2019年1月30日　薬事・食品衛生審議会　医薬品第二部会　議事録

平成31年1月30日（水）17：00～

新橋８Ｅ会議室（８階）

出席委員（13名）五十音順

• 　大隈和
• 　大曲貴夫
• 　亀田秀人
• 　川崎ナナ
• 　菊池嘉
• ◎清田浩
• 　宗林さおり
• 　田島優子
• 　登美斉俊
• 　長島公之
• 　中野貴司
• 　半田誠
• 　南博信
   

欠席委員（７名）　

• 　浦野泰照
• ○川上純一
• 　島田眞路
• 　増井徹
• 　山口拓洋
• 　山本善裕
• 　渡辺亨

（注）◎部会長　○部会長代理

 
行政機関出席者
　
　宮本真司（医薬・生活衛生局長）
　森和彦（大臣官房審議官）
　山本史（医薬品審査管理課長）
　関野秀人（医薬安全対策課長）
　矢守隆夫（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長）
　森口裕（独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監）
　宇津忍（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役）
　鈴木章記（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審議役）　他
 

○医薬品審査管理課長　定刻になりましたので、薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会を開催させていただきます。本日は、遅い時間、またお忙しい中御参集いただきまして、誠にありがとうございます。先週１月２５日付けで薬事・食品衛生審議会の委員の改選が行われております。またこの部会につきましても、新しく委員の任命が行われたところです。

　つきましては、本日は紙媒体でもお手元に配布させていただいているかと思いますが、医薬品第二部会名簿、座席表の裏になるかと思いますが、その名簿に沿って委員の先生方を私から御紹介させていただきます。まず、浦野泰照委員、本日御欠席です。大隈和委員、大曲貴夫委員、亀田秀人委員です。川上純一委員は本日御欠席です。川崎ナナ委員、菊池嘉委員、清田浩委員です。本日欠席ですが島田眞路委員です。続いて宗林さおり委員、田島優子委員、登美斉俊委員、長島公之委員、中野貴司委員、半田誠委員。本日御欠席ですが増井徹委員です。続いて南博信委員です。それから山口拓洋委員、山本善裕委員、渡辺亨委員の御三方は本日御欠席です。

　また、この部会の部会長ですが、１月25日付けで選任が行われておりまして、清田浩委員に引き続きお願いをすることとなっておりますので、御報告申し上げます。

　続いて、部会長代理ですが、薬事・食品衛生審議会令第７条第５項の規定に基づき、部会長代理は部会長から御指名を頂くことになっています。清田部会長、部会長代理の御指名をよろしくお願いいたします。

○清田部会長　私から、川上委員にお願いしたいと思うのですがいかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは川上委員には部会長代理をお願いしたいと思います。よろしくお願いします。

○医薬品審査管理課長　川上委員は本日御欠席ではありますが、事前に部会長代理について御了承は頂いております。川上委員に部会長代理をお願いしたいと思います。

　本日は、現在のところ当部会委員数20名のうち13名の委員の御出席をいただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告申し上げます。

　続きまして、医薬品医療機器総合機構において、組織の改組を行い、安全第二部の名称が「医薬品安全対策第一部」となりましたこと、そしてそれとともに医薬品安全対策第二部長を御紹介させていただきます。井口でございます。

　次に、部会を開始する前に、事務局より所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について御報告いたします。薬事分科会規程第11条においては、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定されております。今回、全ての委員の皆様より、第11条に適合している旨を御申告いただいております。委員の皆様には、会議の開催の都度、書面を御提出いただいており、大変御負担をおかけしておりますが、引き続き御理解、御協力を賜りますよう、何とぞよろしくお願い申し上げます。

　続きまして、改選後初めての医薬品第二部会ですので、特に御留意いただきたい事項などについて、事務局担当者より御説明させていただきます。

○事務局　はじめに、机上のタブレットの操作方法について、改めて御説明させていただきます。タブレットを縦にしていただき、画面下の丸いボタンを２回押してください。画面が表示されましたら議題ごとにフォルダが表示されていますので、審議議題１をタッチしてください。議題１の資料一覧が表示され、御覧になりたい資料名をタッチしていただくと資料が表示されます。ほかの資料を御確認いただく場合には、左上の青字審議題１をタッチしていただくと資料一覧が再度表示されます。また、ほかの議題を御確認いただく場合には左上のマイプライベートファイルをタッチしていただくと、再び議題ごとのフォルダが表示されますので、必要に応じてフォルダをタッチして御覧いただくようお願いいたします。なお、タブレットの動作不良などがございましたら会議の途中でも結構ですので、事務局までお申し付けください。

　それでは、改めまして本部会への御参加に当たっての留意事項を３点ほど御説明させていただきます。第一に守秘義務の関係です。「国家公務員法第100条において、職員は、職務上知ることのできた秘密を漏らしてはならない。その職を退いた後と言えども同様とする。」と規定されております。本審議会の委員、臨時委員、専門委員は非常勤の国家公務員であり、この規程の適用を受けますので、職務上知り得た秘密について漏らすことのないようお願いいたします。

　第二に、薬事に関する企業等との関係です。関連資料として、タブレットに資料16「薬事分科会規程」、資料17「薬事分科会における確認事項」を格納しております。このうち資料16「薬事分科会規程」の６ページを御覧ください。薬事分科会規程第11条において、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない。」と規定されております。審議の中立性・公平性を確保する観点から規定されていますので、これらに該当する場合、また、任期中に該当することとなる場合には、速やかに事務局まで御連絡いただきますようお願いいたします。

　第三、薬事分科会の審議事項です。資料17「薬事分科会における確認事項」の５ページを御覧ください。医療用医薬品という見出しの表の右側、「部会」「分科会」と書かれています欄に、区分ごとに印が付いています。○は審議、△は報告、▲は文書配布による報告、×については、審議・報告はなしとなっています。基本的にはこれに基づき、部会、分科会において御審議をお願いしております。

　戻ってしまい恐縮ですが、資料16「薬事分科会規程」の５ページを御覧ください。第７条において、「部会における決定事項のうち、比較的容易なものとして分科会があらかじめ定める事項に該当するものについては、分科会長の同意を得て、当該部会の議決をもって分科会の議決とする。ただし、当該部会において、特に慎重な審議を必要とする事項であるとの決定がなされた場合はこの限りではない。」と定めています。先ほどの表に記載しています事項以外にも、このただし書きにありますように、「部会において特に慎重な審議を必要とする事項である」と決定された場合には、分科会において御審議をお願いすることとなります。

　委員の皆様におかれましては、このような規程を御承知の上、御審議いただきますようお願いいたします。説明は以上ですが、御不明な点がありましたら事務局までお申し付けください。

○医薬品審査管理課長　よろしいでしょうか。それでは、以降の進行を清田部会長にお願いしたいと思います。どうぞよろしくお願いいたします。

○清田部会長　部会長の清田でございます。改めてよろしくお願いいたします。

　それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から配布資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告をお願いいたします。

○事務局　配布資料の確認を順番にさせていただきます。本日机上には、議事次第、座席表、当部会員の名簿を配布しております。議事次第に記載されています資料１～資料12-６をあらかじめお送りしております。会議のペーパーレス化に向けた取組として、本日の医薬品部会では、あらかじめお送りした紙資料と同様の内容の電子ファイルをタブレットに格納し閲覧していただけるようにするとともに、机上に配布する紙資料を、審議品目に係る諮問書、審査報告書及び添付文書のみとさせていただいております。

　このほか、資料13「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」を机上に配布し、またタブレット内には、資料14「専門委員リスト」、資料15「競合品目・競合企業リスト」、資料16「薬事分科会規程」、資料17「薬事分科会における確認事項」を格納しております。また、当日配布参考資料として、先日発出しました最適使用推進ガイドラインの通知をタブレットに格納しております。内容については既に御確認いただいた内容から大きな変更はありませんので御紹介は割愛させていただきます。加えて、前回までと同様に、各議題の対象品目について、製剤の見本等を机上に置かせていただいております。こちらは会議終了後に回収いたしますので、机上に置いたままとしていただきますようお願いいたします。

　続きまして、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リスト(資料15)について御報告いたします。資料15の１ページを御覧ください。「ファムビル錠250mg」ですが、本品目は「単純疱疹」を効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。２ページ、「ヒュミラ皮下注40mg、シリンジ0.4mL他３規格」です。本品目は「化膿性汗腺炎」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤はないことから、競合品目はなしとしております。３ページ、「アーリーダ錠60mg」です。本品目は「遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺がん」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　４ページ、「エタネルセプトＢＳ皮下注10mgシリンジ1.0mL「ＴＹ」、他７規格」です。本品目は「既存治療で効果不十分な関節リウマチ及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。５ページ、「ブレンツキシマブ ベドチン(遺伝子組換え)」です。本品目は「ＣＤ30陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。６ページ、「アバコパン」です。本品目は「多発血管炎性肉芽腫及び顕微鏡的多発血管炎」を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上です。

