコメントです。もし、この件について、更にということがなければこれから離れて、委員の先生方からコメントを伺いたいと思います。
○永井委員 この薬は、アメリカではワンショット２億何千万もすると聞いています。非常に高価な薬であるにもかかわらず、安全性・有効性のデータは、まだ限られているわけです。有効性については、確かに死亡はなくなったにしても、運動機能のデータはよく分かっていません。そうした中で、再審査期間15年はいいにしても、10年経ってようやくデータが出てくるのです。このような高い薬を使う時に、全くないにせよ10年間、有効性・安全性に関するデータが非常に限られる時期が続くのはどうかと思います。また、数が少ないからこそきちんとデータを取らないと、雑音ばかりのデータになってしまう恐れもあります。
そうしたことを考えますと、全例調査と言うよりも、この薬が投与されなかった方、あるいは別のヌシネルセンを投与した方も含めてレジストリー化すれば、それらをコントロールとして、無治療あるいはヌシネルセンに比べてどうかという安全性・有効性のデータも取れるわけです。
さらに、レジストリー以外、例えば、単群の市販後の臨床試験としてデザインすれば、ＳＡＥが迅速に回るので有効性・安全性、特に安全性のデータがタイムリーに回るというメリットもあり、お決まりの如く単に全例調査をやるだけでいいのかという点に疑問があります。
○医薬品医療機器総合機構 おっしゃるところは、正に我々も気にしているところです。今回の製造販売後調査は、委員からご指摘いただきました箇所に対する対応がなされる調査となっております。少し具体的に説明させていただきますと、今回は日本だけでやるのではなく、グローバルを含めた大規模なレジストリーの調査計画になっております。日本からは予定では50例ですけれども、全世界では全例で500例です。そのうち400例が本品を投与された患者で、100例が本品を投与されなかった患者のデータが収集され、その２群を比較することで、先生がおっしゃった本品の有害事象や有効性の差分が出るような調査計画となっております。
また、中間解析を再審査期間まで全く見ないのではなく、有害事象に関してはＰＭＤＡに毎年、サマリーという形で報告されることになっておりますし、所々で市販後の情報も含めて適宜、何らかの重大なことが起きれば、必ずＰＭＤＡの方に報告がくるようになっておりますので、その辺りのデータを見ながら。ですから１０年間、ぼんやり待つわけではありませんので、その点は説明として加えさせていただきます。
○永井委員 調査となりますと、有害事象報告の迅速性という点では、やはり臨床試験には勝てないということはあるかと思います。
○医薬品医療機器総合機構 今回、特に日本人が入るＣＬ304試験と306試験というのがあります。これは今後も継続して、いわゆる製造販売後臨床試験に切り替えていきますので、今やっている臨床試験の情報に関しては、引き続きタイムリーに情報が入ってくると考えております。
○長島委員 今のに関連してですけれども、やはりこれは適切な施設で適切な医師が、適切な患者に投与していただくということが極めて重要かと思います。その点で見ると、報告書の81ページの添付文書の最初の警告の所に、「関連学会の定める適正使用指針を遵守し」と書いてありますが、この指針はもう既に作成されているのでしょうか。
○事務局 マイプライベートファイルに戻って、議題１、「資料一式」というフォルダがあります。こちらをクリックいただけますか。この中に資料１-７、「適正使用指針(案)」がありますので、こちらをお開きいただければと思います。ゾルゲンスマ点滴静注の適正使用指針(案)については、現在、日本小児神経学会に作成をお願いしている状況で、今、正に詳細を詰めていただいているという状況です。本日は現時点までの案という形で、この部会に資料としてお示ししております。
内容ですけれども、前段は臨床試験の成績等、審査報告書と重なる情報なので、15ページから御覧いただければと思います。「４．本品を使用する上で必要な医療機関及び医師の要件」ということで、15ページから16ページにかけての要件が現在検討されております。具体的なところを紹介させていただきますと、「治療の責任医師・主治医に関する要件」の１．として、まず責任医師は小児神経学会認定の小児神経専門医であり、乳児の脊髄性筋萎縮症の診断実績を有する等、Table４-１にお示ししている５つの項目全てを満たしている人がいります。かつ、主治医としてはTable４-１のＣ、Ｄ、Ｅを満たす先生がいる所で治療を行うというのが、現在の案になっております。
○長島委員 この施設の要件を満たす所は、現在どれぐらい想定されるのですか。将来的には患者や家族の利便性を考えると、できれば１県に１つぐらいの施設が望ましいかと思いますが、その辺りの将来性についてはどうお考えでしょうか。
○事務局 将来的には製造販売業者で、○○○○○○○○、拠点となるような医療機関を設定する方向で検討していると伺っております。そのうち、仮に承認して差し支えないという御結論を頂きましたら、１年目に関してはおよそ○○○○○○○施設を整備したいと考えていると伺っております。
○長島委員 もう１つ別の質問です。先ほど２億を超える金額というお話がありました。アメリカでは２億を超える価格が付いているとお聞きしていますが、本剤以外の遺伝子治療用製品というものに、欧米ではどれぐらいの価格が付いているのですか。その観点から日本でどうなるか、今後中医協等で検討されると思いますが、少なくともかなり超高額になると思われます。超高額になる合理的な理由、妥当性があるとお考えですか。その点をお願いします。
○事務局 遺伝子治療用製品で、特にアデノ随伴ウイルスを用いた同様の作用メカニズムを有する製品を網羅的に調べているわけではありませんけれども、幾つか欧米で承認されているものがあり、いずれも１億円弱から１億円超えという価格になっていると認識しております。そういった面で他の遺伝子治療製品と比較して、このゾルゲンスマが殊更高い状況には、必ずしもないという状況にあるかと思いますけれども、いずれにしても先生に御指摘いただいたように、価格の妥当性については、中医協の方で今後慎重な検討がなされるものと認識しております。