○清田部会長　事務局からの御説明に特段の御意見はありますか、よろしいでしょうか。それでは、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて、皆様の御了解を頂いたものといたします。

　委員からの申出状況について報告をお願いします。

○事務局　各委員からの申出状況については次のとおりです。議題１「ファムビル」、退室委員なし、議決には参加しない委員は亀田委員。議題２「ヒュミダ」、退室委員なし、議決には参加しない委員は亀田委員。議題３「アーリーダ」、退室委員なし、議決には参加しない委員は亀田委員、清田委員、中野委員、南委員。議題４「エタネルセプトＢＳ」、退室委員なし、議決には参加しない委員は亀田委員、中野委員、南委員。議題５「ブレンツキシマブ ベトチン」、退室委員なし、議決に参加しない委員、亀田委員、清田委員、中野委員、南委員。議題６「アバコパン」、退室委員なし、議決には参加しない委員、川崎委員、清田委員。以上です。

○清田部会長　ありがとうございます。事務局からの説明に特段の御意見はありますか、よろしいでしょうか。よろしければ皆様に御確認頂いたものとして、議題に入りたいと思います。議題に入る前に、前回の部会において、「ペムブロリズマブ(遺伝子組換え)(ＭＳＩ-Ｈｉｇｈを有する固形癌)」について、御質問、御意見を頂いておりましたが、その件について機構から御説明があります。お願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構　平成30年11月29日に開催されました前回の医薬品第二部会で御審議いただきました「キイトルーダ点滴静注」について、御意見、御質問を頂いたものの、当日に明確な回答ができなかったため、機構が確認した上で御報告することになっていた点などについて、機構より、最適使用推進ガイドラインを用いて説明させていただきます。最適使用推進ガイドラインの通知を御準備いただけますか。

○医薬品審査管理課長　先生方のお手元では、タブレットの中に当日配布として納めております、「ペムブロリズマブ最適使用推進ガイドライン、ＭＳＩ-Ｈｉｇｈうんぬん」というファイルが入っているかと思います。御確認できますでしょうか。もし確認できないようであれば係の者に申しつけください。

○医薬品医療機器総合機構　では、説明させていただきます。キイトルーダの効能・効果はＭＳＩ-Ｈｉｇｈを有する固形癌とされている一方、承認申請時に提出された２つの国際共同第II相試験、即ち最適使用推進ガイドラインの通し番号の37ページに記載されたマル１と書かれたKEYNOTE-164試験と、もう１つ、次のページになりますが、38ページに記載されたKEYNOTE-158試験の両試験では、ＩＨＣ法によりＭＭＲ欠損が確認された場合、又はＰＣＲ法により、ＭＳＩ-Ｈｉｇｈが確認された場合のいずれかの場合に該当する患者が組入れ可能とされていました。

　11月の部会では、ＩＨＣ法によるＭＭＲ検査とＰＣＲ法によるＭＳＩ-Ｈｉｇｈ検査の一致率に関して正確な情報を持ち合わせておらず、曖昧な回答しかできませんでしたが、最適使用推進ガイドラインの37ページの10、11行目に記載しましたとおり、脚注の注意１に記載した文献に基づきますと、ＭＭＲ検査とＭＳＩ検査の一致率は96.6～98.7％でした。またＭＭＲ欠損の表現型とＭＭＲ欠損などの結果として生じるＭＳＩ-Ｈｉｇｈの表現型は密接に関係していることが知られており、ＭＳＩ-Ｈｉｇｈという表現がＩＨＣ法によるＭＭＲ欠損を含めた広い意味で用いられることもあることから、申請資料や審査報告書等においてもそのような広い意味でのＭＳＩ-Ｈｉｇｈと、ＭＭＲ欠損を含めずにＰＣＲ法によるＭＳＩ-Ｈｉｇｈのみを指す狭い意味でのＭＳＩ-Ｈｉｇｈが混在しており、11月部会での審議の際には混乱を招いてしまいました。

　したがいまして、最適使用推進ガイドラインの37ページ５行目以降に記載しましたとおり、ＭＳＩ-Ｈｉｇｈという表現の意味が明確になるように、最適使用推進ガイドラインを修正させていただくとともに、当該明確化については、審査報告書に関しても対応させていただきました。11月部会での審査報告書等での使用で分かりづらい記載となっており申し訳ありませんでした。

　その上で、11月部会において、最適使用推進ガイドラインの39ページの表３に関して、承認される効能・効果であるＰＣＲ法によりＭＳＩ-Ｈｉｇｈと判定された患者での奏効率の結果を記載すべきである旨の御意見を頂きましたので、表３、それから合わせて38ページの表１及び表２に関しても右側にそれぞれ結果を追記させていただきました。

　なお、今まで説明いたしました確認事項も踏まえた上でも、機構の審査の結果には変更はありません。説明は以上になります。

○清田部会長　ただいまの機構からの御説明に御意見はありますか、よろしいでしょうか。これは前回散々と指摘された点で、私も確認させていただき、適切に修正されていると思います。よろしければ皆様に御確認頂いたものとして、議題に移りたいと思います。

　本日は審議事項６議題、報告事項６議題となっております。それでは、審議事項の議題１に移ります。機構から概要の説明をお願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構　機構より御説明させていただきます。議題１、資料１、医薬品ファムビル錠250mgの製造販売事項一部変更承認の可否等について、機構より御説明いたします。

　ファムビル錠250mg(以下、「本剤」)は、有効成分であるファムシクロビルが生体内でペンシクロビルに代謝され、単純ヘルペスウイルス等に対して増殖抑制作用を示します。本剤は、本邦において、帯状疱疹及び単純疱疹に対する治療薬として既に承認されており、それぞれの効能・効果について再審査期間が満了しています。本申請は、単純疱疹のうち、性器ヘルペス又は口唇ヘルペスの再発を年３回以上繰り返す患者に対し、医師により、再発時の初期症状(患部の違和感、灼熱感、そう痒感等)を正確に判断できる患者であることが確認された場合に、あらかじめ本剤を処方しておき、初期症状発現時に患者の判断で本剤を服用する用法・用量を追加する内容の申請となっています。海外では本申請と同様の用法・用量について、2018年11月時点で欧米を含む44の国又は地域で承認されています。

　本申請の専門委員としては、資料14に記載の６名の委員を指名しました。審査内容について、臨床試験成績を中心に説明します。

　有効性について、審査報告書10ページ、表３を御覧ください。再発性の口唇ヘルペス又は性器ヘルペスのどちらか同じ病型を直近１年間に３回以上再発し、初期症状を正確に判断できると治験担当医師が認めた患者を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験が国内で実施されました。被験者には、無作為化後に治験薬が配布され、初期症状出現時に被験者判断で、本剤１回1000mg又はプラセボを２回(初回は再発の初期症状出現時から６時間以内に、２回目は初回の服用後６～18時間後)、経口投与する用法・用量が設定されました。表３では、有効性の主要評価項目である単純疱疹の全ての病変部位が治癒するまでの時間について、各投与群の中央値及びハザード比を示しています。中央値について、本剤群で4.7日、プラセボ群では5.7日であり、ハザード比とその95％信頼区間は、1.33［1.08,1.64］であり、本剤群とプラセボ群との対比較において統計学的に有意な差が認められ、プラセボに対する本剤の優越性が検証されたことから、有効性は期待できると評価しています。

　安全性について、次のページ、審査報告書11ページ表４を御覧ください。国内臨床試験において、いずれかの群で発現割合が１％以上の有害事象及び副作用を示しています。本剤の既承認の用法・用量の安全性プロファイルと比較して、申請用法・用量における新たな懸念は示唆されておらず、既承認用法・用量に対して注意喚起されている、精神神経症状、重篤な皮膚障害、急性腎障害、横紋筋融解症、ショック・アナフィラキシー等について、引き続き注意喚起を行うことで、本剤の安全性は許容可能であると判断しました。

　以上の審査を踏まえ、機構は、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適当と判断しました。本剤は新用量医薬品としての申請であることから、再審査期間は４年と設定することが適切と判断しています。薬事分科会には報告を予定しています。以上、御審議の程よろしくお願いいたします。

○清田部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方からの御質問、御意見をお願いいたします。

○長島委員　まずこの処方の仕方が、いつ起こるか分からない再発に備えて渡すということですので、ちょっと特殊な保管の仕方をしていただく必要がありますから、薬剤と一体となる形で様々な注意書きなど、あるいは使用期限等をきちんと提供する必要があるかと思いますので、その辺を御配慮お願いできればと思います。

　次に添付文書(案)の用法・用量に関連する使用上の注意について、何点か確認させていただきたいと思います。単純疱疹に対して１回1000mgを２回投与する場合に関して、再発を繰り返す患者であることを臨床症状に基づき確認することとありますので、２回は実際の診察で症状を確認しなければいけないということになり、その医療機関で初診のときには出せないと。２回確認して、一番早くても２回目のときに出せるということでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　まず１点目の御質問に関して、本剤の保管等に関して御説明させていただきます。今回の用法・用量に関しては、長期の自宅保存が想定され、御指摘のとおり使用期限を超えてしまうことが患者にとって明確でない、そのような事態が想定されますので、現在、この薬剤のＰＴＰシートを包む形状のブリスターシートというものが作成されることになっており、そのブリスターシートに必要な注意喚起を、さらに使用期限等を薬剤師が記入できるような形での情報提供を予定しています。１点目についてはよろしいでしょうか。

　２点目の本剤の用法・用量に関連する使用上の注意で、新しい申請用量の添付文書(案)1.8の１ポツ目の注意喚起で、現在、単純疱疹の同じ病型の再発を繰り返す患者であることを、臨床症状に基づき確認することという規定を設けています。こちらに関しては、御指摘のとおり本剤を適切に使用する患者を選択するという観点から、患者判断で、初診として違う病院に来た場合、再発であるということは分かりませんので、まずヘルペスの症状が出ていることを視診で確認いただくことが必須と考えています。その際に基本的には、既に発病している状況ですので、初期症状ではないと考えますので、そこで新用量が処方されることはないと考えています。そのエピソードのときには既に発病している状況ですので、既承認用法・用量の１回250mg、１日３回投与のレジメンでの治療が行われて、そのエピソードが終わった後、その患者の再診時に、再発を繰り返すような患者であるというような病歴等を踏まえて、担当医師がこの患者が適切に使用できると判断された場合にのみ、この新しい用量が基本的には処方されると考えています。

○長島委員　初診のときに患者さんが、私も過去に同じ症状がありますと、これは再発ですと言った場合でも、医療機関では１回しか確認してないから、再発であるかどうかの確認はできてないということで、初診のときに次に備えて出すということはできないと考えていいですか。

○医薬品医療機器総合機構　そうなると基本的には、まずは現在の治療をするということなので、次回の再発に備えた処方を初診時に出すということは、想定していないと考えています。

○長島委員　今のに関連しての２ポツ目の再発頻度が年間３回以上というのは、直接診察する必要はなくて、患者の訴えから推定してでも構わないということでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　こちらの注意喚起に関して、まず３回と設定した背景について御説明させていただければと思います。こちらの用法・用量に関して、臨床試験の選択基準として、再発性の口唇ヘルペス又は再発性の性器ヘルペスのどちらか同じ病型を、直近１年間に３回以上再発した患者という選択基準を設けて、こちらの患者集団での有効性を評価しています。ただし再発頻度に関しましては、直近１年間３回という縛りを設けることは、臨床試験ではそういう設定でしたが、患者の生活環境等に影響して経時的に変動するので、添付文書の注意喚起については、直近１年間という再発頻度は限定せず、過去の病歴を総合的に判断して、３回発病するだろうと担当医師が確認できるような患者に投与していただきたいという旨で、注意喚起をしています。

○長島委員　１つは、患者さんのお話からだとしっかりと記憶がはっきりしないので、大体年間３回ぐらいは再発しそうだろうと医師が推定できれば構わないと。厳密にしっかり３回と決まっているわけではないということでよろしいでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　そのような理解で問題ないと考えています。

○長島委員　年間３回という根拠は、例えば11ページの７．２．１の海外臨床試験の2003年だと、直近12か月に口唇ヘルペスを３回以上で、13ページだと直近12か月又は再発抑制療法開始前12か月以内に性器ヘルペスを４回以上再発などになっているのですけれども、この年３回というのの根拠、あるいは基準の理由は何なのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　こちらに関しては、臨床試験での薬効評価上に必要なある程度のエピソード、また３回程度繰り返す人であれば初期症状を正確に判断できる、両方の面から設定されたとものと考えています。３回、４回程度というところで、、海外臨床試験の設定を踏まえて、病型によって分かれていたのですけれども、申請者は３回を選択して、国内臨床試験を実施しています。

○長島委員　これは要するに年間３回以上であれば、再発の可能性が極めて高い。次の再発までに期間も、それほど長くないだろうということと考えてよろしいのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　基本的にはそのような御理解で正しいかと考えています。

○長島委員　次の４ポツ目で、初期症状を正確に判断可能な患者であることというのは、例えば認知障害などを想定しているのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　まず、この注意喚起を設定した背景としては、こちらの条件に関しても臨床試験の被験者の選択基準として、治験担当医師が初期症状を正確に判断できるという患者を治験に組み入れて、その患者集団での有効性が確認されたという背景から、こう書いています。特段、認知症に特化したというような意図はなく、あくまで臨床試験で適正に使用できて、有効性を示した患者集団に使ってほしいという意図で、この注意喚起を記載しています。

○長島委員　ごく一般的な患者さんで、きちんと初期症状はこういうものだと説明してあれば、普通、ほとんどの場合は使えるというようなことでしょうかね。

　次に、次回１回の再発分の処方にとどめることとありますが、この機序からすると初期症状から６時間以内であれば、有効だと考えられますので、初期症状が出てすぐに受診したと。６時間以内に内服が可能だという患者さんであれば、次回ではなくてそのとき、初期症状に対して処方しても有効ではないかと思うのですが、そういう処方の仕方でもよろしいのでしょうか。それとも、あくまでも次回１回なのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　現実的には、６時間とかなり短い期間なので、次回の再発分を意図した処方と考えています。

○長島委員　今、言いましたように、患者さんでよく理解していれば、これは初発症状だと。すぐ近くに掛かりつけ医の皮膚科がいるとなれば、２、３時間以内に掛かるということもあり得ます。その場合は、つまり１回1000mg２回投与というのと、従来の１回250mgを１日３回投与という場合と、どちらが効果があるのでしょうか。もし、今回のほうが効果があるというのであれば、それは使えるようにしたほうがいいのではないかと思うのですが、いかがでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘の点を踏まえて、直ぐに臨床機関等に通院できる患者を想定した場合には、投与できないということはないと考えます。先生の意図されている患者に投与できるような文言を申請者とともに検討したいと考えています。

○長島委員　今回の1000mg２回というのは、あくまでも６時間以内であれば有効ということなので、それ以外の場合はあくまでも従来の使い方がいいと。それは副作用等の意味からということでよろしいでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　基本的には、この1000mg２回投与に関して、６時間を超えた後の有効性、安全性のエビデンスがないというところから設定しています。有効性、安全性ともに治験での成績が得られていないと判断をしています。

○長島委員　この辺のところをちょっともう少し整理されたほうが、書き方でかなり分かりにくかったので。もうちょっとしっかり整理されたほうが、いいのではないかと思います。

○清田部会長　いかがですか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘を踏まえて、皮膚科医の臨床現場の先生方の御意見等も踏まえて、現場に正確に伝わるような文言を再検討させていただきたいと思います。御指摘ありがとうございました。

○中野委員　審査報告書について、お尋ねいたします。９ページから10ページにかけてです。臨床試験のデザインは、先ほどおっしゃった局所の違和感やひりひり感という、局所の軽微な症状の６時間以内ということで、この試験をされたと理解しています。なおかつ、10ページの有効性の評価に関しては、単純疱疹の病巣が治癒するまでの時間ということで評価されていますので、この脚注の５番に書いてあります局所の症状というのは紅斑や丘疹など、実際に存在する局所の症状ですから、評価した試験というのは、発疹が出た期間というのは発疹が出現してから、プラセボと薬剤分で比較しているわけですよね。ひりひり感からではないですね。

○清田部会長　いかがでしょう。

○中野委員　薬剤内服時からなのか、あるいは皮膚症状が明らかに出現してからなのか、どちらで評価されたのでしょう。

○医薬品医療機器総合機構　内服開始時からです。

○中野委員　内服開始時からですか。

○医薬品医療機器総合機構　服薬から時間をカウントしています。

○中野委員　服薬からということになりますと、この10ページの審査報告書にある単純疱疹の全ての病変部位が治癒するまでの時間と書いてあって、脚注にその症状が紅斑や丘疹と書いてあると、少し混乱を招くのではないかなと思います。可能であれば、検討いただいたらいかがかなと考えます。

○医薬品医療機器総合機構　では服薬開始時間を含めて、服薬時に皮膚症状が出ていないというところも考慮すると誤解を招くという可能性もあることから、文言を正確に伝わるような形で検討させていただきます。御指摘ありがとうございました。

○南委員　最初に御指摘のあった250mg３回がいいか、1000mgがいいかということに関しては、それぞれがプラセボ対照試験で評価されたのだと思いますので、二つの投与方法を直接比較した臨床試験がない限り、添付文書に盛り込めるだけの答えがないのではないでしょうか。もし直接比較試験があれば、その情報を盛り込んでいただければいいと思いますが、なければ、今後の臨床試験に委ねるという形を取らざるを得ないと思います。現場の医師が、入手可能なデータを最大限に使って、良心に基づいて処方するという形にならざるを得ないと私は思います。