○長島委員 薬価については、ここで議論することではないことは十分承知ですけれども、臨床上、これだけ超高額になると、やはりそこは考えないと使えないというほどの高額になるかと思います。というのは、御本人は高額療養費が使えますが、特に中小規模の保険者で億単位のものが一度に出てしまうと、その保険者の運営自体が極めて危機的になるのです。今後は先ほどお話があった他のものでも、億単位のものが出てくる可能性があるということであれば、そこのところをどのように負担を考えていくかということは、是非中医協を含めて、そこで今からしっかり検討をお願いしたいと思います。もし、その意見をそちらにつなぐことができれば、お願いしたいと思います。
○医療機器審査管理課長 御指摘、ありがとうございます。先生が御指摘のとおり、保険者に対する影響を及ぼし得る可能性があるのではないかということです。その辺については保険局ともお話を伺っておりますけれども、やはり保険局としてはその辺についても検討する必要があるという認識であると伺っております。本日の御意見については、改めて保険局の方にも伝えたいと思っています。
○長島委員 もう１点、全く別の話をします。投与のタイミングについて教えていただきたいのです。この薬品は、既に感染してしまった神経変性等を回復させる効果はなく、それ以降の進行を止めるということでよろしいのですか。もしそうであれば、できるだけ早期に不可逆性にならないうちに投与するのが望ましいかと思います。その辺りは早ければ早いほど効果があるなど、成績がいいというようなデータはありますか。
○医薬品医療機器総合機構 御指摘のとおり、やはり早ければ早いほど効果は高いと思っております。実際にデータがあるかというところですが、ヒトに関しては先ほどのＣＬ101試験の結果で見ると、大規模な試験ではありませんが、やはり年齢が小さなお子さんの方が、効果が期待できるだろうという結果が得られております。また、ヒト以外の動物のデータに関しても、生後早期に投与することで生存期間の延長等が示されておりますので、御指摘のとおり、なるべく早期の投与が望まれると考えております。
○長島委員 清水先生に教えていただきたいのですが、日本においては早期発見のシステムは、既にできているのでしょうか。
○清水参考人 患者レジストリーというもの自体が今、東京女子医大を中心に作られているということは存じ上げております。これからスクリーニングといったものも、どう立ち上げていくかという議論が、精神神経センターや女子医大などを中心に話が始まっていると聞いております。
○長島委員 せっかくいい薬ができたら、是非スクリーニング等で早期投与ができるような体制も、お願いできればと思います。
もう１つは、最後の２歳未満というところです。これは２歳未満しか治験をしてないということでしょうか。理想的には先ほど清水先生からお話があったように、２歳を超えても投与できるようになるべきかと思います。しかし、そうするためには市販後、また何か新たな治験をしなければいけないということになりますか。
○医薬品医療機器総合機構 臨床試験は２歳ではなくて、更に幼い患者が入っております。実際に今回、上限を２歳に区切った理由としては、先ほど委員がおっしゃったように、本品に関してはなるべく症状が発現していない早い段階で投与をする必要があると思っておりますので、上限を設定する必要があるだろうと考えました。２歳を上限にした理由については、先に承認された米国が２歳までということで承認しており、その承認後のデータを確認したところ、２歳までであれば有効性が期待できるデータが存在しましたので、本邦でもそれに合わせて２歳までとしております。
さらに２歳以上の投与ということになりますと、静脈内投与では、なかなかニューロン内に遺伝子導入ができないという問題があります。そこで大きなお子さんに関しては、申請者らは投与方法を変えた、実際には髄注のような試験も計画されております。ですので、そういったデータを見て投与方法、投与量の適切性を見て、再度審査をすることになると考えております。
○森尾委員 少し関連したことですが、適用が「臨床所見は発現していないが、遺伝子変異性による脊髄筋萎縮性の発症が予測されるものを含む」と書いてありますので、これは３型、４型も含むＳＭＮ２のコピー数にかかわらずと考えてよろしいのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 可能性としてはなきにしもあらずですが、３型、４型になりますと、そもそも診断が、若年の段階ではほぼされないと想定されておりますので、本品が投与される可能性は低いと考えております。
○森尾委員 おっしゃるとおりです。ですので米国では、新生児スクリーニングが行われていると思います。20州以上で行われているのですけれども、その中で３型、４型を２歳未満で投与した方がいいという議論になっているのかどうか。もし将来的に日本に導入された場合には、早期発見の時に、軽症の方にも使われるというメリットがあるのかどうかという議論になってくると思うのです。その情報がありましたら、教えていただけたらと思います。
○医薬品医療機器総合機構 現状の３型、４型に関してはデータがありませんので、今、正確に推奨できるだけのデータはないということになります。先々、先ほどのようなスクリーニングが始まった時のことは想定しておりませんでしたが、そういった議論は我々だけではなく、恐らく指針を使われる学会も含めて、検討していく必要があるのではないかと考えております。
○永井委員 適正使用指針についてです。これはこの薬単独の適正使用指針ですが、これはアンチセンス核酸との併用なり、本剤で十分な効果が得られない場合、アンチセンス核酸を次に加えていいのかどうか。その辺を適正使用指針でも盛り込んだ方がいいのではないかという気がします。ここはＰＭＤＡへの要望ではないのかもしれませんけれども。
○事務局 資料１-７の「適正使用指針(案)」の18ページ、５．４の「治療変更に際しての注意事項」に、先生から御指摘のあったヌシネルセンを使うことについての記載があります。５．４．１の方で、先に他剤、ヌシネルセンが投与されている患者に、後にゾルゲンスマが投与される場合については、「脊髄性筋萎縮症に対する多剤投与によって生じた副作用が、臨床的に問題ない状態まで回復していることを確認し、本品投与後は脊髄性筋萎縮に対する他剤投与を中止すること」という形で、有効性・安全性は確認されていないことが前段にありつつ、そのような形で記載がなされております。