　１点教えていただきたいのは、今回の臨床試験の基準で薬が処方された患者さんで、どのくらいのイベントが発生するか、要するにどのぐらい薬が有効に使われそうかという点について、この臨床試験ではどのようになっていたのでしょうか。実際に内服を始めた患者さんの割合はどうだったか、逆に言えば、どのくらい薬が無駄になるのだろうかということが、ちょっと気になります。

○医薬品医療機器総合機構　こちらに関しては、審査報告書の９ページの国内臨床試験のデザインを御覧いただければと思います。９ページ図３の下に本試験での状況を記載しています。無作為化された被験者様は1,134名のうち、本剤群が568、プラセボ群が566で、実際に治験薬が投与されたのは531名、本剤群が263、プラセボ群が268というのが実態です。

○南委員　分かりました。要するに半数に使われて、半数は使わなかったということですが、この対象期間はどのくらいなのでしょうか。患者さんが薬を持っていた期間を教えて下さい。

○医薬品医療機器総合機構　こちらは図３の試験デザインを御覧ください。こちらの試験は無作為化後に治験薬を配布して、再発まで28日ごとの来院で、最大９回までという規定をしています。

○南委員　９か月の間に半分の方が使われたということですね。分かりました。

○清田部会長　ほかに御意見、御質問ございますでしょうか。よろしいでしょうか。

○菊池委員　皆さんの御疑念と大体同じなのですけれども、例えば反復投与をしたときに、１回やってその次は必ずもらいにこなきゃいけないという認識なのですね、一度、使ったらということですよね。１回分の。

○医薬品医療機器総合機構　２回投与分を処方されますので。

○菊池委員　それは８錠ですよね。８錠を渡しておくということになるのですよね。

○医薬品医療機器総合機構　はい。

○菊池委員　そうすると、慣れた人がそうかなと思ったけれども、飲むタイミングを逃がしたら、出てきてから１錠ずつ使ってしまうということも想定されますよね。そういうことは、どうするのですか。

○医薬品医療機器総合機構　そちらに関しましては、本用法・用量、特殊な使い方ですので、リスク最小化活動の一環として、患者向けの資材を用意しております。もし６時間以内に服用できなかった場合で、何か医師の診察等、受診が奨励されるようなケースでは、飲めなかった場合の対応についても、患者が困ることのないよう資材等で情報提供する予定です。

○菊池委員　はい。本当はデザインとしては、最初に起きた感じで、飲んでから12時間後に飲んでますよね。１日後に飲むというような形で書かれるのではなくて、２回経口投与ができることの用法・用量のところに、飲むタイミングについての記載が、やはり注意事項ではなくて、書くべきではないですか。結局は６時間から18時間にこの薬を飲んで、予防に対応しているわけですよね。そこが非常に分かりにくくて、結構きついような気がします。

　逆に考えていくと、単純疱疹が普通にできたときには５日間で、帯状疱疹だと１週間なのですよね。この薬自体がもともとすごく難しくて、その用法・用量のところに再発のところだけに日数を書いてあって、そうでないところには書かないという発想と言いますかね、普段からよく添付文書の記載整備をお願いしているところですけれども、用法・用量のところにどこまで書くのかという統一的な見解というのは、これに限らずですけれども。どこまであるのでしょう。

○医薬品医療機器総合機構　既承認用量の単純疱疹に関しては、１回250mgを１日３回、帯状疱疹に関しては、１回500mgを１日３回に関しての投与期間については、御指摘のとおり分かりづらいのですけれども、添付文書の２ページ、重要な基本的注意のところに、単純疱疹又は帯状疱疹の原則としての投与期間を記載して、ここにも２回投与の原則を記載しているというところです。既承認用法・用量に関しても、具体的な日数を記載してなかったところから、このような形で整備しているというところです。

○菊池委員　ですから、いろいろなことでこれに限らず全てのことで、新しい申請が出たときに、勘違いがないようにするというか、医療安全的にも配慮が必要かなと、この薬は特に感じます。そのように思いますので、再発性のものにだけ注意を払うのではなくて、そのほかにも含めてやられたほうがいいという意見ですので、そこまで全部を読みなさいというのは、当然だとは思うのですけれども。ちょっと医療現場にも混乱が来るのではないかなと思いましたので、コメントしました。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘を踏まえまして、今後の審査、またこれからの本剤の検討を進めさせていただければと思いますので、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　割とグレーなところがあるというのは、皆さんの御理解で共通しているとは思います。議決に入りたいと思います。

　亀田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。本議題について承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは、議題の２に移ります。議題２について、機構から概要を御説明お願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構　議題２、資料２、ヒュミラ皮下注40mgシリンジ0.4mL他の製造販売承認の可否等について、機構より御説明します。

　本剤の有効成分であるアダリムマブ(遺伝子組換え)は、ヒトＴＮＦαに対するモノクロナール抗体であり、本邦では、関節リウマチ、既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、強直性脊椎炎等に対して承認されています。今般、化膿性汗腺炎にかかる効能・効果、用法・用量を追加する製造販売承認事項を一部変更承認申請がなされました。

　申請効能である化膿性汗腺炎は、主に思春期以降に発症する慢性、炎症性、再発性、消耗性の毛包性疾患であり、とう痛を伴う深在性の炎症性病変を形成し、炎症性結節と膿瘍を繰り返し、病変部位の破裂による瘻孔の発生や、排膿による瘢痕化を伴う場合もあるとされています。

　なお、海外では化膿性汗腺炎に関する効能・効果が、2018年11月現在で89の国又は地域で承認されています。また本剤は、平成29年９月に開催された当部会で御審議いただき、希少疾病用医薬品に指定されています。

　本申請の専門委員として、資料14に記載されております５名の委員を指名しました。主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡潔に御説明します。

　有効性については、審査報告書11ページ表９、及び14ページ表13を御覧ください。これらは、中等症から重症の化膿性汗腺炎患者を対象とした海外第III相試験であるＭ11-313試験及びＭ11-810試験の成績を示しており、主要評価項目である投与12週時のHiSCR(ハイスコア)達成率、詳細は審査報告書27ページの「10.その他」の項に記載しています。膿瘍及び炎症性結節数の減少割合等に基づく本指標に基づいて、本剤群とプラセボ群との対比較において統計学的に有意な差が認められ、プラセボに対する優越性が示されています。

　次に、審査報告書18ページを御覧ください。こちらの本文中に、中等症から重症の化膿性汗腺炎患者を対象とした国内臨床試験において、主要評価項目である投与12週時のHiSCR達成率は86.7％であり、海外第III相試験と同様の成績が得られています。以上より機構は、本剤の化膿性汗腺炎に対する有効性は示されていると判断しました。

　なお、臨床試験の組入れ基準を踏まえ、既存の切開・排膿等の局所療法や病変部に合併する感染症に対する抗菌薬投与が適用となる患者もあることから、これらの治療を行っても臨床症状が残る場合に本剤を投与する旨、添付文書において注意喚起することとしています。

　安全性については、審査報告書23ページを御覧ください。こちらの表23に、国内及び海外の臨床試験において認められた主な有害事象を示しています。化膿性汗腺炎患者において、既承認の他疾患と比較して高い傾向を示す有害事象は認められていないことから、現在実施している、既承認効能・効果と同様の安全対策を講じることが適切と考えています。

　以上の審査を踏まえ、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会にて御審議いただくことが適当と判断しました。本剤は希少疾病用医薬品に指定されていることから、再審査期間は10年とすることが適当と判断しています。以上です。御審議のほどよろしくお願い申し上げます。

○清田部会長　ありがとうございました。それでは委員の先生方から御質問、御意見ございましたら、伺いたいと思います。いかがでしょう。大丈夫ですか。比較的珍しい病気のようなのですね。病態としても、ちょっと分かりづらいところがあるようですけれども、よろしければ議決に。

○菊池委員　後学のために、これは何で最初にドカンといって、後は下げていくという理屈でやったのですか。足りない場合に上げろというのではなくて。

○医薬品医療機器総合機構　用法・用量についてでしょうか。いわゆるローディングと申しまして、まず血中濃度をすぐに上げて、本剤の薬効が速やかに発現することを期待したものです。本剤の他の効能においても、同様の設定をしている効能が多くあります。

○菊池委員　関節リウマチのときには、効かなかったら上げろという形ですよね。そういうのと、これは違うよという意味で聞いたのですけれども。

○医薬品医療機器総合機構　なるほど。今のお話ですと。

○菊池委員　後学のためなので、そういう理屈だとは思うので。

○医薬品医療機器総合機構　投与間隔が毎週投与である点へのご質問でしょうか。

○菊池委員　最初のときですね。０週のときに160をドンと打っていますよね。そういうところが、コラーゲンのときとは違いますよねということで。そういうのがあるのだったら、逆にコラーゲンのときも使っていったほうがいいのではないかという気にもなったということです。すぐ簡単に分かれば。

○医薬品医療機器総合機構　特にこの希少疾病ということもありますので、十分な用量設定の検討は行われなかったところですけれども、その他の腸管型ベーチェットやクローン病などでも同じように、初回に160mg。その後、２週後80mgという形で、これらに近しいところで化膿性汗腺炎に対しても臨床開発を行ったということです。あまり関節リウマチのような形での開発ではなかったと理解しています。

○菊池委員　はい、分かりました。またいつもと同じようなことを聞きますが、この化膿性汗腺炎は、すごく少ないのでこういう書き方で効能はいいかなと思うのですけれども、実際にやっているのは中等症から重症の人に、今回のものは日本人にはやっていて、そこのところで、あえて先ほど言ったような抗生剤や切開・排膿などをするということを、また注意事項に書いていますよね。これは、見立てで分かるというような形で中に書かれていて、バイオプシーをしなくともいいと決めていますよね。ですから、その切れ目を入れることのほうがリスクが高いというのだったら、そういうことをしないでいきなり投与していいという考え方なのですか、これは。皮膚所見から病理を取って、診断しなくていいと前のほうのどこかに書いてあったと思うのですけれども、そうすると、この明らかに希少疾患ですけれども、皮膚科の先生がこの病気だというふうにＨＳだと判断したら、いきなり投与してもいいという考え方なのですね。

○医薬品医療機器総合機構　軽症の患者に関してまで投与を推奨するというものではないのですけれども、やはり瘻孔の深さなど、そういったもので必ずしも面積が多ければ重症だという疾患ではないと理解していますので、切開・排膿等の局所療法などで、なかなか難治されているような方に関しては、使ってもよろしいのではないかと理解しています。

○菊池委員　何を言っているかというと、添付文書の中で軽度の患者などには、基礎治療で有効でないと用法・用量のところに書いていますよね。これはもうＨＳだったらいいと書いてあるので、これは対象としたのは中等症から重症のＨＳに対してやっているわけですから、そこだったらそう書くのが正しいのかなと思っているということです。質問しそう、文句言いそうなところですよね、分かります。

○医薬品医療機器総合機構　ありがとうございます。その点、なかなか中等症、重症という分類も、この疾患そのものが歴史的経緯で慢性臀部膿皮症という疾患名で呼ばれていたこともあり、本効能・効果での承認に合わせてこの疾患そのものの概念を、関連する日本皮膚科学会等を通じて、周知していくというところもありますので、今の時点で症状の中等症、重症というので切り分けられなかったというところがあります。ただ、今、先生が御指摘いただいた点については、あくまで使用上の注意ではありますけれども、軽度の患者に対しての有効性、安全性は確立していないということで、臨床症状における内容を熟知した上で使用してほしいというメッセージを盛り込ませるような形で対応させていただきたいと思います。

○清田部会長　なかなか微妙なところではあろうかと思いますね。はなから使わないような感じはしますけどね。そんな感じですよね。

○医薬品医療機器総合機構　軽症の段階から使われるようなものではないと理解しています。

○清田部会長　よろしいでしょうか。そうしましたらば、議決に入らせていただきたいと思います。

　亀田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは議題の３に移りたいと思います。議題３について、機構から概要を御説明お願いいたします。

○医薬品医療機器総合機構　議題３、資料３、医薬品「アーリーダ錠60mg」の製造販売承認の可否等について、機構より説明させていただきます。本剤の有効成分であるアパルタミドは、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を競合的に阻害するとともに、転写因子であるアンドロゲン受容体の核内移行を阻害し、アンドロゲン受容体のＤＮＡ上の転写因子結合領域への結合及び標的遺伝子の転写を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。今般、本剤は去勢抵抗性前立腺癌を効能・効果として承認申請されました。平成30年10月時点において、本剤は前立腺癌に係る効能・効果で、５の国又は地域で承認されています。

　本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料14にありますとおり８名の委員です。以下、臨床試験成績を中心に、審査の概要を説明します。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、003試験と呼ばれる国際共同第III相試験であるＡＲＮ-509-003試験が提出されました。

　有効性については、審査報告書38ページ上から４行目以降、42ページ本文上から９行目以降、及び64ページ上から14行目以降に記載しています。

　38ページの表25及び39ページの図２を御覧ください。ＰＳＡ倍加時間が10か月以下の遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした003試験において、主要評価項目とされた独立中央判定による無転移生存期間について、プラセボ群に対する本剤群の優越性が示されたこと等から、本剤の有効性は示されたと判断しました。

　安全性については審査報告書46ページ下から５行目以降、及び64ページ下から８行目以降に記載しています。46ページ、下から５行目以降を御覧ください。本剤の投与時に特に注意すべき有害事象として、重度の皮膚障害、心臓障害、痙攣発作及び骨折が認められています。これらの有害事象については、がん薬物療法に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察や管理等の適切な対応により、忍容可能と判断しました。ただし、日本人における検討症例は限られており、製造販売後には使用成績調査の実施が必要であると判断しています。

　以上のような審査の結果、機構は、遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間を８年とすることが適当であり、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いします。

○清田部会長　ありがとうございました。委員の先生方からの御意見、御質問はありますか。私は泌尿器科医ですので、これは武器が１つ増えるなという感じで理解しています。

○登美委員　添付文書の薬物動態の併用注意の所に、Ｐ-ｇｐとなる基質と、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰの基質になるところの表があると思うのですが、その作用機序の所で、Ｐ-ｇｐの誘導作用により代謝が誘導され、とあるのですが、これは酵素ではないので、下のＢＣＲＰもそうなのですが、代謝ではないのではないですか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘、ありがとうございます。誤記でございますので、適切に修正させていただきます。

○登美委員　あと、このＰ糖タンパクの誘導作用、ＢＣＲＰ/ＯＡＴＰ１Ｂ１の誘導作用というのは、要するに臨床試験においてＡＵＣが低下したということに基づいて書かれていると思うのですが、誘導作用であるということに対するエビデンスは何かあるのですか。

○医薬品医療機器総合機構　ご指摘のとおり、根拠としましては、添付文書案では３ページに記載しております、フェキソフェナジン(Ｐ-ｇｐの基質）との併用を検討した試験、及びロスバスタチン(ＢＣＲＰ/ＯＡＴＰ１Ｂ１の基質)との併用を検討した試験において、これらの薬剤のAUCが低下したという成績によるものです。

○登美委員　それが必ずしも誘導作用に基づくかどうかということに対する明確なエビデンスではないというか、要するにほかの原因もあり得ますし、あと、ロスバスタチンに関しては、２つのトランスポーターのどちらが誘導されたのかということに関してのエビデンスにはなっていないと思うのです。書きぶりとしては少し書きすぎかなという印象が正直あるのですが、いかがでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘を踏まえて、記載内容については検討させていただきます。

○登美委員　お願いします。

○清田部会長　ほかに御意見はありますか。

○南委員　第３相試験の適格基準で、ＰＳＡ倍加時間10か月以下が対象となっており、比較的緩徐に増殖する腫瘍の患者さんを対象として有効性が示されているわけですが、この点は添文では「臨床試験を参考に」と小さく書かれているだけです。しかも、この臨床試験は恐らくandrogen deprivation therapy併用していると思うのです。そのandrogen deprivation therapyを併用している下で、緩徐進行のがんに対してのみ有効性が示されているということが、もう少し伝わるような添文のほうがよくないですか。

　前立腺に限局しているような患者、骨転移がないような患者にも、安易に使われるのではないかということも懸念します。幸い副作用はそれほど強くないようですが、「androgen deprivation therapyの下で」と、一言どこかに入れておいていただくことと、ＰＳＡに関してはこれ位にしか書けないのかもしれませんが、もう少し安易に使われないような書き方が必要かなという気がしました。いかがでしょうか。前立腺癌を扱っている先生方は、androgen deprivation therapyを、しないということはまず考えられないと思うのですが。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘のとおり、本剤はアンドロゲン除去療法との併用で投与される必要があると考えておりますので、当該内容については添付文書で注意喚起することとしております。また、本剤の投与が推奨される対象患者はPSAの倍加時間が10カ月以下である旨についても、添付文書等で情報提供することとしております。

○南委員　さらに、資材等を通じて、緩徐進行性のがんの患者さんにだけ使ってくださいという情報提供は、しっかりしてもらうことが必要ではないでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　そのように対応させていただきます。

○清田部会長　ありがとうございます。ほかにどなたか御意見はありますか。よろしければ議決に入りたいと思います。亀田委員、中野委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして議決への参加を御遠慮いただくことにします。私も同様の扱いです。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは、議題４及び報告事項２に移ります。よろしくお願いします。

○医薬品医療機器総合機構　審議事項の議題４と報告事項の議題２について説明します。資料は４と８の印が入ったものになります。まず審議事項の議題４について説明します。エタネルセプトＢＳ皮下注10mgシリンジ1.0mL「ＴＹ」他７品目は、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域と、ヒトＴＮＦ受容体のII型の細胞外ドメインを結合させた融合タンパク質の２量体であるエタネルセプト(遺伝子組換え)[エタネルセプト後続２]を有効成分とする製剤です。これはエンブレルを先行バイオ医薬品とするバイオ後続品として、ＹＬバイオロジクス株式会社及び共和薬品工業株式会社により製造販売承認申請がなされています。