一方、５．４．２のゾルゲンスマ投与後にヌシネルセンを投与する場合の考え方についても、同様に、有効性・安全性は確認されていないというようになっておりますけれども、こちらは本品投与後の他剤、ヌシネルセン等の投与を推奨しないという形で、学会の方では御検討いただいているという状況です。
○長島委員 スピンラザ髄注等の費用対効果の比較を考えますと、スピンラザの薬価が932万円で初回、２週後、４週後、９週後、以降４か月に１回になると年間最初は数千万円で、その後は６か月に１回にしても2,000万円近くということで、それを長年使われることを考え、患者の負担も考えると、ある意味費用の面でも少なくて済むし、当然患者や家族の幸福という意味も非常に大きいということを、少し分かりやすく、マスコミ向けにも御説明いただきたいのです。余り超高額というところだけに集中しないで、冷静に温かい目で見ていただけるような上手な説明を、是非お願いできればと思います。患者総数としても15～20人ということで、日本全体の医療費に対してはそんなに大きな影響はなく、極めて患者の幸福につながるということを、是非、上手に説明していただければとお願い申し上げます。
○医薬・生活衛生局長 先ほど保険局にも課長が申し上げたとおり、価格については改めてこの議論を伝えたいと思います。その際、今の点についてもお伝えして考えてもらうということを、一緒になって考えたいと思います。
○奥田部会長 皆さんが期待している薬でしたら、私はいい使い方ができればいいと思っております。この件について、他に何か追加で御質問はありますか。
○小野寺委員 質問と言うよりコメントが何点かあります。１つは、これは日本で最初のＡＡＶでの大量静脈注射なので、当然、生殖細胞への影響という懸念が生じます。一応、報告書の中では、マウスレベルではないと書かれていますが、今後の経過観察が必要であるということが１点です。また、今回の場合はＸ連鎖性ではないので、女性にも患者さんがおり、ＡＡＶを投与すると生殖細胞での検査ができないということは是非気をつけて欲しいと思います。これはここで論議すると言うよりも周知していただいて、患者への説明をしっかりしていただきたいということを、まずお願いします。
もう１点は、これはカルタヘナ法に関連する治療なので法律の話にもなります。適正使用指針の中にもカルタヘナ法に関しては記載されていますが、使用に関しては神経専門医は当然のことですけれども、カルタヘナ法対応がしっかりできる所、すなわち排泄物に関して、きちんと対応できるような医療機関であることが必須で、是非、そこも開発企業に徹底的に周知していただきたいと思います。この２点ですね。生殖の問題とカルタヘナ問題を、是非周知していただければと思います。これは意見です。よろしくお願いします。
○奥田部会長 どうもありがとうございます。非常に重要なポイントだと思います。
○楠岡部会長代理 この薬に関しては、２歳というのが１つのポイントになっている中で、適正使用指針では２歳以上は禁忌という扱いに対して、添付文書では２歳未満というのが使用上の注意になっています。適正使用指針の縛りがどの程度あるかということもあるとは思うのですけれども、添付文書上でも使用上の注意という形になると、そこにギャップがあります。
それから患者側の心理からすると、２歳に極めて近い、あるいは２歳を若干超えていて、症状としてはそれほど強くなくても、将来のことを考えてタンパク量を増やす見込みがあれば、それが症状改善とはいかなくても、進行を抑えることにつながるということで期待がすごく大きい中で、２歳というところの説明が十分にできないと、患者にとってはなぜかという疑問がやはり残ってしまいます。先ほどの御説明では、２歳以上になると静脈内投与ではなかなか有効性が期待できないので、もしするとしたら別の投与法等を考えなければいけない、それは臨床試験の結果を見ないと分からないということですけれども、その辺の情報が患者を担当される医師の方に十分伝わるようにしていただいて、患者にしっかり説明してあげないと、患者にとってはすごく不満が残ってしまいます。これは多分、学会等の取組にもなるかと思いますけれども、是非、その辺の配慮をしていただきたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 承知いたしました。情報提供の方策については、改めて企業とも検討していきたいと思います。
○奥田部会長 他にゾルゲンスマについて、御意見はありますか。
○佐藤委員 くどいようですけれども、先ほどのＣＬ304の２例の患者のところです。「こういう物を投与します」との説明により同意を得ているのに、投与する物の有効性指標に改ざんがあったということになります。結果オーライならば説明と違う品質の物が投与されたことを患者に黙っていてもいいのかということについて、やはりＩＲＢに確認していただきたいと思います。審査報告書に改ざんのことが書かれていますので、それを知らされなかったことを後に知れば、治験に参加された方あるいはその家族の方々は、非常に不安になると思うのです。ですから絶対にＩＲＢへの確認は外せないところだと思います。御検討をよろしくお願いします。
○奥田部会長 冒頭の長島委員等の御発言とも絡むところだと思いますので、そこは十分な配慮をよろしくお願いします。他によろしいでしょうか。
それでは、先生方の御意見はほぼ出尽くしたように思いますので、議決に入りたいと思います。再生医療等製品「ゾルゲンスマ点滴静注」について、本部会として承認を可としてよろしいでしょうか。また、条件及び期限付承認とはせず、10年の再審査の指定の対象としてよろしいでしょうか。
御異論がないようですので、そのように議決いたします。この件については分科会にて報告を行うこととします。議題１を終了いたします。清水先生、どうもありがとうございました。
－清水参考人退室－
○奥田部会長 議題２「再生医療等製品「ネピック」の製造販売承認の可否、条件及び期限の要否並びに再審査期間の指定の要否について」の審議を開始します。事務局から説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題２、資料番号２、ネピックの製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。タブレットの資料番号２「ネピックの承認の可否等について．ｐｄｆ」のファイルをお開きください。
先ほどの議題と同様に、以後の審査報告書のページ数は審査報告書のファイルの最下部中央に緑の文字で記載されているページ番号を使用いたします。審査報告書７ページの「１．１申請品目の概要」を御覧ください。ネピック(以下「本品」)は、患者自身より採取した角膜輪部組織から分離した角膜上皮細胞をシート状に培養して製造した角膜上皮細胞シートです。
次に、審査報告書７ページ中段の「１．２開発の経緯等」の項を御覧ください。角膜上皮幹細胞疲弊症、以下「ＬＳＣＤ」と略しますが、ＬＳＣＤは、角膜と結膜の境界にある角膜輪部に存在している角膜上皮幹細胞が先天的又は後天的に減少又は消失し、周囲の結膜上皮が角膜上に侵入し角膜表面を覆うことで角膜混濁、視力低下等に至る疾患群です。本品は、ＬＳＣＤ患者の眼表面に移植することにより、角膜上皮細胞が生着・上皮化し、角膜上皮を再建することを目的として使用される製品です。今般、「角膜上皮幹細胞疲弊症」を「効能・効果又は性能」として承認申請されました。
なお、本品は、当部会における審議を経て、希少疾病用再生医療等製品に指定されています。現時点において、本品は、いずれの国及び地域においても承認・販売はされておりません。本品目の専門協議に御参加いただきました専門委員は、資料２-２にありますとおり、５名の委員となっております。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を御説明いたします。今般の承認申請では、臨床試験成績として、ＬＳＣＤ患者を対象とした国内臨床試験であるＥＹＥ-01Ｍ試験、及びＥＹＥ-01Ｍ試験を完了した患者に対して長期観察を行った国内臨床試験であるＥＹＥ-01Ｍ-ＦＵ試験の２試験の成績が提出されました。
まず、有効性について御説明いたします。審査報告書22ページ、上段～中段を御覧いただければと思います。ＥＹＥ-01Ｍ試験では、図３に示す重症度分類に従い、StageⅡＢ又はStageⅢと判定されたＬＳＣＤ患者が対象とされました。本品を移植したところ、審査報告書25ページの上から３行目に記載のとおり、主要評価項目とされた「本品移植後52週目における角膜上皮再建成功率」は10例中の６例、60％でした。長期観察試験であるＥＹＥ-01Ｍ-ＦＵ試験においては、ＥＹＥ-01Ｍ試験で角膜上皮再建の成功が認められた６例全例で移植後104週目においても角膜上皮再建の成功が認められました。
以上の成績等を踏まえ、ＬＳＣＤに対する一定の有効性が示されたと判断いたしました。
続いて、安全性について御説明いたします。審査報告書37ページ、下から８行目以降を御覧ください。本品使用時に特に注意を要する有害事象は、審査報告書40ページ下段の７．Ｒ．３．２項に記載のとおり、組織採取に伴い発現した事象である「眼痛及び眼の異物感」、並びに「眼圧上昇、高眼圧症及び緑内障」「角膜上皮欠損及び点状角膜炎」及び「角膜血管新生」であり、添付文書等を用いて医療現場に情報提供する必要があると判断しました。
また、本品の使用経験は極めて限られていることから、製造販売後には全症例を対象とした調査の実施が必要であると判断し、承認条件としております。
以上のような審査の結果、機構は、冒頭に戻っていただいて審査報告書４ページの上段～中段に記載した「効能、効果又は性能」並びに「用法及び用量又は使用方法」で、本品を承認することは可能と判断いたしました。本品は、希少疾病用再生医療等製品に指定されていることから、再審査期間は10年とすることが適当であると判断いたしました。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○奥田部会長 ありがとうございました。それでは、澤先生から追加で御意見があればと思います。
○澤参考人 紹介賜りました、澤でございます。まずこの製品ですけれども、先ほど御説明があり、先生方は御存知だと思いますけれども、まず基本的なことを申し上げます。16ページに角膜の組織図の一部、光顕レベルが出ています。このスケールは少し違うと思いますけれども、左の図の一番上の部分の核が写っている、ヘマトキシエオジン染色による細胞の核が写っているのが角膜上皮です。その下が実質というものであって、垂直に切ってあるわけですが、角膜の厚さは0.52ミリです。大体万人共通です。ここが透明でないと結局見えないわけですけれども、この角膜、（黒目と称する所）は透明ですが、それに沿って存在する部分を輪部と言います。
この輪部ステムセルのＳＣ、ＬＳＣＤということの輪部なのですけれども、ここの輪部の幹細胞が角膜上皮細胞になるとともに結膜が角膜側に入らないような役割もしています。角膜上皮細胞は、組織図で写っている上の部分は、外胚葉由来です。もっと厚く写っているピンク色っぽいものは、外胚葉と中胚葉が一緒になった組織ということで、わずか0.52ミリの厚さの中で細胞の起源（オリジン）が異なるという性質があります。
上皮細胞は、更に分けると基底細胞とその上の３層ぐらいの細胞に分かれていて、基底細胞は非常に再生分裂に富んでおり、約一週間で眼表面に移動して、アポトーシスで脱落していきます。その基底細胞がなくなりますと、輪部の所にあるステムセルが補って活発な上皮の組織を補填していきます。ステムセルがなくなった状態になりますと、角膜が濁ってくるという状況になります。したがって、本品は角膜の上皮細胞を補うものであって、角膜の上皮細胞から下の実質を補填するものではないということがまず基本的なところです。
それから今申し上げましたように、基底細胞というのは約一週間で入れ替わります。したがって、小原委員が書いておられますような安全性に関しては、まず角膜上皮細胞は細胞分裂した基底細胞がアポトーシスにより入れ替わってしまいますので、もともとがん細胞というか「がん」は発生しません。ですから本品はがん化する問題はまずないということです。それからこれは自己再生、自己の組織の僚眼から主に採取するものですから、もともとこういうステムセルは抗原性が強いのですけれども、抗原性を持たないというところで、非常に安全性も高いと言えます。
緑内障が生じたという副作用が書いてありますけれども、この緑内障が通常の角膜移植の時に使われるステロイド誘発性緑内障であるのかどうかは、不明だと私は思います。