　本剤はチャイニーズハムスター由来の細胞を用いて製造されることから、生物由来製品とすることが適当と考えています。また、先行バイオ医薬品のエンブレルは、原体・製剤ともに劇薬に指定されていることから、エンブレルと同等/同質である本剤についても、原体・製剤ともに劇薬とすることが適当と考えています。

　なお、同一品目に係る報告事項の議題２についても、併せて説明申し上げます。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤とエンブレルの同等性/同質性が確認されたことから、本剤をエンブレルのバイオ後続品として承認して差し支えないと判断しました。報告事項については以上です。

　冒頭で説明しました審議事項の議題４、本剤の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否並びに毒薬又は劇薬の指定の要否につきまして、御審議のほどよろしくお願いします。

○清田部会長　ありがとうございました。委員の先生方から御質問、御意見をどうぞ。

○長島委員　エンブレルのバイオシミラーとしては２番目だと思うので、一番目のバイオシミラーが医療費負担を大きく減らすということで、現場の期待が非常に大きかったのですが、その需要を読み誤ったのか、十分に供給できなくて、現場で期待に応えられなかったという問題がありましたので、是非安定した供給ができるように、しっかり指導をお願いしたいと思います。

○事務局　事務局からお答えします。安定供給を所管する医政局経済課とも連絡を取り合っておりまして、ＢＳの１製品目で供給が需要に追い付かなかった事態が生じたことを踏まえて、今回の２製剤目の業者に対しても、そのようなことが生じないようにきちんと指導して、確認した上で薬価収載の手続を進めると聞いております。

　今回、改めて御指摘を頂いたことは、申請者及び経済課のほうに伝達をさせていただきたいと思います。よろしくお願いします。

○清田部会長　ありがとうございます。ほかによろしいでしょうか。

○南委員　血中濃度の同等性を見ている箇所が、審査報告書の15、16ページに載っているのですが、15ページのほうでは同等性が許容範囲外であった。もう１つの生物学的同等性を改めて見た試験が、同等性が言えたと書いてあるのですが、この２つの試験の間に、何か製剤に変更を加えているのでしょうか。なぜこういった現象が起きるのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　機構よりお答えします。今の御質問は審査報告書の14、15ページになります。まず14ページに記載されたものは、本剤と先行バイオ医薬品の薬物動態を示す、両者ともに25mgのシリンジを用いたものになります。

　次にＰＫ試験、あらかじめ設定された許容域に入らなかったものは、本剤と先行バイオ医薬品、それぞれ10mg製剤を用いたものになります。この２つ目の試験については、失敗した原因として、申請者は先行バイオ医薬品から十分量、適切な量を取れなかったことが原因と考察しています。具体的には、同じように操作を繰り返したときに、後から重量を測ったときに、10mgがきちんと取れていなかったという考察を踏まえまして、その可能性を排除するために、今度は本剤同士で10mgと25mgの製剤を用いて、本剤と先行品のＰＫの同等性と言いますか、本剤同士の製剤間のＢＥを示すことを目的としてやられたのが次の試験になります。

　失敗した試験と次に実施された試験の違いというものは、そういった違いになっています。ですので、製剤に関して何か処方などを変更したということはありません。

○南委員　これは10mgの製剤、25mgの製剤の同量を投与したという理解でいいですか。線がきれいに重なっていますので、同量という理解でいいでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　そうです。本剤の10mg、25mgで同量を投与した試験です。

○南委員　本当にそれでいいのでしょうか。有効性が証明されているのは先行医薬品で、その先行医薬品との同等性が示せなかったけれど、新しいバイオシミラーの２つの製剤で同等性が取れたからという理由で、同等だと判断して大丈夫ですか。

　そしたら全く違った薬も、承認せざるを得なくなってしまいませんか。あくまでも先発品との同等性が必須にならないですか。

○医薬品医療機器総合機構　10mg製剤が、先行バイオ医薬品がバイアル製剤で凍結乾燥品なのです。本剤のほうは10mg、プレフィルドシリンジになります。今回、25mgは両方ともプレフィルドシリンジでやったら、ちゃんとぴったり合ったという状況になります。

○南委員　確認ですが、そうすると25mgの先行品と、今回の25mgの製剤だと、同等性が取れているわけですね。

○医薬品医療機器総合機構　もちろん取れています。その溶かした操作等というところで、ちゃんと取れなかったということを説明していて、確かに取れなかったという追跡も出されていまして、それでやると、確かにこれぐらいの差がついてしまうだろうということです。

○南委員　それは審査報告書に載っているのですか。要するにシリンジ同士を比較したという。

○医薬品医療機器総合機構　審査の概略の21ページ、そこの７.Ｒ.１の２段落目ぐらいの所に、「なお」以降にその考察が書いてあります。10mg製剤については剤形が違ったために、剤形の同等性みたいな感じになってしまった。

○南委員　やはりこれは同等性を示すことが承認の根幹なので、それが分かるような報告書を是非作って下さい。我々は図の所にまず目が行きます。すると、これで大丈夫かなと思ってしまいます。

○医薬品医療機器総合機構　申し訳ありません。

○南委員　是非、根幹となるデータをメインに出していただければと思います。

○医薬品医療機器総合機構　分かりました。

○清田部会長　では、その報告書を少し修正していただいて、御確認いただくということになりますか。

○南委員　いえ、今後の報告書でお願いできればいいと思います。今回は同等性が取れていることが確認されていれば、これでいいと思います。レビューする側としては、それを分かりやすく書いておいてほしいということです。

○医薬品医療機器総合機構　御指摘を踏まえて、以後の品目の審査報告書作成時には注意いたします。御指摘、ありがとうございます。

○川崎委員　品質の箇所に修正があり、さらに全体を読まないとなかなか理解しにくい書き方になっているので、確認させていただきたいのですが、本品は先行品と糖鎖プロファイルに差があり、ＡＤＣＣ活性が高いが、ＡＤＣＣ活性はエタネルセプトの有効性・安全性には大きな影響はないと思われるので、バイオ後続品として認めてよい。しかし、ＡＤＣＣ活性は管理する必要があるので、○○○○○○○○○○の規格を設定したと読めたのですが、それでよろしいでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　今、御説明いただいたとおりです。

○川崎委員　糖鎖プロファイルに関しては、申請者はもともと設定していたのですが、規格として設定していたのは○○○○○○○のみだったので、○○○○○○○○○の規格を新たに求めたということでよいでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　今、御説明いただいたとおりです。審査報告書のその部分は、審査報告(１)の所に少し誤りがありまして、審査報告(２)の所で修正しております。読みにくい所があったかと思います。お詫びいたします。

○川崎委員　以下は希望になるのですが、エタネルセプトは先行品も合わせて、これで３製品目ですが、品質リスクはどの製品でも同じだろうと思いますので、先行品とＢＳ１、また、ＢＳ３以降も糖鎖が適切に管理されているかを、ご確認いただきたいと思います。そのとき、抗体と異なりまして、エタネルセプトはＮ結合型糖鎖が３箇所あり、薬物動態に関する糖鎖の構造と結合位置と、ＡＤＣＣに関係する糖鎖の構造と結合位置は、それぞれ異なっている可能性があると思います。このようなケースは従来のような糖鎖プロファイル試験だけでは十分ではないと思いますので、部位特異的に類似性を比較したり、管理したりすることもご検討いただきたいと思います。

○医薬品医療機器総合機構　コメント、ありがとうございます。バイオ後続品は、審査をするにつれて、やはり糖鎖を先行バイオ医薬品と同じにするというのは、非常に難しいということは分かって注意しているのですが、今、御指摘いただきましたとおり、糖鎖をただ単純に管理するというだけではなく、部位が異なるものについては、それぞれについての全体のプロファイルだけを見るのではなく、部位についても同等性/同質性評価の項目として、しっかり確認できているかというのを、今後の審査の中でも注意して進めていきたいと思います。

○川崎委員　ありがとうございます。もう１点質問なのですが、ＨＣＰ、ＣＨＯ細胞由来タンパク質なのですが、最近は工程で管理するのが一般的だと思うのですが、今回は規格及び試験方法で設定させたという記載があります。何か懸念されることがあって、設定を求めたのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　こちらに関しては承認申請の過程で、ＨＣＰの管理をどのようにしているかという照会を行ったところ、申請者のほうから規格及び試験方法で設定するという回答がありましたので、それについて受け入れることにしました。

○川崎委員　ありがとうございました。

○清田部会長　ほかに御質問はありますか。

○菊池委員　私もＡＤＣＣ活性が気になったので、それはしっかり見たほうがいいかなと思いました。あと、添付文書がｉＰａｄのほうには２つしかないのですが、これは３社となっていますよね。これは先ほども話があったように、製造が１社では間に合わないので２社にやって、製造と販売があって、それでもう１つあるという認識なのですか。

○医薬品医療機器総合機構　こちらに関しては、「ＴＹ」と書かれているものと、「日医工」と書かれているものの添付文書になるかと思います。

○菊池委員　私たちの手元にある配布資料のほうには添付文書が３種類あって、販売元が陽進堂で、ＹＬバイオロジクスが製造販売元になっているのですが。

○医薬品医療機器総合機構　失礼いたしました、御指摘のとおりです。

○菊池委員　あと、そこに資料が堆く積まれているので安心なのですが、バイオ後続品のときに資料が薄っぺらいということが、今日の審議会のいろいろな規定の中にはないので、せっかくなのですが、今日の薬事分科会の規定の所に、バイオシミラーの所は簡単でいいということも何も書いてないけれど、いつもバイオシミラーだとこういう薄っぺらで来ますよね。前も言ったと思うのですが、それで結局分からない部分がたくさんあって、いろいろな委員の先生方が大丈夫かと思うわけで、これは数から言ったら日本人症例も、後ろの治験施設のものを暗算で足しても200とか300あるわけで、その人たちのデータを集めると山になると思うのですが、それはもう審議しなくて、私たちは見なくてもいいというので有り難いと言えば有り難いのですが、隠れている部分がたくさんあるのではないかというのが少し心配で、これが正しいということであればしゃんしゃんと。でも、いつも言っている一蓮托生になるのは嫌だよということなのですが。その規定がいつも探しても見つからないので、誰か送ってくださるという話だったような気もするのですが、私は多分もらっていないような気がします。

○清田部会長　どなたかお答えできますか。

○医薬品審査管理課長　今、御指摘いただきましたバイオシミラーのときの、この部会でどのようなところまでの資料を、先生方にお手元で見ていただくかということについては、少し考えさせていただきたいと思います。幸いこのタブレットで、山のような資料を机の上に置きながらという状態ではないようにしていきたいと思っておりますので、少し工夫させていただきたいと思います。

○菊池委員　もちろん少ないに越したことはないので。

○医薬品審査管理課長　先生のそのお気持ちも踏まえながら考えたいと思います。

○清田部会長　それでは、御検討いただくということにします。ほかによろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、議決に入りたいと思います。亀田委員、中野委員、南委員におかれましては利益相反に関する申出がありますので、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題につきまして、劇薬及び生物由来製品の指定を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは、議題５に移ります。事務局から御説明をお願いします。

○事務局　よろしくお願いいたします。議題５、資料５、ブレンツキシマブ ベドチン(遺伝子組換え)を希少疾病用医薬品として指定することの可否について、事務局より御説明いたします。資料の事前評価報告書のタブをお開きください。１ページの中段を御覧ください。申請者は武田薬品工業株式会社、予定される効能・効果はＣＤ30陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫になります。

　まず、１ページの対象患者数について説明いたします。末梢性Ｔ細胞リンパ腫(以下、「ＰＴＣＬ」)は、非ホジキンリンパ腫のうち成熟Ｔ細胞又はＮＫ細胞を起源とする悪性腫瘍に含まれる疾患群であり、本邦におけるＣＤ30陽性のＰＴＣＬ患者数は約9,700人と推計されています。以上より、患者数が５万人未満という基準を満たしているものと考えております。

　次に、２ページの医療上の必要性について説明いたします。ＰＴＣＬに対する既存治療においては、延命効果を明確に示す治験成績は得られておらず、ＰＴＣＬに対する新たな治療薬の開発が望まれております。以上より、本剤の医療上の必要性は高いと考えております。

　最後に、開発の可能性について説明いたします。未治療のＣＤ30陽性のＰＴＣＬ患者を対象に、本剤、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びプレドニゾンとの併用投与(以下、「本剤/ＣＨＰ」)の有効性及び安全性を既存治療であるシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンブラスチン及びプレドニゾンを併用するＣＨＯＰと比較することを目的とした国際共同第III相試験が実施され、主要評価項目とされた無増悪生存期間について、ＣＨＯＰ群と比較して本剤/ＣＨＰ群で統計学的に有意な延長が認められました。以上より、本剤の開発の可能性は高いと考えております。したがって、希少疾病用医薬品の指定の３要件を満たしていると考えております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　それでは、委員の先生方から御質問、御意見を承りたいと思います。いかがですか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、議決に入ります。亀田委員、中野委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。私も同様の扱いでございます。本議題について、指定を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは、議題６に移ります。議題６について、事務局から概要の説明をお願いします。

○事務局　議題６、資料６、アバコパンを希少疾病用医薬品として指定することの可否について、事務局より御説明いたします。資料６のフォルダを開いていただき、２．評価報告書のファイルをお開きください。報告書１ページの中段を御覧ください。申請者はキッセイ薬品工業株式会社、予定される効能・効果は、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症です。

　まず、対象患者数について御説明を差し上げます。１ページの下段を御覧ください。顕微鏡的多発血管炎(以下、「ＭＰＡ」)、及び多発血管炎性肉芽腫症(以下、「ＧＰＡ」)はそれぞれ指定難病とされています。平成29年度における特定医療費受給者証の交付件数は、ＭＰＡが8,669名、ＧＰＡが2,554名であったことから対象患者数の基準を満たしているものと考えております。次に、その下の２ポツです。医療上の必要性について御説明を差し上げます。ＭＰＡとＧＰＡは、いずれも抗好中球細胞質抗体、通常ＡＮＣＡと呼ばれますが、ＡＮＣＡ関連血管炎と呼ばれる難治性の血管炎の一種です。

　２ページ、２段落目を御覧ください。予後不良かつ重篤なＭＰＡ及びＧＰＡに対するグルココルチコイドを中心とした現在の標準治療は、その治療に関連する臨床的に問題となる副作用が高頻度に認められることが課題とされています。そのため、グルココルチコイドに代わる新たな治療薬が期待されております。

　３段落目を御覧ください。アバコパンは、経口投与可能な補体Ｃ５ａの受容体拮抗薬です。活動性のＭＰＡ及びＧＰＡ患者を対象とした海外第II相試験において、投与３か月後における血管炎の症状のスコアであるバーミンガム バスキュライティス アクティビティ スコアのレスポンダーの割合は、プラセボ＋高用量のグルココルチコイド群で70％、本剤＋低用量グルココルチコイド群で86％、グルココルチコイドがない群で81％でした。

　グルココルチコイドの投与によらず、本剤投与群で高用量グルココルチコイド群と同等以上の有効性を示していることから、本剤はグルココルチコイドの減量又は投与が不要な治療薬となる可能性が示唆されています。以上から、医療上の必要性は高いと考えております。

　最後に、３ページ、開発の可能性について御説明いたします。現在、本剤の有効性を検証するための国際共同第III相試験が実施されており、本邦からも既に○名の患者が組み入れられていることから、開発の可能性は高いと考えております。したがって、希少疾病用医薬品の指定の３要件を満たしていると考えております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　それでは、委員の先生方から御質問、御意見を伺いたいと思います。いかがでしょうか。よろしいですか。ありがとうございます。それでは、議決に入りたいと思います。川崎委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。私についても同様でございます。本議題について、指定を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは、報告事項に移ります。報告事項について事務局から説明をお願いします。

○事務局　それでは、報告事項について事務局よりまとめて御報告いたします。はじめに、報告事項議題１、医薬品ジカディアカプセル150mgの製造販売承認事項一部変更承認について御報告いたします。資料７を御覧ください。フォルダとしては、報告議題としてまとめてフォルダの中に入れさせていただいております。本剤は、未分化リンパ腫キナーゼ(以下、「ＡＬＫ」)を阻害するセリチニブを有効成分とする抗悪性腫瘍剤であり、現在はＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を効能・効果として、本剤750mgを空腹時に投与する用法・用量で承認されております。

　今般、ノバルティスファーマ株式会社から、用法・用量を、本剤450mgを食後に投与する用法・用量に変更する製造販売承認事項一部変更承認申請がなされました。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本品目を承認して差し支えないと判断いたしました。

　続いて、同じフォルダに入っている資料９を御覧ください。報告事項の議題２は、先ほどの審議において併せて御説明しておりますので、飛ばして、報告事項議題３、医薬品テモダールカプセル20mg、同カプセル100mg、同点滴静注用100mg、テモゾロミド錠20mg「ＮＫ」及び同錠100mg「ＮＫ」の製造販売承認事項一部変更承認について御報告いたします。

　本剤は、アルキル化剤に分類される抗悪性腫瘍剤であり、現在は悪性神経膠腫を効能・効果として承認されております。本剤については、医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議において公知申請への該当性に係る報告書が取りまとめられ、平成30年８月３日に開催された本部会における事前評価を踏まえて、今般、ＭＳＤ株式会社及び日本化薬株式会社から、再発又は難治性のユーイング肉腫の効能・効果及び用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認申請がなされました。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本品目を承認して差し支えないと判断いたしました。