この疾患そのものは、私の把握している限りでは国内眼によるでの角膜移植は大体1,200眼ぐらい年間行われております。一方で私自身の経験数は1,500例ぐらいです。その中でこの手術が適用になったのは20～30例だろうと思います。そのぐらい少ない症例です。また、逆に言えば、上皮細胞を再生させるという方法が、僚眼が大丈夫であれば僚眼のステムセルを移植することも可能ですが、かなり広い範囲で僚眼のステムセルを採取し、罹患眼に移植しないといけないということがありますので、僚眼からわずかな細胞数のステムセルを取って、それを培養して罹患眼の方へ移植できるということであれば、非常にいいと、私としては臨床の立場から言えます。そのような効能を持っている製品であることを、御説明させていただきたいと思います。
それからこのステムセルが欠損、枯渇してしまうという疾患は、今回の治験の中で幾つかなされておりますけれども、実は臨床の立場から言いますと原因不明のもの、それから今回の対象から外れている、非常に軽いスティーブンス・ジョンソン症候群なども実際はあります。ですからその適用に関しては、私自身は移植医の立場から言いますと、余り禁忌というものを設けていただかない方が、臨床医としては助かると思っています。
角膜が濁るということは要するにそのまま視力低下、視覚障害につながりますので、我々眼科医としては可能な方法があれば、できる限りその透明性を回復させたいという思いが常にあります。以上です。
○奥田部会長 澤先生、どうもありがとうございました。
○事務局 次に、本日欠席の小原委員から事前に御意見を頂いておりますので、事務局より御紹介いたします。先ほど御覧いただいた追加資料に記載がありますので、適宜御覧ください。小原委員から３点御意見を頂いております。
１点目は、部会において本製品の用法や安全性について再度十分な御審議をお願いしたい。２点目、以上の審議を踏まえて本製品をＬＳＣＤ患者に治療の選択肢の１つとして提供することは可能と考える。３点目、以上の点に関し十分に部会で回答が得られた場合に承認。条件、期限、再審査の要否等については、部会の決定に従うと御意見を頂いています。事務局より紹介いたします。
○奥田部会長 小原先生から用法、安全性について十分な御審議を頂きたいということで、今、澤先生からコメントを頂いたところですが、先生方からまずこの点も含めて御意見、コメントをお伺いできればと思います。
○佐藤委員 これはもしかすると複数回製造することになるかもしれないという可能性と、そうした時、患者様本人から複数回健常な眼の手術をしなければならないかもしれないという、この辺のリスクはどのようにお考えでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 お答えいたします。まず複数回の移植が市販後に有り得るかという点につきましては、その点は有り得ると考えています。実績ベースですと、治験においては１回のみの移植で、それ以降の再移植は実施しておりません。再採取することの可能性やリスクに関しては、まず本品の製造工程においては途中段階で細胞を凍結するというステップがあります。細胞の出来高については製造してみないと分からないというところはあるのですけれども、途中段階での凍結細胞が確保できた場合には再度移植が必要となった時に、その細胞を使って製造するということが可能になりますので、その点は再採取を回避できるということになります。
一方、再製造に用いる途中段階での中間細胞が使えないということであれば、臨床において再採取をすることのリスクを鑑みて、本品治療をするか否かは慎重に検討されると考えています。
○奥田部会長 佐藤委員、よろしいでしょうか。
○佐藤委員 はい。
○奥田部会長 他によろしいでしょうか。
○小野寺委員 すみません、１点教えてほしいのですけれども、今回マウスのフィーダーを使いますね。これは一応マスターセルバンクやその辺の品質は確認されているとは思いますが、ヒトの投与に関してマウス細胞の混入程度とか人の影響というのはどの程度調べられているのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 お答えいたします。まず規格及び試験方法の中にフィーダーの細胞の残存率というものが設定されていて、この規格に適合したもののみに本品が出荷され移植されることになります。治験製品のロット分析の結果においても、全ての製造実績において工程内管理試験及び規格及び試験方法について適合していることを確認しておりますので、一定以下の残存量に制御されたものが使用され、安全性についても特段の問題は認めておりません。
○小野寺委員 基本的に規格値ですから、必ずしもはっきり値ではなく、○○以下や未満レベルかと思います。この場合、やはりヒト以外の細胞が混入されていると考えるものなのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 規格値自体は○％以下ですね。ただ実績値があります。実測値ベースですと○○○％から○％程度という実測値が出ています。
○小野寺委員 今回の場合、治療部位は眼ですから免疫反応が弱い部位と思いますので、あまり問題はないでしょうけど、そういう観点からフォローアップはどのように考えているのでしょうか。やはり、異種の細胞を入れるわけですから重要かと思います。また、眼の場合、○％以下という規格値の決定というのはどのように決められたのでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 これまでに○○○○ですとか○○○○○○○○○○○○○○○○に基づいて、その数値が設定され、その妥当性は審査の中で確認されているということです。具体的にマウスフィーダーに由来するリスク等を含め全ての有害事象を拾った上で特段問題はないということは確認しているのですけれども、現状承認条件にも３Ｔ３Ｊ２の使用に係る点についてはフォローアップというか、その点を注視しながらサンプル、使用した者に対する情報の保管等は義務付けられていますので、今後も市販後にはそういった点も注視されています。
○小野寺委員 過去にこのフィーダーを使われた医薬品というのは存在しているのですか。