　続いて、資料10、報告事項議題４、リフキシマ錠200mgの承認条件に係る報告書の評価について御説明いたします。資料No.10の２ページを御覧ください。リファキシミンを有効成分とする医薬品リフキシマ錠200mgの承認条件に係る御報告となります。本剤は、平成28年９月に肝性能症における高アンモニア血症の改善の効能・効果で承認されており、その際、２ページの中ほどにお示ししております下線部分の承認条件が付されております。この度、承認取得者である、あすか製薬株式会社から全例調査に係る報告書が提出され、機構において評価されましたので御報告いたします。

　３ページの冒頭、２．です。提出された資料の概要の(１)、製造販売後調査の結果を御覧ください。本調査は平成28年11月29日から開始され、本調査に登録された1,655例の情報を基に調査結果がまとめられました。

　安全性については、３ページの下段、２)安全性に記載しております。安全性解析対象1,622例のうち、副作用は76例(4.7％)に認められましたが、本剤の製造販売承認審査時に検討された国内臨床試験における副作用発現割合よりも低く、発現した副作用の傾向に違いは認められなかったと説明しています。また本剤の医薬品リスク管理計画で設定された重要な特定されたリスクである偽膜性大腸炎に関する副作用は１例のみであり、添付文書の重大な副作用で既に注意喚起を行っていることから、新たな措置を講じる必要はないと考えるとしています。

　続いて、有効性については４ページの３)有効性に記載しております。本調査における有効性の評価項目の結果を５ページの表２に記載しております。承認取得者は、血中アンモニア濃度、肝性脳症昏睡度等について本剤投与による改善傾向が認められ、有効性に関して本剤承認時の臨床試験成績と同様の傾向が確認できたと説明しています。

　最後に、６ページのIII．総合評価を御覧ください。提出された資料から使用成績調査により情報収集されていること、適正使用に必要な措置が講じられていることから、承認条件は対応されたものと判断しております。

　続いて、報告事項議題５、資料No.11、優先審査指定品目の審査結果について御説明いたします。資料11のファイルをお開きください。優先審査の取扱いについては、資料２ページに概要をお示ししております。この制度は、医薬品医療機器法第14条第７項の規定に基づき、希少疾病用医薬品や、その他医療上特に必要性が高いと認められる品目を指定し、他の品目に優先して審査を行うものです。その指定に当たっては、適応疾病の重篤性、医療上の有用性を総合的に評価して判断することとしております。

　資料１ページにお戻りください。対象品目は、販売名マヴィレット配合錠、一般名グレカプレビル水和物/ピブレンタスビル、申請者はアッヴィ合同会社です。12歳以上の小児のＣ型慢性肝炎及びＣ型代償性肝硬変患者に対する用法・用量の追加で承認申請されております。事前に取りまとめられた医薬品医療機器総合機構の報告書に基づき、当該薬剤の優先審査の該当性について御説明いたします。

　資料７ページを御覧ください。(１)適応疾患の重篤性については、当該疾患は生命に重大な影響がある疾患(致死的な疾患)に該当すると判断されております。

　次に(２)医療上の有用性については、まず、本邦において、Ｃ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変の小児患者に対しての、インターフェロン製剤を含まない直接作用型抗ウイルス薬レジメンは承認されておりません。また、Ｃ型慢性肝炎患者に対する治療としては、インターフェロン製剤及びリバビリン製剤併用レジメンによる治療法は、小児に対する適応を有しておりません。

　８ページ中段を御覧ください。12歳以上18歳未満のＣ型慢性肝炎及び代償性肝硬変患者を対象とした国際共同第III

相試験が実施された結果、表１に示すとおり、主要評価項目である本剤投与終了12週後のＨＣＶ持続陰性化率は100％でありました。国際共同第III相試験における有効性及び安全性の成績は限られているものの、小児及び成人における本剤の薬物動態、成人患者における臨床試験成績、非臨床薬理試験成績等を踏まえると、12歳以上のＣ型慢性肝炎及び代償性肝硬変患者においても、成人患者と同様の有効性及び安全性を示す可能性があると考えられております。

　以上を踏まえまして、本剤は、「既存の治療法、診断法若しくは予防法がないこと」に該当すると判断され、優先審査品目に該当すると判断しました。なお、当該薬剤の承認の可否については、今後、機構での審査を経た後に、改めてこの部会で御報告させていただく予定でございます。

　続いて、報告事項議題６、医療用医薬品の再審査結果について御報告いたします。資料12-１～12-６で、これらは各品目の医薬品再審査確認等結果通知書となっておりますので、まとめて御報告いたします。

　資料12-１は、有効成分名はヒトフィブリノゲン及びトロンビン画分、販売名はタコシール組織接着用シートのもの。資料12-２は、有効成分名はフルダラビンリン酸エステル、販売名はフルダラ静注用50mgのもの。資料12-３は、有効成分名はメロペネム水和物、販売名はメロペン点滴用バイアル0.25ｇほか２規格のもの。資料12-４は、有効成分名はラスブリカーゼ(遺伝子組換え)、販売名はラスリテック点滴静注用1.5mg及び同点滴静注用7.5mgのもの。資料12-５は、有効成分名はミリプラチン水和物、販売名はミリプラ動注用70mgのもの。資料12-６は、有効成分名はレバミピド、販売名はムコスタ点眼液ＵＤ２％のものです。

　これらの品目について製造販売後の使用成績調査、特定使用成績調査及び製造販売後臨床試験に基づいて再審査申請が行われ、審査の結果、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第２項第３号に掲げられております承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち効能・効果、用法・用量等の承認事項について変更の必要はないカテゴリー１と判定したものです。長くなりましたが、報告事項に関する事務局からの御説明は以上でございます。

○清田部会長　委員の先生方から御質問等がありましたら、承りたいと思います。

○南委員　セレチニブ、議題１のジカディアのことですが、750mgの空腹時投与から減量して食後投与に変更するというのは、極めて珍しいことだと思います。学会でも、このようなチロシンキナーゼ阻害薬は食後投与にすると血中濃度が上がるので、むしろ食後に投与して、医療費を削減したらどうかという議論が真面目にされたこともあります。しかし、実際に投与方法が変更されたことはありませんでした。今回、こういう変更を会社が申し出てきたことには、何か事情はあるのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　御質問ありがとうございます。機構よりお答えさせていただきます。もともとは、ＦＤＡが初回の審査の750mg空腹時投与の承認のときに消化器毒性が強く出るということで、その点を気にして承認条件としてこういった用法・用量の検討をするような指示がありまして、今般、検討結果が出てきたため、今回の承認申請がなされました。

○南委員　分かりました。そういう事情であれば、仕方ないと思いますが、現場は、かなり混乱しますので、ここで言ってもしょうがないかもしれませんが、今後、こういうことのないようにして欲しいと思います。ただ、１点気になるのは、この薬はやはりほかの薬と比べて、毒性が強くぎりぎりの用量設定になっているのですが、ＰＫの点推定値は恐らく１で、そのばらつきも基準の範囲内に入っていると思うのですが、それは個体内で１人の患者さんで比べたものでしょうか。個体間変動が大きくなっていないかと、ちょっと気になるのですが、それは大丈夫でしょうか。もし、個体間変動が大きくなっていたとすると、平均値的にはいいかもしれないけれども、中には副作用が強く出る人が出てくるということも懸念されますが、大丈夫でしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　今回のＰＫの比較に関しては、個体間で比較したものですので、個体内でのデータということではございません。

○南委員　個体間変動も一定の枠内に入っているということですね。

○医薬品医療機器総合機構　はい。

○南委員　分かりました。ありがとうございます。

○清田部会長　ほかにどなたか御意見、御質問はありますか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、報告事項の議題１及び議題３から６については御確認いただけたものといたします。

　本日の議題は以上ですが、事務局から何か御報告はありますか。

○医薬品医療機器総合機構　機構より議題１のファムビル錠250mgに関して、長島委員から御指摘頂きました次回１回分の再発の処方にとどめることとした場合の注意喚起の適切な文言に関して修正案を考えてみましたので、御報告させていただければと思いますが、よろしいでしょうか。

○清田部会長　どうぞ。

○医薬品医療機器総合機構　先生から御指摘頂きましたとおり、初期症状発現時から６時間以内に受診された患者には、この新しい用量を使うことは可能と考えております。今、記載されている添付文書案の冒頭に「初期症状発現から６時間以内に受診及び服用可能な場合はその１回の再発分、それ以外の場合は次回１回の再発分の処方に留めること」というような文言を記載して、先生の御指摘された患者に投与できるような形で添付文書を修正したいと考えています。

○清田部会長　よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、そのように修正をお願いします。ほかに事務局から何か御報告はありますか。

○事務局　次回の部会は、２月22日(金)、午後４時から開催させていただく予定ですので、よろしくお願いいたします。

○清田部会長　それでは、本日は、これで終了とさせていただきます。どうもありがとうございました。

（　了　）