○医薬品医療機器総合機構 はい、この承認申請を行っている、ジャパン・ティッシュ・エンジニアリングが製造販売承認を取得しているジェイスです。自家培養表皮になりますけれども、そのフィーダーと同じ管理がされたものを使っています。
○澤参考人 １つよろしいですか。参考人なので余り言ってはいけないのですけれども、こういう上皮細胞や何かのコンタミネーションがあるかないか、ヒトで見る場合には女性の細胞を男性に移植し、細胞のＸ、Ｙ染色体を見ればいいということになりますし、マウスのを見たいということであれば、ＤＮＡなどそういったところをチェックすれば分かると思います。それから眼の表面でも必ず免疫反応はありますけれども、実際に我々角膜の専門医は細隙灯顕微鏡でおかしな細胞があるというのは、大体５ミクロンのサイズのものであれば全部細隙灯顕微鏡で観察することができます。この移植手術そのものは角膜専門医でないと私は無理だと思いますので、そういう意味では異常な細胞が出た場合にそれを見極めることは臨床上可能だと思います。
○奥田部会長 澤先生、どうもありがとうございます。他に先生方から御意見、御質問よろしいでしょうか。それでは特段御意見が尽きているようでしたら、議決に入りたいと思います。再生医療等製品「ネピック」について、承認を「可」としてよろしいでしょうか。また条件及び期限付き承認に該当せず、10年間の再審査の指定の対象としてよろしいでしょうか。先生方から特段の御意見を頂いていないと思いますので、そのように議決いたします。それでは分科会で報告を行うことといたします。これで議題２を終了いたします。
澤先生、どうもありがとうございました。
○佐藤委員 １点だけよろしいでしょうか。今の審査２件に共通するのですけれども、審査報告書の審査結果の２行目に「ベネフィットを踏まえると安全性は許容可能と判断する」と書いてあるのですね。安全性はいつでも許容可能だと思うのです。「リスクは許容可能」ではないかと思うのですけれども、この辺の表現は適切なのでしょうか。
○奥田部会長 安全性とリスクという言葉の。
○佐藤委員 「ベネフィットを踏まえると、リスクは許容可能だ」というのは分かるのですけれども、安全性はどんな安全性でも多分許容できると思います。「安全性のレベル」と言い換えるなど、御検討いただけたらと思います。
○奥田部会長 分かりました。恐らく長い話になりそうなので、今の言葉のハザード、リスク、ベネフィットなどという言葉を少し整理して分かりやすくしてください。どうもありがとうございます。
－澤参考人退室－
○奥田部会長 それでは、次に議題３「ＬＴＷ888を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について」の審議を開始いたします。事務局から説明をお願いします。
○事務局 議題３、資料番号３、ＬＴＷ888を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について、事務局より御説明いたします。マイプライベートファイルの資料３の「ＬＴＷ888を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について」のファイルを御覧ください。この資料の、１ページ目の諮問書の次のページからＰＭＤＡの事前評価報告書がありますので、こちらに基づいて説明させていただきます。
本品の名称は「ＬＴＷ888」、予定される効能・効果又は性能は「両アレル性ＲＰＥ65遺伝子変異による遺伝性網膜ジストロフィー」、申請者はノバルティスファーマ株式会社です。
遺伝性網膜ジストロフィー、以下「ＩＲＤ」と呼ばせていただきますが、これは網膜障害を引き起こす遺伝子疾患の総称です。ＩＲＤの原因遺伝子としては、ＲＰＥ65遺伝子を含む250以上の遺伝子が同定されております。今回問題となっている、ＲＰＥ65遺伝子に両アレル性の変異が認められると、レチノイドサイクルに異常が引き起こされ、主に周辺視野及び暗所での視野に関わる桿体の機能障害が発現し、ひいては失明に至る可能性があります。
本品は、ＲＰＥ65遺伝子を導入したアデノ随伴ウイルスであり、網膜下に投与することで網膜色素上皮に正常なＲＰＥ65タンパク質を発現させ、レチノイドサイクルを回復させることが想定されています。
希少疾病用再生医療等製品の指定要件への該当性について、順に御説明いたします。
まず、「対象者数について」ですが、ＩＲＤのうち、網膜色素変性症の患者が約２万4,000人弱とされており、そのうちの１％強が両アレル性ＲＰＥ65変異と報告があることから対象患者は250人ほどと推定されます。また、網膜色素変性症以外のＩＲＤ患者につきましては、ＩＲＤ全体の23％を占めるという報告から、約１万3,000人と推計されます。そのうち両アレル性ＲＰＥ65変異の割合は不明ですが、仮に全員がこの変異を有するとしても、網膜色素変性症の患者数と合わせて指定基準である５万人以下を満たしていると考えております。
次に、２ポツ目の「医療上の必要性について」、御説明いたします。ＲＰＥ65遺伝子の両アレル性遺伝子変異によるＩＲＤの治療法については、「網膜色素変性症における一時的な視野・暗順応の改善」を効能又は効果とするヘレニエンが存在しますが、この効果は限定的であるため、本疾患に対する治療法は確立しておらず、新たな治療法の開発が望まれています。本品はこれまでにない機序による疾患治療ができることが期待されることから、本品の医療上の必要性は高いと考えております。
最後に、３ポツ目の「開発の可能性について」、御説明いたします。本品は、海外で実施された臨床試験成績に基づき、欧米では既に承認されております。本邦では、視機能障害を有する両アレル性ＲＰＥ65遺伝子変異によるＩＲＤの日本人患者を対象とした第三相試験を実施中です。以上から、本品の開発の可能性は高いと考えております。したがって、希少疾病用再生医療等製品の指定の３要件を満たしていると判断しております。
また、審議に先立ち、本日欠席の小原委員から事前に意見を頂いていますので、こちらも御紹介させていただきます。小原委員からは、「既に米国において本品の安全性、有効性が認められて承認されており、希少疾病用再生医療等製品として指定することに特段の問題はないと考える」と、御意見を頂いております。以上を踏まえて、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○奥田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から、御質問、御意見等はありますか。対象患者数は、これは実際、５万人いたということは分かるのですが、大体どれぐらいの対象患者数なのかは、大体１万～２万人ぐらいの間と想定されていると理解してよろしいでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構から御説明申し上げます。報告書にも記載しています。計算値になってしまいますが、先生のおっしゃるように、大体１万～２万人の間、計算値だと１万3,000人程度です。
○奥田部会長 黄斑といっても、比較的患者さんの多い疾患ということですね。
○医薬品医療機器総合機構 少し補足ですが。今回、示させていただいた値は、本来、ＲＰＥ65遺伝子変異のある患者の割合が明確に分かっていれば、もっと正確な数値が出せるのですが、そこがないものですから、最大量で見積もっております。実際にはそこまで多くないと伺っておりますので、実際には、患者数はもっと少ないものと考えております。
○奥田部会長 分かりました。ありがとうございます。他に御意見、御質問はありますか。特段ないようであれば議決に入りたいと思います。ＬＴＷ888について、本部会として、希少疾病用再生医療等製品に指定することとしてよろしいでしょうか。
－異議なし－
○奥田部会長 それでは、そのように議決させていただきます。この結果については、次の薬事分科会において報告することといたします。これで議題３を終了いたします。
続きまして、議題４、「COMET01を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について」の審議を開始します。事務局から説明をお願いします。
○事務局 事務局より議題４、資料番号４のCOMET01を希少疾病用再生医療等製品として指定することの可否について、御説明いたします。マイプライベートファイルの資料４をお開きください。また、これも先ほどと同様、諮問書の次のページにＰＭＤＡからの事前評価報告書がありますので、こちらを基に御説明いたします。
本品の名称は「COMET01」、予定される効能・効果又は性能は「角膜上皮幹細胞疲弊症」、申請者は株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリングです。
角膜上皮幹細胞疲弊症(ＬＳＣＤ)は、先ほど御審議いただいたネピックと同様に、角膜と結膜の境界にある角膜輪部に存在している角膜上皮幹細胞が消失することによって、結膜上皮が角膜内に侵入して、角膜混濁、視野低下に至る疾病群です。
本品は、患者の口腔粘膜の組織を原料として製造される自己口腔粘膜上皮細胞シートです。本品の移植によって幹細胞を含む口腔粘膜上皮細胞を供給し、患者の角膜領域が透明な口腔粘膜上皮で被覆されることにより、角膜上皮と同様の機能の獲得に貢献すると考えられています。
希少疾病用再生医療等製品の指定要件の該当性について、順に御説明いたします。まず、「対象者数について」ですが、角膜移植を必要とする患者数のうち、ＬＳＣＤと推定される患者数の割合から、ＬＳＣＤの患者数がおよそ2,000人と推定されています。以上より、本邦における患者数は５万人以下であって、希少疾病用再生医療等製品の指定基準の条件を満たしていると考えられます。
次に、２ポツ目の「医療上の必要性について」ですが、ＬＳＣＤに対する根本的な治療は、角膜上皮幹細胞を供給して角膜上皮を再建することであり、既存治療法としては自己あるいは同種角膜輪部移植がありますが、侵襲性や拒絶反応の問題から、ＬＳＣＤに対する新たな治療の開発が望まれています。本品は既存治療法と比較して、角膜輪部組織の採取が不要、かつ、自己由来のために拒絶反応の問題が少ないという点が期待されており、医療上の必要性が高いと考えております。
最後に、３ポツ目の「開発の可能性について」、御説明いたします。本品は、角膜全体が結膜組織と被覆されている患者を対象に、有効性及び安全性を検討することを目的とした非遮蔽非対照多施設共同医師主導治験が実施されております。その結果、有効性については、主要評価項目として設定した移植後52週目の角膜上皮再建成功率が○○％であること、安全性については、組織採取との因果関係が否定できない有害事象が発生した症例はなく、本品の移植との因果関係が否定できない有害事象が○例発生しておりますが、いずれも非重篤であることから、本品の開発の可能性が高いと考えております。
また、本議題に関しても、欠席された小原委員から事前に御意見を頂いておりますので、御紹介いたします。「部会においては、本製品の有効性・安全性が十分確認できれば、希少疾病用再生医療等製品として指定することに特段の問題はないと考える」と、意見を頂いております。以上を踏まえまして、御審議のほどをよろしくお願いいたします。
○奥田部会長 ありがとうございます。委員の先生方から、御意見、御質問を承りたいと思います。
○中岡委員 これは、先ほど審査した、ネピックと対象患者は一緒という理解でいいですか。
○医薬品医療機器総合機構 角膜上皮幹細胞疲弊症という点においては共通しております。
○中岡委員 その中で、角膜から組織を取れない患者さんに対して、代わりに口腔粘膜を使うということですね。
○医薬品医療機器総合機構 はい。本品は、患者さん自身から角膜の輪部を取ってくる必要はありませんので、広範囲に及ぶような障害で、角膜輪部が取れないような場合であっても、口腔粘膜から取ってくるという点で優位性が出ています。
○中岡委員 うまくいけば、こちらの方がネピックよりいいのではないかというイメージがすごくあるのです。
○医薬品医療機器総合機構 ネピックについては、自己の角膜輪部そのものを使うことができるので、組織の同一性という点におきましては、ネピックを使いたいという考え方もあります。今後、例えば承認審査をされて、使い分け等についても議論はされていくと考えております。
○中岡委員 選択肢が増えるのも多分いいことだとは思うので。
○奥田部会長 うまく成功すれば、それで使い分けということの議論があるのだろうと思います。他に御意見、よろしいでしょうか。それでは、議決に入りたいと思います。COMET01については、本部会として、希少疾病用再生医療等製品に指定することとしてよろしいでしょうか。
－異議なし－
○奥田部会長 御異議がないので、そのように議決させていただきます。この審議結果については次の薬事分科会に報告することとします。議題４はこれで終了します。
次に、議題５「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律第４条に基づく遺伝子組換え生物等の第一種使用規程の承認及び同第13条に基づく遺伝子組換え生物等の第二種使用等の拡散防止措置の確認を行った品目について」に入ります。事務局から説明をお願いします。
○事務局 議題５について、事務局から御報告いたします。マイプライベートファイルの資料５をお開きください。カルタヘナ法では、ウイルスを含む遺伝子組換え生物を、治験等を目的として、特段の拡散防止措置を執らない開放系で使用する場合には、カルタヘナ法に基づいて承認された第一種使用規程を遵守する必要があります。また、医薬品や遺伝子治療用製品を製造するために遺伝子組換え生物等を用いる場合には、カルタヘナ法に基づく一定の拡散防止措置を執った閉鎖系で使用する必要があります。
まずは、第一種使用規程の承認を行った品目について、御報告いたします。１ページ目の一覧を御覧ください。前回の部会での報告以降で、令和元年11月から令和２年１月までに、第一種使用規程の承認を行った品目は、こちらの４品目です。ＰＭＤＡでの評価、学識経験者からの意見を踏まえ、本申請における第一種使用規程に従って本遺伝子組換え生物等の使用等を行う限り、生物多様性に影響が生じるおそれはないものと判断したものです。
続きまして、第二種使用等の拡散防止措置の確認を行った品目について、御報告いたします。２ページ目の一覧を御覧ください。こちらも、令和元年11月から令和２年１月までに、第二種使用等の拡散防止措置の確認を行った品目は、こちらの14品目となります。こちらにつきましても、ＰＭＤＡでの評価、学識経験者からの意見を踏まえ、いずれの遺伝子組換え生物等についても、執られる拡散防止措置は適切であると判断したものです。以上、御報告いたします。
○奥田部会長 ありがとうございます。委員の先生から御質問、御意見があれば、よろしくお願いいたします。それでは、御意見がないようでしたら、これで議題４を終了いたします。本日の議題は以上ですが、事務局から、「医薬品等におけるゲノム編集技術の利用により得られた生物の取扱いについて」、委員の先生方に報告することがあると伺っております。よろしくお願いいたします。
○事務局 マイプライベートファイルの資料６、ゲノム編集通知についてのファイルをお開きください。資料６で、医薬品等におけるゲノム編集技術の利用により得られた生物の取扱いについて、御説明させていただきます。カルタヘナ法では、外来核酸を有する生物を遺伝子組換え生物と定義しています。ゲノム編集技術を利用した生物であって、外来核酸が残存していないものが作られるようになっており、この取扱いについて、環境省の中央環境審議会で議論がなされておりました。その結果、ゲノム編集技術を利用した生物であって外来核酸が残存していないものは、カルタヘナ法に規定される遺伝子組換え生物に該当しないものの、その取扱いに関して一定の対応を求める旨の通知が環境省より発出されました。
２ページ目以降、資料６-２にお示しする環境省の通知では次の３点が示されています。１つ目として、開放系で使用する場合は主務官庁への情報提供を行うこと。２点目として、閉鎖系で使用する場合は適切な拡散防止措置を執って使用すること。３点目として、以上について、具体的な手続の方法は主務官庁が定めること。
この環境省の通知を受けて、医薬品、医薬部外品、化粧品、医療機器及び再生医療等製品における具体的な手続の方法を厚生労働省医薬・生活衛生局から示す方法があり、８ページ目以降に示す資料６-３のとおり、通知案を作成しております。
医薬・生活衛生局の通知する事項は主に４点あります。１つ目として、カルタヘナ法への該当性判断に当たっては、ＰＭＤＡの「カルタヘナ法関係事項相談」を活用すること。２点目として、カルタヘナ法非該当(環境省通知の対象)であって、開放系で使用する場合は、様式に従って医薬品審査管理課又は医療機器審査管理課に情報提供をすること。３点目として、カルタヘナ法非該当(環境省通知の対象)であって、閉鎖系で使用する場合は、適切な拡散防止措置を執ること。４点目として、使用開始後、生物多様性への影響が生じた場合には報告すること。以上の４点をお示しする通知を作成しています。
本部会で御報告した後、最終的な文言の調整を行い、年度内に通知を発出する予定です。事務局からは以上です。
○奥田部会長 ありがとうございます。委員の先生方から、この件に関して御意見、御質問があれば、よろしくお願いします。
○佐藤委員 残存していないものは該当しないということですが、厚生労働省として、残存していないことの定義や試験法についての標準化など、そういったことは検討されているけど、それはもう済んでいて、どこかに書いてあるのか、その辺について教えてください。
○事務局 事務局よりお答えします。現時点で、これを調べればよしというようなところまでお示しするには至っていません。まだ新しい技術ですので、今後、色々な知見が出てくるかと思います。他省庁での事例も収集しながら、適宜検討してお示しできるようにしていきたいと思います。
○佐藤委員 分かりました。
○奥田部会長 ありがとうございます。他に、何か確認することはありますか。なければ、これで報告を終了したいと思います。本日の議題は以上ですが、事務局から連絡事項はありますか。
○医療機器審査管理課長 先生方、本日も長時間にわたって御議論いただきまして、誠にありがとうございます。次回の部会につきましては、調整の上、事務局から改めて御連絡しますので、よろしくお願いいたします。連絡事項は以上でございます。
○奥田部会長 それでは、長時間ありがとうございました。これをもちまして、本日の再生医療等製品・生物由来技術部会を閉会します。どうも御苦労さまでした。
（ 了 ）
- 備考
- 本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。
照会先
医療機器審査管理課 再生医療等製品審査管理室
再生医療等製品審査管理室長 大原（内線4226）
